Inhoudsopgave Voorwoord
2
1 Interessante meldingen
3
1.1 SSRI's en galactorroe
3
1.2 Interactie nifedipine en itraconazol
6
1.3 Co-trimoxazol en tremor
9
1.4 Minocycline en interstitiële pneumonie
12
1.5 Lamotrigine en ernstige huidreacties
15
2 Publicaties
18
3 Kengetallen
19
Bijlagen
20
1
Voorwoord e
Voor u ligt het kwartaalbericht over het 2 kwartaal 2000 van de Stichting Lareb. Op de nieuwe indeling van het bericht, met name van de bijzondere meldingen, zijn positieve reacties ontvangen en we zullen op deze manier doorgaan. Dit kwartaalbericht bevat een vijftal berichten, waarover we u willen informeren. De taak van een bijwerkingen-bewakingssysteem is vergelijkbaar met die van een brandweer. Altijd opletten, maar gelukkig is er niet altijd brand. Deze keer is er in onze berichtgeving naar ons idee geen sprake van uitslaande branden. Met betrekking tot Zyban kan ik meedelen dat er inmiddels 6 meldingen van seizures zijn ontvangen. Een artikel daarover is onlangs ter publicatie aangeboden. Tenslotte maak ik van de gelegenheid gebruik u mee te delen dat dr. Marten Heeringa per 1 oktober de Stichting Lareb zal verlaten. Hij heeft een functie bij Organon International BV aanvaard. Marten was binnen Lareb verantwoordelijk voor de voortgang en de eindredactie van het kwartaalbericht.
A.C. van Grootheest directeur Stichting Lareb
2
1
Interessante meldingen
1.1
SSRI’s en galactorroe 1. Inleiding De selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) worden ook wel de ® tweede generatie antidepressiva genoemd. Fluvoxamine (Fevarin ) is in 1985 als eerste SSRI in Nederland geregistreerd. Momenteel zijn daarnaast fluoxetine ® ® ® ® (Prozac ), paroxetine (Seroxat ), sertraline (Zoloft ) en citalopram (Cipramil ) geregistreerd. De meest voorkomende bijwerkingen van SSRI’s zijn maagdarmstoornissen, hoofdpijn, agitatie, slapeloosheid en tremor.[1] Stichting Lareb heeft aanwijzingen dat ook galactorroe kan optreden als bijwerking van SSRI’s. Galactorroe kan optreden als symptoom van bepaalde endocrinologische stoornissen. Echter, galactorroe kan ook optreden als bijwerking van geneesmiddelen. [2] Om, in geval van een bijwerking, overbodig diagnostisch onderzoek te voorkomen is het daarom van belang dat de voorschrijvend arts bekend is met de mogelijkheid van galactorroe als bijwerking van geneesmiddelen. Galactorroe is een bekende bijwerking van stoffen met een directe of indirecte oestrogene werking, zoals gonadotrope hormonen, orale anticonceptiva, antiandrogenen en van stoffen die de afbraak van oestrogenen remmen zoals cimetidine. Daarnaast kunnen stoffen die een prolactinestijging veroorzaken gepaard gaan met galactorroe. Voorbeelden hiervan zijn antihypertensiva, antiepileptica en antipsychotica. 2. Meldingen Stichting Lareb ontving tot 1 juli 2000 29 meldingen van galactorroe als vermoede bijwerking van een SSRI. Van de 29 meldingen werd paroxetine 19 keer als verdacht geneesmiddel genoemd, terwijl fluvoxamine en fluoxetine ieder 5 keer gemeld werden. Eén maal trad galactorroe op bij een mannelijke patiënt van 41 jaar, 3 maanden na aanvang van paroxetinegebruik in een dosering van 30 mg per dag. De overige meldingen hadden betrekking op vrouwelijke patiënten. De leeftijd van de vrouwen varieerde van 17 tot 64 jaar. Zeven vrouwen waren jonger dan 30 jaar, 18 vrouwen (65%) waren tussen 30 en 50 jaar en 3 vrouwen waren ouder dan 50. De latentietijd varieerde van 2 weken tot 3 jaar na aanvang van de SSRI's. Bij 6 meldingen was de afloop na staken van de SSRI bekend. Bij 4 van deze meldingen was sprake van een positieve dechallenge. In 11 gevallen was een prolactinespiegel bepaald. Deze was bij 4 patiënten verhoogd en bij 7 patiënten normaal. Bij 4 meldingen is ons bekend dat de galactorroe enkelzijdig optrad. In alle overige gevallen was sprake van tepelvloed uit beide borsten of is ons niet bekend of de galactorroe één- of tweezijdig was.
