Inhoudsopgave Voorwoord
2
1 Interessante meldingen
3
1.1 Acitretine en smaakstoornissen
3
1.2 Valproïnezuur en Poly Cysteus Ovaria Syndroom
5
1.3 Grapefruitsap en HMG-CoA-reductase remmers
7
1.4 Paroxetine en onttrekkingsyndroom bij neonaat
10
1.5 Hepatitis tijdens het gebruik van metronidazol
13
2 Publicaties
15
3 Kengetallen
16
3.1 Top 10
16
3.2 Aantal meldingen
17
3.3 Kwaliteit van meldingen
18
3.4 Melders
18
Bijlage
20
1
Voorwoord Hierbij ontvangt u het laatste kwartaalbericht over 1999. In totaal zijn in dat jaar in vier kwartaalberichten informatie over 19 signalen aan u verzonden. De berichten zijn verschillend van karakter en geven samen een goede weerslag van hetgeen Lareb aan signalen vindt bij analyse van de binnengekomen meldingen. We menen ook dat ze goed aansluiten bij hetgeen internationaal en nationaal gaande is in de wereld van de geneesmiddelenbewaking. Binnen Lareb zijn we aan het nadenken of het format van het kwartaalbericht in het nieuwe jaar wellicht aangepast dient te worden. Uit de kring van het College ontvingen we een suggestie om te komen tot een vaste opbouw van de berichten. Verdere suggestie over het kwartaalbericht, zowel met betrekking tot de inhoud als tot de structuur, horen we graag van u. Binnenkort ontvangt u van ons het jaarverslag over 1999, alsmede het beleidsplan voor de komende jaren.
A.C. van Grootheest directeur Stichting Lareb
2
1
Interessante meldingen
1.1
Acitretine en smaakstoornissen Inleiding ® Acitretine (Neotigason ) werd in 1989 in Nederland geregistreerd en behoort tot de retinoïden, afgeleiden van vitamine A (retinol) [1]. Acitretine wordt toegepast voor de behandeling van ernstige en uitgebreide vormen van psoriasis. De werking berust op een beïnvloeding van proliferatie en differentiatie van de epidermis. De bijwerkingen van acitretine komen in grote lijnen overeen met het hypervitaminose A syndroom. Ze zijn over het algemeen dosisafhankelijk en reversibel. Patienten met huidaandoeningen met abnormale keratinisatie werden in het verleden met retinol behandeld, maar vanwege de toxische effecten zijn retinolderivaten ontwikkeld. Tretinoïne (lokaal) en isotretinoïne behoren tot de eerste generatie, terwijl het aromatisch derivaat acitretine tot de tweede generatie gerekend wordt. Acitretine is de voornaamste metaboliet van etretinaat, waarvan de Nederlandse registratie in 1989 doorgehaald werd. Etretinaat is teratogeen en wordt opgeslagen in vetweefsel, waardoor het lang na staken van de therapie nog aantoonbaar is in plasma [1]. Casuïstiek De Stichting Lareb ontving een melding van een 45-jarige mannelijke patiënt die één week na aanvang van acitretine een volledig verlies van smaak ontwikkelde, dat wil zeggen verlies van smaak voor zowel zoet, zuur, zout als bitter. Hij gebruikte acitretine (éénmaal daags twee capsules van 25 mg) vanwege ernstige psoriasis, dat gepaard ging met artropathie. Naar aanleiding van de smaakstoornis werd de dosis verlaagd tot 25 mg per dag. De smaakstoornis verdween één week na dosisverlaging. Vanwege het verdwijnen van de smaakstoornis, werd patiënt niet doorverwezen naar de keel-, neus en oorarts. Patiënt gebruikte geen comedicatie. Andere factoren die van invloed kunnen zijn op het ontstaan van de smaakstoornis, zoals sinusitis, glossitis of neurologische uitval, waren niet aanwezig. Beschouwing De positieve tijdsrelatie, inclusief een positieve dechallenge, doet een causale relatie vermoeden tussen het gebruik van acitretine en het optreden van het smaakverlies. Ook de afwezigheid van andere factoren wijst in deze richting: patiënt gebruikte geen comedicatie en ook was er geen sprake van co-morbiditeit die ten grondslag zou kunnen liggen aan de smaakstoornis. Voor zover bekend zijn smaakstoornissen als bijwerking van acitretine nog niet in de literatuur beschreven. Eigen onderzoek van de databank van de WHO leverde drie gevallen van een smaakstoornis op, allen verlies van smaak. Van andere retinoïden zijn smaakstoornissen echter wel in de literatuur beschreven. Halpern en collega's beschrijven een 36-jarige patiënt met bijna geheel verlies van smaak in vermoede samenhang met isotretinoïne. [2] Heise en Schnuch beschrijven een eveneens 36-jarige patiënt met een smaak- en reukstoornis, met een volledig verlies van smaak voor zuur, toegeschreven aan isotretinoïne. In beide gevallen was de latentietijd rond de 4 maanden. [3] De smaakstoornissen verdwenen binnen 6 maanden bij één patiënt, maar bij de andere patiënt was na 11 maanden nog steeds geen verbetering opgetreden. Meldingen van smaakstoornissen, waaronder volledig smaakverlies, kwamen ook binnen bij de registratiehouder en 3
de Britse Committee on Safety of Medicines. Smaakstoornissen worden vermeld in de Amerikaanse productinformatie van het retinoïd etretinaat, waarvan acitretine de primaire metaboliet is. [4] Het mechanisme van retinoïdegeassocieerde smaakstoornissen is niet duidelijk, maar mogelijk spelen lage serum zink spiegels een rol [5,6]. Conclusie De huidige melding aan de stichting Lareb, als ook de gegevens uit de literatuur betreffende smaakstoornissen bij retinoïden, suggereren een verband tussen het gebruik van acitretine en het optreden van smaakstoornissen. Deze bijwerking werd niet eerder in de literatuur beschreven. Referenties 1. Informatorium Medicamentorum, Koninklijke Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie, 'sGravenhage, 1999. 2. Halpern SM, Todd PM, Kirby JD. Loss of taste associated with isotretinoin. Br J Dermatol 1996 Feb;134(2):378. 3. Heise E, Schnuch A. Taste and olfactory disturbances after treatment for acne with isotretinoin, a 13-cis-isomer of retinoic acid. Eur Arch Otorhinolaryngol 1990;247(6):382-3. 4. Product Information: Tegison(R), etretinate. Roche Dermatologics, Little Falls, NJ, 1995. 5. Garrett-Laster M, Russell RM, Jacques PF. Impairment of taste and olfaction in patients with cirrhosis: the role of vitamin A. Hum Nutr Clin Nutr 1984 May;38(3):203-14. 6. Reifen R, Agami O, Weiser H, Biesalski H, Naim M. Impaired responses to sweet taste in vitamin A-deficient rats. Metabolism 1998 Jan;47(1):1-2.
