Inhoudsopgave Voorwoord
2
1 Interessante meldingen
3
1.1 Rofecoxib en cardiale bijwerkingen
3
1.2 Clopidogrel en trombotische trombocytopenische purpura
6
1.3 Overzicht van bijwerkingen in vermoede samenhang met rivastigmine
9
1.4 Pergolide en fibrosering
13
1.5 Meldingen van bijwerkingen van leflunomide
16
2 Publicaties
19
3 Kengetallen
20
Bijlagen
21
1
Voorwoord
Bijwerkingen van geneesmiddelen krijgen de laatste tijd op velerlei manieren veel aandacht. Zowel in de medische als de farmaceutische vakliteratuur verschijnt er veel over dit thema. Maar ook rondom concrete geneesmiddelen zijn er voortdurend nieuwe signalen die de aandacht vragen. Het spreekt vanzelf dat dit alles het werk van Lareb extra boeiend maakt. Ook in dit bericht over het 3e kwartaal van 2000 vindt u weer de nodige informatie. Samen met de Wetenschappelijke Adviesraad van de Stichting Lareb zijn we bezig met de vraag welke berichten nu in het kwartaalbericht thuishoren. Gaat het alleen om de meer harde signalen op basis van binnengekomen meldingen of moeten ook vermoedens doorgegeven worden die weliswaar niet voldoende onderbouwd kunnen worden om van een duidelijk signaal te spreken, maar die toch onze aandacht hebben. In dit kwartaalbericht vindt u twee berichten die het karakter hebben van een overzicht van de (meldingen van) bijwerkingen nu ze enige tijd in de praktijk gebruikt hebben. Hoewel dit dus niet altijd leidt tot een duidelijke conclusie, die door het College als advies gebruikt zou kunnen worden, menen we u toch deze stand van zaken te moeten doorgeven. Bijzondere aandacht vraagt in dit verband het bericht over rofecoxib (Vioxx®). Een viertal ernstige meldingen was aanleiding voor Lareb de directeur van het ACBG hierover per brief te informeren. De tekst van het bericht is vrijwel identiek aan de bijlage bij de brief. Rofecoxib is wereldwijd krachtig geïntroduceerd en wordt ook in Nederland veel en voor meer indicaties dan waar het middel voor geregistreerd is voorgeschreven. Daarnaast wordt het vaak in een hogere doseringen dan de aanbevolen dosering gebruikt, en blijkt er bij veel patiënten over wie die bij de stichting Lareb gemeld worden, sprake te zijn van contra-indicaties. Presentatie van onze meldingen op een internationale bijeenkomst versterkte ons in de gedachte dat er reden is aandacht te geven aan de ongewenste effecten van rofecoxib en wellicht ook voor het juiste gebruik van het middel, zowel voor wat betreft indicatie als dosering.
A.C. van Grootheest directeur Stichting Lareb
2
1
Interessante meldingen 1.1 Rofecoxib en cardiale bijwerkingen 1. Inleiding ®
Rofecoxib (Vioxx ) is een cyclo-oxygenase-2-selectieve NSAID die vanaf eind 1999 is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van artrose. Na nabumeton en meloxicam is dit de derde COX2-remmer die in Nederland op de markt komt. De selectiviteit van deze groep NSAID‟s voor COX-2 is niet absoluut. In hogere dosering zal tevens remming van COX-1 optreden. De meest voorkomende bijwerkingen van rofecoxib zijn oedeem/vochtretentie, duizeligheid, hypertensie, abdominale pijn, zuurbranden, pijn in epigastrio, diarree, misselijkheid, dyspepsie, hoofdpijn en pruritus. [1] Dit bijwerkingenprofiel komt in grote lijnen overeen met dat van andere NSAID‟s. Stichting Lareb heeft tot 23 oktober 2000 62 meldingen ontvangen op rofecoxib. Daaronder bevonden zich 8 meldingen van vermoede cardiale bijwerkingen, waarvan 4 met fatale afloop. 2. Meldingen Stichting Lareb ontving de volgende meldingen met fatale afloop: Patiënt A, een 63-jarige vrouw gebruikt dagelijks 25 mg rofecoxib in verband met artrose. Daarnaast gebruikt zij dagelijks 38 mg carbasalaatcalcium, losartan/hydrochloorthiazide 50/12,5 mg, 10 mg barnidipine en 1200 mg piracetam. Twee jaar eerder heeft patiënte een TIA gehad. Verder is zij bekend met een matig gereguleerde hypertensie. Gedurende twee dagen ontwikkelt zij twee uur na elke inname van rofecoxib een aanval van pijn op de borst. De tweede aanval was heviger dan de eerste. Enige uren na inname van het tweede tablet is zij overleden. Aanvullende gegevens zijn niet beschikbaar, obductie werd niet toegestaan. Patiënt B, een 82-jarige man gebruikt 12,5 mg rofecoxib per dag in verband met artrose. Daarnaast gebruikt hij chronisch diltiazem, nadroparine, isosorbidedinitraat en bisacodyl. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren en myocardinfarct, een doorgemaakt hemibeeld rechts en een diabetes mellitus type 2, waarvoor ten tijde van het overlijden geen medicatie gebruikt werd. Vier dagen na start van rofecoxib overlijdt patiënt plotseling, waarbij een cardiale ritmestoornis als vermoedelijke doodsoorzaak wordt geopperd. De doodsoorzaak is niet geobjectiveerd. Patiënt C, een 86 jarige man gebruikt rofecoxib 25 mg 1dd1 in verband met rugpijn. Patiënt was bekend met een bypass operatie in 1988, en zou daarna cardiaal „stabiel‟ geweest zijn. Acht uur na inname van het eerste tablet rofecoxib ontwikkelt patiënt pijn op de borst. Een dag later wordt hij opgenomen en blijkt hij een groot voorwandinfarct te hebben, waaraan hij uiteindelijk overleden is. Patiënt D, een 86 jarige man is bekend met COPD en matig hartfalen. Als comedicatie gebruikt hij disopyramide, salbutamol, fluticason, captopril, temazepam en acetylcysteine. In verband met pijnklachten op de borst bezocht patiënt zijn cardioloog, die een cardiale oorzaak onwaarschijnlijk acht en in verband met een mogelijke myogene oorzaak van de klachten rofecoxib 25 mg 1dd1 voorschrijft. Twee dagen na de start van het gebruik krijgt hij een toename van de pijnklachten, alsmede benauwdheid. Twee dagen later volgt ziekenhuisopname en 6 dagen hierna overlijdt patiënt. Patiënten C en D zijn gemeld door dezelfde huisarts. Bij patiënt D is het niet duidelijk of er ten tijde van het voorschrijven van de rofecoxib toch niet sprake was van acute cardiale problematiek. Aanvullende gegevens zijn opgevraagd. De overige cardiale bijwer3
kingen waarbij geen sprake was van een fatale afloop zijn opgenomen in onderstaande tabel. Tabel 1: Overzicht van Larebmeldingen van rofecoxib en cardiale bijwerkingen, zonder fatale afloop. Melding
Patiënt
Latentietijd, dosering 7 weken na start, 25 mg 1dd1
comedicatie
E
M,55
F
V,30 2 3
3 uur na inname, 25 mg 1dd1
ethinylestradiol/ Hevige pijn op gestodeen de borst, kortademigheid
G
M, 69
2 uur na inname, 25 mg 1dd1
Atenolol, acetylsalicyl-zuur “cardio”, famotidine
Pijn op de Pos rechallenge borst, irregulaire hartactie. Freq. ongev. 120 per minuut.