3. Overige gegevens Literatuur De literatuur bevat goed gedocumenteerde casuïstiek van galactorroe in samenhang met zowel fluoxetine, paroxetine, sertraline als fluvoxamine [3-9]. De klachten ontstonden enkele weken na aanvang van het gebruik van de SSRI en 3
verdwenen na staken of dosisverlaging. In een aantal, maar niet alle gevallen, ging galactorroe gepaard met stijging van de prolactinespiegels [10]. Bij gezonde vrijwilligers bleek geen stijging van prolactinespiegels door sertraline, maar wel is casuïstiek bekend van galactorroe in samenhang met deze SSRI [9,11]. Er is geen casuïstiek bekend van galactorroe in samenhang met citalopram. In een placebo-gecontroleerd onderzoek veroorzaakte citalopram wel een significante stijging in de prolactinespiegels [12]. Databanken De Stichting Lareb ontving tot op heden 29 maal melding van galactorroe in vermoede samenhang met SSRI’s van de in totaal 1284 meldingen op SSRI’s (d.w.z. 2,3%). In totaal bevat de Lareb databank 70 meldingen van galactorroe. Deze bijwerking wordt statistisch significant meer gemeld op SSRI’s dan op andere geneesmiddelen in de databank , met een reporting odds ratio van 14,7 (95% betrouwbaarheidsinterval: 9,1-23,7). De WHO databank bevat in totaal 771 meldingen van galactorroe in vermoede samenhang met SSRI's. De meeste van de meldingen, 410, betroffen galactorroe in samenhang met fluoxetine (van in totaal 71446, d.w.z. 0,5%). Ook op de andere SSRI's werd galactorroe gemeld: paroxetine 171 maal (van in totaal 31461, d.w.z. 0,5%), fluvoxamine 39 (van in totaal 9440, d.w.z. 0,4%), sertraline 97 (van in totaal 22182, d.w.z. 0,4%) en citalopram 19 (van in totaal 4540, d.w.z. 0,4%). Het aandeel van de galactorroe meldingen op het totale aantal meldingen verschilt dus niet per SSRI. Mechanisme Een van de mechanismen die ten grondslag kan liggen aan galactorroe is een stijging van de prolactinespiegel [9]. Zowel uit de literatuur als uit de Larebmeldingen blijkt galactorroe zowel op te treden met als zonder stijging van de prolactinespiegel. Op welke wijze galactorroe optreedt zonder verhoogde prolactinespiegel is niet exact bekend. Mogelijk berust dit op een verhoogde gevoeligheid van de melkklieren voor prolactine. [13] Een voorbeeld van geneesmiddelen die galactorroe kunnen veroorzaken via een stijging van de prolactinespiegel zijn dopamine antagonisten, zoals antipsychotica. De afgifte van prolactine wordt voortdurend geremd door de dopaminerge projectie vanuit hypothalamus. Blokkade van dopamine D2 receptoren kan dus resulteren in hyperprolactinemie en galactorroe. Overigens kunnen ook geneesmiddelen met een serotonerge werking gepaard gaan met een stijging van de prolactinespiegel. Dit effect is bijvoorbeeld bekend van het serotonerge fenfluramine. Serotonine kan de afgifte van dopamine remmen via presynaptische serotonerge receptoren. Serotonine agonisten kunnen dus gezien worden als "indirecte dopamine antagonisten". 4. Beschouwing en conclusie Het optreden van galactorroe bij gebruik van SSRI’s kan zowel gepaard gaan met als zonder verhoogde prolactinespiegel. Het alleen vermelden van hyperprolactinemie in de bijsluiter van SSRI’s is dan ook niet voldoende. Galactorroe wordt niet vermeld in de meeste 1B-teksten van SSRI's. In de 1Btekst van fluoxetine staat alleen hyperprolactinemie vermeld. In de 1B-tekst van paroxetine staat daarentegen zowel hyperprolactinemie als galactorroe vermeld. De 1B-tekst van fluvoxamine vermeld galactorroe, maar in de 1B-teksten van zowel cipramil als sertraline ontbreekt een vermelding van deze bijwerking. Echter, de huidige ziektegeschiedenissen, samen met de gegevens uit de 4
literatuur en de databank van de WHO, doen sterk vermoeden dat galactorroe kan optreden als bijwerking van alle in Nederland geregistreerde SSRI's. Referenties 1. KNMP/WINAp. Informatorium Medicamentorum 1999: 723-4. 2. Meyboom RHB, Assies J, van den Bemt PMLA, de Koning GHP. Galactorroe and gynecomastie als bijwerking van geneesmiddelen Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137:2498-50. 3. Iancu I, Ratzoni G, Weitzman A, Apter A. More fluoxetine experience. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992;31:755-6. 4. Bonin B, Vandel P, Vandel S. Fluvoxamine and galactorrhea. A case report. Therapie 1994;49:14951. 5. Lesaca TG. Sertraline and galactorrhea. J Clin Psychopharmacol 1996;16:333-4. 6. Spigset O. Adverse reactions of selective serotonin reuptake inhibitors: reports from a spontaneous reporting system. Drug Saf 1999;20:277-87. 7. Arya DK, Taylor WS. Lactation associated with fluoxetine treatment. Aust N Z J Psychiatry 1995;29:697. 8. Bonin B, Vandel P, Sechter D, Bizouard P. Paroxetine and galactorrhea. Pharmacopsychiatry 1997;30:133-4. 9. Bronzo MR, Stahl SM. Galactorrhea induced by sertraline. Am J Psychiatry 1993;150:1269-70. 10. Egberts ACG, Meyboom RHB, De Koning GHP, Bakker A, Leufkens HGM. Non-puerperal lactation associated with antidepressant drug use. Br J Clin Pharmacol 1997;44:277-81. 11. Gordon C, Whale R, Cowen PJ. Sertraline treatment does not increase plasma prolactin levels in healthy subjects. Psychopharmacology (Berl) 1998;137:201-2. 12. Seifritz E, Baumann P, Muller MJ, Annen O, Amey M, Hemmeter U, Hatzinger M, Chardon F, Holsboer-Trachsler E. Neuroendocrine effects of a 20-mg citalopram infusion in healthy males. A placebo-controlled evaluation of citalopram as 5-HT function probe. Neuropsychopharmacology 1996; 14:253-63. 13. Ziekenfondsraad. Diagnostisch Kompas 1999/2000: 164-165, 602-603.
