CLL in de praktijk
Moderator
Prof. Dr. J.H. Veelken 1st author / speaker
Arnon Kater
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)
Naam:
AP Kater
Organisatie:
AMC
☐
Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling
Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:
Type van verstrengeling / financieel belang
Naam van commercieel bedrijf
Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:
Celgene, sanofi, Gilead, Roche
Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’: Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad:
Janssen; Roche
CLL in de praktijk Arnon Kater Dept. of Hematology Academic Medical Center Amsterdam, the Netherlands
2014 / 2015: hausse aan nieuwe middelen en mogelijkheden Chemotherapie • Fludarabine • Cyclofosfamide • Chlorambucil • Bendamustine
mAb • Rituximab • Ofatumumab • Obinutuzumab • ADC
Bcl-2 remmers • Nevetoclax
BCR-kinase remmers • Ibrutinib • Idelalisib T-cel – CLL interactie • Lenalidomide • CAR T cells
Beschikbaar In trial in Nederland
PowerPoint heeft het automatisch downloaden v an deze externe afbeelding niet toegestaan om te v oork omen dat uw priv acy in het gev aar k omt. U k unt de afbeelding alsnog downloaden en weergev en door op de berichtenbalk op Opties te k lik k en en v erv olgens Externe inhoud inschak elen te k iezen.
Chocola maken van al deze opties Nieuwe CLL richtlijn
Vaststellen fitheid CIRS score Score 0 - 4
FCR: lange termijn resultaten 1.0
1.0
Median follow up time All - 9.8 yrs Alive - 11.5 yrs
0.9
0.9
0.8
Proportion Surviving
0.8
0.7
0.7
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
Events Total
0.2
0.2
PFS
0.1
0.1
OS
Median
186
300
6.5 yrs
113
300
11+ yrs
1/3 plateau? -Hoe deze groep te herkennen - Vrijwel allen gemuteerde IgVH - MRD -
0.0
0.0
0 0
12 12
24 24
36 36
48 48
60 60
72 72
84 84
Months
96 96
108 108 120 120 132 132 144 144 156 156 166 168
Tam, et al. Blood 2008 Strati et al., Blood. 2014
MRD flow surrogaat eindpunt? • Zeker in deze tijd lange studies als PFS eindpunt • Met nieuwe middelen, wanneer te stoppen? • Voor welke patienten kan maintenance zijn aangewezen?
MRD data (flow) van patienten in zowel CLL8 (FC vs. FCR) als CLL10 (FCR vs. BR) trials (n = 1378) Target population (pts with definitive CR(i) or PR and MRD measurement from PB at EOT) (n
= 555)
MRD- CRs
MRD+ CRs
MRD- PRs
MRD+ PRs
(n = 186)
(n = 39)
(n = 161)
(n = 169)
-MRD negativiteit in bloed sterk gecorreleerd met PFS - MRD onderdeel van Ho121: Lena onderhoud vs placebo na FCR Courtesy B. Eichhorst - MRD gestuurde behandeling in nieuwe HOVON studies
Kan FCR vervangen worden door bendamustine (alkyleerder en purine analogon; lage toxiciteit)? Voor hele groep: FCR superieur Patients ≤ 65 years:
P < 0.001
Patients > 65 years: P = 0.170
FCR 53.6 months
BR
FCR not reached
38.5 months
BR 48.5 months
Courtesy of Barbara Eichhorst, ASH 2014
Bendamustine Minder toxisch
Adverse event
FCR (% of pt)
BR (% of pt)
p value
All
90.8
78.5
<0.001
Hematological AEs
90.0
66.9
<0.001
Neutropenia
81.7
56.8
<0.001
Anemia
12.9
9.7
0.28
Thrombocytopenia
21.5
14.4
0.036
Infection
39.0
25.4
0.001