H
M,53
Enkele uren na inname, 25 mg 1dd1
Hydrokinine, cisapride (zo nodig)
Hartkloppingen benauwdheid
onbekend
Gemelde bijBijzonderheden werking Decompensatio Hersteld Behancordis deld met furosemide 80 mg en quinapril. Hersteld. Onduidelijk in hoeverre de klachten cardiaal bepaald zijn
Indicatie: Syndr. V. Raynaud. Klachten nemen geleidelijk af.
In drie van de acht ziektegeschiedenissen treden de klachten op binnen circa drie uur na inname van de rofecoxib. Dit is in overeenstemming met het farmacokinetisch profiel van rofecoxib, waarbij de piekplasmaconcentratie 2 tot 4 uur na inname bereikt wordt. Alle patiënten die overleden zijn in vermoede samenhang met het gebruik van rofecoxib hadden een relatief hoge leeftijd en waren allen cardiaal belast. Bovendien werd rofecoxib gebruikt in de maximale dosering van 25 mg, terwijl de aanbevolen dosering 12,5 mg per dag bedraagt. Tot slot gebruikten slechts twee van de vier patienten rofcoxib voor artrose, de enige geregistreerde indicatie. 3. Overige gegevens Literatuur In de Ib-tekst worden alleen hypertensie en niet nader gespecificeerde pijn op de borst als bijwerking van rofecoxib vermeld. [1] In de Amerikaanse productinformatie wordt echter een uitgebreide opsomming gegeven van cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder angina pectoris, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, atriumfibrilleren, bradycardie, tachycardie en palpitaties. [2] Er zijn aanwijzingen dat COX-2 geïnduceerd kan worden in vasculair weefsel, met name in atherosclerotische laesies De inhibitie van de prostaglandinesynthese door de COX-2 remmers zou derhalve theoretisch vasculaire schade kunnen geven en hart-vaatziekten kunnen induceren. [3] Daarnaast zouden ook COX-2 remmers invloed hebben op de renale prostaglandineproductie en derhalve hartfalen in de hand kunnen werken. In een recent gepubliceerde gecontroleerde studie onder 8076 patiënten met reumatoïde artritis waarin het gebruik van naproxen vergeleken werd met het gebruik van rofecoxib trad in de groep rofecoxib gebruikers bij 0.4% een myocardinfarct op, tegen 0.1% bij de gebruikers van naproxen (p<0.05). In deze studie waren echter ook patiënten opgenomen die in aanmerking zouden kunnen komen voor secundaire cardiovasculaire profylaxe volgens de FDA criteria, maar die geen acetylsalicylzuur gebruikten. Indien deze patiënten buiten be4
schouwing gelaten werden, waren er geen verschillen tussen beide groepen aantoonbaar.
Databanken: In de Lareb databank is het aantal meldingen van overlijden tijdens het gebruik van rofecoxib naar verhouding hoog. De berekende reporting odds ratio bedraagt 12,4 (95% CI 4,5-35). Ook ten opzichte van de andere NSAID‟s wordt een naar verhouding hoge ROR van 12.0 (95% CI 3.8-38.2) gevonden. De WHO-databank bevat tot op heden 1682 gemelde bijwerkingen in samenhang met rofecoxib. Daarnaast werden 113 meldingen (1.3%) van overlijden gemeld. Bij 28 van deze meldingen spelen cardiale factoren mogelijk een rol. Bij 11 meldingen wordt alleen melding gemaakt van overlijden. De summiere aard van de beschrijvingen maakt analyse van WHO meldingen echter moeizaam. Cardiale bijwerkingen zijn als volgt onder te verdelen. Tabel 2: Overzicht van cardiale bijwerkingen op rofecoxib in de WHO-databank. Bijwerking Chest pain Angina pectoris Angina pectoris aggravated Myocardial infarction Palpitation Tachycardia Tachycardia supraventricular Bradycardia Arrhythmia Extrasystoles
Aantal maal gemeld 21 1 1 4 15 4 1 2 1 1
Reporting rate (%) 1.2 0.06 0.06 0.2 0.8 0.2 0.06 0.1 0.06 0.06
Totaal
51
3.0
4. Beschouwing en conclusie Het aantal meldingen van cardiale klachten en acuut overlijden tijdens het gebruik van rofecoxib die ontvangen zijn, is relatief hoog. Opvallend is dat alle patiënten de maximale dosering rofecoxib gebruikten en dat alle overleden patiënten een cardiale voorgeschiedenis hadden. Ernstige decompensatio cordis wordt in de Ib-tekst als contraindicatie genoemd. Aangezien behandeling met rofecoxib tot vochtretentie kan leiden, moet verder voorzichtigheid worden betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen, linkerventrikel-dysfunctie of hypertensie en bij patiënten bij wie oedeem al om een andere reden bestond. In de Ib-tekst worden alleen hypertensie en pijn op de borst als mogelijk cardiovasculaire bijwerkingen vermeld. Desalniettemin is het aantal meldingen reden het middel intensief te blijven volgen. Referenties 1. 2. 3. 4.