galactorroe wordt niet vermeld in 1B-teksten van:
fluoxetine cipramil sertraline
5
1.2
Perifeer oedeem bij gelijktijdig gebruik van nifedipine en itraconazol
1. Inleiding ®
Het dihydropyridine nifedipine (Adalat ) is een calciumantagonist, die sinds 1980 in Nederland is geregistreerd. Nifedipine is geïndiceerd bij de behandeling van variant angina pectoris, stabiele angina pectoris, hypertensie en het syndroom van Raynaud. De werking van calciumantagonisten berust op remming van de calciuminstroom via de trage calciumkanalen. Het spasmolytisch effect van nifedipine grijpt aan op de vaatwand van met name de coronairarteriën. Het arteriële vaatverwijdende effect treedt echter ook op in de perifere arteriën.[1] Het bijwerkingenprofiel van de dihydropyridines omvat onder meer duizeligheid, hoofdpijn, blozen, hypotensie, tachycardie en perifeer oedeem (ten gevolge van de perifere vasodilatatie); deze effecten zijn meestal tijdelijk van aard.[2] ®
Itraconazol (Trisporal ) is een triazoolderivaat en sinds 1991 in Nederland geregistreerd. Itraconazol wordt toegepast bij de behandeling en preventie van schimmelinfecties van de huid, nagels en slijmvliezen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, verder kunnen voorkomen hoofdpijn, duizeligheid, verhoging van de leverenzymen, menstruatiestoornissen en allergische huidreacties. Bij langdurig gebruik wordt incidenteel oedeem beschreven. 2. Meldingen Stichting Lareb ontving een melding betreffende een 63-jarige man die chronisch nifedipine gebruikte (1 maal per dag 60 mg) voor de behandeling van hypertensie. Vier dagen na start van itraconazol (2 maal per dag 200mg), voorgeschreven ter behandeling van een onychomycose kreeg de patiënt oedeem aan onderbenen en knieën. De bijwerking werd niet behandeld. Na staken van itraconazol herstelde de patiënt volledig. De patiënt gebruikte als comedicatie acetylsalicylzuur cardio, metoprolol en furosemide. De korte latentietijd tussen start van itraconazolgebruik en het optreden van perifeer oedeem wijst in de richting van een causale relatie. Het herstel van oedeem na staken van itraconazol ondersteunt dit. Hoewel oedeem incidenteel kan optreden bij langdurig itraconazolgebruik, lijkt het in deze casus meer waarschijnlijk dat perifeer oedeem is veroorzaakt door nifedipine. Het ontstaan van deze bijwerking werd daarbij mogelijk uitgelokt door toevoeging van itraconazol aan de chronische behandeling met nifedipine, vermoedelijk op basis van een interactie. Perifeer oedeem ten gevolge van precapillaire vasodilatatie is een niet ongewone bijwerking van nifedipine en wordt verergerd bij een hoge plasmaconcentratie.[3]
6
3. Overige gegevens Literatuur In verschillende onderzoeken is aangetoond dat itraconazol in sterke mate de plasmaconcentratie verhoogt van felodipine, een aan nifedipine nauw verwant dihydropyridine, wanneer gelijktijdig toegediend. Hoewel dat niet in klinische studies is aangetoond, suggereren een aantal case reports, dat itraconazol eveneens de biologische beschikbaarheid van andere dihydropyridines verhoogt. [4] In de literatuur is een case report verschenen, waarin enkeloedeem bij gelijktijdig gebruik van nifedipine en itraconazol wordt beschreven: een 68-jarige vrouw kreeg een “pulsbehandeling” met itraconazol voor de bestrijding van een onychomycose. Deze pulsbehandeling houdt in: 2 maal daags 200 mg itraconazol gedurende 1 week, gevolgd door een medicatievrije periode van 3 weken. De totale duur van deze behandeling is 12 weken. Gedurende de eerste en tweede kuur kreeg zij na 2-3 dagen enkeloedeem, welke 2-3 dagen na het einde van de kuur verdween. Als chronische medicatie gebruikte zij onder andere nifedipine. Tijdens de derde kuur werden haar bloedspiegels nifedipine gemeten, welke verviervoudigd waren.[5] Neuvonen et al. beschrijven twee casussen van enkeloedeem bij gelijktijdig gebruik van itraconazol en felodipine. Een 52-jarige vrouw, die gedurende een jaar felodipine gebruikte, ontwikkelde enkeloedeem in de eerste week van gebruik van itraconazol. Na staken van itraconazol verdween het oedeem in 2-4 dagen. Een 53-jarige vrouw, die chronisch felodipine gebruikte, bemerkte enkele dagen na aanvang van itraconazol behandeling oedeem aan haar benen. Na staken van het dihydropyridine verdween het oedeem. Een positieve rechallenge werd uitgevoerd.[6] Ontregeling van de bloeddruk is beschreven bij behandeling met nifedipine wanneer fluconazol onttrokken werd. Een 16-jarige jongen gebruikte nifedipine voor de behandeling van hoge bloeddruk ten gevolge van een feochromocytoom. Ter bestrijding van een candida-infectie werd hij behandeld met fluconazol. Onttrekken van fluconazol resulteerde in een bloeddrukstijging van meer dan 10 mmHg. Bloedspiegels van nifedipine werden gemeten en bleken verdrievoudigd bij gelijktijdige toediening van fluconazol.[7] Mechanisme. Remming van cytochroom P450 3A4 door itraconazol, ketoconazol en fluconazol is in onderzoek aangetoond en wordt vermeld in de bijsluiter van deze geneesmiddelen. Het oxidatieve metabolisme van nifedipine en van andere calciumantagonisten van het dihydropyridinetype verloopt via dit iso-enzym. Remming van dit metabolisme kan resulteren in een verhoogde plasmaspiegel. Verhoogde bloedspiegels kunnen een versterkt effect van nifedipine en dosisgerelateerde neveneffecten geven, zoals perifeer oedeem. Beschouwing en conclusie De Ib-tekst van itraconazol beschrijft de interactie tussen itraconazol en cytochroom P450-3A4-gemetaboliseerde calciumantagonisten van het dihydropyridinetype. De IB-tekst van nifedipine vermeldt echter geen interactie met itraconazol of een ander triazoolderivaat. De interactie met triazoolderivaten wordt in de 1b-tekst van felodipine wel beschreven. 7
Casuïstiek van Stichting Lareb en beschrijvingen in de literatuur geven aan dat gelijktijdig gebruik van itraconazol en nifedipine kan leiden tot dosisafhankelijke bijwerkingen, zoals perifeer oedeem. Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
WINAp, KNMP. Informatorium Medicamentorum 1999:232,347. Ib-teksten Adalat en Trisporal. Stockley IH. Drug interactions, 4th Ed 1996. The Pharmaceutical Press, London; 451. Albengres E, Le Louët H, Tillement J-P. Systemic antifungal agents: Drug interactions of clinical significance. Drug Safety 1998;18:83-97. Tailor SAN, Gupta AK, Walker SE and Shear NH. Peripheral oedema due to nifedipineitraconazole interaction: A case report. Arch Dermatol 1996;132:350-2. Neuvonen PJ and Suhonen R. Itraconazole interacts with felodipine. J Am Acad Dematol 1995;33:134-5. Kremens B, Brendel E, Baid M, Czyborra P and Michel MC. Loss of blood pressure control on withdrawal of fluconazole during nifedipine therapy. Br J Clin Pharmacol 1999;47:707-8.
