Voorwoord
2
1
3
Interessante meldingen 1.1
Interferon en het syndroom van Raynaud
3
1.2
Budesonide en anafylactische reactie
6
1.3
Diclofenac en hemolytische anemie
9
1.4
Atorvastatine en rhabdomyolyse
11
1.5
Trovafloxacine meldingen bij stichting Lareb
13
2
Publicaties
15
3
Kengetallen
16
3.1
Top 10
16
3.2
Aantal meldingen
17
3.3
Kwaliteit van meldingen
18
Bijlagen
19
1
Voorwoord
Voor u ligt het kwartaalbericht over het tweede kwartaal van 1999. De opzet van het kwartaalbericht is aangepast aan de wensen die ons bereikten. Ons streven is nu om de rapportage zo snel mogelijk na afloop van een kwartaal het College ter beoordeling van geneesmiddelen te doen toekomen. Daartoe zullen voor het komende jaar de interne planning en de vergaderdata van de Wetenschappelijke Adviesraad van de Stichting Lareb, die het concept altijd kritisch bekijkt, beter op elkaar afgestemd worden. Naast de meldingen die met hun beoordeling door Lareb elektronisch in hun geheel aan de afdeling Geneesmiddelenbewaking van het ACBG worden doorgegeven, vormt het kwartaalbericht voor ons een belangrijk resultaat van werk van Lareb. Voortdurend wordt bekeken, hoe we nog betrouwbaarder en efficiënter de binnengekomen meldingen kunnen beoordelen en analyseren om zo te komen tot een zo goed mogelijke selectie van mogelijk belangrijke signalen. Daarnaast blijft het van groot belang artsen en apothekers te stimuleren om observaties van belangrijke bijwerkingen te melden bij Lareb en zo de signaalwaarde en de betrouwbaarheid van het systeem te vergroten. De mogelijkheden deze doelgroepen actief te benaderen zijn dit jaar helaas beperkt. Ook in dit kwartaalbericht vindt u aan aantal signalen, zoals die de afgelopen periode gevonden zijn. De verdere beoordeling van het belang van deze signalen laten we graag over aan de competentie van het College.
A.C. van Grootheest
2
1 1.1
Interessante meldingen
Interferon en het syndroom van Raynaud Inleiding Interferonen zijn eiwitten met antimaligne, antivirale en immunomodulerende eigenschappen. Men onderscheidt drie soorten, alfa, bèta en gamma, die door verschillende celtypen worden gesynthetiseerd. [1] In het lichaam wordt interferon alfa door macrofagen gesynthetiseerd, interferon bèta door macrofagen en fibroblasten, terwijl interferon gamma vooral door T-lymfocyten geproduceerd wordt. Interferonen die als geneesmiddel toegediend worden, worden gesynthetiseerd met behulp van recombinant-DNA-technologie. De indicaties verschillen per interferon type. Interferon alfa wordt toegepast als behandeling van diverse maligniteiten zoals ‘hairy cell’-leukemie en Kaposisarcoom. Interferon bèta wordt gebruikt om frequentie en ernst van klinische recidieven bij patiënten met multiple sclerose te reduceren, terwijl interferon gamma gebruikt wordt als ondersteunende therapie voor het verlagen van de frequentie van infecties bij patiënten met chronische granulomateuze ziekten. De extra aanduidingen, zoals 2a, 2b, 2c in geval van interferon alfa, geven informatie over de aminozuren op positie 23 en 34. Zo heeft bijvoorbeeld interferon alfa 2a lysine en histidine op deze posities. De behandeling met interferonen wordt op den duur veelal slecht verdragen. Als bijwerkingen staat een griepachtige symptomencomplex op de voorgrond. Ook maagdarmstoornissen, leverfunctiestoornissen, neuropsychiatrische stoornissen, neutropenie en trombocytopenie treden frequent op. De Stichting Lareb ontving 3 meldingen van patiënten met het syndroom van Raynaud in vermoede samenhang met het gebruik van interferon. Casuïstiek Een 40-jarige vrouwelijke patiënte werd behandeld met interferon alfa 2B (Intron ® A ; 10 miljoen I.E., driemaal per week) als adjuvante therapie van hoog risico melanoom. Ze ontwikkelde zeven maanden na aanvang van de therapie een syndroom van Raynaud met pijnlijke witte tot cyanotisch verkleurde vingers tijdens blootstelling aan koude. In het voorjaar en de zomermaanden trad verbetering van de klachten op. Het gebruik van interferon alfa werd gecontinueerd. Een 35-jarige vrouw kreeg klachten passende bij het syndroom van Raynaud, zeven maanden na aanvang van de behandeling met interferon alfa 2B (Intron ® A ; 10 miljoen I.E., driemaal per week), eveneens als adjuvante therapie van hoog risico melanoom. In de wintermaanden had zij snel koude vingers, pijnlijk en sterk blauw verkleurd, en aanvalsgewijs optredend. Een 