Ib-tekst VIOXX http://www.cbg-meb.nl/nl/spc/24440-1.htm Product Information Vioxx®. In: Physicians‟ Desk Reference 2000; 54th ed.:1912-5. Jackson LM, Hawkey CJ. COX-2 selective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Do they really offer any advantages? Drugs 2000;59:1207-16. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, DavisB et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. NEJM 2000;(343(21):1520-28.
5
Relatief veel cardiale bijwerkingen bij rofecoxib Vier meldingen met fatale afloop Lareb blijft waakzaam.
6
1.2 Clopidogrel en trombotische trombocytopenische purpura. 1. Inleiding Clopidogrel is sinds 1998 in Nederland geregistreerd onder de naam Plavix®. De therapeutische indicatie van clopidogrel is: reductie van atherosclerotische complicaties bij patiënten met een symptomatische atherosclerotische aandoening in de voorgeschiedenis. [1] Clopidogrel is een niet-competitieve selectieve antagonist van de door adenosinedifosfaat (ADP) geïnduceerde trombocytenaggregatie. Clopidogrel werkt door de ADP-receptor op het bloedplaatje irreversibel te wijzigen. De snelheid van het herstel van een normale bloedplaatjesfunctie komt dan ook overeen met de snelheid waarmee de bloedplaatjes worden vernieuwd, namelijk 7 dagen. [2,3] Clopidogrel komt wat betreft chemische structuur en werkingsmechanisme grotendeels overeen met ticlopidine (Ticlid®), een geneesmiddel dat enkele jaren in Nederland is toegepast, maar uiteindelijk niet werd toegelaten op de Nederlandse markt, vanwege ernstige bloedbeeldafwijkingen. [4,5] Stichting Lareb heeft een melding ontvangen van hemolytisch uremisch syndroom bij gebruik van clopidogrel. 2. Melding Een 70-jarige man onderging na een myocard infarct percutane transluminale coronaire angioplastiek, waarbij een intracoronaire stent werd geplaatst. Na de ingreep werd gedurende 12 uur abciximab toegediend en kreeg hij een oplaaddosis van 300 mg clopidogrel. Als onderhoudsbehandeling werd vervolgens 1 maal daags 75 mg clopidogrel gegeven. Als chronische comedicatie gebruikte hij verder metoprolol, perindopril, hydrochloorthiazide, nifedipine, simvastatine en acenocoumarol. Twee dagen na start van clopidogrelgebruik ontstond binnen 48 uur een hemolytische anemie, waarbij het Hb daalde tot 4,0 mmol/L en de LD steeg tot 1362 U/L. Verder ontstond een trombocyto9 penie (trombocytenaantal 43 x 10 /L) en een nierfunctiestoornis. De urine bevatte eiwit en erythrocyten. Er ontstond respiratoire insufficiëntie ten gevolge van (niet-cardiaal) longoedeem. Er was geen sprake van ernstige neurologische afwijkingen. De diagnose hemolytisch uremisch syndroom werd gesteld met clopidogrel als mogelijke oorzaak. Na staken van clopidogrel herstelde de patiënt uiteindelijk volledig. Deze melding is inmiddels gepubliceerd in Annals of internal medicine. [6] 3.Overige gegevens Literatuur In de literatuur is inmiddels een aantal case reports gepubliceerd van hemolytisch uremisch syndroom en trombotisch trombocytopenische purpura bij gebruik van clopidogrel. Behalve de Lareb-melding, is nog een case report beschreven over het optreden van hemolytisch uremisch syndroom, waarbij vermoedelijk kruisovergevoeligheid met het eerder gebruikte ticlopidine een rol speelde. [7] Tevens is een case serie (11 cases) beschreven van trombotisch trombocytopenische purpura bij gebruik van clopidogrel, waarvan één met fatale afloop. In 9 van de 11 reports was de latentietijd korter dan 15 dagen. Van één van de patiënten was bekend dat hij eerder was behandeld met ticlopidine. [8] Naar aanleiding van dit artikel zijn enkele ondersteunende reacties gepubliceerd.[9,10] TTP is een bekende, zeldzame bijwerking van ticlopidine met een geschatte incidentie van minstens 1 per 5000 blootgestelde patiënten (0,02 %). [9] Deze associatie is een groot aantal malen beschreven in de literatuur. [11-14]
7
Databanken Stichting Lareb heeft tot 1 oktober 2000 in totaal 12 meldingen ontvangen gerelateerd aan clopidogrel waarvan, naast de hier weergegeven casus, geen andere meldingen van hemolytisch uremisch syndroom of trombotische trombocytopenische purpura. Tot 1 oktober heeft stichting Lareb 3 meldingen ontvangen van ticlopidine, waaronder geen associaties van HUS of TTP. De database van de WHO Uppsala Monitoring Centre bevat tot op heden geen meldingen van hemolytisch uremisch syndroom of trombotische trombocytopenische purpura bij gebruik van clopidogrel, maar wel bij gebruik van ticlopidine. Tabel 1: Overzicht van ticlopidine-meldingen in de WHO-databank, gerelateerd aan Hemolytisch Uremisch Syndroom of Trombotische Trombocytopenische Purpura. Totaal aantal gemelde bijwerkingen op ticlopidine bij WHO Aantal reports en % trombotische trombocytopenische purpura Aantal reports en % gecodeerd als trombocytopenische purpura Aantal reports en % hemolytisch uremisch syndroom Totaal aantal en %van deze bijwerkingen
12830 111 35 5 151
100% 0,8 % 0,2 % 0,04 % 1,1 %
Mechanisme De etiologie van TTP is nog niet volledig opgehelderd. Er zijn aanwijzingen voor een immunologische oorzaak. Bij één van de in de literatuur gepubliceerde case reports van ticlopidine geïnduceerde TTP zijn bij de patiënt ten tijde van de TTP in het serum antistoffen aangetroffen tegen trombocyten. [15] 4. Beschouwing en conclusie Stichting Lareb heeft een goed gedocumenteerde melding ontvangen van hemolytisch uremisch syndroom bij gebruik van clopidogrel. Hemolytisch uremisch syndroom is nauw gerelateerd aan trombotische trombocytopenische purpura (TTP). TTP is een bekende bijwerking van ticlopidine, dat zowel chemisch als farmacologisch zeer verwant is met clopidogrel. Op basis van de casuïstiek en van gegevens uit de literatuur lijkt de associatie tussen clopidogrel en hemolytisch uremisch syndroom plausibel. Hemolytisch uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura staan niet vermeld in de Ib-tekst van clopidogrel.
