Voorwoord
2
1
3
Interessante meldingen 1.1
Lamotrigine en sialoadenitis
3
1.2
Valproïnezuur en parkinsonisme
5
1.3
Alendroninezuur en alopecia
7
1.4
Verhoogde clozapinespiegels en infectie
10
1.5
Bijwerkingen van omeprazol (Losec Mups)
14
2
Publicaties
16
3
Kengetallen
17
3.1
Top 10
17
3.2
Aantal meldingen
18
3.3
Kwaliteit van meldingen
19
Bijlagen
20
1
Voorwoord Het kwartaalbericht aan het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen heeft als belangrijkste doel het College te informeren over belangrijke signalen die de Stichting Lareb heeft gevonden op basis van de binnengekomen meldingen. Daarnaast heeft het als nevendoel het College te informeren over de werkzaamheden van de stichting. Voortdurend wordt er bij Lareb nagedacht over de vraag hoe we onze taken beter kunnen uitvoeren. Op dit moment vindt er een bezinning plaats over gewenste toekomstige ontwikkelingen. Begin 2000 zal een nieuw beleidsplan het licht zien. Kern van de gedachtevorming is niet zozeer, wat kan Lareb meer doen dan ze nu doet, maar vooral: hoe hetgeen wat we doen beter te doen. Anders gezegd: hoe kan Lareb nog beter geneesmiddelen die op de markt komen of zijn “bewaken”? Hoe komen we tot een efficiëntere, maar tegelijkertijd wetenschappelijke verantwoorde signaaldetectie? Behalve een input van kwalitatief goede en in aantal voldoende aantal meldingen, is het hierbij van belang uit de binnengekomen meldingen ook die signalen te halen, die het meest de aandacht waard zijn. Medewerkers, bestuur, Wetenschappelijke adviesraad en directie doen al het mogelijke om heldere en haalbare doelen te formuleren, nu en in de toekomst. We hopen dat dit kwartaalbericht een goede weergave is van deze inspanning.
A.C. van Grootheest
2
1
Interessante meldingen
1.1
Lamotrigine en sialoadenitis Inleiding Lamotrigine is een anti-epilepticum dat zijn werking uitoefent door stabilisatie van de neuronale membranen via beïnvloeding van spanningsgevoelige natriumkanalen. Het middel is geregistreerd voor het gebruik bij partiele epilepsie met en zonder generalisatie, primair gegeneraliseerde epilepsie en als adjuvans bij het syndroom van Lennox-Gastaut. In Nederland werd het op de markt toegelaten in 1996. Bijwerkingen tijdens het gebruik van lamotrigine hebben vooral betrekking op het centraal zenuwstelsel. Met name duizeligheid, diplopie, ataxie worden beschreven. Ook visusstoornissen en milde gastrointestinale stoornissen kunnen tijdens het gebruik van dit middel optreden (Matsuo 1993). De stichting Lareb ontving twee meldingen met betreffende het optreden van sialoadenitis in mogelijke samenhang met het gebruik van lamotrigine. Voor zover bekend is in de literatuur geen melding gemaakt van het mogelijk optreden van deze bijwerking. Casuïstiek Patiënt A is een 60 jarige vrouw, die lamotrigine 50 mg gebruikt is een wisselende dagdosering van 100-150mg. Als comedicatie wordt gebruikt: clobazam 10 mg 1dd1, oxcarbazepine in wisselende doseringen 900-1200mg per dag, colecalciferol 400IE 1dd1, lactulose siroop 500mg/g 1dd 30 ml, psylliumzaad en mebeverine 200mg 1dd1. Vijf weken na het toevoegen van lamotrigine aan de medicatie ontwikkelt patiënte een sialoadenitis. Hierbij waren zowel de beide glandulae submandibularis, beide parotiden en mondbodemspeekselklieren betrokken Er is geen sprake van systemische verschijnselen. Op grond van het beeld wordt een virale oorzaak door de KNO-arts onwaarschijnlijk geacht. Derhalve wordt virologisch onderzoek niet verricht. Twee tot drie weken na staken van de medicatie zijn de klachten verdwenen. Ten tijde van het optreden van de pan-sialoadenitis zou mogelijk sprake zijn geweest van licht verhoogde lamotrigine-spiegels. Gegevens over de hoogte van de spiegels waren helaas niet te achterhalen. Patiënt B is een 7 jarige jongen, die in verband met een gegeneraliseerde epilepsie lamotrigine 25 mg 3 dd gebruikt. Naast lamotrigine wordt valproïnezuur 600mg per dag gebruikt, alsmede diazepam 20 mg zo nodig. Een maand na ophogen van de dosering lamotrigine ontwikkelde hij een parotitis. Aanvankelijk rechts-, later ook linkszijdig. Er is geen sprake van koorts. Een oorzaak voor de parotitis kan niet gevonden worden. De voorschrijvend arts denkt aan een mogelijke relatie met lamotrigine. Om deze reden wordt acetazolamide toegevoegd, zodat lamotrigine later afbebouwd kan worden. De parotitis herstelt zich in de loop van vier maanden. Het herstel treedt met name twee weken na reductie van de dagdosering van 75 mg tot 50 mg op. Ten tijde van het optreden van de parotitis zijn de lamotrigine-spiegels niet verhoogd. (2.13 mg/l normaal 2-9 mg/l). Achteraf blijkt dat patiënt ook bij de start van het gebruik van lamotrigine in februari 1997 een parotitis gehad heeft. Details over deze periode konden echter niet achterhaald worden. Destijds trad een spontaan herstel op. Beschouwing In de Ib-tekst wordt geen melding gemaakt van het mogelijk optreden van sialoadenitis tijdens het gebruik van lamotrigine. In de Lareb database zijn tot op 3
heden 65 mogelijke bijwerkingen op lamotrigine opgenomen. Deze meldingen hebben betrekking op 44 patiënten. In de database van de WHO zijn inmiddels 6036 meldingen op lamotrigine opgenomen. Geen van deze meldingen had betrekking op het optreden van sialoadenitis. Sialoadenitis is een verschijnsel dat slechts zelden in verband gebracht is met het gebruik van geneesmiddelen zoals nitrofurantoine, jodium houdende contrastmiddelen en phenlybutazon (Davies 1991). Als mogelijke oorzaken worden onder andere genoemd: overgevoeligheidsreacties en anticholinerge effecten die tot een vermindering van de speekselsecretie aanleiding geven en een secundaire infectie mogelijk maken (Thompson 1987). Een mogelijke oorzaak van deze bijwerking bij het gebruik van lamotrigine is echter moeilijk te geven. De concentratie van lamotrigine in het speeksel bedraagt ongeveer 46% van die in het plasma (Cohen et al, 1987). Het ontbreken van systemische effecten bij de door ons beschreven patiënten samen met een mogelijk dosisafhankelijk effect lijkt tegen een allergische oorzaak te pleiten en wijst meer in de richting van en direct toxisch effect. Conclusie Twee meldingen aan de stichting Lareb suggereren een verband tussen het gebruik van lamotrigine en het optreden van sialoadenitis. Deze bijwerking werd niet eerder in de literatuur beschreven. Referenties 1. Matsuo F, Bergen D, Faught E, Messenheimer JA, Dren AT, Rudd GD, Lineberry CG. Placebocontrolled study of the efficacy and safety of lamotrigine in patients with partial seizures. Neurology 1993:43:2284-2291. 2. Thompson DR. Drug-induced parotitis. J Clin Pharm Ther 1993;18:255-258. 3. Walton JG, Seymour RA. Ch 9 Dental disorders. In:. Textboork of Advese Drug Reactions. Davies DM (ed) Oxford University Press 4th ed. 1991; 216-17. 3. Cohen AF, Land GS, Breimer DD et al: Lamotrigine, a new anticonvulsant: pharmacokinetics in normal humans. Clin Pharmacol Ther 1987; 42:535-541.