Vermoeden van nog onbekende bijwerking van acitretine Wordt niet vermeld in Ib tekst
4
1.2
Valproïnezuur en Poly Cysteus Ovaria Syndroom (PCOS) Inleiding Valproïnezuur is sinds 1968 geregistreerd en is veelvuldig toegepast voor de behandeling van epilepsie [1]. Op grond van dierproeven wordt aangenomen dat een deel van de werking kan worden toegeschreven aan een verhoging van de spiegels van de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA) in cerebrum en cerebellum. Als bijwerkingen kunnen optreden gastrointestinale stoornissen, zoals misselijkheid en braken, neurologische en hematologische stoornissen. Ook hepatotoxiciteit kan voorkomen. Onlangs ontving de Stichting Lareb een melding van Poly Cysteus Ovaria Syndroom (PCOS) in vermoede samenhang met valproïnezuur. Casuïstiek Een 27-jarige vrouw gebruikte sinds 6 jaar valproïnezuur (800mg daags) ter behandeling van epilepsie. Naar aanleiding van zwangerschapswens bleek infertiliteit op basis van PCOS. Patiënt had hirsutisme, obesitas, anovulatoire cycli en oligomenorroe. Uit laboratorium onderzoek bleken verhoogde testosteron en androsteendionspiegels. De progesteron spiegel bedroeg 3,6 mmol/liter. Bij echografie werden polycysteuze ovaria gevonden. Patiënt werd behandeld met afbouwen van valproïnezuur, maar 8 maanden na diagnose was patiënte nog niet hersteld. Als comedicatie gebruikte patiënte lamotrigine (100mg daags). Beschouwing Vrouwelijke epilepsiepatiënten hebben een verhoogd risico op endocriene stoornissen in vergelijking met de gezonde vrouwelijke populatie. [2,3] Er is wel aangenomen dat epilepsie zelf geassocieerd is met een abnormale endocriene functie, waaronder polycysteuze ovaria, maar ook anticonvulsieve therapie zou een bijdrage kunnen leveren. [4] De meest overtuigende resultaten voor deze laatste mogelijkheid zijn afkomstig van een observationeel epidemiologisch onderzoek, met 238 vrouwelijke epilepsiepatiënten die behandeld werden met valproaat, carbamazepine, de combinatie valproaat en carbamazepine of met andere antiepileptica [5]. Van de patiënten die valproaat monotherapie gebruikten, bleek 45% menstruele stoornissen te ervaren, tegen slechts 19% van de carbamazepinegebruikers. Van de patiënten die valproaat gebruikten had 43% polycysteuze ovaria; 17% had verhoogde testosteronspiegels zonder polycysteuze ovaria. Voor patiënten die zowel carbamazepine als valproaat gebruikten waren deze percentages eveneens hoog; respectievelijk 50 en 38. e Van de vrouwen die voor hun 20 levensjaar met valproaat behandeld waren, ontwikkelde maar liefst 80% polycysteuze ovaria of hyperandrogenisme. Een vervolgonderzoek toonde aan dat 50% van de valproaat-gebruikende patiënten gewichtstoename ontwikkelde, die significant meer optrad bij patiënten met PCOS of hyperandrogenisme. [6] De gewichtstoename trad frequenter op bij e patiënten die voor hun 20 levensjaar begonnen met de behandeling met valproaat. Het optreden van PCOS of hyperandrogenisme was geassocieerd met verhoogde insulinespiegels. Bij omzetting van valproaat naar lamotrigine blijken eerst insulinespiegels, en daarna body mass index significant te dalen, wat mogelijk wijst op een directe rol van hyperinsulinemie bij het ontstaan van valproaat-geassocieerde metabole veranderingen. [7] Andere aanwijzingen voor relatie tussen valproaat en endocriene stoornissen komen van Murialdo et al, die een hogere incidentie van amenorrhoea, polycysteuze ovaria en hyperandrogenisme vond bij valproaat gebruikende patiënten in vergelijking tot andere anti-epileptica. [8] Resultaten van 5
dierexperimenteel onderzoek ondersteunen een endocrien effect; behandeling met valproïnezuur resulteerde in een significant toegenomen gewicht van de ovaria en een toename in het aantal folliculaire cysten in vergelijking met placebo [9]. De databank van het Uppsala Monitoring Centre van de WHO bevat 17 meldingen van "Ovarian cyst", "Ovarian disorder" en "Fertility decreased" in vermoede associatie met valproïnezuur (van in totaal 23226 meldingen). Daarnaast bevat de databank honderden meldingen van verwante endocriene stoornissen in vermoede samenhang met valproïnezuur, waaronder 179 meldingen van amenorrhoea, 43 meldingen van menstrual disorder en 30 meldingen van hirsutisme. Het Informatorium Medicamentorum en het Amerikaanse Physician's Desk Reference vermelden PCOS als mogelijke bijwerking van valproïnezuur. De 1Btekst van valproïnezuur vermeldt wel het optreden van endocriene stoornissen (amenorroe), maar PCOS wordt niet genoemd. De huidige ziektegeschiedenis, maar vooral de gegevens uit de literatuur, doen echter vermoeden dat ook PCOS op kan treden als bijwerking van valproïnezuur. Referenties 1. 2.
