Wait and See Hematon, 29 maart 2014 Nieuwegein Rien van Oers
Afdeling Hematologie AMC Amsterdam
Keuze menu voor uw vragen • Wait and See beleid • Algemene aspecten non-Hodgkin lymfomen – Indeling lymfomen – Klachten en symptomen
• Therapie indolente lymfomen anno 2014
• Nieuwe ontwikkelingen • …………………..?
WAIT AND SEE
Wat is Wait and See ? • Gecontroleerd wachten tot behandeling van het indolente non-Hodgkin lymfoom nodig is • Andere benamingen Watch and Wait Watchful waiting Maar ook wel: Wait and worry
“Wait and see” is een optie bij alle indolente NHL •Precursor B cell lymphoblastic leukemia / lymphoma •B CLL / small lymphocytic lymphoma •B cell prolymphocytic leukemia (PLL) •Lymphoplasmacytic lymphoma (m.Waldenström ) •Splenic marginal zone B cell lymphoma •Hairy cell leukemia (HCL) •Plasma cell myeloma •Nodal marginal zone lymphoma •Follicular lymphoma •Mantle cell lymphoma •Diffuse large B cell lymphoma •Extranodal marginal zone (MALT) lymphoma •Mediastinal large B cell lymphoma •Primary effusion lymphoma •Burkitt’s lymphoma WHO CLASSIFICATION OF B CELL NEOPLASMS
Indolente non-Hodgkin lymfomen Waarom “ wait and see ” ? • Met huidige behandelingen geen genezing • Direct met therapie beginnen geeft geen langere overleving • Vroege en late bijwerkingen behandeling kunnen kwaliteit van leven verminderen • Effectieve middelen bewaren tot het moment dat ze echt nodig zijn (resistentie)
• Spontane remissies komen voor • Wait-and-see betekent zeker niet dat er geen behandelingsmogelijkheden zijn!!
Indolente non-Hodgkin lymfomen Factoren bij beslissing tot behandelen • Lymfoom – uitgebreidheid / massa – groeisnelheid – overgang naar een agressiever lymfoom ? – eerdere behandeling / resultaat / duur
• Patiënt – klachten – angsten – wensen
Indolente non-Hodgkin lymfomen Dwingende redenen voor start therapie • Ziekte-gerelateerde klachten
• Bedreiging belangrijke organen • Snelle toename, suggestief voor overgang naar een agressiever lymfoom ( transformatie)
Wait and See • (Afzien van) behandeling van een indolent lymfoom moet gebaseerd zijn op een gemeenschappelijk besluit van patiënt en arts • Dit kan alleen als de arts goede informatie heeft verschaft over de voor- en nadelen van de verschillende mogelijkheden
• Hierbij is het erg belangrijk, dat de arts zich inleeft in het perspectief van de patiënt!