Vermoeden van nog onbekende bijwerking van lamotrigine Wordt niet vermeld in Ib tekst
4
1.2
Valproïnezuur en parkinsonisme Inleiding Valproïnezuur is een anti-epilepticum dat geregistreerd is voor de behandeling van primair en secundair gegeneraliseerde epilepsie alsmede diverse vormen van partiele epilepsie. Het werkingsmechanisme is onbekend, maar vermoedelijk wordt de cerebrale en cerebellaire concentratie van de inhibitoire neurotransmitter γaminoboterzuur (GABA) verhoogd. Als bijwerkingen kunnen gastrointestinale klachten zoals misselijkheid, braken, maagkramp en diarree. Gewoonlijk zijn deze bijwerkingen van voorbijgaande aard. In zeldzame gevallen treden overgevoeligheidsreacties en hepatotoxiciteit op. Daarnaast komen ondermeer eetlustverandering en tremor voor. De Stichting Lareb ontving twee meldingen van parkinsonisme in vermoede samenhang met het gebruik van valproïnezuur. Casuïstiek Een 69-jarige vrouw ontwikkelde vier weken na dosisverhoging (van 1000mg naar 1500mg dagelijks) ernstige parkinsonisme. Ze gebruikte valproïnezuur vanwege hypomaan gedrag. Patiënte was niet meer in staat zelfstandig te lopen. Na staken van het gebruik van valproïnezuur verdwenen de verschijnselen volledig. Als comedicatie gebruikte patiënte ondermeer risperidon, dat gepaard kan gaan met extrapiramidale verschijnselen. Echter, de positieve tijdsrelatie tussen het gebruik van valproïnezuur en het optreden van de verschijnselen doet een oorzakelijke verband met dit anti-epilepticum vermoeden. Een 82-jarige man ontwikkelt een langzaam progressief parkinsonisme met cognitieve achteruitgang. Hij gebruikte valproïnezuur vanwege een bipolaire stoornis. Zes maanden na aanvang van het gebruik wordt de behandeling met valproïnezuur gestaakt. Het lopen verbetert sterk, maar de cognitieve verbetering verloopt langzaam. Daarnaast ontving de Stichting Lareb vier meldingen van tremor in samenhang met valproïnezuur, waarvan één melding van een 67-jarige vrouw met tremor van hoofd en rechts grofslagige tremor van handen. Beschouwing De sectie bijwerkingen van de 1B-tekst van valproïnezuur vermeldt slechts tremor (1B-tekst Depakine). Parkinsonisme als bijwerking van valproïnezuur wordt niet vermeldt . Wel is deze bijwerking frequent als casuïstiek in de literatuur beschreven, met in totaal tientallen ziektegeschiedenissen (Onofrj et al, 1998; Guerrini et al, 1998; Park-Matsumoto et al, 1998, Wils et al, 1997; Armon et al., 1996, del Real Francia et al., 1995; Sasso et al., 1994; Alvarez-Gomez et al., 1993, van der Zwan et al., 1989; Lautin et al., 1979). De ziekte van Parkinson wordt dan ook genoemd als contraindicatie voor het gebruik van valproïnezuur in de Commentaren Medicatiebewaking (Pharmacom Medicom '99). Het Uppsala Monitoring Centre van de WHO ontving in 86 meldingen van "extrapyramidal disorder'" of "dyskinesia" in vermoede samenhang met valproïnezuur (van in totaal 23055, d.w.z. 0.4%). "Tremor", een bekende bijwerking van valproïnezuur, werd in totaal 364 maal gemeld (1.5%). Valproïnezuur-geassocieerd parkinsonisme kan na enkele dagen optreden, maar de meeste gepubliceerde ziektegeschiedenissen is de latentietijd een jaar of langer. De bijwerking is reversibel; bij alle beschreven patiënten verdwijnen of verminderen de verschijnselen sterk na staken, meestal binnen enkele maanden. Reversibele cognitieve achteruitgang in samenhang met het gebruik van valproïnezuur, dat gepaard ging met MRI-vastgestelde pseudo-atrofie van de hersenen is ook in de literatuur beschreven (Geurrini et al., 1998). Mogelijk is dit syndroom gerelateerd aan 5
het klinisch beeld van parkinsonisme en cognitieve achteruitgang (Geurrini et al., 1998). Het pathofysiologisch mechanisme van valproïnezuur -geassocieerd parkinsonisme is niet bekend. Verondersteld wordt dat verhoging van de inhibitoire neurotransmitter γ-aminoboterzuur (GABA) leidt tot een verstoorde balans tussen de verschillende GABAerge projecties in de basale ganglia, met uiteindelijk een inhibitie van dopaminerge neuronen van de substantia nigra als gevolg (Sasso et al., 1994). Samengevat, doen de meldingen zoals ontvangen door de Stichting Lareb en de beschrijvingen uit de literatuur vermoeden dat niet alleen tremor, maar ook het beeld van parkinsonisme op kan treden als bijwerking van valproïnezuur.