41-jarige man ontwikkelde het syndroom van Raynaud, 19 maanden na aanvang van de behandeling met interferon bèta 1B (Betaferon®; 9.6 miljoen I.E., éénmaal per twee dagen), dat hij kreeg voorgeschreven vanwege multiple sclerose. Een maand later werden de klachten succesvol behandeld met nifedipine (5mg, 3maal daags). Het gebruik van interferon werd gecontinueerd. Als comedicatie gebruikte patiënt oxazepam en methylprednisolon. Beschouwing Het syndroom van Raynaud wordt niet vermeld in de 1B-tekst van interferon ® ® bevattende producten zoals Roferon A (interferon alfa 2a), Intron A (interferon ® ® alfa 2b), Avonex (interferon bèta 1a), Betaferon (interferon bèta 1b) en 3
®
®
Immukine (interferon gamma 1b). Bij Roferon A wordt wel melding gemaakt van het mogelijk optreden van cyanose. De hier beschreven meldingen, samen met gegevens uit de literatuur, doen vermoeden dat het syndroom van Raynaud voor kan komen als bijwerking van alle interferon bevattende producten. Bachmeyer (1996) beschrijft het optreden van het syndroom van Raynaud bij twee patiënten met chronische myoloïde leukemie dat respectievelijk 23 en 28 maanden na aanvang van de behandeling met interferon alfa ontstond. De verschijnselen gingen gepaard met perifere necrose, resulterend in amputatie van vier tenen en twee vingers bij een patiënt. De necrotische verschijnselen verdwenen respectievelijk twee weken en twee maanden na staken van interferon alfa. Overige oorzaken, zoals vasculitis, werden uitgesloten. Zeidman et al (1998) beschrijven een 60-jarige vrouwelijke patiënte met chronische myoloïde leukemie die één jaar na behandeling met interferon alfa pijnlijke, cyanotische vingers ontwikkelde, waarbij de diagnose van het syndroom van Raynaud gesteld werd. Vier tot vijf weken na staken van interferon alfa en behandeling met iloprost, herstelde patiënte. Liozon et al. (1997) beschrijven een 43-jarige mannelijke patiënt met het idiopathische hypereosinofiele syndroom die 32 maanden na aanvang van behandeling met interferon alfa ernstige verschijnselen van het syndroom van Raynaud ontwikkelde met perifere necrose aan handen en voeten. Arslan et al (1994) beschrijven een 34-jarige vrouwelijke patiënte die een half jaar na aanvang met de behandeling met interferon alfa, vanwege hepatitis, het syndroom van Raynaud ontwikkelde. Drie maanden na staken verdwenen de klachten. Ook Roy en Newland (1988) beschrijven een 50 jarige man en een eveneens 50 jarige vrouw, die het syndroom van Raynaud ontwikkelden na respectievelijk 2 en 8 maanden behandeling met interferon alfa, dat respectievelijk 2 en 8 weken na staken verdween. Er zijn aanwijzingen dat de incidentie hoog is. Creutzig et al (1996) beschrijven Raynaud-achtige symptomen bij 13 van de 25 patiënten (52%) met chronische myoloïde leukemie tijdens langdurige behandeling met interferon alfa, met een gemiddelde latentietijd van 18 maanden. Ook het standaardwerk "Meyler's side effects of drugs" maakt melding van het optreden van het syndroom van Raynaud als bijwerking van interferon alfa. Overigens komen ook andere ischemische verschijnselen, zoals ischemische hartaandoeningen, ischemische colitis en ischemische optische neuropathie voor tijdens de behandeling met interferon alfa. Het syndroom van Raynaud is ook beschreven in samenhang met interferon bèta. Linden (1998) beschrijft een 35-jarige vrouwelijke patiënte die een jaar na aanvang van therapie een pijnlijke, witte verkleuring van enkele vingers ontwikkelde. Angiografie liet occlusie van digitale arteriën zien. Verder diagnostisch onderzoek sloot vasculitis of coagulatiestoornissen uit als mogelijke oorzaak. Behandeling met alprostadil, prednison en heparine had onvoldoende resultaat. De klachten verdwenen twee weken na staken van de behandeling met interferon bèta. Hoewel het syndroom van Raynaud niet optrad bij negen patiënten die gedurende een jaar behandeld werden met interferon gamma, doen de resultaten van een multicenter trial vermoeden dat verergering van het syndroom van Raynaud ook optreedt als gevolg van behandeling met interferon gamma (Hein et al., 1992; Pollison et al., 1996). De latentietijd van het interferon-geïnduceerde syndroom van Raynaud is lang; van enkele maanden tot enkele jaren. Ook in het geval van andere geneesmiddelen die aanleiding kunnen geven tot het syndroom, zoals bleomycine, is een lange latentietijd bekend.