Wait and See vergeleken met direct behandelen • 309 patiënten, stadium III/IV indolent NHL (75% folliculair) asymptomatisch, gerandomiseerd tussen Wait&See en Leukeran (1981 en 1990 )
• Mediane duur follow up 16 jaar • Geen verschil in overleving en ziekte-specifieke overleving • Mediane duur tot starten therapie 31 maanden • 19% van de wait and see groep had na 10 jaar nog steeds geen therapie nodig Ardeshna et al, Lancet 2003
Wait and See vergeleken met direct behandelen Effect op overleving OS
DSS
Ardeshna, Lancet 362:516, 2003
Wait and See vergeleken met direct behandelen Effect op tijd tot tweede chemotherapie
Ardeshna, Lancet 362:516, 2003
Wait and See vergeleken met direct behandelen Conclusies van alle 3 studies* • Een belangrijk deel van de patienten met indolent NHL heeft bij diagnose geen klachten • Wait and See groep heeft een even goede overleving als de groep die meteen behandeld wordt • Het duurt mediaan 30-33 mnd voordat therapie nodig is • Een deel van de patiënten (20%) heeft nooit therapie nodig. * Ardeshna, Portlock, O’Brien
Geldt dit ook nog nu er meer effectieve middelen zijn?? Studies! R R-Chemo
Watch and Wait
Rituximab onderhoud
R-Chemo + R-onderhoud
Geldt dit ook nog nu er meer effectieve middelen zijn?? Studies! Folliculair NHL, stadium III-IV,lage tumorlast
Standaard: Wait and see
4x Rituximab + onderhoud R,
X
1x/2 mnd.,2 jaar
4x Rituximab
Ardeshna K. ASH 2010
Tijd tot “nieuwe ” therapie 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
Progressievrije overleving
W&W R4 R4+M
0
1
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
2
3
4
5
0
1
Relevanter: 3yr OS=95%
2
3
TTnT 3yr %
4
5
PFS 3yr %
Vergelijk de tijd tot volgende CHEMOtherapie W&W 48 33
0
1
van de groep die direct R R4 heeft gekregen en 80 60 de groep met WW gevolgd door R bij R4+M 91 81 progressie van het FL 2 3 4 5
Jaren na randomisatie
Ardeshna K. ASH 2010
Preliminary QOL results of Intergroup study W&W vs rituximab • FACT-G, HADS, AC (concerns as to disease becoming more aggressive, treatment requirement, inability to support themselves/family, planning future) RESULTS • At baseline QOL similar or superior to general population, except emotional WB (73) • Emotional WB and AC improved in all arms, but most in RM arm • At month 13 anxiety only improved in RM arm (29%→14%; p=0.0005)
Wanneer is Wait and See een zinvolle benadering? • Nieuwe patiënten met indolent lymfoom stadium (II), III en IV zonder klachten of symptomen • Patiënten met een recidief van hun indolent lymfoom, dat met weinig of geen symptomen gepaard gaat
Wanneer is Wait and See geen zinvolle benadering? • Nieuwe patiënten met een laaggradig non-Hodgkin lymfoom stadium I en (beperkt) II (RT!!) • Patiënten met klachten of ernstige symptomen • Patiënten die in aanmerking willen of kunnen komen voor een experimentele behandeling • Patiënten met andere vormen van NHL • Patiënten die een Wait and See benadering psychisch niet verdragen
Wanneer wordt Wait and See afgeschaft?
• Als er een betere voorspelling mogelijk is van het gedrag van een lymfoom (prognostische factoren; nieuwe technieken) • Als er nieuwe behandelingsmogelijkheden komen met grote kans op genezing en weinig ernstige bijwerkingen
Conclusie Wait-and- see is anno 2014 nog steeds een goede strategie voor patiënten met een indolent non-Hodgkin lymfoom Live-and-see is nog beter!
Psycho-sociale gevolgen van wait and see
Psycho-sociale gevolgen van wait and see Rond diagnose lymfoom:
• Tijd van bange vermoedens • Vaak donderslag bij heldere hemel • Eerste reactie: kanker = dood • Wereld stort in
Psycho-sociale gevolgen van wait and see • Houvast van (ziekmakende) behandeling vervalt bij WW
• Zwart gat • Gevoel van eenzaamheid • Onzekerheid (tumor groeit) • Angst rond controles
Suggesties voor de patiënt • Praat over je gevoelens van hoop, angst en verwachting • Realiseer je dat mensen in je omgeving in principe goede bedoelingen hebben • Realiseer je dat de omgeving vaak zwijgt vanuit angst en/of onzekerheid
Suggesties voor de omgeving • Laat je betrokkenheid merken • Laat je eventuele onzekerheid merken • Geef niet ongevraagd goedbedoelde adviezen • Laat je behoefte om op te peppen achterwege • Niet iedereen kan alle soorten steun bieden
Suggesties voor de patiënt en de omgeving • Wees duidelijk over de grenzen • Accepteer dat een ieder op haar/zijn eigen wijze met crisissituaties omgaat • Realiseer je dat het hebben van een ziekte positieve en negatieve gevolgen kan hebben voor een relatie
Algemene aspecten non-Hodgkin lymfomen
Non-Hodgkin lymfomen (“lymfklierkanker”)
Kwaadaardige ontsporingen van het afweersysteem (B en T lymfocyten)
WHO CLASSIFICATION OF B CELL NEOPLASMS •Precursor B cell lymphoblastic leukemia / lymphoma •B CLL / small lymphocytic lymphoma •B cell prolymphocytic leukemia (PLL) •Lymphoplasmacytic lymphoma (m.Waldenström ) •Splenic marginal zone B cell lymphoma •Hairy cell leukemia (HCL) •Plasma cell myeloma •Nodal marginal zone lymphoma •Follicular lymphoma •Mantle cell lymphoma •Diffuse large B cell lymphoma •Extranodal marginal zone (MALT) lymphoma •Mediastinal large B cell lymphoma •Primary effusion lymphoma •Burkitt’s lymphoma
Non-Hodgkin lymfomen Klinische verschijnselen • Opgezette lymfklieren – > 80%, vaak op meerdere plaatsen
• Vergrote lever en/of milt • Lymfoom buiten de lymfklieren – Beenmerg 50-60%,……..