Referenties Alvarez-Gomez MJ, Vaamonde J, Narbona J, Barao M, Barona P, Brannan T, Gudin M, Ibanez R. Parkinsonian syndrome in childhood after sodium valproate administration. Clin Neuropharmacol 1993 Oct;16(5):451-5. Armon C, Shin C, Miller P, Carwile S, Brown E, Edinger JD, Paul RG. Reversible parkinsonism and cognitive impairment with chronic valproate use. Neurology 1996 Sep;47(3):626-35. Guerrini R, Belmonte A, Canapicchi R, Casalini C, Perucca E. Reversible pseudoatrophy of the brain and mental deterioration associated with valproate treatment. Epilepsia 1998 Jan;39(1):27-32. Karas BJ, Wilder BJ, Hammond EJ, Bauman AW. Valproate tremors. Neurology 1982; 32:428-432 Lautin A, Stanley M, Angrist B, Gershon S. Extrapyramidal syndrome with sodium valproate. Br Med J 1979 Oct 27;2(6197):1035-6. Onofrj M, Thomas A, Paci C. Reversible parkinsonism induced by prolonged treatment with valproate. J Neurol 1998 Dec;245(12):794-6. Park-Matsumoto YC, Tazawa T. Valproate induced parkinsonism. No To Shinkei 1998 Jan;50(1):81-4. del Real Francia MA, Sanz Martinez J, Vaamonde Gamo J, Gudin Rodriguez-Magarinos M, Ibanez Alonso R, Rinon V. [Parkinsonism induced by sodium valproate]. Neurologia 1995 Nov;10(9):381-3. Sasso E, Delsoldato S, Negrotti A, Mancia D. Reversible valproate-induced extrapyramidal disorders. Epilepsia 1994 Mar-Apr;35(2):391-3. Wils V, Goluke-Willemse G. Extrapyramidal syndrome due to valproate administration as an adjunct to lithium in an elderly manic patient. Int J Geriatr Psychiatry 1997 Feb;12(2):272. van der Zwan A Jr. Voorbijgaand Parkinson-syndroom en tremor door gebruik van natriumvalproaat. Ned Tijdschr Geneeskd 1989 Jun 17;133(24):1230-2
Parkinsonisme wordt niet vermeld in 1Btekst van valproinezuur
6
1.3
Alendroninezuur en alopecia Inleiding Alendroninezuur is een aminobisfosfonaat, dat sinds 1996 in Nederland is geregistreerd. Momenteel is alendroninezuur geïndiceerd voor behandeling en preventie van postmenopauzale of door glucocorticosteroiden veroorzaakte osteoporose. Van de groep bisfosfonaten is daarnaast alleen etidronaat geïndiceerd voor behandeling en preventie van osteoporose. [1] Alendroninezuur concentreert zich in het lichaam in gebieden waar botafbraak plaatsvindt. Het remt daar de botafbraak, die door osteoclasten plaatsvindt, waarbij de botaanmaak vrijwel ongemoeid wordt gelaten. Hierdoor neemt de botmassa toe. Tijdens de botvorming wordt alendroninezuur opgenomen in de botmatrix, waar het farmacologisch onwerkzaam is. Zolang remming van botafbraak wenselijk is, zal dan ook chronisch alendroninezuur moeten worden toegediend. [2] Een aantal bijwerkingen van alendroninezuur, zoals maagdarmklachten en hypocalciëmie, is groepsspecifiek en komt ook bij andere bisfosfonaten voor. De meest voorkomende bijwerkingen van alendroninezuur zijn klachten van het bovenste gedeelte van het maag-darm-kanaal, zoals buikpijn, dyspepsie en ulcera van de oesofagus. Het bijwerkingenprofiel van alendroninezuur bestaat verder onder meer uit huidreacties, hoofdpijn en bot-, spier- en gewrichtspijn. [2,3,4] Tot 1 november 1999 zijn bij Stichting LAREB 90 meldingen binnengekomen die betrekking hebben op alendroninezuur. Van deze meldingen beschreven 6 meldingen haaruitval als vermoede bijwerking. Casuistiek Een 40-jarige vrouw werd vanwege pre-menopauzale osteoporose behandeld met alendroninezuur, 1 maal daags 10 mg. Als comedicatie werd calciumcarbonaat gebruikt. Enige maanden na aanvang van de therapie trad diffuse haaruitval op. Verder werd beschreven dat de structuur van het haar veranderd was. De medicatie werd niet gestaakt en de patiënte was op de melddatum, ruim 2 jaar later nog niet hersteld. Een 67-jarige vrouw werd vanwege postmenopauzale osteoporose behandeld met alendroninezuur. Zeven weken na aanvang van het gebruik van alendroninezuur trad haaruitval op. Er was geen sprake van kale plekken en de hoofdhuid vertoonde geen bijzonderheden. Dermatologisch onderzoek bevestigde de diagnose diffuse haaruitval met wortel, waarbij een causaal verband werd gelegd met het gebruik van alendroninezuur. Zes weken na het begin van de haaruitval werd het gebruik van alendroninezuur gestaakt, waarna de haaruitval geleidelijk verminderde. Mogelijk bestaat er een samenhang met het wederom optreden van overgangsklachten in dezelfde periode. De patiënte had al lange tijd geen overgangsklachten meer gehad. De overige meldingen zijn weergegeven in de tabel.
7
Tabel: Overzicht van de meldingen van alopecia na gebruik van alendroninezuur.