4
Het mechanisme van interferon geïnduceerd syndroom van Raynaud en andere ischemische bijwerkingen is niet exact bekend. In onderzochte patiënten is een vernauwing van distale arteriën en distale trombose aangetoond, zonder vasculitis (Liozon et al., 1997; Bachmeyer et al., 1996). Een procoagulant effect van interferon alfa is wel verondersteld, bij sommige patiënten in combinatie met reeds aanwezige of versterkte deficiëntie van stollingsfactoren (Cnudde et al., 1991; Bachmeyer et al, 1996) Het is onduidelijk hoe deze trombotische en vasculaire effecten van interferon alfa zich verhouden tot de bekende cascade van reacties binnen het immuunsysteem. Samengevat, doen de hier beschreven ziektegeschiedenissen, tezamen met de gegevens uit de literatuur, vermoeden dat het syndroom van Raynaud kan optreden als bijwerking van interferon bevattende producten. Het ontstaan van de symptomen na aanvang van de behandeling en het verdwijnen van de klachten na staken, ondersteunen het vermoeden dat het syndroom van Raynaud kan optreden als gevolg van behandeling met zowel interferon alfa, bèta als gamma.
Referenties 1.
Informatorium Medicamentorum 1999. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter Bevordering van de Pharmacie, 's-Gravenhage.
2.
Zeidman A, Dicker D, Mittelman M. Interferon-induced vasospasm in chronic myeloid leukaemia. Acta Haematol 1998;100(2):94.
3.
Linden D. Severe Raynaud's phenomenon associated with interferon-beta treatment for multiple sclerosis. Lancet 1998 Sep 12;352(9131):878-9.
4.
Campo-Voegeli A, Estrach T, Marti RM, Corominas N, Tuset M, Mascaro JM. Acrocyanosis induced by interferon alpha(2a). Dermatology 1998;196(3):361-3.
5.
Liozon E, Delaire L, Lacroix P, Labrousse F, Ly K, Fauchais AL, Loustaud-Ratti V, Vidal J, Liozon F, Vidal E. [Raynaud syndrome complicated by digital gangrene during treatment with interferonalpha]. Rev Med Interne 1997;18(4):316-9.
6.
Bachmeyer C, Farge D, Gluckman E, Miclea JM, Aractingi S. Raynaud's phenomenon and digital necrosis induced by interferon-alpha. Br J Dermatol 1996 Sep;135(3):481-3.
7.
Creutzig A, Caspary L, Freund M. The Raynaud phenomenon and interferon therapy. Ann Intern Med 1996 Sep 1;125(5):423.
8.
Creutzig A, Freund M. Severe Raynaud's syndrome associated with interferon therapy. A case history. Angiology 1996 Feb;47(2):185-7.
9.
Arslan M, Ozyilkan E, Kayhan B, Telatar H. Raynaud's phenomenon associated with alphainterferon therapy. J Intern Med 1994 May;235(5):503.