• B symptomen – Koorts, nachtzweten, gewichtsverlies
Diagnose: lymfklierbiopt
Diagnose lymfoom: Lymklierbiopt! • Morfologie (Hodgkin/NHL? Folliculair/diffuus?) • Immunofenotypering (T-/B-cel origine)
• Soms: cytogenetica (t 14;18 / t 8;14 / enz.) • Soms: moleculaire diagnostiek • Immunoglobuline gen rearrangement: B-cel • T-cel receptor gen rearrangement: T-cel
Stadiëring non-Hodgkin Lymfomen • Anamnese • Lichamelijk onderzoek • CT scan hals-thorax-buik •
18FDG-PET
scan: m.n. bij (zeer) agressieve lymfomen (PET/CT)
• Beenmergonderzoek (biopt)
Stadium indeling NHL/ ziekte van Hodgkin Ann Arbor stadiëring
A=
geen symptomen
B=
koorts (onverklaard) profuus nachtzweten gewichtsverlies >10%
I
II begin stadium
III
IV
gevorderd stadium
Therapie indolente non-Hodgkin lymfomen anno 2014
Behandeling van non-Hodgkin lymfomen algemene principes Het is (nog) niet mogelijk voor elk type NHL een specifieke therapie te selecteren. Daarom worden de verschillende typen gegroepeerd : – Indolente typen NHL (folliculair lymfoom) – Agressieve typen NHL (diffuus grootcellig lymfoom) – Zeer agressieve typen NHL
Therapie van indolente lymfomen Overwegingen bij keuze • Welk type lymfoom? (WHO classificatie)
• Welk stadium? (I tot IV) • Welke lokalisaties? • Welk risicoprofiel heeft de patiënt? • Welke behandeling is mogelijk?
Beleid bij niet eerder behandelde indolente NHL, stadium II-IV • “Wait and see” • Immuno-chemotherapie ( meestal R-CVP), gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab
Beleid bij niet eerder behandelde indolente NHL, stadium II-IV • “Wait and see” • Immuno-chemotherapie (meestal R-CVP), gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab Geen gouden standaard chemotherapie bij niet eerder behandelde patiënten! Dus ook niet bij recidief!
Anti-CD20 (Rituximab= Mabthera®) mechanism of action
CD20
Malignant B-cell
Complement
Killer Leukocyte
CD20
Direct induction of apoptosis Adapted from Male D, et al., Advanced Immunology 1996: 1.1–1.16
Rituximab onderhoudsbehandeling na eerstelijns R-chemo (PRIMA): Studieopzet
Untreated follicular NHL High tumour burden
1,217 patients
Maintenance 12 x rituximab
Induction 8 x rituximab
+
CR CRu PR
Chemotherapy (8 x CVP or 6 x CHOP or 6 x FCM)
(q2mo for 24 mo)
1,018 patients Observation
PD SD off study
Salles G, et al. Lancet 2011; 377:42–51.