8
Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.
13. 14. 15.
Ib-tekst Plavix®. WINAp/KNMP. Informatorium Medicamentorum 2000. P.308-9. Anoniem. Clopidogrel. Geneesmiddelenbulletin 1999;33:8. Loenen AC van, Swart EL. Ticlopidine keert behoedzaam terug. Pharm Weekbl 1997;132:670-3. Elhamdi M, Wiltink E. Ticlopidine op stentocclusie te voorkomen. Pharm Weekbl 1997;132:678-81. Oomen PHN, Tulleken JE, Zijlstra JG. Hemolytic uremic syndrome in a patient treated with clopidogrel. Ann Intern Med 2000;132:1006. Moy B, Wang JC, Raffel GD, Marcoux II P. Hemolytic uremic syndrome associated with clopidogrel; a case report. Arch Intern Med 2000;160:1370-2. Bennett CL, Connors JM, Carwile JM, Moake JL, Bell WR, Tarantolo SR et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000;342:1773-7. Wood AJJ. Thrombotic thrombocytopenic purpura and clopidogrel – a need for new approaches to drug safety. N Eng J Med 2000;342:1824-6. Hankey GJ. Clopidogrel and thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet 2000;356:269-70. Love BB, Biller J, Gent M. Adverse haematological effects of ticlopidine. Prevention, recognition and management. Drug Safety 1998;19:89-98. Steinhubl SR, Tan WA, Foody JM, Topol EJ, for the EPISTENT investigators. Incidence and clinical course of thrombotic thrombocytopenic purpura due to ticlopidine following coronary stenting. JAMA 1999;281:806-10. Kupfer Y, Tessler S. Ticlopidine and thrombotic thrombocytopenic purpura. N Eng J Med 1997;337:1245. Bennett CL, Kiss JE, Weinberg PD, Pinevich AJ, Green D, Kwaan HC, Feldman MD. Thrombotic thrombocytopenic purpura after stenting and ticlopidine. Lancet 1998;352:1036-7. Ellie E, Durrieu C, Besse P, Julien J, Gbipki-Benisan G. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. Stroke 1992;23:922-3.
Trombotische trombocytopenische purpura en hemolytisch uremisch syndroom staan niet in Ib-tekst van clopidogrel.
9
1.3 Overzicht van bijwerkingen in vermoede samenhang met rivastigmine 1. Inleiding De cholinesteraseremmer rivastigmine (Exelon®) werd in 1998 in Nederland als eerste en tot op heden enige geneesmiddel geregistreerd voor de behandeling van dementie bij lichte of matig ernstige vormen de ziekte van Alzheimer. [1] Rivastigmine is een centraal werkende pseudo-irreversibele cholinesteraseremmer. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer bestaat een tekort aan de neurotransmitter acetylcholine in bepaalde delen van de hersenen. Door het effect van rivastigmine, verhoging van acetylcholinespiegels, zijn een groot deel van de bijwerkingen parasympathicomimetisch van aard. [2-5] Nu Exelon® in juni 2000 twee jaar op de markt beschikbaar is en er inmiddels soortgelijke middelen in ontwikkeling zijn, geeft Stichting Lareb een overzicht van de door haar ontvangen meldingen. 2. Meldingen Tot 1 september 2000 ontving Stichting Lareb melding van in totaal 24 bijwerkingen in vermoede samenhang met rivastigmine, betreffende 15 patiënten (zie tabel 1). Stichting Lareb ontving drie meldingen met dodelijke afloop. Tabel 1: Overzicht van door Lareb ontvangen meldingen tot en met 1 oktober 2000. Melding Patiënt Bijwerking(en)
Latentie
A
M, 91 jr Slaperig, niet lek- 1 dag na start ker voelen
B
M, 74 jr Visuele hallucinaties V, 82 jr Acute dood
Plantago ovata, colecalciferol, foliHersteld na umzuur, amlodipine, carbasalaatcalci- staken um 100 mg, thiamine, cyanocobalamine Enkele dagen na Levodopa/benserazide, amantadine, Onbekend dosisverhoging tamsulosine 14 weken na start Zuclopentixol, trimethoprim, oxazePatient pam, bromazepam, hydrochloorthia- overleden zide/amiloride, acetylsalicylzuur 80 mg, norfloxacine 6 maanden na Flavoxaat, digoxine, diltiazem, isosor- Patient start bidedinitraat subl., gliclazide, carbasa- overleden laatcalcium 38mg, lisinopril Enkele dagen na Haloperidol, oxazepam, risperidon Hersteld na start staken 3 dagen na start Niet bekend Patient overleden Enkele maanden Niet bekend Hersteld na na start staken, positieve rechallenge 1 dag na dosis- Niet bekend Hersteld na verhoging staken 1 week na start Calciumlactaat, colecalciferol Hersteld na staken Onbekend Niet bekend Hersteld na staken
C
D
M, 90 jr Acuut (in slaap) overlijden
E
V, 59 jr Jeukend erytheem
F
V, 72 jr Acute dood (aneurysma aorta) V, 60 jr Onwillekeurige spiertrekkingen
G
H I J
K
V, 82 jr Hoofdpijn, braken, collaps V, 83 jr Plotselinge pijn op de borst M, 70 jr Hypertensie (210/100), hoofdpijn M, 73 jr Duizeligheid, ver- 4 maanden na lies bewustzijn start
Comedicatie
Niet bekend
Afloop
Hersteld na staken
10
(vervolg tabel 1) L M, 68 jr Angina pectoris
M
N
O
V, 64 jr Onrustig slapen aanvals-gewijze verdiep-te ademhaling V, 82 jr Agitatie,tremor gevolgd door collaps M, 73 jr Hartritmestoornissen
Enkele maanden Paroxetine na start
3 maanden na start