Interactie tussen nifedipine en itraconazol niet vermeld in Ib-tekst van nifedipine ® (Adalat )
8
1.3
Trimethoprim-sulfamethoxazol en tremor
1. Inleiding ®
Co-trimoxazol (o.a. Bactrimel ) is een breedspectrum antibacterieel werkzaam combinatiepreparaat, bestaande uit trimethoprim en sulfamethoxazol in een verhouding 1:5. Co-trimoxazol is als combinatie sinds 1972 in Nederland verkrijgbaar.[1] Trimethoprim en sulfonamiden waren afzonderlijk al eerder verkrijgbaar. De werking van co-trimoxazol berust op de remming van de aanmaak van tetrahydrofoliumzuur in micro-organismen, waardoor de bacteriële DNA-synthese tot stilstand komt. Sulfamethoxazol blokkeert de inbouw van 4-aminobenzoëzuur in dihydrofoliumzuur en trimethoprim remt de omzetting van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur door remming van dihydrofoliumzuurreductase. Zowel trimethoprim als sulfamethoxazol zijn bacteriostatisch werkzaam. Door synergisme werkt de combinatie van deze beide middelen echter doorgaans bactericide. Maagdarmstoornissen en huidreacties zijn de meest frequent voorkomende bijwerkingen. Daarnaast komen ernstige allergische reacties en bloedbeeldafwijkingen zelden voor bij gebruik van co-trimoxazol. Bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel die geassocieerd worden met gebuik van co-trimoxazol zijn perifere neuropathie, convulsies, ataxie, tinnitus, duizeligheid en aseptische meningitis.[2] 2. Meldingen Stichting Lareb ontving tot op heden 3 meldingen van het optreden van tremor bij gebruik van co-trimoxazol. Daarnaast beschikt Lareb over 3 meldingen waarbij tremor geassocieerd is met gebruik van trimethoprim. Bij geen van de meldingen is bekend of de tremor na staken is verdwenen. Bij een aantal meldingen was sprake van comedicatie die eveneens tremor kan veroorzaken, zoals fluoxetine, salbutamol inhalatie en salmeterol inhalatie. Hierbij wees de tijdsrelatie echter in de richting van het gebruik van co-trimoxazol of trimethoprim. Overzicht van Lareb-meldingen Geslacht, leeftijd
geneesmiddel
bijwerking
latentie
comedicatie
V, 24
Trimethoprim, 300 mg/dag Trimethoprim, 300 mg/dag Trimethoprim, 300 mg/dag
trillen
4 uur
trillende handen
1 dag
60 mg fluoxetine, ethinylestradiol/levonorgestrel ethinylestradiol/levonorgestrel
trillen
1 dag
75 mg indometacine, 0,25 mcg alfacalcidol, 1000 mg calcium
M, 10
Co-trimoxazol, 960 mg/dag
trillende vingers
6 mnd
V, 65
Co-trimoxazol, 960 mg/dag Co-trimoxazol, 1920 mg/dag
beven
1 dag
beven
2 uur
6 mg oxybutynine,salbutamolinh., fluticason-inh., salmeterolinh. 3ml nystatine susp., salbutamolinh., betaxolol oogdr. 24 mg broomhexine
V, 17 V, 74
V, 58
9
3. Overige gegevens Literatuur Tremor bij gebruik van co-trimoxazol is regelmatig beschreven in de literatuur. Vrijwel alle casuïstiek betreft tot op heden patiënten met AIDS, die zeer hoge doseringen co-trimoxazol gebruiken voor de behandeling van besmettingen met Pneumocysti carinii. In de beschreven casuïstiek treedt tremor op binnen enkele dagen na start van co-trimoxazolgebruik en verdwijnt de tremor enkele dagen na staken of dosisvermindering van de co-trimoxazol.[3,4] Het optreden van tremor bij gebruik van hoge doseringen co-trimoxazol zou kunnen duiden op een dosisafhankelijk effect. Daarnaast is het mogelijk dat AIDS-patiënten verhoogd gevoelig zijn voor deze bijwerking. De Lareb-casuïstiek suggereert echter dat de bijwerking ook op kan treden in gebruikelijke doseringen, en bij niet-HIVgeïnfecteerden. Databanken Tot 1 juli 2000 ontving Stichting LAREB 3 meldingen van tremor bijwerkingen in vermoede samenhang met gebruik van trimethoprim van de in totaal 184 trimethoprimmeldingen (1,6%). Daarnaast werd 3 maal tremor gemeld als bijwerking van co-trimoxazol van de 411 meldingen op co-trimoxazol (0,7%). In de WHO-databank is 57 maal tremor geassocieerd bij trimethoprimgebruik van de in totaal 8089 meldingen op trimethoprim (0,7%). Daarnaast bevat de WHOdatabank 216 meldingen van tremor bij gebruik van co-trimoxazol van de in totaal 61041 meldingen op co-trimoxazol (0,3%). Mechanisme Het werkingsmechanisme van het ontstaan van tremor is niet bekend. In de literatuur worden echter hypothetische mechanismen besproken van het ontstaan van tremor bij gebruik van co-trimoxazol. Trimethoprim wordt hierbij gezien als de veroorzaker van tremor. De eerste theorie ziet het ontstaan van tremor als een effect van toxische metabolieten. Er zou sprake zijn van cumulatie van toxische hydroxylaminemetabolieten bij een gebrek aan glutathion. Hierdoor raakt de glutathionconjugatieroute (fase II metabolisme) verzadigd. AIDS-patiënten zouden vaker een tekort hebben aan glutathion.[5] Een andere theorie gaat uit van de eigenschap van trimethoprim dat het dihydrofolaatreductase remt.[4] Deze remming kan in geringe mate ook optreden bij humaan dihydrofolaatreductase. Dit enzym speelt niet alleen een rol bij de omzetting van dihydrofoliumzuur naar tetrahydrofoliumzuur, maar speelt ook een rol bij de biosynthese van tyrosine, een precursor van onder meer dopamine. Remming van de biosynthese van tyrosine zou kunnen leiden tot een relatief dopaminetekort. Dit zou de tremor kunnen verklaren. Wanneer dit mechanisme echter ten grondslag ligt aan het ontstaan van tremor, zouden ook andere extrapyramidale bijwerkingen te verwachten zijn. Hoewel zowel in de databanken van Stichting Lareb en WHO als in de literatuur [6] hiervoor wel enkele aanwijzingen voorhanden zijn, lijkt tremor toch op de voorgrond te staan. In de literatuur zijn extrapyramidale bijwerkingen eveneens beschreven bij gebruik van methotrexaat, een andere dihydrofolaatreductaseremmer. Hierbij lijkt directe neurotoxiciteit van methotrexaat echter eerder het mechanisme.[7,8]