Sekse, leeftijd vrouw, 40 (a) vrouw, 67 (b)
vermoede bijwerking diffuse haaruitval, veranderde haarstructuur diffuse haaruitval, met wortel
Vrouw, 62
haaruitval, plukken tegelijk
Vrouw, 63
Vrouw, 53 vrouw, 89
latentie enkele maanden
gebruik gestaakt? nee
uitkomst
comedicatie
ruim 2 jaar na ontstaan nog niet hersteld
calciumcarbonaat/lactogluconaat diclofenac/misoprostol, paracetamol, oxazepam, temazepam, calciumcarbonaat/lactogluconaat, triamtereen/epitizide, nifedipine amiloride/hydrochloorthiazi de medroxyprogesteron, estradiol, colecalciferol, paracetamol/codeïne calciumcarbonaat/lactogluconaat, riboflavine, pancreatine naproxen,temazepam, acetylcysteine, lactulose, acetylsalicylzuur “cardio”, omeprazol, enalapril, bumetanide, digoxine, polyvidonoogdruppels
7 weken
nee
3 maanden na ontstaan herstellende
4 maanden
nee
5 maanden ontstaan nog hersteld
alopecia
27 dagen
ja
onbekend
ernstige haaruitval & loslaten teennagels haaruitval
2-4 weken
ja
6 weken na ontstaan herstellende
3 maanden
ja
onbekend
na niet
Beschouwing Indien alopecia is gerelateerd aan geneesmiddelen is in de meeste gevallen sprake van een diffuse vorm van alopecia. Bij diffuse alopecia kan sprake zijn van een telogeen effluvium of van een anageen effluvium, afhankelijk van de fase van de haargroeicyclus die wordt verstoord. Bij remming van de anagene fase door bijvoorbeeld cytostatica, treedt haarverlies op binnen een periode van 10 dagen tot 6 weken na behandeling. Indien de telogene rustfase van de haargroeicyclus wordt verstoord, is de latentietijd tot het optreden van haaruitval 2 tot 3 maanden. [5] Bij de op alendroninezuur binnengekomen meldingen is op basis van type haaruitval en latentietijd in vrijwel alle gevallen sprake van diffuse alopecia van het telogene type. Twee meldingen hebben een latentietijd, die korter is dan een maand, waardoor op basis van de tijdsrelatie de causaliteit in twijfel kan worden getrokken. Alle meldingen zijn afkomstig van vrouwelijke patiënten. Dit is te verklaren omdat mede vanwege de indicatie postmenopauzale osteoporose verwacht kan worden dat alendroninezuur voornamelijk door vrouwen wordt gebruikt. Daarnaast wordt de bijwerking haaruitval bij alle geneesmiddelen vaker door vrouwen dan door mannen gemeld. Zeker op oudere leeftijd bestaat bij mannen de neiging haaruitval te zien als mannelijke kaalheid, waardoor de diagnose alopecia diffusa eenvoudig kan worden gemist. Uit het feit dat alle alopeciameldingen op alendroninezuur afkomstig zijn van vrouwen mag dan ook niet worden geconcludeerd dat dit verschijnsel bij mannen niet voor kan komen. In de geraadpleegde literatuur zijn geen publicaties gevonden over de associatie tussen alendroninezuur en alopecia. Wel worden in de literatuur 2 case reports beschreven over het optreden van voorbijgaande plaatselijke haaruitval tijdens gebruik van pamidronaat. [6] Daarnaast wordt alopecia bij etidronaat als bijwerking beschreven in de Ib-tekst. 8
Alopecia is bij de WHO-databank 76 maal in verband gebracht met alendroninezuur. Dit is 0.5% van het totaal aantal meldingen (14090). Ter vergelijking: Bij etidronaat is alopecia 13 maal gemeld. Dit is 0.8% van het totaal aantal meldingen (1490). Uit de berekende “reporting odds ratio” van 3.7 (95% CI: 1.6 - 8.6) blijkt dat de vermoede bijwerking alopecia bij Lareb vaker in verband is gebracht met alendroninezuur dan op grond van het toeval zou mogen worden verwacht. Indien hierbij echter alleen wordt vergeleken met alle andere vermoede bijwerkingen bij vrouwen van 40 jaar en ouder die later zijn gemeld dan 1 januari 1996 (introductiejaar van alendroninezuur), is de berekende associatie tussen alopecia en alendroninezuur nog wel aanwezig (2.2), maar niet langer significant (0.965.22). Deze correctie is uitgevoerd omdat leeftijd en geslacht mogelijke confounders zijn. Een mogelijk werkingsmechanisme voor het optreden van alopecia bij gebruik van alendroninezuur en andere bisfosfonaten is onbekend. Hoewel bij alle meldingen alendroninezuur als veroorzaker van de alopecia wordt aangewezen, kunnen diverse andere factoren haaruitval (mede) veroorzaken. Zo kunnen acute stress, maligniteiten, koorts, extreme vermagering, ijzergebrek, endocriene stoornissen en onderliggende chronische ziekten haaruitval veroorzaken. Bij de meeste meldingen wordt de causaliteit echter ondersteund door de kloppende tijdsrelatie. Conclusie De hier beschreven casuïstiek, aangevuld met gegevens uit de literatuur, vormen een aanwijzing dat alendroninezuur, evenals andere bisfosfonaten, mogelijk haaruitval kan veroorzaken. Het feit dat alopecia als mogelijke bijwerking reeds in de Ib tekst van etidronaat is opgenomen, ondersteunt de associatie tussen alendroninezuur en alopecia. Aangezien alendroninezuur naar verwachting steeds meer ingezet zal worden voor preventieve doeleinden en alopecia voor veel patiënten als zeer belastend wordt ervaren, is het zinvol dat voorschrijvers en patiënten worden geïnformeerd over deze mogelijke bijwerking. Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Twiss I.M., Alendronaat (Fosamax®). Pharm. Weekbl. 1996;131(39): 1110-3. Ib-tekst Fosamax, 21 september 1999. Nefarma, Repertorium 98/99. Devogelaer J.P., A risk-benefit assessment of alendronate in the treatment of involutional osteoporosis. Drug Safety 1998; 19 (2): 141-54. Van den Bemt P.M.L.A., Brodie-Meijer C.C.E., Krijnen R.M.A., Nieboer C., Haaruitval door gebruik van geneesmiddelen. NTvG 1999; 143 (19): 990-4. Wilczek H, et al. Paget‟s disease of bone and treatment with pamidronate. Vnitr Lek. 1993; 39(7):690-8.