Niet bekend
Klachten verminderd na staken rivastigmine en na start beta-blokker Hersteld na staken
13 dagen na do- Captopril, digoxine, furosemide, sisverhoging acenocoumarol
Hersteld na staken
5 maanden na start
Onbekend
Lansoprazol, temazepam
3.Overige gegevens Literatuur Van de bij Stichting Lareb gemelde bijwerkingen zijn acuut overlijden, erytheem, hallucinaties, hypertensie, hartritmestoornissen, verdiepte ademhaling en onwillekeurige spiertrekkingen tot op heden nog niet in de Ib-tekst beschreven. Tremor staat wel vermeld in de productinformatie. In de Ib tekst worden geen huidreacties als bijwerking vermeld. Overlijden, spiertrekkingen en erythemateuze rash toegeschreven aan het gebruik van rivastigmine zijn eveneens niet elders in de literatuur beschreven. Wel is atriumfibrilleren beschreven, maar de causale relatie wordt betwijfeld onder meer vanwege de voorgeschiedenis van hartritmestoornissen van de betreffende patiënt. [6] Hallucinaties toegeschreven aan rivastigmine worden eveneens in de literatuur beschreven. [6] Databanken De gegevens zoals aanwezig in de databank van de WHO staan weergegeven in tabel 2. Tabel 2: Gemelde bijwerkingen per orgaansysteem in relatie tot rivastigmine bij de WHO-UMC-databank. Orgaansysteem Aantal gemelde bijwerkingen % van het totaal Huid en adnexen 11 3 Centraal & perifeer zenuwstelsel 57 15 Psychiatrisch 56 15 Gastro-intestinaal 107 28 Metabole & voedingsstoornissen 10 3 Cardiovasculair, algemeen 22 6 Hartritmestoornissen 35 9 Lichaam als geheel, algemeen 45 12 Overige orgaansystemen 35 9 Totaal 378 100
Behalve de Lareb-meldingen is bij de WHO nog 2 maal hallucinaties gemeld, 1 maal erythemateuze rash, 1 maal onwillekeurige spiertrekkingen en 10 maal hypertensie. Zoals blijkt uit tabel 2 bestaat 9% van de WHO-meldingen uit hartritmestoornissen, waaronder AV-blok, bradycardie, tachycardie, cardiaal arrest, verlengde QT-tijd, atriumfibrilleren en niet nader gespecificeerde aritmieën.
11
Mechanisme Onwillekeurige spiertrekkingen in samenhang met rivastigmine zijn mechanistisch verklaarbaar. Rivastigmine heeft parasympathicomimetische eigenschappen. Contractie van dwarsgestreepte spieren is een nicotinerg effect en daarom een bekende bijwerking van parasympathicomimetica. Een ander nicotinerg effect van parasympathicomimetica is stimulatie van het ademhalingscentrum, een mogelijke verklaring voor de verdiepte ademhaling van patiënt M. Hartritmestoornissen zijn eveneens verklaarbaar vanuit de parasympathicomimetische eigenschappen van rivastigmine. Muscarinerge effecten op het hart bestaan namelijk uit een vertraging van de prikkelgeleiding door de AV-knoop, een verlaging van de hartfrequentie en vermindering van de contractiekracht. Ondanks de negatief inotrope en chronotrope effecten van parasympathicomimetica is ook hypertensie mechanistisch verklaarbaar door stimulatie van afgifte van adrenaline uit bijniermerg (nicotinerg effect).[7] Het mechanisme van erythemateuze rash als bijwerking van rivastigmine is onbekend. 4. Beschouwing en conclusie Vanaf het moment van registratie in 1998 tot 1 september 2000 ontving de stichting Lareb melding van in totaal 24 bijwerkingen in vermoede samenhang met rivastigmine, betreffende 15 patiënten. Gezien de leeftijd van de behandelde patiëntengroep en het onderliggend ziektebeeld is het niet eenvoudig een causale relatie vast te stellen tussen de gemelde klachten en het gebruik van rivastigmine. Er is vaak sprake van comorbiditeit en polyfarmacie. Daarnaast is er sprake van een progressieve aandoening, waar neurologische en psychiatrische klachten deel uitmaken van het ziektebeeld. Desondanks is bij een aanzienlijk deel van de Larebmeldingen sprake van een suggestieve tijdsrelatie en is het merendeel van de patiënten hersteld na staken van rivastigminegebruik. Drie meldingen betroffen overlijden, waarbij de causale relatie met gebruik van rivastigmine niet kan worden aangetoond. Gemelde bijwerkingen die nog niet staan vermeld in de Ib-tekst zijn verder: erytheem, hallucinaties, hypertensie, hartritmestoornissen, verdiepte ademhaling en onwillekeurige spiertrekkingen. Deze bijwerkingen zijn grotendeels mechanistisch verklaarbaar. Erythemateuze rash is niet verklaarbaar, maar de causaliteit van de melding is voldoende aangetoond. Hallucinaties zijn weliswaar beschreven, maar kunnen in de Larebmelding mede veroorzaakt zijn door de comedicatie en het onderliggend ziektebeeld. Gezien het relatief grote aandeel aritmieën dat bij de WHO in verband is gebracht met rivastigmine en het feit dat aritmieën op grond van het werkingsmechanisme te verwachten zijn, is dit een punt van aandacht. Stichting Lareb zal bijwerkingen die in verband worden gebracht met gebruik van rivastigmine dan ook nauwlettend blijven volgen.