4. Beschouwing en conclusie
10
Zowel bij de WHO als bij Stichting LAREB is tremor geassocieerd met het gebruik van trimethoprim en trimethoprim-bevattende preparaten. De latentietijd tussen start van geneesmiddelgebruik en het optreden van de vermoede bijwerking is bij vrijwel alle Lareb-meldingen suggestief voor een causaal verband. De associatie wordt verder ondersteund door de in de literatuur beschreven casuïstiek. Weliswaar heeft het grootste deel van de tot op heden beschreven casuïstiek betrekking op het gebruik van hoge doseringen co-trimoxazol bij een specifieke patiëntengroep (AIDS-patiënten). Gegevens uit databanken van Stichting Lareb en de WHO en aanwijzingen uit de literatuur doen vermoeden dat tremor eveneens kan optreden bij gebruikelijke doseringen, bij gebruik door niet-HIVgeïnfecteerden. Tremor wordt niet als mogelijke bijwerking in de Ib-teksten van trimethoprim en trimethoprim-bevattende produkten vermeld. Referenties 1. 2. 3. 4. 5.
6. 7. 8.
WINAp, KNMP. Informatorium Medicamentorum 1999:122,943. Ib teksten co-trimoxazol en trimethoprim. Slavik RS, Rybak MJ, Lerner SA. Trimethoprim/sulfamethoxazole-induced tremor in a patient with AIDS. Ann Pharmacother 1998;32:189-192. Patterson RG, Couchenour LC. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced tremor in an immunocompetent patient. Pharmacotherapy 1999;19:1456-8. Ven AJ van der, Vree TB, Koopmans PP, Meer JW van der. Adverse reactions to co-trimoxazole in HIV infection: a reap of the glutathione-hydroxylamine hypothesis. J Antimicrob Chemother 1996;37 suppl B:55-60. Woody RC, Brewster MA. Adverse effects of trimethoprim-sulfamethoxazole in a child with dihydropteridine reductase deficiency. Dev Med Child Neurol 1990;32:639-42. Pranzatelli MR, Mott SH, Pavlakis SG, Conry JA, Tate ED. Clinical spectrum of secondary parkinsonism in childhood: a reversible disorder. Pediatr Neurol 1994;10:131-40. Cheshire WP, Ehle AL. Hemiparkinsonism as a complication of an Ommaya reservoir.Case report. J Neurosurg 1990;73:774-6.
tremor wordt niet vermeld in 1B tekst van co-trimaxozol
11
1.4
Minocycline en interstitiële pneumonie
1. Inleiding ®
Minocycline (o.a. Minocin ) is een bacteriostatisch antibioticum behorend tot de tetracyclinen. Het middel is sinds 1973 in Nederland geregistreerd. Het middel wordt gebruikt voor de behandeling van infecties door voor minocycline gevoelige micro-organismen, zoals luchtweginfecties, infecties van huid en weke delen, van het urogenitale stelsel en maagdarmkanaal. Ook wordt het toegepast bij de behandeling van ernstige inflammatoire acne vulgaris. Veel voorkomende bijwerkingen zijn onder andere maagdarmstoornissen, vestibulaire stoornissen en huidafwijkingen. Tot op heden heeft de stichting Lareb vijf meldingen ontvangen van benauwdheidsklachten tijdens het gebruik van minocycline, waarvan er twee nader besproken worden. De overige drie meldingen worden vermeld in een tabel. 2. Meldingen Patiënt A betrof een 43 jarige vrouw die per dag 100 mg minocycline gebruikte in verband met een acne rosacea. Tevens gebruikte ze een oestrogeen/medroxyprogesteronpreparaat volgens schema, en metronidazolgel. Vijf dagen na aanvang kreeg patiënt last van kortademigheid, gevoel van koorts en spierpijn. Op een thoraxfoto werden interstitiële afwijkingen in beide ondervelden gevonden. Over de longen werd een normaal ademgeruis gehoord, de percussie was beiderzijds sonoor. De VC bedroeg 94% van de voorspelde waarde, het FEV1 85%. Bij laboratoriumonderzoek werd een BSE gevonden van 70 mm, 9 eosinofiele granulocyten 0,9 x 10 /l. Ten tijde van het eerste onderzoek waren de klachten al wat afgenomen. Het gebruik van minocycline werd gestaakt, waarna de klachten in de loop van enkele weken verdwenen en de BSE daalde tot 11 mm; de lichte eosinofilie verdween eveneens. Patiënt B is een 29 jarige man die minocycline 100 mg per dag gebruikte, eveneens in verband met acne. Er werd voor zover bekend geen comedicatie gebruikt. Dertien maanden na aanvang van het gebruik van minocycline werd hij opgenomen met het beeld van een hepatitis en een progressieve dyspneu. Laboratoriumonderzoek liet onder andere de volgende waarde zien: ALAT 523 9 mmol/l, ASAT 309 mmol/l, AF 156 mmol/l, leukocyten 7,4 x 10 /l. In de diff werden 10% eosinofielen gevonden. Kweken en serologisch onderzoek leverden geen bijzonderheden op. ANA was negatief. Bij een open longbiopt werden diffuse interstitiële afwijkingen gevonden met een verbreding van de septa, oedeem en een leukocytair infiltraat, mogelijk passend bij een interstitiële pneumonie. Na behandeling met prednison verdwenen de klachten in de loop van enkele weken, waarbij ook de biochemisch afwijkingen zich normaliseerden.