3.
4. 5.
6. 7.
8.
9.
Informatorium Medicamentorum, Koninklijke Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie, 'sGravenhage, 1999. . Vainionpaa LK, Rattya J, Knip M, Tapanainen JS, Pakarinen AJ, Lanning P, Tekay A, Myllyla VV, Isojarvi JI. Valproate-induced hyperandrogenism during pubertal maturation in girls with epilepsy. Ann Neurol 1999 Apr;45(4):444-50 Wallace H, Shorvon S, Tallis R. Age-specific incidence and prevalence rates of treated epilepsy in an unselected population of 2,052,922 and age-specific fertility rates of women with epilepsy. Lancet 1998;352:1970-3. Chappell KA, Markowitz JS, Jackson CW. Is valproate pharmacotherapy associated with polycystic ovaries? Ann Pharmacother 1999 Nov;33(11):1211-6 Isojarvi JI, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, Juntunen KT, Myllyla VV. Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med 1993 Nov 4;329(19):1383-8. Isojarvi JI, Laatikainen TJ, Knip M, Pakarinen AJ, Juntunen KT, Myllyla VV Obesity and endocrine disorders in women taking valproate for epilepsy. Ann Neurol 1996 May;39(5):579-84. Isojarvi JI, Rattya J, Myllyla VV, Knip M, Koivunen R, Pakarinen AJ, Tekay A, Tapanainen JS. Valproate, lamotrigine, and insulin-mediated risks in women with epilepsy. Ann Neurol 1998 Apr;43(4):446-51. Murialdo G, Galimberti CA, Magri F, Sampaolo P, Copello F, Gianelli MV, Gazzerro E, Rollero A, Deagatone C, Manni R, Ferrari E, Polleri A, Tartara A. Menstrual cycle and ovary alterations in women with epilepsy on antiepileptic therapy. J Endocrinol Invest 1997 Oct;20(9):519-26. Tauboll E, Isojarvi JI, Harbo HF, Pakarinen AJ, Gjerstad L. Long-term valproate treatment induces changes in ovarian morphology and serum sex steroid hormone levels in female wistar rats. Seizure 1999 Dec;8(8):490-3
PCOS wordt niet vermeld in Ib tekst van valproïnezuur bevatten producten
6
1.3
Interactie grapefruitsap en HMG-CoA-reductase remmers Inleiding ® Van de HMG-CoA-reductaseremmers zijn in Nederland simvastatine (Zocor ), ® ® ® pravastatine (Selektine ), fluvastatine (Lescol/Canef ), cerivastatine (Lipobay ) ® en atorvastatine (Lipitor ) geregistreerd. Simvastatine kwam in 1989 als eerste statine op de Nederlandse markt. De statines remmen het enzym hydroxymethylglutamyl-coenzym-A-reductase. Dit enzym speelt een rol bij de snelheidsbepalende stap van de cholesterolsynthese in de lever. Statines kunnen het totaal cholesterolgehalte met 18 – 25 % doen dalen [1]. Een deel van de bijwerkingen van statines berust op groepseffecten. Zo is rhabdomyolyse een ernstige bijwerking van statines, waarbij tevens acute nierinsuffiëntie ten gevolge van myoglobinurie kan optreden. Het risico op het ontstaan van rhabdomyolyse is dosisafhankelijk en neemt toe bij gebruik van interacterende geneesmiddelen, zoals ciclosporine, macrolide antibiotica, antimycotische azolderivaten en nefazodon. Deze interacties berusten op spiegelstijging van de statine door inhibitie van cytochroom P450-3A4. Ook gelijktijdig gebruik van statines met fibraten kan de kans op rhabdomyolyse verhogen [2]. Interactie tussen grapefruit(sap) en geneesmiddelen Van bepaalde geneesmiddelen is bekend dat zij de afbraak van andere geneesmiddelen kunnen beïnvloeden door inhibitie of inductie van cytochroomP450-enzymen [3]. Inmiddels is aangetoond dat ook inname van grapefruitprodukten aanleiding kan geven tot interacties met geneesmiddelen, die zich kunnen uiten in ernstige bijwerkingen. Een bekend voorbeeld is de interactie tussen terfenadine en grapefruitprodukten, die aanleiding kan geven tot verlenging van het QT-interval [4]. Ook de farmacokinetiek van ciclosporine, midazolam en calciumantagonisten van het dihydropyridinetype (onder meer nifedipine en felodipine) wordt beinvloed door gelijktijdige inname van grapefruitprodukten [5,6,7]. Het optreden van geneesmiddelinteracties met grapefruitprodukten leidt in alle gevallen tot spiegelstijging van het geneesmiddel of metaboliet. De interactie berust waarschijnlijk op remming van cytochroom P450-3A4 in de darmwand. Hierdoor neemt het “first pass effect” af en neemt de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel sterk toe. Anders dan bij de meeste interacties tussen geneesmiddelen, waarbij cytochroom P450 een rol speelt, beïnvloedt de interactie tussen geneesmiddelen en grapefruit dus niet de eliminatiesnelheid. Omdat de interactie tussen grapefruit en geneesmiddelen invloed heeft op de biologische beschikbaarheid, neemt het belang van deze interactie toe naarmate de oorspronkelijke biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel lager is ten gevolge van uitgebreid first pass effect, waarin metabolisme van het geneesmiddel door cytochroom P450-3A4 een belangrijke rol speelt. Klinische onerzoeken naar het effect van grapefruit(sap) op biologische beschikbaarheid van HMG-CoA-reductaseremmers Zowel in vitro [8] als in vivo [9] is aangetoond dat simvastatine een interactie vertoont met gelijktijdige inname van grapefruitsap. Hieruit bleek dat bij 10 gezonde vrijwilligers de maximale plasmaspiegel na een eenmalig oraal toegediende dosis van 60 mg simvastatine bij gelijktijdige toediening van grapefruitsap gemiddeld 9 maal zo hoog was (p< 0,01) dan in geval van inname zonder grapefruitsap. De “Area Under the Curve” van de éénmalige 7