Alopecia wordt niet vermeld in 1B-tekst van alendroninezuur
9
1.4
Verhoogde clozapinespiegels en delirant beeld tijdens infectie Inleiding Clozapine behoort tot de groep atypische antipsychotica en is in 1988 (opnieuw) geregistreerd voor de behandeling van therapieresistente schizofrenie. De atypische antipsychotica zijn zeer effectief in het reduceren van zowel de positieve als de negatieve symptomen van schizofrenie. Daarnaast is het bijwerkingenprofiel van deze middelen gunstig in vergelijking tot de klassieke antipsychotica, met name wat betreft extrapiramidale stoornissen. Het gebruik van clozapine is echter niet zonder risico door het optreden van bloedbeeldafwijkingen waaronder agranulocytose. [1,2] Tot november heeft Stichting LAREB 60 meldingen ontvangen van vermoede bijwerkingen van clozapine. Het gaat hier voornamelijk om cardiale, centrale, hematologische en hepatische bijwerkingen. De stichting LAREB ontving onlangs tevens 4 meldingen van spiegelstijgingen van clozapine die gepaard gingen met een delirant beeld. In alle gevallen trad de spiegelstijging op tijdens een periode van infectie met koorts. Deze vier meldingen waren afkomstig van dezelfde melder.
Casuïstiek Casus A: Een schizofrene man, geboren in 1932, gebruikt van 1993 tot 1997 clozapine in een dosering van 200 tot 350 mg per dag in twee doses (8:00 uur en 21:00 uur). De comedicatie bestaat uit 5 mg temazepam en 35-45 mg oxazepam. De bij deze patiënt gebruikelijke bloedspiegels zijn150-350 μg/L clozapine en 100-200 μg/L desmethylclozapine. In 1995 en 1996 treedt 3 maal een infectieus beeld op dat gepaard gaat met temperatuurverhoging. In alle situaties blijkt de spiegels van clozapine en de actieve metaboliet desmethylclozapine duidelijk verhoogd. Tijdens de eerste koortsende infectie zijn de hoogste spiegels twee dagen na aanvang van de infectieuze klachten gemeten: clozapine 1953 μg/L, desmethylclozapine 588 μg/L, gemeten om 13 uur, 5 uur na de laatste clozapinegift van 100 mg. Bij deze spiegels ontstond bij de patiënt een delirant beeld, door de behandelend arts duidelijk te onderscheiden van een psychose. Deze infectie werd behandeld met amoxicilline, 2000 mg per dag per os, gedurende 7 dagen. Verder werd gedurende de exacerbatie 24 mg broomhexine per dag en zuurstof toegediend. Tijdens de volgende twee infecties waren de hoogst gemeten clozapinespiegels respectievelijk 835 μg/L en 675 μg/L. De daarbij gemeten desmethylclozapine spiegels waren respectievelijk 265 μg/L en 285 μg/L. Bij deze twee infecties bleef de psychische toestand van de patiënt stabiel. In alle situaties werd na vaststellen van de verhoogde clozapinespiegel de toediening van clozapine tijdelijk gestaakt. Na enkele dagen keerde de clozapinespiegel terug naar de normale waarde. Vanwege de problemen met de variabele bloedspiegels werd de therapie begin 1997 gewijzigd in olanzapine (30 mg per dag). Hierbij werden geen bloedspiegels gecontroleerd. Eind 1998 treedt wederom een infectie op. De temperatuur is onbekend. De gemeten olanzapinespiegel tijdens de infectie was 165 μg/L (referentiewaarden: 10-50 μg/L). Hierbij was eveneens sprake van een delirant beeld.
10
Casus B. Een 41-jarige schizofrene man wordt sinds anderhalf jaar behandeld met 600 mg clozapine per dag. De normale clozapinespiegels van deze patiënt variëren tussen 120 en 200 μg/L. Desmethylclozapinespiegels zijn niet bepaald. Als comedicatie wordt 2,5 mg temazepam gebruikt. De patiënt ontwikkelt buikklachten en koorts, waarna hij onder verdenking van appendicitis wordt opgenomen voor chirurgie. Kort na het ontstaan van de infectieuze klachten ontstond een delirant beeld (taal- en aandachtsstoornis), waarna de clozapinespiegel werd bepaald. Deze was 630 μg/L. De sterk verhoogde spiegel was aanleiding voor het tijdelijk stoppen van de clozapine. Na herstel van de infectie keerde de clozapinespiegel terug naar de normale waarde. Gebruik van antibiotica tijdens de periode van infectie is onbekend Casus C. Een 54-jarige schizofrene man wordt sinds enige jaren behandeld met clozapine in doseringen die variëren van 500-700 mg per dag. Ten tijde van het optreden van de vermoede bijwerking gebruikt de patiënt per dag 700 mg clozapine in 3 giften (om 8:00 uur, 18:00 uur en om 21:00 uur).Daarnaast gebruikte hij dagelijks 20 mg omeprazol, 200 mg ascorbinezuur, 15 mg diazepam, 60 ml lactulosestroop, 30 mg haloperidol, 5 mg lorazepam, 225 mg levomepromazine en 200 mg promethazine. Verder gebruikt hij zo nodig bisacodyl en acenocoumarol volgens schema. De bij deze patiënt gebruikelijke bloedspiegels zijn: 250-500 μg/L clozapine en 250-600 μg/L desmethylclozapine. Waarschijnlijk ten gevolge van neurolepticagebruik ontstaat bij de patiënt een tractus digestivusbloeding door oesophagitis. De patiënt ontwikkelt na regelmatig braken een aspiratiepneumonie, die werd behandeld met een kuur amoxicilline/clavulaanzuur (6 x daags 500/125 mg). Hierbij veroorzaakten het ontstekingsproces en de temperatuurverhoging vermoedelijk een sterke spiegelstijging tot 1580 μg/L clozapine en 1095 μg/L desmethylclozapine (gemeten om 13 uur). Hierbij is vanwege het braken onbekend of de patiënt de ochtenddosis clozapine heeft binnengekregen. De toediening van clozapine werd direct gedurende 48 uur gestaakt. Na 46 uur waren de spiegels 405 μg/L clozapine en 460 μg/L desmethylclozapine. Omdat de spiegels zich weer binnen het therapeutische gebied bevonden, werd de behandeling met clozapine hervat. Casus D. Een 45-jarige schizofrene man gebruikt sinds minimaal 3 jaar clozapine in een dosering van 275 mg per dag in 2 giften (om 8:00 en om 21:00 uur). Daarnaast gebruikt de patiënt per dag 5 mg lorazepam, 25-50 mg oxazepam en 8 mg perfenazine. De bij deze patiënt gebruikelijke bloedspiegels zijn 200-250 μg/L clozapine en 150-200 μg/L desmethylclozapine. Omdat de patiënt sinds enige dagen klachten heeft van buikpijn, koorts, braken en diarree, wordt hij op verdenking van een appendiculair infiltraat ingestuurd naar de chirurg. Daarbij wordt uitdrukkelijk verzocht clozapinespiegels te bepalen. Bij opname wordt 455 μg/L clozapine en 240 μg/L desmethylclozapine bepaald. De patiënt wordt conservatief behandeld. Gebruik van antibiotica is onbekend. Twee dagen na opname zijn de clozapine en de desmethylclozapinespiegel respectievelijk 1080 en 460 μg/L. De lichamelijke toestand van de patiënt verslechterde in deze periode, waarbij de exacte klachten niet bekend zijn. Na dosisverlaging van de clozapine daalde de clozapinespiegel na 11 dagen tot 170 μg/L. Beschouwing Clozapine heeft een biologische beschikbaarheid van 50-60%. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450-1A2. Daarnaast spelen cytochroom P450-2D6 en -3A4 een rol. De hierbij onder andere gevormde 11