12
Tabel: Patiëntgegevens van de overige Lareb meldingen (C t/m E) Casus
Patiënt
Geneesmiddel
Comedicatie
Gemelde bijwerking
Latentietijd
Bijzonderheden
C
M, 53
Minocycline 100 mg 1dd1 Ivm perifolliculitis van de hoofdhuid
Bethametason-valeraat emulsie
Pijn op de borst, kortademig, koorts
2 wkn
Positieve rechallenge Lab: leukocytose met eosinofilie en neutrofilie. Geen thoraxfoto bekend
D
M, 29
Minocycline 100mg 1dd1 Ivm chronische folliculitis
Urticaria, dyspneu
2 wkn
Volledig herstel
E
V, 33
Minocycline 100mg ivm folliculitis
Dyspneu, urticaria
1 wkn
BSE 32 mm. Reeds eerder minocycline gebruikt, onbekend of toen ook bijwerkingen optraden
Samenvattend: Bij twee van bovenbeschreven patiënten kon de diagnose met behulp van een thoraxfoto of longbiopt bevestigd worden. De tijd tussen de aanvang van het gebruik en het optreden van de bijwerking ligt bij vier van de vijf patiënten binnen 2 weken. De lange latentietijd bij patiënt B is hier niet mee in overeenstemming.
3. Overige gegevens
Literatuurgegevens Het optreden van pneumonitis bij gebruik van minocycline is in enkele case reports beschreven. Deze overgevoeligheidsreactie ontstaat na een relatief korte behandelingsduur, variërend van 1 dag tot 6 weken. Eosinofilie werd bij 22 van de 33 patiënten aangetoond.[1-4] Behandeling bestaat uit het staken van het gebruik van de minocycline en het gebruik van corticosteroïden. Databanken Bij de WHO databank van het Uppsala Monitoring Centre zijn 8686 meldingen op minocycline ontvangen. Hierop hadden verschillende meldingen betrekking op klachten van de luchtwegen, waaronder 17 maal een pneumonie, 7 maal pneumonitis, 93 dyspneu, 11 maal longinfiltraat en 22 maal een eosinofiele pneumonie. De genoemde associaties waren echter niet disproportioneel vaker in de databank aanwezig. In de Lareb databank worden dyspneu en pneumonie vaker gemeld in samenhang met minocycline dan met andere geneesmiddelen. De reporting odds ratio bedraagt 2,9 (95% betrouwbaarheidinterval: 1,2-7,4)
Mechanisme Bij het ontstaan van een interstitiële pneumonie speelt mogelijk een allergisch mechanisme een rol. Hiervoor pleit onder andere het bestaan van een eosinofilie bij patiënten A en B. Ook de leverfunctiestoornissen bij patiënt B zouden hierdoor verklaard kunnen worden. 13
4. Beschouwing en conclusie Meldingen aan de Stichting Lareb en gegevens uit de literatuur lijken erop te wijzen dat tijdens het gebruik van minocycline een interstitiële pneumonie op kan treden. Deze bijwerking wordt echter niet vermeld in de Ib-tekst van minocycline. Referenties 1. Dykhuizen RS, Zaidi AM, Godden DJ, Jegarajah S, Legge JS. Minocycline and pulmonary eosinophilia. BMJ 1995;310:1520-1. 2. Sitbon O, Bidel N, Dussopt C, Azarian R, Braud ML, Lebargy F, Fourme T, de Blay F, Piard F, Camus P. Minocycline pneumonitis and eosinophilia. A report on eight patients. Arch Intern Med 1994;154:1633-40. 3. Kloppenburg M, Dijkmans BA, Breedveld FC. Hypersensitivity pneumonitis during minocycline treatment. Neth J Med 1994;44:210-3. 4. Hoefnagel JJ, van Leeuwen RL, Mattie H, Bastiaens MT.Bijwerkingen van minocycline in de behandeling van acne vulgaris. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:1424-7.