simvastatinetoediening was gemiddeld 16 maal hoger (p< 0,05) bij gelijktijdige toediening van grapefruitsap dan bij inname met alleen water. Daarnaast is deze interactie aangetoond voor atorvastatine [10] en voor lovastatine [11], een statine dat niet in Nederland is geregistreerd. Bij de gecombineerde inname van een eenmalige dosis van 40 mg atorvastatine en grapefruitsap door 12 gezonde vrijwilligers bleek de gemiddelde “Area Under the Curve” 2,5 maal zo hoog (p< 0,01) als bij inname van atorvastatine zonder grapefruitsap. De maximale plasmaspiegel van atorvastatine bleek niet te worden verhoogd na gelijktijdige inname met grapefruitsap. Verder bleek uit klinisch onderzoek dat het metabolisme van pravastatine niet werd beïnvloed door inname van grapefruitsap. [10] Fluvastatine is theoretisch eveneens ongevoelig voor de interactie met grapefruitsap omdat het geen substraat is van cytochroom P450-3A4 maar van cytochroom P450-2C9.[12] Hoewel er in de geraadpleegde literatuur geen gegevens gevonden zijn over de interactie tussen grapefruit(sap) en andere HMG-CoA-reductaseremmers, kan niet worden uitgesloten dat deze interactie hierbij eveneens optreedt. Conclusie Gelijktijdige inname van grapefruit(sap) met HMG-CoA-reductaseremmers kan door een verhoging van de biologische beschikbaarheid leiden tot spiegelstijging van de HMG-CoA-reductaseremmer. De kans op hoge statine-spiegels bij inname van grapefruit(sap) neemt toe bij gebruik van hoge doses statine en bij gebruik van interacterende geneesmiddelen,die eveneens de statine-spiegel kunnen verhogen. Uit de geraadpleegde literatuur blijkt, dat de interactie tussen grapefruit(sap) en HMG-CoA-reductaseremmers is aangetoond voor simvastatine en atorvastatine. Gezien het onderliggend mechanisme kan echter niet worden uitgesloten dat deze interactie eveneens optreedt bij andere statines. De interactie met grapefruit(sap) lijkt theoretisch niet op te treden bij gebruik van fluvastatine. De interactie tussen HMG-CoA-reductaseremmers en grapefruit(sap) is klinisch relevant, omdat hierbij de kans op myopathie en rhabdomyolyse toeneemt. Op basis hiervan moet gelijktijdige inname van een HMG-CoA-reductaseremmer en grapefruit(sap) worden vermeden. In de Ib-teksten van HMG-CoAreductaseremmers wordt echter geen melding gemaakt van de risico‟s van gelijktijdige inname van deze middelen en grapefruit(sap). Referenties: 1. 2.
3. 4. 5. 6. 7. 8.
Ziekenfondsraad. Farmacotherapeutisch Kompas 1999: 212-16. Puijenbroek EP, Buf-Vereijken PWG, Spooren PFMJ, Doormaal JJ. Possible increased risk of rhabdomyolysis during concomitant use of simvastatin and gemfibrozil. J Intern Med 1996;240 : 403-404. Baede-van Dijk PA, De Graeff PA, Lekkerkerker JFF. De rol van cytochroom-P450-enzymen bij geneesmiddelinteracties. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:2607-11. Anker, JN van den, Wildt, SN de. Te hoge terfenadinespiegel door gebruik van grapefruitsap. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:1976-8. Dijk PA van, Laan JW van der. Grapefruitsap: voedselinteractie met geneesmiddelen. Pharm Weekbl 1997;132:47-52. Stolk LML, Boersma HH. Innemen 2 uur voor of na een menu met spruitjes. Pharm Weekbl 1999;134:1254-9. Fuhr U. Drug interactions with grapefruit juice. Extent, probable mechanism and clinical relevance. Drug Saf 1998; 18:251-72. Ubeaud G, Hagenbach J, Vandenschrieck S, Jung L, Koffel JC. In vitro inhibition of simvastatin metabolism in rat and human liver by naringenin. Life Sci 1999;65:1403-12.
8
9.
10. 11. 12.
Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice-simvastatin interaction: effect on serum concentration of simvastatin, simvastatin acid, and HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacol Ther 1998;64:477-83. Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice increases serum concentrations of atorvastatin and has no effect on pravastatin. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:118-27. Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice greatly increases serum concentrations of lovastatin and lovastatin acid. Clin Pharmacol Ther 1998;63:397-402. Prueksaritanont T, Ma B, Tang C, Meng Y, Assang C, Lu P, Reider PJ, Lin JH, Baillie TA. Metabolic interactions between mibefradil and HMG-CoA reductase inhibitors: an in vitro investigation with human liver preparations. Br J Clin Pharmacol 1999 Mar;47(3):291-8.
