Vrozené x naučené v chování Podíl genů a zevních vlivů na rozvoji duševních poruch
Cyril Höschl www.hoschl.cz
Národní ústav duševního zdraví Psychiatrické centrum Praha & Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha
D NU Z NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ
Košice, 8.11.2013
Vrozené x naučené v chování aneb „Po kom to dítě je?“ a „Kdo za to může?“
Národní ústav duševního zdraví Psychiatrické centrum Praha & Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha
D NU Z NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ
Košice, 8.11.2013
Mendelovy hráchy Č-dominantní alela b-recesívní alela
ČČ
bb
Čb Čb bČ bČ
3:1 ČČ Čb bČ bb
Mendelovy hráchy Č-dominantní alela b-recesívní alela
ČČ
bb
Čb Čb bČ bČ
1:2:1 ČČ Čb bČ bb
Mendelovy hráchy Č-dominantní alela b-recesívní alela
ČČ
bb Hardy-Weinbergův zákon bb
Čb Čb
3:1 ČČ Čb bČ bb
Čb
ČČ
p² + 2pq + q² = 1
Populační riziko Celoživotní riziko schizofrenie 48
Monozygotické dvojče
17
Dizygotické dvojče
13
Sourozenec
4
Synovec, neteř
2
Strýc, teta
1
Populace
0
20
40
Riziko (%)
60
Populační riziko Porodnost v SRN
Závěr:
7 6 5 4 3 2 1 0
1
2
3
4
5
6
7
8
Počet hnízdících čápů
Genetické riziko Dysbindin
Neuregulin 1
DAAO
G72 Chromozom 6
Chromozom 8
Chromozom 12 Chromozom 13
G72/G30 BDNF COMT (PIP5K) (PRODH) RGS4
Dysbindin
DISC1 NRG1
G72/G30 BDNF COMT (PIP5K)
(XBP1) (SERT)
Prominent psychotic
Vztah mezi kandidátnímiand geny a klinickým fenotypem. Elipsy affective features znázorňují překrývající se sety genů: geny ovlivňující rozvoj SCH, geny pro poruchy s psychotickými a afektivními symptomy a geny ovlivňující poruchy nálady. (Upraveno podle Craddock et al., 2006)
Paměť -LTP
Paměť -LTP
Neuronální vývoj, synaptogeneze, myelinizace Metabolismus katecholaminů Glutamátergní transmise
Metabolismus katecholaminů Odpověď Glu-transmise na stress
Reuptake serotoninu Odpověď na stress
Psychiatrická genetika Otázky
Metody
Je onemocnění familiální?
Rodokmeny
Jak se podílí geny a jak prostředí?
Dvojčecí studie, adoptivní studie
Jsou psychiatrické poruchy geneticky heterogenní?
Rodokmeny, dvojčecí a adoptivní studie
Jaký je způsob přenosu?
Segregační analýza
Kde je gen lokalizován?
Studie vazby, asociační studie
Jaké jsou mechanismy prevence?
Epidemiologické aj. studie
Psychiatrická genetika Počet párů: 169/162 444/653 115/184 85/67 45/36 259/424 199/201
Konkordance dvojčat
0.8
Jednovaječná Dvouvaječná
0.6
0.4
0.2
Mental disorders and genetics. Nuffield Council on Bioethics 1998.
Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění VG genetické faktory VP celkový rozptyl hodnot fenotypu
Heritabilita
ASD: poruchy autistického spektra H2Alzheimerova [0,1] AD: demence ADHD: Porucha pozornosti s hyperaktivitou H2 = 0 úder blesku AN: nervosa H2Anorexia = 1 krevní skupina ALC: závislost na alkoholu BIP: Bipolární porucha BRCA: Karcinom prsu CD: Crohnova nemoc MDD: Velká depresivní porucha NIC: závislost na nikotinu SCZ: Schizofrenie T2DM: Diabetes mellitus II. typu
Log10 (celoživotní prevalence)
Podle: Sullivan et al., Nature 2012
Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění VG genetické faktory VP celkový rozptyl hodnot fenotypu
Heritabilita
ASD: poruchy autistického spektra AD: Alzheimerova demence ADHD: Porucha pozornosti s hyperaktivitou AN: Anorexia nervosa ALC: závislost na alkoholu BIP: Bipolární porucha BRCA: Karcinom prsu CD: Crohnova nemoc MDD: Velká depresivní porucha NIC: závislost na nikotinu SCZ: Schizofrenie T2DM: Diabetes mellitus II. typu
Log10 (celoživotní prevalence)
Podle: Sullivan et al., Nature 2012
ASD, SCZ, BIP, ADHD a MDD rizikové alely genů regulujících influx kalcia. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. The Lancet, February 28, 2013
POLYMORFISMUS MUTACE
„COPY NUMBER“ EPIGENETIKA
GENY
VÝŽIVA
NEMOC
TOXINY, INFEKCE
VÝCHOVA VRSTEVNÍCI
PROSTŘEDÍ
ŠKOLA
MEDIA KULTURA ŽIVOTNÍ UDÁLOSTI Rudolf Uher, King’s College London: Gene-Environment Interactions, FEAM autumn conference Prague, Sept 18, 2009
Prostředí X genetická vloha Heredita Gen X
Genové exprese
Časné období Prostředí A Prostředí B Dospělost Protein Fenotyp
aktivní XA aktivní XB
HODNĚ A
MÁLO B Meaney 1999
Prostředí X genetická vloha
Málo
Hodně
CRF GR mRNA
Suprese ACTH Meaney 1999
Prostředí X genetická vloha
Málo
Hodně
strach zvídavost o
Meaney 1999
Prostředí X genetická vloha
Málo
Hodně
Stres, strach, nezájem, Odolnost, odvaha, zvídavost, horší výkon v bludišti lepší výkon v bludišti
Vzorec je stejný u matek i potomků! Meaney 1999
Prostředí X genetická vloha Adoptivní studie
Hodně lízací matka
Málo lízací matka
HH
HM
MH
MM
H
H
M
M
Meaney 1999
Jak maminky programují genom serotonin
Mazlení (LG) Demetyláza
Proteinkináza A
Nervový růstový faktor
Hodně lízací
Málo lízací Meaney and Szyf, TRENDS in Neurosciences, 28,2005;9
Domény kauzality a interakce faktorů Dysforie
Aktivace stresové osy
Depresogenní kognitivní schémata Deplece monoaminů
Chronobiologie
ROZVOJ DEPRESE
AD KBT Synch
Domény kauzality a interakce faktorů Dysforie
Aktivace stresové osy
Depresogenní kognitivní schémata Deplece monoaminů
Chronobiologie
ROZVOJ DEPRESE
AD KBT Synch
Kognitivní cykly: zranitelné Negativní události
Negativně zkreslené hodnocení
Pokleslá nálada
Neuroticismus Pozitivní rodinná anamnéza
Negativní vzpomínky
Negativní schemata
Klinická deprese
V minulosti jsem udělal tolik chyb
Cokoliv dělám, špatně skončí Nemám nikoho blízkého Cokoliv dělat dá strašné úsilí Žádná naděje není
Domény kauzality a interakce faktorů Dysforie
Aktivace stresové osy
Depresogenní kognitivní schémata Deplece monoaminů
Chronobiologie
ROZVOJ DEPRESE
AD KBT Synch
Sebevražedné chování Suicidal Behavior
Ernest Hemingway: Hemingway: Rodinný Ernest Familystrom Tree Clarence 1928 Clarence zastřelením 1928: gunshot
Marceline Marcelline
Ernest Ernest 1961 1961: gunshot zastřelením
Ursula Ursula 1966 předávkování 1966: overdose
John H.N.
Gregory H.