Interstitiële pneumonie staat niet vermeld in IBtekst van minocycline
14
1.5
Lamotrigine en ernstige huidreacties
1. Inleiding ®
Lamotrigine (Lamictal ) is een fenyltriazine derivaat, dat sinds 1996 in Nederland geregistreerd is voor de behandeling van partiële epilepsie met of zonder generalisatie en bij primair gegeneraliseerde epilepsie bij volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar. Tevens kan het bij kinderen ouder dan 6 jaar en bij volwassenen worden gebruikt als adjuvante behandeling bij het syndroom van Lennox-Gastaut bij het falen van andere beschikbare anti-epileptica. De werking berust op blokkade van spanningsgevoelige natriumkanalen, waardoor de neuronale membraan gestabiliseerd wordt en de afgifte van excitatoire neurotransmitters zoals glutamaat en aspartaat geremd wordt.[1] De meest voorkomende bijwerkingen hebben met name betrekking op het centraal zenuwstelsel zoals duizeligheid, diplopie, ataxie, visusstoornissen en slaperigheid. [2] Ook huidafwijkingen kunnen frequent optreden. In de Ib-tekst van lamotrigine wordt in dit verband het mogelijk optreden van een Stevens Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse vermeld. Stichting Lareb ontving tot op heden 4 meldingen van een mogelijk Stevens Johnson Syndroom en 2 meldingen van een toxische epidermale necrolyse op dit middel, waarvan 1 met een fatale afloop. Gezien het naar verhouding hoge aantal meldingen van beide bijwerkingen wordt in dit kwartaalbericht een overzicht gegeven.
2. Meldingen
Patiënt A is een 10 jarig meisje, dat in verband met het syndroom van West lamotrigine 5 mg 2dd1 gebruikt naast valproïnezuur felbamaat 600 mg 2dd2. In verband met recidiverende luchtweginfecties wordt zij regelmatig behandeld met amoxicilline/clavulaanzuur, de laatste maal twee weken voor aanvang van de huidafwijkingen. Vier weken na aanvang van het gebruik van lamotrigine ontwikkelt zij een toxische epidermale necrolyse, waarvoor zij wordt opgenomen in een brandwondencentrum. Een huidbiopt liet een epidermolyse zien op het niveau van het stratum basale. Tijdens opname werd nauwelijks re-epitelialisatie gezien, en patiëntje overleed 5 weken na het begin van de huidafwijkingen. Onderstaande tabel geeft een overzicht van de ernstige huidafwijkingen die op lamotrigine ontvangen zijn.
15
Casus
Patiënt
Dosis lamotrigine
Comedicatie
Gemelde bijwerking
A
V, 10
5 mg 2dd1
Amoxicilline/clavulaanzuur (dosering onbekend) Clobazam 2.5 mg 2dd0.25 Valproïnezuur 300mg/ml 3 dd 25 druppels
Toxische epidermale necrolyse
B
M, 34
50 mg 4ddd1
C
M, 62
25 mg 1dd1
D
V, 41
25 mg 1dd1
Valproïnezuur 300 mg 3dd2
E
V, 34
25 mg 1dd1
Valproïnezuur 500 mg 2dd2
F
M, 6
5 mg 1dd1
Valproïnezuur 60 mg/ml, 300 mg/dag in 2 doses Lactulose 1dd6ml Bisacodyl 5 mg 1dd1
Latentietijd (na aanvang lamotrigine) 4 weken na aanvang
Bijzonderheden
Toxische epidermale necrolyse Stevens Johnson syndroom
10 weken
Stevens Johnson syndroom Cholestatische leverfunctiestoornis
5 weken
Volledig herstel na 3 weken Diagnose bevestigd dmv PA onderzoek Volledig herstel Leverbiopt: parenchymateuze cholestase, voor zover bekend geen huidbiopt gedaan Huidbiopt: epidermale vorm van erythema multiforme, passen bij Stevens Johnson Syndroom Patiënt is volledig hersteld Afloop onbekend
23 dagen Stevens Johnson Syndroom
Stevens Johnson syndroom
17 dagen
Overleden
Opvallend is dat 4 van de 6 patiënten valproïnezuur gebruiken. Verder is het opmerkelijk dat hier 2 kinderen bij betrokken zijn. Dit zou verband kunnen houden met de bijzondere groep patiënten waarbij lamotrigine gebruikt wordt, anderzijds kan het ook wijzen op de aanwezigheid van risicofactoren. De latentietijd van alle patiënten komt overeen met de gegevens uit de literatuur.
3. Overige gegevens Literatuur Ernstige huidreacties zouden, volgens Meyler's Side Effects of Drugs, in 3 op de 1000 volwassenen optreden. De meeste reacties treden binnen 2 tot 8 weken na aanvang van de therapie op. Met name bij jonge kinderen wordt een hogere incidentie waargenomen tot 1%. Een aantal situaties zou een verhoogde kans geven op het optreden van deze bijwerking.[2] Dit betreft het gelijktijdig gebruik van valproïnezuur[3] of antibiotica die op zichzelf al huidreacties kunnen geven; het gebruik van lamotrigine in hogere dan de aanbevolen dosering of het sneller opbouwen van de dosering van lamotrigine en tenslotte het gelijktijdig bestaan van virale infecties. Insluipend doseren zou de kans op het ontwikkelen van huidafwijkingen mogelijk verkleinen [4,5]. Databanken Stichting Lareb heeft tot 1 juli 2000 53 meldingen op lamotrigine ontvangen. Deze meldingen hadden betrekking op 78 bijwerkingen. 26 meldingen (33%) betroffen bijwerkingen op de huid, waarvan 4 meldingen (7,5% van het totaal) betrekking hadden op een Stevens Johnson Syndroom en twee meldingen (3,8% van het totaal) een epidermale necrolyse betroffen. Zowel Stevens Johnson syndroom als toxische epidermale necrolyse zijn in de Larebdatabank significant sterk disproportioneel vaker geassocieerd met lamotrigine dan met andere geneesmiddelen. De reporting odds ratio is 204 in geval van Stevens Johnson syndroom (95% betrouwbaarheidsinterval: 63-661) en 90 bij toxische epidermale necrolyse (95% betrouwbaarheidsinterval: 20-411). 16
In de databank van het Uppsala Monitoring Centre van de WHO waren op 1 juli 2000 in totaal 6364 meldingen op lamotrigine opgenomen. Hiervan hadden 39 meldingen (0.6%) betrekking op een toxische epidermale necrolyse en 164 meldingen (2.5%) op een Steven Johnson syndroom. Mechanisme Zowel bij het ontstaan van het Stevens Johnson syndroom als toxische epidermale necrolyse zou een allergie een rol kunnen spelen. Bij gelijktijdig gebruik van valproïnezuur, zoals bij vier van bovengenoemde patiënten het geval is, wordt de halfwaardetijd van lamotrigine verlengd en kan het insluipen van lamotrigine verstoord worden (zie 1B-tekst).