Interactie met grapefruitsap wordt niet vermeld in IB-tekst van HMG-CoAreductaseremmers
9
1.4
Paroxetinegebruik in de zwangerschap en onttrekkingssyndroom bij de neonaat Inleiding Paroxetine is een antidepressivum behorend tot de serotonineheropnameremmers (SSRI‟s), dat sinds 1991 in Nederland is geregistreerd. Momenteel is paroxetine geïndiceerd voor de behandeling van depressies in engere zin met vitale kenmerken, voor obsessief-compulsieve stoornissen en voor paniekstoornissen. Afhankelijk van de indicatie varieert de aanbevolen dagdosering van 20 tot 60 mg. De meest voorkomende bijwerkingen van paroxetine zijn maagdarmstoornissen, slaapstoornissen, transpireren, tremor, seksuele stoornissen, droge mond en duizeligheid [1]. Gebruik van paroxetine tijdens de zwangerschap is niet bewezen veilig. Bij paroxetinegebruik tijdens de zwangerschap is tijdens dierproeven een verlaagde postnatale overleving waargenomen. Ook andere SSRI‟s zijn niet bewezen veilig tijdens de zwangerschap. Bij fluoxetine en sertraline zijn onttrekkingsverschijnselen bij de neonaat vastgesteld bij gebruik in het derde trimester van de zwangerschap. Deze onttrekkingsverschijnselen kunnen zich uiten in tachypneu, prikkelbaarheid, schrikachtigheid, lethargie en verminderde eetlust [2,3]. Paroxetine wordt uitgescheiden in de moedermelk en dient derhalve niet te worden gebruikt tijdens de lactatie. Stichting LAREB ontving van november 1998 tot november 1999 twee meldingen van een onttrekkingssyndroom bij een neonaat in samenhang met paroxetinegebruik tijdens de zwangerschap door de moeder. Casuïstiek De eerste melding betreft een 36-jarige vrouw, die tijdens de gehele zwangerschap paroxetine gebruikt in een dosering van 2 maal daags 20 mg. Er is sprake van een IVF-graviditeit. Na langdurig gebroken vliezen (84 uur) wordt het kind prematuur geboren na een zwangerschapsduur van 35 weken en 2 dagen. Het geboortegewicht van het meisje was 2690 gram bij een lengte van 33,2 cm. Zij kreeg flesvoeding. De Apgarscores waren 9 en 10 na respectievelijk 1 en 5 minuten. Direct post-partum waren er bij de neonaat geen afwijkingen, behoudens een licht hematoom op het hoofd en hyperbilirubinemie (3 dagen postpartum: 284 micromol/L), die werd behandeld met fototherapie gedurende 7 dagen. Na 5 dagen ontstond een neurologisch beeld waarbij zij slecht ging drinken, afwisselend hypo- en hypertoon was en een periodieke en oppervlakkige ademhaling had. Daarbij had ze voedingsproblemen, die zich uitten in weinig drinken, matig zuigen en zich verslikken. Hierdoor moest zij deels per sonde worden gevoed. Het beeld herstelde spontaan na 10 dagen. De klachten deden denken aan het beeld bij een “drugs-baby”. De urine van de baby werd hierop gecontroleerd op de aanwezigheid van opiaten. Deze werden echter niet aangetroffen. Er werden bij nader onderzoek (EEG, echo schedel en metabool screenend onderzoek) geen neurologische afwijkingen gevonden als oorzaak voor dit beeld. Door uitsluiting van andere oorzaken werd een onttrekkingssyndroom bij de baby naar aanleiding van het paroxetinegebruik door de moeder uiteindelijk vastgesteld als oorzaak van de verschijnselen. Er zijn bij de baby geen paroxetinespiegels bepaald. De tweede melding beschrijft een jongetje die wordt geboren na een zwangerschap van 38 weken en 2 dagen. Er is sprake van dysmaturiteit (2075 10
gram en 42 cm bij geboorte) ten gevolge van intra-uteriene groeiretardatie door het rookgedrag van de moeder (15-20 sigaretten per dag) tijdens de zwangerschap. De Apgarscores waren 9 en 10, respectievelijk 1 en 5 minuten postpartum. Hij werd gevoed met flesvoeding. Drie dagen na de geboorte ontwikkelt de baby een beeld van toenemende sloomheid en slecht drinken. De neonaat werd vanwege de drinkproblemen behandeld met sondevoeding. Het beeld herstelde na circa 10 dagen. De moeder heeft tijdens de zwangerschap paroxetine gebruikt in een dagdosering van 20 mg. Het paroxetinegebruik vond plaats tijdens de eerste 7 weken en vanaf een zwangerschapsduur van 32 weken. De klachten van de neonaat werden door de kinderarts geassocieerd met het paroxetinegebruik tijdens de zwangerschap en geïnterpreteerd als een onttrekkingssyndroom. Er is voor zover bekend geen nader onderzoek verricht om andere oorzaken uit te sluiten. Ook zijn er geen paroxetinespiegels bepaald. Beschouwing Navraag door Stichting Lareb bij de afdeling Teratologie van het RIVM leert, dat zij over nog meer meldingen beschikken van onttrekkingssymptomen bij de neonaat na gebruik van SSRI tijdens de zwangerschap. Uit de gegevens van het RIVM bleek verder dat de eerste symptomen meestal in de eerste 24 uur postpartum optreden. In de