12
Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Ib-tekst Exelon®. Verhey FRJ, Heeren TJ, Scheltens PH, Gool WA van. Cholinesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer: voorlopige aanbevelingen voor de praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:2091-6 Schaik BAM van. Geneesmiddelprofiel Rivastigmine (Exelon®). Pharm Weekbl 1999;134:998-1002. Gool WA van. Het effect van rivastigmine bij de ziekte van Alzheimer. Houdt rivastigmine het alledaagse gewoon? Geneesmiddelenbulletin 2000;34:17-22. B303 Exelon Study Group. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer‟s disease: international randomised controlled trial. Sramek JJ, Anand R, Wardle TS, et al. Safety/tolerability trial of SDZ EA 713 in patients with probable Alzheimer‟s disease. Life Sci 1996;58:1201-7. WINAp/KNMP. Informatorium Medicamentorum 2000: 727-8.
Erytheem, hallucinaties, spiertrekkingen, aritmie, hyperpneu en hypertensie staan niet in de IBtekst. drie meldingen met fatale afloop, maar onduidelijke causaliteit.
13
1.4
Pergolide en fibrosering 1. Inleiding Pergolide (Permax®) is sinds 1991 geregistreerd en sinds 1995 beschikbaar op de markt. De therapeutische indicatie van pergolide is: aanvullende therapie van de ziekte van Parkinson bij patiënten die reeds levodopa gebruiken, al of niet in combinatie met een perifere decarboxylaseremmer. De werking berust op dopaminereceptor-agonisme. Chemisch gezien is pergolide een ergot-alkaloïdederivaat en daarmee verwant aan onder andere ergotamine en bromocriptine. Tot 1 oktober 2000 zijn bij Stichting Lareb 50 vermoede bijwerkingen gemeld van 33 patiënten. Daaronder bevonden zich enkele ernstige meldingen van fibrotische processen. 2. Meldingen Patiënt A een 63-jarige man zonder pulmonale voorgeschiedenis, gebruikt sinds ruim 3 jaar pergolide ter behandeling van M. Parkinson. In de afgelopen twee maanden is hij 2 maal behandeld met antibiotica (doxycycline, amoxicilline). Gegevens over indicatie voor antibioticagebruik ontbreken. Patiënt gebruikt daarnaast chronisch levodopa/ carbidopa en propranolol. Sinds 9 maanden heeft de man klachten van dyspneu, niet productieve hoest en piepende ademhaling. CT-onderzoek toont uitgebreide fibrotische afwijkingen in beide longen, zowel intrapulmonaal als pleuraal. Laboratoriumonderzoek toont verder afwijkingen in bloedgasbepalingen (pO2: 64 mm Hg, O2-sat. 92%) en in bloedbeeld (BSE 96 mm/uur, totaal aantal eosinofielen: 510). De longarts relateert het beeld aan gebruik van pergolide, mede omdat hij eerder een soortgelijke situatie heeft meegemaakt, waarbij de patiënt herstelde na staken van de pergolide. Gebruik van pergolide werd gestaakt. Gegevens over het verloop na staken zijn nog niet bekend. Een compleet overzicht van meldingen is weergegeven in tabel 1. Tabel 1: Larebmeldingen van pulmonale en retroperitoneale fibrose. Melding patiënt bijwerking dagdosis latentietijd co-medicatie A M,63 Pulmonale en 4,5 mg 3,5 jaar na Levodopa/carbidopa, propleurale fibrose start, pranolol 6 maanden na dosisverhoging B
M,68
retroperitoneale fibrose
6 mg
chronisch
Levodopa/carbidopa, carbasalaatcalcium “cardio”, omeprazol, carbamazepine, mesalazine
C
V,66
littekenweefsel op de nieren
6 mg
18 maanden
Levodopa/benserazide, lactulose
14
3. Overige gegevens Literatuur De Ib-tekst van pergolide beschrijft retroperitoneale of pulmonale fibrose niet als bijwerking. Wel wordt onder “speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik” vermeld dat pergolide met voorzichtigheid moet worden toegepast bij patiënten met een voorgeschiedenis van onder meer pleurale en retroperitoneale fibrose en hieraan verwante afwijkingen. [1] Fibrotische processen zijn regelmatig beschreven bij ergot-derivaten. [2] Wat betreft pergolide zijn verschillende malen publicaties verschenen over het optreden van pulmonale en retroperitoneale fibrose. [3-6] Databanken In de databank van Uppsala Monitoring Centre van de WHO zijn tot op heden1216 gemelde bijwerkingen opgenomen in samenhang met pergolide. Hiervan hebben 61 bijwerkingen betrekking op retroperitoneale fibrose, pulmonale fibrose, pleurale effusie en pleurale fibrose. Dit is 5% van het totaal aantal gemelde bijwerkingen. Uit de gegevens van de WHO-databank komt naar voren dat de associatie tussen pergolide en genoemde fibrotische bijwerkingen significant disproportioneel voorkomt, zoals is weergegeven in tabel 3. Tabel 3: Mate van disproportionaliteit van de gemelde beelden in de WHO-databank, uitgedrukt in de Information Component. ADR pleural fibrosis retroperitoneal fibrosis pulmonary fibrosis
IC 3,95 3,44
IC minus 2SD 3,17 2,58
2,31
1,28
Mechanisme Fibrose ontstaat na een inflammatoir proces, waarbij de fibroblasten prolifereren en meer fibronectine en collageen gaan produceren. [7] Fibrotische processen zijn een bekende bijwerking van ergot-alkaloïden en afgeleiden daarvan. Pergolide is chemisch verwant aan ergot-alkaloïden, waardoor het optreden van fibrose niet onverwacht is. De latentietijd voor het optreden van pulmonale en retroperitoneale fibrose is lang, meestal jaren. Tot nu toe is het optreden van fibrose dan ook voornamelijk bekend bij ergotalkaloïden die gezien hun indicatie langdurig gebruikt worden, zoals methysergide. Ook pergolide is bedoeld voor chronische therapie, waardoor ook hierbij fibrotische processen de kans krijgen. 4. Beschouwing en conclusie Zowel retroperitoneale als pulmonale fibrose zijn bekende bijwerkingen van ergotalkaloiden en hun derivaten. Op grond van de chemische verwantschap tussen pergolide en ergotalkaloïden lijkt de associatie tussen pergolide en fibrose dan ook aannemelijk. Dit wordt ondersteund door de Lareb-meldingen, gegevens uit de WHO databank en vermeldingen van de associatie in de literatuur. Retroperitoneale en pulmonale fibrose zijn ernstige beelden die niet niet als bijwerking worden vermeld in de Ib-tekst van pergolide.