Patrick
Leicester Leicester 1982 zastřelením 1982: gunshot
Madalaine Madelaine
Carol
Margaux Margaux1996 1996: overdose předávkování
Mariel Ernest
Marcelline
Sunny Ursula
Joan
C.E. Hemingway Grace
Neuroticismus a riziko deprese Pravděpodobnost rizika nástupu Velké deprese u populačního vzorku (N=7.517) tříděného podle pohlaví, neuroticismu a stresujících životních událostí Riziko nástupu Velké deprese ve 2-měsíčním období
Muži
Ženy
Velmi nízký neuroticismus (-2SD) Nízký neuroticismus (-1SD) Průměrný neuroticismus Vysoký neuroticismus (+1SD) Velmi vysoký neuroticismus (+2SD)
žádná
malá
Středně nízká
Středně vysoká
těžká
žádná
malá
Středně nízká
Středně vysoká
Dlouhodobá kontextuální hrozba stresové životní události
těžká
Kendler et al, 2004
Co může být neurobiologický základ neuroticismu?
Jak rozpoznáváme emoce v tvářích….. Viz též Catherine Harder, ECNP 2013
Rozpoznávání výrazů tváře
vyděšený
zlostný málo
zhnusený středně
vysoce
Morfované výrazy tváře (sestavené Youngem a spol. 1997)
Experiment • Studenti bez osobní či rodinné anamnézy deprese • Vysoké skóre neuroticismu • Nízké skóre neuroticismu • Bez rozdílu věku a sociálního prostředí Měření mozkové aktivity pomocí fMRI
Laskavostí Guy Goodwina, 2009
Větší odpověď pravé amygdaly na FIXACE STRACHU vyděšené tváře Vysoký N Nízký N
Procento změny BOLD signálu
L L
R
Středně: vyděšený
šťastný
Laskavostí Guy Goodwina, 2009
P-g.fusiformis reaguje na vyděšené obličeje
Procento změny BOLD signálu
Vyděšený málo
středně
Vysoký N Nízký N
vysoce
Zpětné maskování
0
30 ms
Zpětné maskování
?
0
30 ms
Arachnofobie Maskované obrázky pavouků (30 ms) zvýšily kožní vodivost u arachnofobiků. Bez efektu u kontrol (fobie z hadů)
Autonomní reakce na hrozbu probíhá i bez sémantického uvědomění!
Ohman 1994
Zpětné maskování: uspořádání Neutrální cílové tváře: • Pokyn: Zmačkněte 1, uvidíte-li cílový obličej, 2 pro jiný obličej Smutný
Neutrální
Šťastný
N
26 ms
104 ms
Neutrální
N 26 ms
10-13 s ISI 10-13s Interval mezi stimuly
Neutrální Neutrální MUŽ
N
N
Neutrální Neutrální ŽENA
N
N
104 ms
10-13 s ISI 10-13s Interval mezi stimuly
10-13 s Interval mezi stimuly Podle Drevetse, 2009 a 2010
„Bias“ emočního zpracování se v lat. amygdale objevuje automaticky! t – hodnota
Podle Drevetse 2010
Kontroly N=25 rMDD-remise N=16 dMDD-deprese N=22
X= -26, Y= -3, Z= -15 Smut Neut - Šťast Neut 0.4
Šťast Neut- Neut Neut
Smut Neut - Neut Neut 0.3
0.3
0.25
0.3
0.2 0.2
0.2 0.15 0.1
0.1
0
0.05
0.1
0
0
-0.1
-0.1 -0.05
-0.2
-0.2
-0.1
-0.3
-0.15
-0.3
Kontroly rMDD dMDD
Kontroly rMDD dMDD
Kontroly rMDD dMDD
x= -26, y= -3, z= -15
x= -26, y= -3, z= -15
x= -28, y= 1, z= -15
Zkreslení automatického emočního zpracování se u deprese upravuje s účinnou léčbou
x= -26, y= -1, z= -18
Smut N - NN 0.4
x= -22, y= - 4, z= - 12 0.25
Šťast N - NN