casuïstiek van Lareb treden de symptomen later op. Mogelijk houdt dit verband met een tragere eliminatie van paroxetine bij (premature) neonaten, waarbij sprake kan zijn van een onvoldoende gerijpte lever. In de databank van Uppsala Monitoring Centre van de WHO is “withdrawal syndrome neonatal” 11 x geassocieerd met gebruik van paroxetine. Bij 3 van deze meldingen werd daarnaast cannabis, een antipsychoticum, een opiaat en/of een benzodiazepine gebruikt. Daarnaast werden in de WHO-databank 5 meldingen aangetroffen, die niet als “withdrawal syndrome neonatal” waren gecodeerd, maar waarbij de gemelde bijwerkingen duiden op een onttrekkingssyndroom. Het ging hierbij om klachten als tachypneu, sedatie, convulsies, voedingsproblemen, nervositeit, hypertonie en hypotonie bij de neonaat. Het totaal aantal associaties tussen paroxetinegebruik door de moeder en ontrekkingsverschijnselen bij de neonaat, waarbij de rol van comedicatie afwezig lijkt is daarmee 13. In de WHO-databank is het totaal aantal gemelde bijwerkingen in samenhang met paroxetine 30548. Hierbij is echter niet bekend hoeveel van deze meldingen betrekking hebben op zwangere vrouwen. Neonatale onttrekkingsverschijnselen zijn bij paroxetine (11 maal) vaker gemeld dan bij fluoxetine (2 maal van de 69837 meldingen), sertraline (2 maal van de 21501 meldingen) en citalopram (1 maal van de 4135 meldingen). In de literatuur is een casus gepubliceerd van een onttrekkingssyndroom bij een neonaat bij paroxetinegebruik gedurende het derde trimester door de moeder.[4] Direct postpartum waren er geen afwijkingen (Apgar: 9-10-10). Twaalf uur na de geboorte ontstond tachypneu (80/min.) en reageerde het kind schrikachtig. Vervolgens ontwikkelde het kind een verhoogde spiertonus en tremor. De (fles)voeding verliep zonder problemen. Vier dagen na de geboorte waren alle symptomen verdwenen, behalve de schrikachtigheid. Bij deze casus zijn bij de neonaat spiegels bepaald van paroxetine op dag 1 (68 nmol/L), dag 2 (75 nmol/L) en dag 3 (23 nmol/L). Een SSRI-onttrekkingssyndroom kan zich bij volwassen onder meer uiten in griepachtige symptomen, duizeligheid, zweten, bewegingsstoornissen, sensorische problemen, slaapstoornissen, gastro-intestinale klachten en psychiatrische klachten. Deze klachten treden over het algemeen op binnen 1 tot 11
4 dagen na dosisvermindering of staken van het antidepressivum. Terugkeer na de oorspronkelijke dosering verlicht de klachten. De kans op onttrekkingssymptomen is groter bij gebruik van een hogere dosering en bij een gebruiksduur van meer dan 2 maanden. Verder is de kans op het optreden van een onttrekkingssyndroom kleiner na staken van een SSRI met een lange eliminatiehalfwaardetijd, zoals fluoxetine (5-15 dagen). Paroxetine kent een hoge incidentie van onttrekkingsverschijnselen. Dit is deels te verklaren vanuit de relatief korte eiminatiehalfwaardetijd (9-44 uur). Daarnaast berust dit op het wegvallen van autoinhibitie van cytochroom P450-2D6 bij dalende paroxetinespiegels, waarna de daling van de paroxetinespiegel sterk versneld wordt. [5-8] Conclusie Gebruik van paroxetine door zwangere vrouwen in de periode voor de bevalling kan mogelijk leiden tot het optreden van een onttrekkingssyndroom bij de neonaat. Deze informatie staat nog niet vermeld in de produktinformatie van paroxetine. Het optreden van neonatale onttrekkingsverschijnselen begint enkele uren tot dagen na de geboorte. Het ontttrekkingssyndroom kan zich uiten in tachypneu, verhoogde spiertonus, tremor, voedingsproblemen, schrikachtigheid en sloomheid. De klachten kunnen enkele dagen aanhouden. Het is van belang dat artsen zich bij het voorschrijven van paroxetine aan zwangere vrouwen bewust zijn van de kans op deze complicaties bij de neonaat. Referenties: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Nefarma & Neprofarm. Repertorium 98/99: 1094-5. KNMP/WINAP. Informatorium Medicamentorum 1999: 723-26. Stichting Health Base. Commentaren Medicatiebewaking Pharmacom/Medicom 1999: 461. Dahl ML, Olhager E, Ahlner J. Paroxetine withdrawal syndrome in a neonate. Br J Psychiatry 1997;171:391-2. Peeters FPML, Zandbergen J. Heftige onttrekkingsverschijnselen met koorts bij afbouw van paroxetine. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: 1429-31. Bet PM, Kok R. Een geval van onttrekkingsverschijnselen bij paroxetine. Pharm Weekbl 1998;133:1312-16. Anoniem. Ontwenningsverschijnselen na staken serotonine-heropnameremmers. Gebu 1996;30: 73-4. Coupland NJ, Bell CJ, Potokar JP. Serotonin reuptake inhibitor withdrawal. J Clin Psychopharmacol 1996;16:356-62.
Onttrekkingssyndroom bij neonaat staat niet vermeld in IB-tekst van paroxetine
12
1.5.