15
Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Ib-tekst Permax® Dukes MNG. Meyler‟s side effects of drugs. 13th ed. 1996: 368 Shaunak S, Wilkins A, Pilling JB, Dick DJ. Pericardial, retroperitoneal, and pleural fibrosis induced by pergolide. J Neurosurg Psychiatry 1999;66:79-81. Lund BC, Neiman RF, Perry PJ. Treatment of Parkinson‟s disease with ropinirole after pergolideinduced retropertoneal fibrosis. Pharmacotherapy 1999;19:1437-8. Kunkler RB, Osborn DE, Abbott RJ. Retroperitoneal fibrosis caused by treatment with pergolide in a patient with Parkinson‟s disease. Br J Urol 1998;82:147. Jimenez-Jimenez FJ, Lopez-Alvarez J, Sanchez-Chapado M, Monte Miquel J,Sierra A, Gutierrez F. Retroperitoneal fibrosis in an patient with Parkinson‟s disease with pergolide. Harrison‟s Principles of Internal Medicine. Vol.2. 13th ed. 1994:1206-9.
Pulmonale en retroperitoneale fibrose staan niet als bijwerking in de IB-tekst van pergolide.
16
1.5
Meldingen van bijwerkingen van recent geregistreerde geneesmiddelen: Leflunomide (Arava®) 1. Inleiding Leflunomide (Arava®) werd in 1999 geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met reumatoïde artritis als “disease-modifying anti-rheumatic drug” (DMARD). Leflunomide is een isoxazolderivaat waarvan de actieve metaboliet antiproliferatieve, ontstekingremmende en immunosuppressieve werking bezit. De DMARD-werking berust op remming van de proliferatie van geactiveerde lymfocyten die een rol spelen bij het ontstaan en de progressie van reumatoïde artritis Aanbevolen wordt behandeling met leflunomide in te stellen met een oplaaddosis van 100 mg per dag gedurende 3 dagen gevolgd door een onderhoudsdosering van 10 tot 20 mg per dag. Een begin van een therapeutisch effect kan worden verwacht na 4 tot 6 weken en kan verder toenemen tot na 4 tot 6 maanden. Door een eliminatiehalfwaardetijd van 1 tot 4 weken kunnen bijwerkingen nog optreden nadat behandeling met leflunomide is gestaakt. Bijwerkingen die in de 1b-tekst vermeld worden zijn o.a.: hypertensie, leukopenie, verhoging van leverenzymwaarden, gastro-intestinale stoornissen (o.a. diarree, misselijkheid, stomatitis aftosa) neuropsychiatrische stoornissen (o.a. hoofdpijn, smaakstoornissen), huidaandoeningen (o.a. pruritus, huiduitslag) toename van infecties (m.n. rhinitis, bronchitis en pneumonie). [1] Aangezien Nederland referentieland is voor het op Europees niveau geregistreerde leflunomide geeft stichting Lareb geeft een overzicht van de tot op heden ontvangen meldingen. Hierbij zal met name aandacht worden geschonken aan ernstige en tot op heden niet in de Ib-tekst vermelde bijwerkingen. 2. Meldingen Tot 1 november 2000 ontving Stichting Lareb 31 vermoede bijwerkingen van leflunomide bij 18 patiënten. Onder de ernstige bijwerkingen die bij Lareb werden gemeld zijn bevonden zich drie meldingen met fatale afloop. Het betreft een melding van acute hartdood bij een 49-jarige vrouw, waarbij vooralsnog onvoldoende gegevens aanwezig zijn om uitspraken over causaliteit te kunnen doen. Daarnaast ontving Lareb melding van intracerebrale bloedingen bij een 63-jarige patiënte met preëxistente hypertensie en al langer ingestelde antistollingsbehandeling. De derde melding heeft betrekking op een 48-jarige man, die tijdens het gebruik van leflunomide een anaemie, trombopenie en een hepatitis ontwikkelde. Voorafgaand aan behandeling met leflunomide is de patient behandeld met immunosuppressieve therapie. Van de twee meldingen van milde leukopenie gebruikte één patiënt tevens methotrexaat en had de ander eerder dezelfde bijwerking tijdens behandeling met methotrexaat en azathioprine. Naast ernstige bijwerkingen heeft Stichting Lareb ook een aantal meldingen ontvangen van tot nu toe niet in de Ib-tekst vermelde bijwerkingen. Het gaat hierbij om een melding van mastalgie, een melding van depigmentatie en een melding van exacerbatie van de reumatoïde artritis. In tabel 1 is een overzicht gegeven van het aantal bij Lareb gemelde bijwerkingen per orgaansysteem en per dosering leflunomide. In de laatste kolom staat het percentage meldingen (1% komt ongeveer overeen met 3 meldingen) van vermoede bijwerkingen van leflunomide zoals dat per orgaansysteem in de WHO databank (Uppsala Monitoring Centre) is opgenomen.