10. Polisson RP, Gilkeson GS, Pyun EH, Pisetsky DS, Smith EA, Simon LS. A multicenter trial of recombinant human interferon gamma in patients with systemic sclerosis: effects on cutaneous fibrosis and interleukin 2 receptor levels. J Rheumatol 1996 Apr;23(4):654-8. 11. Hein R, Behr J, Hundgen M, Hunzelmann N, Meurer M, Braun-Falco O, Urbanski A, Krieg T. Treatment of systemic sclerosis with gamma-interferon. Br J Dermatol 1992 May;126(5):496-501
het syndroom van Raynaud ontbreekt in 1B-tekst van interferon-bevattende produkten
5
1.2
Budesonide en anafylactische reactie
Inleiding Budesonide is een glucocorticoïd met een ontstekingsremmend effect. Het wordt in Nederland toegepast voor de behandeling van astma bronchiale, allergische rhinitis en rhinitis vasomotorica, en bij neuspoliepen. Tevens is een dermatologisch preparaat beschikbaar. Tenslotte wordt het gebruikt bij de behandeling van distale colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. De bijwerkingen van corticosteroïden hangen samen met de manier van toediening. Bij orale toediening kunnen optreden maagdarmstoornissen, zoals flatulentie, misselijkheid en diarree, huiduitslag en jeuk, spierkrampen en tremor. Intranasale toediening kan ondermeer gepaard gaan met irritatie van de neus, droge neus, bloederige afscheiding uit de neus en niesaanvallen, terwijl tracheale toediening kan leiden tot geïrriteerde keel, heesheid en stemverandering, orofaryngale candidiasis, hoest, droge mond, slechte smaak en misselijkheid. Lokale toediening op de huid kan gepaard gaan met huidatrofie met dunner worden van de huid, dermatitis, purpura en neiging tot bloeden. Op grond van de immunosuppressieve en ontstekingsremmende eigenschappen van corticosteroïden, zou men niet snel allergische reacties op corticosteroïden verwachten. Recent ontving de Stichting Lareb een melding van anafylactische reactie in samenhang met het orale gebruik van budesonide. Casuïstiek Een 29-jarige vrouwelijke patiënte presenteerde zich met ileocaecale infiltratie vanwege de ziekte van Crohn in 1995. Een ileocaecale resectie met end tot end ileo-ascendostomie werd uitgevoerd. In de postoperatieve periode startte ze met het gebruikt van mesalazine. Binnen 48 uur ontwikkelde ze zwelling van keel en tong, die verdween na staken van mesalazine. Na aanvullend onderzoek bleek dat er bij patiënte sprake was van een non-IgE gemedieerde allergische reactie had op alle 5-aminosallicylzuur bevattende geneesmiddelen. Vanwege terugkerende klinische en endoscopische aandoeningen van het neoterminale ileum, werd prednison, 20mg eenmaal daags, in combinatie met azathioprine, 150mg eenmaal daags, gestart. Hoewel de medicatie over het algemeen goed werd verdragen, vond wel een significante gewichtstoename plaats. In verband met het plan om het gebruik van prednison te vervangen door budesonide, werd budesonide (Entocort ), 9 mg eenmaal daags geïntroduceerd. Het gebruik van prednison en azathioprine werd gecontinueerd. Vijf minuten na inname van het eerste tablet, ontwikkelde ze een zwelling van tong en keel, gepaard gaande met transpiratie, "wheezing", problemen met de stoelgang en diarree. De symptomen werden behandeld met intraveneuze toediening van clemastine. Initiële symptomen verdwenen binnen een aantal uren, maar van volledig hersteld was pas sprake na 4 dagen. Beschouwing Ondanks de anti-inflammatoire eigenschappen van corticosteroïden, zijn meerdere goed gedocumenteerde ziektegeschiedenissen beschreven van deze preparaten in samenhang met anafylaxie en andere systemische allergische 6