0.2 0.3 0.15 0.2
0.1 0.05
0.1
0
0
-0.05 -0.1 -0.2
-0.1
Před
Po
-0.15
Před
Po Podle Drevetse 2010
Kaskáda mechanismu odměny hypotalamus 5-HT
stimulace inhibice
sb. nigra GABA
ENK
VTA Ventrální tegmentální DA oblast
amygdala DA
nc.accumbens D2
DA
ODMĚNA
hipokampus
DA
D2
ODMĚNA
Blum et al.,1996
Syndrom narušené závislosti na odměně Populace Alkoholici Non- alkoholici Kokainisté Bez návyku Kokainisté+ rizika 1 Kuřáci 2 Obézní Neobézní Obézní+ rizika 3 Obézní+ faktory 4 Obézní+ alkoh.+ drogy Hráči Hráči + drogy Sy poruch pozornosti Děti bez syndromu Sy Gilles de la Tourette Mladiství násilníci 1 2 3 4
Výskyt alely A1 (%) 69 20 52 21 87 48 45 19 viz obézní 85 82 51 76 49 27 45 60
Autor Blum et al.1990 Noble et al.1993
Noble et al.1994 Noble et al.1994
Comings et al.1993 Blum et al.1996 Comings et al.1996 Comings et al.1991 Comings et al.1991 Blum, nepubl.
Alkoholismus rodičů+drogy; potence drogy (intranasální); poruchy chování v dětství fA1 věk kuřáctví; kuřáci>bývalí kuřáci>nekuřáci Vyšší cholesterol, hypertenze Obezita rodičů, pozdní nástup obezity, preference sladkého. Höschl
Syndrom narušené závislosti na odměně
Adiktivní chování
Alkohol
Drogová závislost
Impulzivní chování
Poruchy osobnosti Kompulzivní chování
Sy poruch pozornosti
Kouření
Touretteův sy
Obezita
Autismus
Deviantní sexuální chování
Patologické hráčství Höschl
Poruchy chování Antisociální osobnost Agresivní chování Blum et al., 1996
SCH soubor: GM TG+ < TG– : bilat. nc caudatus, stř. cingulum, talamus, okcipitální kůra a levé cerebellum.
GM TG+ > TG– : 0 Kontroly:
GM TG+ < TG– : 0 GM TG+ > TG– : 0 Regionální redukce objemu šedé hmoty u schizofrenie u celého souboru, T. gondii (TG) pozitivní a T. gondii negativní subjekty. Signifikantní nálezy (p≤0.05, FWE, cluster 50 voxelů) jsou zobrazeny na ad hoc specifickém 3D templátu a zprůměrovaných řezech. Legenda: L či R, levá či pravá hemisféra; sch či con, schizofrenie či kontrolní subjekty, sloupec v pravém dolním rohu jsou T hodnoty pro řezy.
Horacek et al., WJBP, 2012;13, 7: 501-509
Souhrn: latentní toxoplazmóza redukce šedé hmoty u SCH, ale nikoli u kontrol Lokální maxima redukce šedé hmoty odpovídají předchozím studiím uuschizofrenie (Fornito et al. 2009; Glahn et al. 2008)
T. gondii může být na pozadí některých (ne-li všech) rozdílů vvmorfometrii šedé hmoty u SCH
Závěr • Ani geny ani životní události (traumata) nevysvětlí příčiny hlavních duševních poruch • Teprve jejich společné vyhodnocení dává významný signál: Geny+infekce(?)+kanabis+?=schizofrenie Geny+stres+traumata=deprese Geny+sociální učení=úzkost Geny+prostředí=alkoholismus atd. • V interakci genů a prostředí zřejmě platí dvojí prostředí kvantifikace geny prostředí = geny • Vztah mezi geny a chováním je asi jako mezi tělesnou výškou a schopností hrát košíkovou