4. Beschouwing en Conclusie Lamotrigine is een geneesmiddel waarvan bekend is dat soms ernstige huidafwijkingen kunnen ontstaan. Stichting Lareb ontving naar verhouding veel meldingen op deze beelden. Een 10 jarig meisje is ten gevolge van een toxisch epidermale necrolyse overleden. Referenties 1. 2. 3. 4.
5.
Goa KL, Ross SR, Chrisp P. Lamotrigine. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy. Drugs 1988 ;46:152-176. Dukes, MNG, Anticonvulsants, lamotrigine 153-154. In Meyler’s side Effects of Drugs 13th ed. Elsevier Amsterdam 1996. Binnie CD, van Emde Boas W, Kasteleijn-Nolste-Trenite DGA,de Korte RA, Meijer JWA, et al. Acute effects of lamotrigine (BW430C) in persons with epilepsy. Epilepsia 1986;27:248-254. Davies G, Yuen AWC. Preliminary data from an open multicentre trial of lamotrigine (Lamictal®) in patients with treatment resistant epilepsy on one antiepileptic drug withdrawing monotherapy. Abstract. Epilepsia 1992;33(suppl 3):81. Rzany B et al. Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epider mal necrolysis during first weeks of antiepileptic therapy: a case-control study. Lancet 1999;353:2190-2194.
Relatief veel meldingen van ernstige huidafwijkingen in samenhang met lamotrigine
17
2. Publicaties Grootheest AC van, Puijenbroek EP van. Onderzoek naar bekendheid meldpunt bijwerkingen. Artsen en apothekers kennen Lareb – is dat zo? Pharm Weekbl 2000;135(14):489-491. Grootheest AC van, Dekens-Konter JAM. Huisartsen moeten alert zijn. De rol van de huisarts bij het opsporen van nieuwe bijwerkingen. Huisartsen College 2000;2:12. Heeringa M. Geneesmiddelenbewaking in Nederland en Europa. Ontwikkelingen in 1999. Pharm Weekbl 2000;135(14):489-491. Heeringa M, van Grootheest AC van. Profylactisch gebruik van mefloquine. Bijwerking geen reden tot verandering van indicatie. Pharm Weekbl 2000;135(22):788-792. Marcar J. Virale myocarditis met fatale afloop tijdens gebruik van ciclosporine. Geneesm Bulletin 2000;43(6):72. Meyboom RHB, Egberts ACG. Geneesmiddelen op een goudschaaltje. De balans van baat en schade. Pharm Weekbl 2000;135(14):480-487. Natsch S, Vinks MHAM, Voogt AK, Mees EB, Meyboom RHB. Anaphylactic reactions to proton-pump inhibitors. Annals Pharmacotherapy 2000;34:474-476. Puijenbroek EP van, Grootheest AC van. Lareb in maat en getal. Kwantiteit versus kwaliteit. Pharm Weekbl 2000;135(14):501-504. ®
Schouten S, Heeringa M. Cisapride (Prepulsid ): nogmaals QT-intervalverlenging en hartritmestoornissen. Geneesm Bulletin 2000;43(5):62.
18
3
Kengetallen
Meldingen e Tijdens het 2 kwartaal van 2000 ontving de Stichting Lareb in totaal 470 meldingen van vermoede bijwerkingen, met 699 gemelde vermoede bijwerkingen. Het aandeel van artsen (189 meldingen) en apothekers (206 meldingen) was e e ongeveer gelijk tijdens het 2 kwartaal. Uit de 2 lijn waren 75 meldingen afkomstig (16%). Zowel het aantal meldingen als het aandeel van artsen en apothekers is de laatste jaren stabiel. Melders Onder de in totaal 270 melders, bevonden zich 123 apothekers (46%) en 147 e artsen (54%). Hiervan waren 63 melders afkomstig uit de 2 lijn, dat wil zeggen e 23% van het totaal. Het percentage melders uit de 2 lijn stabiliseert na enkele e jaren van groei; in het 2 kwartaal 1999 was dit 24%. Kwaliteit e Het percentage van onbekende vermoede bijwerkingen bedroeg 24% in het 2 kwartaal van 2000. Wanneer een bijwerking voorkomt op de lijst van 'critical terms' van het WHO-Uppsala Monitoring Centre, is dit ook een maat voor de kwaliteit van de databank. Deze bijwerkingen zijn niet per definitie ernstig, maar kunnen een voorbode zijn van een meer ernstige reactie. Het percentage e meldingen met een 'critical term' was in het 2 kwartaal 16%. Een andere kwaliteitsmaat is de 'documentationgrade', zoals gehanteerd door de W.H.O., lopend van 0 (slecht) naar 3 (zeer goed). Het percentage meldingen met e documentatiegraad 2 was 35% tijdens het 2 kwartaal van 2000.
19
Bijlagen Burt RAP. Pharmacovigilance: three suggestions for improving the quantity and quality of adverse event reports. Drug Inform J 2000;34:229-238. Edwards R. Pharmacovigilance beyond 2000. Reactions 2000;783:3. Heeringa M, van Grootheest AC van. Profylactisch gebruik van mefloquine. Bijwerking geen reden tot verandering van indicatie. Pharm Weekbl 2000;135(22):788-792. Mann RD. The background to changing consent requirements regarding the use of recorded data for drug safety surveillance. Pharmacoepi Drug Saf 2000:9;181186.
20