desmethylmetaboliet is eveneens farmacologisch actief. Desmethylclozapine wordt vervolgens voor een deel onveranderd uitgescheiden en voor een deel geglucuronideerd of geoxideerd. [3-6] Bloedafname voor de clozapinebepalingen vindt in dit psychiatrisch ziekenhuis standaard ‟s ochtends plaats, voor toediening van clozapine. Dit is 11 tot 12 uur na de laatste clozapinegift. Uitzonderingen hierop zijn in de casuïstiek beschreven. Bij de spiegelbepaling wordt de eiwitgebonden clozapinefractie meebepaald. Bij patiënt A, C en D is de verhouding van de clozapinespiegel ten opzichte van de desmethylclozapinespiegel te berekenen. Patiënt A had onder normale omstandigheden een ratio van gemiddeld 0,95 clozapine/desmethylclozapine. Bij infectie met koorts steeg deze tot 1,44. Patiënt C had een normale ratio van 1,49 die bij koortsende infectie steeg tot 2,35. De ratio bij patiënt D steeg van 2,04 (normaal) naar 2,94 (bij koortsende infectie). Bij alle patiënten stijgt de clozapinespiegel in verhouding meer dan de desmethylclozapinespiegel. Beide spiegels worden in alle patiënten echter minimaal verdubbeld indien er sprake is van infectie en koorts. Een clozapine-intoxicatie kan zich onder meer uiten in de volgende symptomen: verwarring, slaperigheid, lethargie, convulsies, koorts, delirium, respiratoire insufficiëntie, hypotensie, hartritmestoornissen, bewusteloosheid en coma. Deze verschijnselen zijn voor een groot deel toe te schrijven aan de sterk toegenomen anticholinerge effecten.[1] Mogelijk zijn patiënten die lijden aan een koortsende infectie gevoeliger voor centrale anticholinerge effecten van clozapine. De beschreven waarnemingen zijn gedaan binnen hetzelfde psychiatrisch ziekenhuis. De mogelijkheid van “reporting bias” is dan ook aanwezig. Het feit dat de casuïstiek is gebaseerd op objectieve clozapinespiegelbepalingen, versterkt daarentegen de beschreven associatie. De melder beschikt, behalve over de gemelde casuïstiek, over nog meer waarnemingen waarbij een clozapinespiegelstijging gerelateerd werd aan een koortsende infectie. In alle beschreven ziektegeschiedenissen geeft de melder aan dat de spiegelstijging gepaard ging met een delirant beeld. Verder viel op dat de spiegels, na staken of van de therapie of dosisvermindering gedurende één of twee dagen, de spiegels zeer snel terugkeren naar de uitgangswaarden. In casus A treedt hetzelfde verschijnsel op bij het aan clozapine verwante olanzapine. Tot nu toe zijn er echter onvoldoende aanwijzingen voor een soortgelijke associatie tussen olanzapine en koortsende infectie. Stijging van de clozapinespiegel tijdens periodes van (koortsende) infectie staat niet beschreven in de Ib-tekst van clozapine. Navraag over dit verschijnsel bij de registratiehouder leverde geen informatie op. Ook in de geraadpleegde literatuur zijn geen aanwijzingen gevonden voor dit verschijnsel bij met clozapine behandelde patiënten. Wel zijn er verschillende dierproefstudies die aantonen dat het optreden van koorts of infectieuze processen de activiteit van cytochroom P450 kunnen remmen. [7-9] Dit zou theoretisch via een verminderde eliminatie kunnen leiden tot verhoging van spiegels van geneesmiddelen. Eén van de studies toont inderdaad aan dat de klaring van fenacetine door cytochroom P4501A2 sterk afneemt door zowel infectie als koorts. [10] Ook bij mensen is inmiddels aangetoond, dat door endotoxine geïnduceerde koorts de klaring van onder andere theofylline binnen enkele uren aanzienlijk kan verminderen, waarbij de plasmaspiegel stijgt. Theofylline wordt evenals clozapine voornamelijk door cytochroom P450-1A2 gemetaboliseerd. [11]
12
Conclusie Symptomen van een delier zijn een bekend intoxicatieverschijnsel van clozapine. Hoewel in de beschreven casuïstiek in acht moet worden genomen dat het optreden van een delirant beeld voor een deel verklaard kan worden door de koortsende infectie op zich, stijgt de clozapinespiegel in de hier beschreven casuïstiek tot ver buiten het therapeutische gebied. Op basis daarvan is een verband tussen koortsende infectie en spiegelstijging van clozapine dan ook aannemelijk. Hoewel bij één patiënt het verschijnsel eveneens optrad bij gebruik van olanzapine, zijn er nog onvoldoende aanwijzingen om vast te stellen dat ook bij olanzapine koorts en infecties aanleiding kunnen geven tot spiegelstijging. Aangezien de verhoogde spiegels volgens waarnemingen van de behandelend arts gepaard ging met een delirant beeld, is dit verschijnsel klinisch relevant. Het is dan ook van belang om voorschrijvers van clozapine op de hoogte te brengen van de mogelijkheid dat koorts en infectie kunnen leiden tot aanzienlijke spiegelstijgingen van zowel clozapine als de actieve metaboliet desmethylclozapine. Dosisverlaging of staken van de therapie gedurende enige dagen blijkt in de hier beschreven ziektegeschiedenissen voldoende om de clozapinespiegels binnen het therapeutische gebied te laten terugkeren. Nader onderzoek is noodzakelijk om meer inzicht te verkrijgen in de achterliggende werkingsmechanismen van dit verschijnsel.