Hepatitis tijdens het gebruik van metronidazol Inleiding Metronidazol is een itro-imidazolderivaat dat sinds 1960 in Nederland in de handel voor de behandeling van infecties met Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica en voorts uitsluitend anaërobe microorganismen. Veel voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, hoofdpijn en een metaalsmaak.(1) Hepatitis tijdens het gebruik van metronidazol is een zeldzame bijwerking, waarvan slechts in enkele case-reports melding gemaakt wordt. Onlangs ontving Stichting Lareb een goed gedocumenteerde melding over het mogelijk optreden van een hepatitis in samenhang met het gebruik van metronidazol. Deze mogelijke bijwerking staat niet vermeld in de Ib teksten die betrekking hebben op preparaten voor het orale gebruik van metronidazol (Flagyl, Metronidazol Dumex, Metronidazol Lagap) Casuïstiek Patiënt A is een 39 jarige vrouw, die bekend is met een diabetes mellitus type I. In verband met een infectie met anaërobe bacteriën van het tandslijmvlies wordt zij door de tandarts behandeld met metronidazol 500 mg 3dd1 gedurende 7 dagen. Vijf dagen na aanvang kreeg zij klachten van malaise, eetlustverlies en vermoeidheid. Het gebruik van metronidazol werd in overleg met de tandarts gecontinueerd. In de daarop volgende dagen namen de klachten van malaise toe, en kreeg zij last van icterus en arthralgieën. 13 dagen na de start van het gebruik van de metronidazol werd zij opgenomen. Bij lichamelijk onderzoek werd een icterische zieke vrouw gezien. Behoudens de icterus en een drukpijnlijke leverstreek werden geen afwijkingen gevonden. Laboratoriumonderzoek toonde 9 een BSE van 3 mm, Hb 9,4 mmol/l, leukocyten 12 x 10 /l, bilirubine totaal 171 mol/l, geconjugeerd 142 mol/l, AF 957 U/l, ASAT 1753 U/l later oplopend naar 2045 U/l, ALAT 1274, later oplopend naar 2074 U/l. Virusserologie liet geen afwijkingen zien. Een leverbiopsie liet een actieve ontsteking met eosinofilie zien, hetgeen zou kunnen passen bij een medicamenteuze hepatitis. In de loop van een maand na staken herstelde patiënte zich geleidelijk en normaliseerden de leverwaarden zich. Beschouwing In de literatuur wordt sporadisch melding gemaakt van het optreden bij leverschade tijdens het gebruik van metronidazol.(2-5). Bij leverbiopsie wordt gewoonlijk een cholestase gevonden. De latentietijd ligt rond de 10-14 dagen. (6) Stichting Lareb ontving tot op heden 205 vermoede bijwerkingen van metronidazol, die afkomstig zijn van 117 patiënten. Alleen bij de hier beschreven patiënt werd melding gemaakt van het optreden van hepatitis. In de databank van de WHO daarentegen is bij 243 van de 11878 vermoede bijwerkingen van metronidazol sprake van leverfunctiestoornissen. Hiervan hadden 51 meldingen betrekking op een niet nader gespecificeerde vorm van hepatitis, 20 meldingen op een cholestatische hepatitis en drie gemelde bijwerkingen hadden betrekking op een hepatocellulaire hepatitis. Alhoewel zeldzaam, lijkt het gebruik van metronidazol in enkele gevallen geassocieerd met het optreden van leverfunctiestoornissen. Referenties 1.
Tester-Dalderup CBM. Dukes MNG, editors.Meyler's Side Effects of Drugs. 13 ed. Amsterdam: Elsevier; 1996; 28, Antiprotozoal drugs. p. 831-3.
13
2.
Appleby DH, Vogtland HD. Suspected metronidazole hepatotoxicity. Clin Pharm 1983;2( 4):3734.
3.
Benyounes M, Horsmans Y, Galand C, Lambert M. [Acute cytolytic hepatitis caused by cefazolin and metronidazole (letter)]. Gastroenterol Clin Biol 1995;19(8-9):740-1.
4.
Hestin D, Hanesse B, Frimat L, Trechot P, Netter P, Kessler M. Metronidazole-associated hepatotoxicity in a hemodialyzed patient [letter]. Nephron 1994;68(2):286
5.
Lam S, Bank S. Hepatotoxicity caused by metronidazole overdose [letter]. Ann Intern Med 1995;122(10):803.
6.
Stricker BHCh. Drug-Induced hepatic injury. 2 ed. Amsterdam: Elsevier; 1992. 231.
Hepatitis wordt niet vermeld in IB-tekst van metronidazol
14
2
Publicaties Eland IA, Belton KJ, Grootheest AC van, Meiners AP, Rawlins MD, Stricker BHC. Attitudinal survey of voluntary reporting of adverse reactions. Br J Clin Pharmacol 1999;48:623-627.
Grootheest AC van, Vries CS. Kinderen zijn geen kleine volwassenen. Medisch Contact 1999;54(47):1643-1645.
Heeringa M. Seksuele dysfunctie door selectieve serotonineheropnameremmende antidepressiva. Geneesmiddelenbulletin 1999;33(10): 111.
Heeringa M. Elevated plasma levels of clozapine after concomitant use of fluvoxamine. Pharm World & Sci 1999; 21(5):243-244.
Heeringa M, Pulles-Heintzberger CFM, Puijenbroek EP, Verduijn, MM. Verlenging van de QTc-tijd bij een pasgeborene tijdens gebruik van cisapride. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143(42):2108-2111.
Meyboom RHB, Egberts ACG, Gribnau FWJ, Hekster YA. Pharmacovigilance in perspective. Drug Safety 1999:21(6):429-447.
15
3
Kengetallen
3.1
Top 10 Het doel van de kengetallen is inzicht te geven in de opbouw van de databank. In de kwartaalberichten van 1999 is voor elk kwartaal een top 10 weergegeven (tabel 1). Dit geeft een overzicht van de geneesmiddelenengroepen waarop e gedurende het betreffende kwartaal het meest gemeld is. Uit de top 10 van het 4 kwartaal worden de aminochinolonen (malariamiddelen) uitgelicht en nader bekeken. De SSRI's, de protonpompremmers en de cholesterolsyntheseremmers kwamen e e e in het 1 , 2 en 3 kwartaalbericht van 1999 al aan de orde. e
Tabel 1. Meest gemelde geneesmiddelengroepen in het 4 kwartaal. Geneesmiddelengroep
# meldingen
Selectieve serotonine-heropnameremmers Protonpompremmers Cholesterolsyntheseremmers Aminochinolonen (malariamiddelen) Fluorchinolonen ACE-Remmers Overige antidepressiva Angiotensine-II-antagonisten Propionzuurderivaten (NSAID's) Azijnzuurderivaten (NSAID's)
51 48 47 35 26 22 21 20 19 18
In het overgrote deel van de meldingen op aminochinolonen was mefloquine de verdachte medicatie. Daarnaast werd slechts enkele malen op chloroquine en hydroxychloroquine gemeld. Tabel 2 geeft hierover meer kwantitatieve informatie. Tabel 2. Meest gemelde geneesmiddelengroep opgesplitst. Geneesmiddel Mefloquine Hydroxychloroquine Chloroquine
# meldingen 30 3 2
Vermoede bijwerkingen op (profylactisch gebruik van) mefloquine worden veel bij de Stichting Lareb gemeld; in 1998 was het zelfs de meest gemelde verdachte medicatie. De Stichting Lareb heeft in haar publicaties dan ook regelmatig aandacht besteed aan bijwerkingen van dit antimalariamiddel. In respectievelijk 1995, 1997 en 1998 werd gepubliceerd over respectievelijk toegenomen transpiratie (Geneesmiddelenbulletin), slaapstoornissen (Pharmaceutisch Weekblad) en convulsies (Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde) als bijwerking van mefloquine. Ook verschenen twee artikelen in 1997 en 1999 over de mogelijke oorzaken van het grote aantal meldingen op mefloquine.