17
Tabel 1: Overzicht van Lareb en WHO-meldingen op leflunomide, weergegeven per orgaansysteem. orgaansysteem
10 mg 20 mg 100 mg
Totaal aantal bijwerkingen Lareb
Huid en adnexen collageenziekten Centr. & perifeer zenuwstelsel Smaak- en geurstoornissen Gastro-intestinaal Lever en galwegen Cardiovasculair (algemeen) Hartritmestoornissen Vasculaire aandoeningen Respiratoir Rode bloedcellen Witte bloedcellen Bloedplaatjes-, bloeding- & stollingsstoornissen Voortplantingsorganen (vrouwelijk) Lichaam als geheel Totaal
1 1
1
3 1 1
% bijwerkingen van totaal WHO 18 0 8
1 2
2 5 3 1 1 1 3 1 2 2
1 30 4 4 1 2 3 0 4 3
1
0
4 31
0 78
1 1
1 1
1
1 2 2 1 1 1 2 1 2 2 1
5
4 22
4
3. Beschouwing en conclusie Het merendeel van de meldingen van vermoede bijwerkingen van leflunomide die Lareb tot op heden ontving, staan als bijwerking in de 1b-tekst vermeld. In het eerste jaar na introductie van leflunomide in de VS werd een beperkt aantal gevallen van ernstige pancytopenie en ernstige (allergische) huidreacties gemeld waarop de EMEA in oktober 1999 een waarschuwing publiceerde en de bijsluitertekst werd aangepast. De meeste van deze patiënten werden overigens tegelijk behandeld met andere DMARD‟s, met name methotrexaat. Bij één van de meldingen van milde leukopenie in de Lareb database is dit ook het geval. Mastalgie en depigmentatie staan niet in de Ib-tekst vermeld. Een causale relatie tussen deze klachten en het gebruik van leflunomide kan op grond van de huidige gegevens niet worden vastgesteld. Wat betreft verergering van reumatoïde artritis klachten is het niet mogelijk deze in de betreffende melding te wijten aan gebruik van leflunomide. Het onderliggend ziektebeeld kenmerkt zich door een onvoorspelbaar verloop. Daarnaast is een gunstig effect van de behandeling met leflunomide slechts na weken of zelfs maanden te verwachten, zodat niet duidelijk is of op het moment van melding de werking al in voldoende mate is ingetreden. Hoewel er tot op heden bij stichting Lareb geen duidelijke feiten zijn, die het veiligheidsprofiel van leflunomide in een ander daglicht zetten, blijft waakzaamheid geboden. Zo is er nog onvoldoende bekend over de veiligheid op lange termijn. Wanneer het middel in toenemende mate wordt voorgeschreven, zullen mogelijk ook zeldzame bijwerkingen aan het licht kunnen komen.
18
Referenties: 1. 2.
Ib-tekst Arava® EPAR Arava®, CPMP/1694/99 rev.2 pagina 10/13
●
Bijwerkingen van leflunomide blijven een aandachtspunt van Stichting Lareb
19
2. Publicaties Grootheest AC van. Mogelijke bijwerkingen van palivizumab (Synagis). Geneesmiddelenbulletin 2000;34:86-7. Eijgenraam M, Meyboom RHB.Urineretentie tijdens gebruik van loperamide. Geneesmiddelenbulletin 2000;34:100. Heeringa M, Zweers P, Man RA de, Groot H de. Anaphylactic like reaction associated with oral budesonide. BMJ 2000;321:927. Heeringa M, Grootheest AC van. Atypische antipsychotica (ingezonden). Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2078-9. Diemont WL, Puijenbroek EP van, Grootheest AC van. Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een patiënt met aanhoudende koorts. (ingezonden) Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:1853. Schouten S, Zweers P. Granulocytopenie bij gebruik van olanzapine (Zyprexa) en quetiapine (Seoquel). Geneesmiddelenbulletin 2000;34:135-6.
20
3
Kengetallen
Meldingen e Tijdens het 3 kwartaal van 2000 ontving de Stichting Lareb in totaal 592 meldingen van vermoede bijwerkingen, met 940 gemelde vermoede bijwerkingen. Het aandeel van artsen (237 meldingen) en apothekers (232 meldingen) was ongeveer gelijk tijdens het e 3 kwartaal. In totaal was 80 % van de meldingen afkomstig uit de eerste lijn. Het aantal e meldingen uit de 2 lijn bedraagt dit kwartaal 97 (16%). Melders Onder de in totaal 424 melders, bevonden zich 186 huisartsen (44%) en 138 openbaar apothekers (32%). Het aantal melders uit de tweede lijn bedraagt 91 (22%),waarvan 84 specialisten (20%) en 7 ziekenhuisapothekers (2%). De overige 9 melders waren sociaal geneeskundige (GGD-arts). Aard van de meldingen Van het totaal aantal meldingen heeft 15% (90 meldingen) betrekking op ernstige bijwerkingen (volgens de CIOMS-criteria). Van deze ernstige meldingen hebben 16 meldingen (18%) betrekking op een onbekende bijwerking. Bij 2% van de meldingen (13 maal) gaat het om een vermoede bijwerking met fatale afloop. Het percentage van one bekende vermoede bijwerkingen op het totaal bedroeg 22% in het 3 kwartaal van 2000. De top5 van geneesmiddelen waar Stichting Lareb de meeste meldingen van heeft ontvangen staat in de onderstaande tabel. Geneesmiddel Rofecoxib Amfebutamon Terbinafine Paroxetine Mefloquine
Aantal meldingen 30 28 28 22 20
21
Bijlagen Neutel CI, Walop F, Walop W. Where is the epidemiology in pharmacovigilance? Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2000;9:337-340. Heeringa M, Zweers P, Man RA de. Anaphylactic-like reaction associated with oral budesonide. BMJ 2000;321:927. Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000;356:1255-59. Frankel D. Adverse drug reactions (commentary). Lancet 2000;356:1212.
22