PRIMA: Rituximab maintenance for 2 years prolongs PFS 1.0
75%
Event-free rate
0.8
Rituximab maintenance 0.6
Observation
58%
0.4 HR = 0.55 95% CI: 0.44–0.68 p < 0.0001
0.2 0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
84 70
17 16
0 0
– –
Time (months)
Patients at risk Rituximab
505
472
445
Observation
513
469
415
423 367
404 334
307 247
207 161
Salles G, et al. Lancet 2011; 377:42–51.
Behandeling van stadium II-IV Folliculair lymfoom: Conclusies • R-chemo heeft t.o.v alleen chemo het respons % en de kwaliteit van de respons verbeterd, evenals de Progressievrije overleving en de overall overleving. R-chemo is nu de gouden standaard inductie behandeling • De optimale chemotherapie “partner” is nog onduidelijk • Rituximab onderhoudsbehandeling verbetert PFS and OS, ook na R-chemo inductietherapie
Rituximab onderhoudsbehandeling in FL: onebantwoorde vragen na PRIMA studie • Optimaal rituximab onderhoudsschema? – Frequentie/dosis – Duur • 2 jaar? • Tot recidief? – Lange termijn bijwerkingen? * • Spiegels van afweereiwitten /infecties • Verlies van CD20 van lymfoomcellen? • Rol of R-onderhoudsbehandeling bij patienten met recidief, die in de eerste lijn R-chemo plus Ronderhoud hebben gehad * Hitz F, et al. EHA 2009 abstr. 0413 (SAKK 35/03 )
Beleid bij niet eerder behandelde indolente NHL, stadium I (II) Slechts 10-20% !! • Radiotherapie • Maaglymfoom (MALT): antibiotica
Nieuwe ontwikkelingen
Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van lymfomen • Ontwikkelingen gaan snel!! • Belangrijke input van moleculair biologen vanuit het laboratorium: • Specifieke blokkade van signaalpaden die tot continue, ongeremde celdeling aanzetten • Minder vroege / late schade aan normale weefsels (?)
• Behandeling toegespitst op de individuele patiënt gebaseerd op zijn/haar specifieke lymfoom kenmerken (“personalized cancer care”)
Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van lymfomen • Nieuwe monoclonale antistoffen – Tegen CD20 (ipv rituximab) – Tegen andere oppervlakte moleculen van lymfoom cel – Gekoppeld aan toxinen/ isotopen • “Nieuwe” chemotherapie: bendamustine
• Immuunmodulatoren (lenalidomide); beïnvloeden oa interactie van lymfoom cel met omgeving • “Small molecules”
– blokkering signaalpaden in de lymfoomcel – remming overlevingsmoleculen in de lymfooomcel
GLSG
ReBeL trial: HOVON 110 A gerandomiseerde fase II trial van lenalidomide en rituximab met of zonder bendamustine in patienten met een recidief folliculair lymfoom
Re(B)eL study (HOVON110): a randomized phase II study
FL ≥18 max 3 prior regimens N=150
Lenalidomide Rituximab 6x q28 days
®
PR/CR Lenalidomide Bendamustine Rituximab 6x q28 days
GLSG
Rituximab Maintenance 2yr q 3m
New targets in lymphoma
Younes NatRevOncol 2010
New targets in lymphoma
YounesNatRevOncol NatRevOncol Younes 2001 2010
Targeted therapy in NHL:focus on pathways
ibrutinib
GS9820 ARD
temsirolimus bortezomib
Younes and Berry. Nat Rev Clin Oncol. 2012 (11):643-53
TOEKOMST …. • Behandeling toegespitst op de individuele patiënt, gebaseerd op zijn/haar specifieke lymfoom kenmerken (“personalized cancer care”)
• Specifieker gericht tegen lymfoomcellen, waardoor minder vroege / late schade aan normale weefsels
Meer informatie: Website Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH) www.hematologienederland.nl
http://www.lymmcare.nl/
Opgericht in 2009