Referenties 1. 2. 3.
4. 5. 6. 7.
8. 9.
10.
11.
Nefarma, Repertorium 98/99; 1027-9. Loonen AJM, Timmerman L. Het onderscheid tussen symptomen en bijwerkingen. De theorie van de nieuwe antipsychotica. Pharm Weekbl 1999;134(35):1222-8 Pirmohamed M., Williams D., Madden S., Templeton E., Park BK. Metabolism and bioactivation of clozapine by human liver in vitro. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics1995;272(3): 984-90. Touw DJ. Metabolisme van clozapine. Pharm. Weekbl. 1995;130(10): 256-62. Touw DJ, Breimer DD. Het cytochroom P450-enzymsysteem. Een familie van acties, reacties en interacties. Deel I. Pharm. Weekbl. 1997; 132(28): 948-63. Touw DJ. Voetangels en klemmen voor de farmacotherapeut. Pharm. Weekbl. 1999; 134(35): 1231-5. Kihara T, Toda A, Umesue I, Ono N, Shigematsu H, Soeda S, Shimeno H. Effect of interleukin 1 beta-induced fever on hepatic drug metabolism in rat. Xenobiotica 1998; 28(6): 559-69. Armstrong SG, Renton KW. Mechanism of hepatic cytochrome P450 modulation during Listeria monocytogenes infection in Mice. Mol. Pharmacol 1993; 43(4): 542-7. Monshouwer M, Witkamp RF, Nijmeijer SM, Van Leengoed LA, Verheijden JH, Van Miert AS. Infection (Actinobacillus pleuropneumoniae)-mediated suppression of oxidative hepatic drug metabolism and cytochrome P450-3A mRNA levels in pigs. Drug Metab Dispos 1995; 23(1): 44-7. Kokwaro GO, Glazier AP, Ward SA, Breckenridge AM, Edwards G. Effect of malaria infection and endotoxin-induced fever on phenacetin-o-deethylation by rat liver microsomes. Biochem Pharmacol 1993; 45(6):1235-41. Shedlofsky SI, Israel BC, Tosheva R, Blouin RA. Endotoxin depresses hepatic cytochrome P450-mediated drug metabolism in women. Br J Clin Pharmacol 1997; 43(6):627-32.
Stijging clozapinespiegel tijdens infectie wordt niet vermeld in 1B tekst 13
1.5
Bijwerkingen van omeprazol (Losec Mups)
Op 29 mei 1998 heeft het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen een handelsvergunning verleend voor Losec MUPS in de uitvoeringen met 10, 20, en 40 mg per tablet. Enige tijd hierna heeft de producent de levering van Losec capsules met 10, 20, en 40 mg gestaakt. De stichting Lareb ontving sinds 31 mei 1999 melding van 67 bijwerkingen bij 40 patiënten op Losec MUPS. Gezien deze plotselinge stijging van meldingen werd besloten een vragenlijst toe te sturen aan de melders. Op dit moment zijn vragenlijsten verzonden naar de melders van 40 bijwerkingen bij 33 patiënten. Hierop werd 64% respons ontvangen, hetgeen overeenkomt met 25 bijwerkingen bij 20 patiënten. Onderstaand volgt een eerste analyse van deze vragenlijsten. De (vermoede) bijwerkingen werden ingedeeld in 3 klassen: 1. Afgenomen therapeutisch effect De aard van de bijwerking vertoont gelijkenissen met de behandelde klachten. 2. Gastro-intestinale bijwerking Hierbij is sprake van een gastro-intestinale bijwerking, waarvan niet met zekerheid valt te achterhalen of deze gelijk is aan de indicatie voor Losec MUPS. 3. Niet gastro-intestinale bijwerking Hiernaast werd gevraagd naar het voorkomen van dezelfde bijwerking tijdens eventueel eerder gebruik van de Losec capsules, en naar het effect van eventuele therapie wijziging. Afgenomen therapeutisch effect In alle 10 patiënten was sprake van eerder Losec capsule gebruik; bij 2 patiënten trad de bijwerking ook op bij gebruik van Losec capsules. Bij 4 van de 10 patiënten werd de behandeling beëindigd, dus ook geen vervangend medicament voorgeschreven. Bij 2 patiënten werd teruggegaan naar capsules, waarbij de bijwerking niet opnieuw optrad. Bij 3 patiënten werd overgestapt op een andere protonpompremmer, waarbij de bijwerking zich niet herhaalde. Bij 1 patiënt werd de behandeling met Losec MUPS voortgezet, waarna ook de bijwerking persisteerde. Gastro-intestinale bijwerking Zeven vermoede bijwerkingen verdeeld over 6 patiënten werden geanalyseerd. Bij 5 van de 6 patiënten was sprake van eerder Losec capsule gebruik, waarbij geen bijwerkingen optraden. De zesde patiënt met 2 vermoede bijwerkingen had eerder geen Losec gebruikt. Bij 2 patiënten werd de behandeling gestaakt. Bij 3 patiënten werd teruggegaan op Losec capsules, waarna de bijwerking zich niet herhaalde. Bij 2 patiënten (met 3 bijwerkingen) werd overgestapt op een andere protonpompremmer, waarna de bijwerking zich niet herhaalde. Niet-gastro-intestinale bijwerking Hier was sprake van 8 bijwerkingen bij 6 patiënten. Vijf van de 6 patiënten hadden eerder Losec capsules gebruikt, waarbij geen bijwerkingen optraden. De zesde patiënt had eerder geen Losec gebruikt. Bij 1 patiënt met 2 bijwerkingen werd de behandeling gestaakt. Bij 2 patiënten werd teruggegaan naar Losec capsules, waarna de bijwerking zich bij 1 patiënt niet herhaalde. Bij 3 patiënten 14
werd de behandeling overgenomen met een andere protonpompremmer, waarna bij 1 patiënt de bijwerking persisteerde. Conclusie De omschakeling van Losec capsules naar Losec MUPS is gepaard gegaan met een sterke stijging van het aantal meldingen van een vermoede bijwerking. Voor zover sprake was van afgenomen effectiviteit of van een gastro-intestinale bijwerking, is overschakeling op Losec capsules (paralel import?) of andere protonpompremmer vrijwel steeds effectief gebleken. als sprake is van een niet gastro-intestinale bijwerking, lijkt een therapiewijziging minder effect te sorteren. De vraag blijft in hoeverre deze meldingen te maken hebben met de gewijzigde farmaceutische formulering, dan wel het gevolg zijn van het andere uiterlijk van verpakking of formulering.