FCR Nog steeds standaard in fitte patienten BR optie voor oudere patienten met geringe comorbiditeit
PFS
Minder/niet fitte patiënt
15.2
26.7
OS
CHL alone<10mo
Goede, NEJM 2014 Courtesy Dr. Hillmen
Richtlijn: Chloorambucil gecombineerd met anti-CD20 mAb
OS: impact van 17p deletie in 1ste lijn FCR: GCLLSG CLL8 EFS
17p11q+12q 13q- single normal
R-Bendamustine (CLL2M)
17p11q+12q 13q- single normal Months
Months
Behandeling 17p- en refractair beiden als high risk
Courtesy Stephan Stilgenbauer
CLL with 17p / Relapsed/Refractory CLL TKI’s
BCR
TNF-R / TLR LYN
PI3-K idelalisb
BTK
Ibrutinib
NF-κB/mTOR
APOPTOSIS SURVIVAL
NOVEL AGENTS: targeting Tyrosine Kinases Ibrutinib
Byrd, NEJM 2014
Idelalisib
Furman, NEJM 2014
Idelalisib vs Ibrutinib? • Ander bijwerkingen profiel – Ibrutinib: Bloeding (mn graad 1-2); Atrium fibrilleren – Idelalisib: gastro-intestinale bijwerkingen / pneumonitis (mogelijk mn bij 1ste lijn) – Lange termijn bijwerkingen?? • Kosten? • Verschil effectiviteit??
Advies CLL WG: Kinase remmers bij patiënten die kort na immunochemotherapie een recidief cq progressie hebben en behandel indicatie
Heeft allo-SCT in tijdperk TKI nog een plaats? 1. Is rescue mogelijk na falen TKI? Jain, Blood 2015
MDACC experience: -127 patienten behandeld in trial met ibrutinib - 26% behandeling gestaakt - Meerderheid high-risk: 94% IgVH ongemuteerd, 58% 17p- Mediane duur behandeling: 13 maanden (range 2-39) - Reden staken: - 21% transformatie - 21% progressie - 33% AE - 21% alternatieve behandeling in remissie
Heeft allo-SCT in tijdperk TKI nog een plaats? 2. Welke patiënten profiteren van allo-SCT?
• Effectief in 17p- / p53mut patienten • Remissie status bepalend voor uitkomst • Donor match beinvloedt overleving • Jonge patienten betere overleving Dreger P et al. Blood 2013 Michallet Leukemia 2010 Brown Leukemia 2013 Schetelig, ASH 2014
Heeft allo-SCT in tijdperk TKI nog een plaats? 3. Mogelijk schema TKI – allo-SCT in praktijk RIST na TKI mogelijk? Nog geen duidelijke data Design novel HOVON study
Dreger, Blood 2014
CLL with 17p / Relapsed/Refractory CLL GDC0199 / Nevetoclax Chemo RT stress
ATM/p53 BCR
TNF-R / TLR LYN
Bh3-only
PI3-K Idelalisib
BTK Ibrutinib
NF-κB/mTOR
BCL2 GDC-0199
Caspases
APOPTOSIS SURVIVAL
LN size
Rationele combinaties?
• Nieuwe middelen langdurige responsen • Bieden geen van allen curatie
Rationele combinaties: 1. Alles altijd met anti-CD20? Significante remming ADCC
en
fagocytose door macrofagen
In vitro studies nodig voor slimme combinaties: -Effectievere behandeling voorkomt ontwikkeling resistentie - Mogelijk therapie onderbreken zonder snelle relapse Roit, haematologica 2015
1ste lijn CLL WG Bepaal 17p en p53 mutatie FIT
Intermediate FIT
BR
FCR
Ouderen / niet fit
- HOVON 109 - Buiten trial: Chlorambucil+aCD20
Maintenance in MRD+: HOVON 121
Recidief / refractair Bepaal 17p en p53 mutatie
FIT
> 2 jr
Niet fit na Immuno-chemotherapie
< 2 jr of high risk
-studie (MURANO) - herhaal
> 6 maanden
Transplantabel? ja
-1. study (MURANO) -2. allo Tx: laag risico Tx -3. TKI
herhaal
Nee - Studie (MURANO) -TKI
< 6 maanden High risk
Consider TKI