16
Vaak bevat een melding meer dan één vermoede bijwerking. De 30 meldingen op mefloquine betreffen in totaal 83 bijwerkingen, waarvan het merendeel neuropsychiatrische stoornissen betreft (50). (zie ook Tabel 3). Van de neuropsychiatrische bijwerkingen werden angst, hoofdpijn, duizeligheid en slaapstoornissen meerdere malen gemeld. Dit zijn bekende bijwerkingen van mefloquine en staan in het Repertorium beschreven. Ook gastrointestinale bijwerkingen werden frequent gemeld, 17 van de 83. Ook deze bijwerking staat in het Repertorium vermeld. Tabel 3. Bijwerkingen op aminochinolonen verdeeld over de WHOorgaansystemen (top 5). System & Organ Class (WHO)
# bijwerkingen
Psychiatric disorders Central & peripheral nervous system disorders Gastro-intestinal disorder Skin and appendages disorders Body as a whole - general disorders
Aantal meldingen e Tijdens het 4 kwartaal van 1999 ontving de Stichting Lareb in totaal 813 e meldingen van vermoede bijwerkingen (Figuur 1). In het 4 kwartaal van 1998 e werd nog 787 maal gerapporteerd. Het 4 kwartaal van 1999 wordt vergeleken met hetzelfde kwartaal van 1998 om zo te corrigeren voor mogelijke seizoensinvloeden. Figuur 1. Aantal meldingen en vermoede bijwerkingen. Meldingen
Bijwerkingen
1400 1200 1000 Aantal
3.2
33 17 15 8 5
800 600 400 200 0 1998
1999 4e Kwartaal e
Het aantal vermoede bijwerkingen dat werd gemeld in het 4 kwartaal van 1999 is iets hoger dan in hetzelfde kwartaal van 1998, resp. 1257 en 1233 (Figuur 1). Het e aantal bijwerkingen per melding in het 4 kwartaal van 1999 en 1998 is hiermee vrijwel gelijk gebleven.
17
3.3
Kwaliteit van meldingen e In het 4 kwartaal van 1999 is het percentage onbekende bijwerkingen aanzienlijk gestegen naar 30% ten opzichte van 23% in 1998. Wanneer een bijwerking voorkomt op de lijst van „critical terms‟ van het WHOUppsala Monitoring Centre, is dit ook een maat voor kwaliteit van de databank. Deze critical terms- bijwerkingen zijn niet per definitie ernstig, maar verdienen toch extra aandacht omdat ze een voorbode van een meer ernstige reactie e kunnen zijn. Het percentage meldingen met een critical term was in het 4 kwartaal van 1999 gelijk aan dezelfde periode van 1998, namelijk 15% (Figuur 2). Figuur 2. Kwaliteit van databank en meldingen uitgedrukt in critical term en documentationgrade. Critical Term
Documentationgrade 2
70%
Percentage
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1998
1999 4e Kwartaal
Een andere kwaliteitsmaat is de zgn. "documentationgrade", zoals gehanteerd door de W.H.O., lopend van 0 (slecht) tot 3 (zeer goed). Het percentage e meldingen met documentatiegraad 2 was 59% in het 4 kwartaal van 1998 en e ruim 55% in het 4 kwartaal van 1999. 3.4
Melders e e Het aantal melders is in het 4 kwartaal van 1999 gelijk aan het 4 kwartaal van 1998, respectievelijk 381 en 383. Iets minder artsen (huisartsen of sociaal geneeskundigen) zijn gaan melden: 209 in 1999 ten opzichte van 228 in 1998 (Figuur 3). Het aantal melders uit de 2e lijn is toegenomen van 93 naar 111. e Bovendien is het aantal meldende apothekers toegenomen van 155 in het 4 kwartaal van 1998 naar 172 in dezelfde periode van 1999.
18
Figuur 3. Aantal meldende apothekers en artsen. apothekers
huisartsen en soc geneesk
2e lijn
250
Aantal
200 150 100 50 0 1998
1999 4e Kwartaal
e
De huisartsen en sociaal geneeskundigen tezamen maakten in het 4 kwartaal van 1999 334 maal melding van vermoede bijwerkingen. Dit is een daling ten opzichte van hetzelfde kwartaal van 1998, waarin zij 369 maal meldden (Figuur e 4). Apothekers verrichtten in het 4 kwartaal van 1999 328 meldingen. Dit is hoger dan het aantal van 294 meldingen in dezelfde periode van 1998. Het aantal e meldingen uit de 2e lijn is sterk toegenomen van 124 naar 151 in het 4 kwartaal van resp. 1998 en 1999. Figuur 4. Aantal meldingen van de diverse disciplines. apotheekmeldingen
huisartsmeldingen
2e lijn meldingen
500
Aantal
400 300 200 100 0 1998
1999
19
Bijlagen 1. Ayani I, Aguirre C, Guitierrez G, Madariaga A, Rodriguez-Sasiain, MartinezBenchoechea. A cost-analysis of suspected adverse drug reactions in a hospital emergency ward. Pharmacoepidemiology and drug safety 2000;8:529-534. 2. Waller PC, Lee EH. Responding to drug safety issues. Pharmacoepidemiology and drug safety 2000;8:535-552. 3. Voordouw I, Dettingmeijer M, Grootheest AC van. Bijwerkingen geneesmiddelen onderwerp voor de FTO-groep. De huisarts 1999;10:17-20.
20