De Stichting Lareb zal aandacht blijven besteden aan Losec MUPS meldingen
15
2
Publicaties Brodie-Meijer CCE, Diemont WL, Buijs PJ. Nefazodone-induced clitoral priapism. Int Clin Psychopharmacol 1999;14:257-258. Eland IA, Puijenbroek EP van, Sturkenboom MJCM, Wilson JHP, Stricker BHC. Drug-associated actute pancreatitis: twenty-one years of spontaneous reporting in the Netherlands. Am J Gastroenterol 1999;94(9):2417-2422. Grootheest AC van, Natsch S. Is er tijdens gelijktijdig gebruik van 'de pil' en antibiotica een verhoogd risico op zwangerschap? Vademecum Huisartsen 1999;17(34). Heeringa M, Pinto YM. Hartritmestoornissen door fexofenadine (Telfast). Geneesmiddelenbulletin 1999;33(8):90. Pinto YM, Gelder IC van, Crijns JGM, Heeringa M. Causalitiy assessment of adverse drug effects: when is rechallenge ethically acceptible? [authors reply]. Lancet 1999;354: 683.
16
3
Kengetallen
3.1
Top 10 Het doel van de kengetallen is inzicht te geven in de opbouw van de databank. Een nieuw element in deze kengetallen van het kwartaalbericht is de top 10 van geneesmiddelgroepen waarop gedurende het 3e kwartaal van 1999 het meest gemeld is (tabel 1.). Uit deze top 10 wordt één geneesmiddelgroep, in dit geval, de protonpompremmers uitgelicht en nader bekeken. Tabel 1. Meest gemelde geneesmiddelgroepen derde kwartaal 1999. Geneesmiddelengroep
# meldingen
Protonpompremmers Selectieve serotonine heropnameremmers Cholesterolsyntheseremmers Aminochinolonen (vnl. mefloquine) ACE-Remmers Overige antidepressiva NSAID's: proprionzuurderivaten NSAID's: azijnzuurderivaten Selectieve beta-receptor blokkerende middelen Fluorchinolonen
51 49 31 27 23 20 19 18 17 16
In het merendeel van de meldingen op protonpompremmers was omeprazol de verdachte medicatie. Pantoprazol en lansoprazol werden veel minder gemeld. Tabel 2 geeft hierover meer kwantitatieve informatie. Tabel 2. Meest gemelde geneesmiddelgroep opgesplitst. Geneesmiddel omeprazol pantoprazol lansoprazol
# meldingen 37 8 6
Vaak bevat een melding meer dan één vermoede bijwerking. De 51 meldingen op protonpompremmers betreffen in totaal 79 bijwerkingen, waarvan 35 betrekking hebben op het gastrointestinale systeem. In het verleden heeft Lareb meerdere malen gepubliceerd over ongewenste effecten van protonpompremmers, zoals in het Geneesmiddelenbulletin (Verduijn en Egberts, 1996).
17
Tabel 3. Bijwerkingen op protonpompremmers verdeeld over de WHOorgaansystemen (top 5). System & Organ Class (WHO)
# bijwerkingen
Gastro-intestinal system disorders Body as a whole-general disorders Skin and appendages disorder Central and peripheral nervous system
Meldingen Tijdens het 3e kwartaal van 1999 ontving de Stichting Lareb in totaal 717 meldingsformulieren, waarbij in totaal 1051 vermoede bijwerkingen gemeld werden. Op één formulier staan vaak meerdere bijwerkingen vermeld. Melders Het aantal melders in het 3e kwartaal van 1999 vertoont een geringe afname in vergelijking tot het 3e kwartaal van 1998, respectievelijk 352 en 368. Het aantal melders uit de 2e lijn vertoont echter een geringe toename. Ook het percentage meldingen dat afkomstig is van artsen nam toe: 60.4% in het derde kwartaal 1999 in vergelijking tot 53.0% in hetzelfde kwartaal van 1998. Figuur 1. Aantal meldende apothekers en artsen.
apothekers
huisartsen
2e lijn
250 200 Aantal
3.2
35 17 8 5
150 100 50 0 1998
1999 3e Kwartaal
18
Kwaliteit van meldingen In het 3e kwartaal van 1999 is het percentage onbekende bijwerkingen ongeveer gelijk gebleven met 27.2% ten opzichte van 26.8% in 1998. Wanneer een bijwerking voorkomt op de lijst van „critical terms‟ van het WHOUppsala Monitoring Centre, is dit ook een maat voor kwaliteit van de databank. Deze critical terms- bijwerkingen zijn niet per definitie ernstig, maar verdienen toch extra aandacht omdat ze een voorbode van een meer ernstige reactie kunnen zijn. Het percentage meldingen met een critical term vertoonde een aanzienlijke stijging in het 3e kwartaal van 1999 in vergelijking tot dezelfde periode van 1998, respectievelijk 18,7 en 12,9%. Een andere kwaliteitsmaat is de zgn. "documentationgrade", zoals gehanteerd door de W.H.O., lopend van 0 (slecht) tot 3 (zeer goed). Het percentage meldingen met documentatiegraad 2 is gestegen van ruim 52% in het 3e kwartaal van 1998 naar 54% in het 3e kwartaal van 1999, ten koste van meldingen met documentatiegraad 1. Figuur 2. Kwaliteit van databank en meldingen uitgedrukt in critical term en documentationgrade. Critical Term
Documentationgrade 2
60% 50% Percentage
3.3
40% 30% 20% 10% 0% 1998
1999 3e Kwartaal
19
Bijlagen 1. Eland IA, Belton KJ, Van Grootheest AC, Meiners AP, Rawlins MD, Stricker BH. Attitudinal survey of voluntary reporting of adverse drug reactions. Br J Clin Pharmacol 1999 Oct;48(4):623-7.
2. Heeringa M, Beurskens R, Schouten W, Verduijn MM. Elevated plasma levels of clozapine after concomitant use of fluvoxamine. Pharm. World Sci. 21(5):243-244.
20