reacties zoals urticaria, angio-oedeem, en bronchospasme (Chan et al., 1984; Peller et al., 1985; Fulcher et al., 1991; Murrieta-Aguttes et al., 1991). Veelal zijn preparaten met hydrocortison en methylprednison betrokken bij dit type reacties, terwijl prednison, bètamethason en dexamethason minder vaak genoemd worden. Daarnaast zijn contactallergieën op verschillende corticosteroïden, waaronder budesonide, beschreven (De Groot et al 1997). De meerderheid van de ziektegeschiedenissen betreft patiënten met astma die intraveneus behandeld worden met corticosteroïden vanwege exacerbaties, maar systemische allergische reacties na intra-articulaire, intra-musculaire, topicale en orale toediening zijn ook beschreven (Chan et al., 1984; Peller et al., 1985). Voor zover bekend, zijn er tot op heden geen systemische allergische reacties van budesonide beschreven in de Engelstalige biomedische literatuur. Een belangrijk vraag die zich aandient bij bovengenoemde ziektegeschiedenissen is of de reacties toegeschreven kunnen worden aan het corticosteroïd of aan hulpstoffen. Mendelson en medewerkers (1974) waren de eersten die anafylactische reacties konden toegeschreven aan het corticosteroïd-molecuul, met zorgvuldig uitsluiting van toegevoegde hulpstoffen door blootstelling en uitgebreide huidtesten. Sindsdien hebben meerdere publicaties bevestigt dat allergische systemische reacties op corticosteroïden voorkomen (Corominas et al., 1992; Fulcher et al., 1991). De huidige ziektegeschiedenis doet vermoeden dat sprake is van een reactie op budesonide zelf, en niet op een van de hulpstoffen. Immers, in de azothioprine capsules waren dezelfde hulpstoffen aanwezig, terwijl deze zonder problemen gebruikt werden. Bij aanvullende onderzoek gaven intradermale testen met 5-ASA, budesonide en verscheidene antibiotica en voedingstoffen allen een negatief resultaat. De aard van de reactie en het ontbreken van expositie in het verleden, samen met de negatieve RAST test op budesonide, suggereren een non-IgE-gemedieerde, en dus anafylactoïde reactie. Daarnaast dient wel opgemerkt te worden, dat er in het verleden een blootstelling aan andere corticosteroïden geweest is. Opmerkelijk is verder dat drie jaar voordat de reactie op budesonide optrad, de door ons beschreven patiënt een niet-IgE-gemedieerde anafylactoïde reactie op mesalazine heeft gehad. Overgevoeligheid voor aspirine, dat structureel verwant is aan deze stof, is wel genoemd als risicofactor voor corticosteroïd anafylaxie. (Dajani et al., 1981). Analyse van de databank van het Uppsala Monitoring Centre van de Wereldgezondheidsorganisatie toont aan dat 4 van de 2759 meldingen op budesonide (0.1%) betrekking hebben op "anaphylactic shock" of "anaphylacticoid reaction". Alle meldingen hadden echter betrekking op inhalatiepreparaten. Op de orale toedieningsvorm van budesonide werden soortgelijke reacties niet gemeld. Het mechanisme volgens welke corticosteroïden aanleiding geven tot systemische allergische reacties is niet duidelijk. In het geval van een IgE gemedieerde reactie, zouden corticosteroïden kunnen optreden als haptenen gezien het lage molecuulgewicht (Freedman et al., 1981). Succinaat esters van corticosteroïden kunnen complexen vormen antigene eigenschappen, maar andere mechanismen kunnen ook een rol spelen. Mendelson (1974) toonde een overgevoeligheid aan voor zuivere methylprednison en hydrocortison, maar niet voor de succinaat esters van deze stoffen. Concluderend zou men bij het gebruik van budesonide berdacht moeten zijn op de mogelijkheid van zeldzame maar potentieel levensbedreigende anafylactoïde reacties. Overgevoeligheid voor mesalazine zou een risicofactor kunnen zijn voor deze reactie. 7
Referenties: Brown EM, Frain JB, Udell L, Hollander JL. Locally administered hydrocortisone in the rheumatic diseases. Am J Med 1953;15:656-65. De Groot AC, Van Ginkel CJW, Bruynzeel DP. Contactallergie voor corticosteroïden. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141(5):1559-62. Chan CS, Brown IG, Oliver WA, Zimmerman PV. Hydrocortisone-induced anaphylaxis. Med J Aust 1984;141(7):444-6. Corominas N, Mane JM, Codina C, Paz MA, Ribas J. Hydrocortisone anaphylaxis: a new case report. Pharm Weekbl Sci 1992 Jun 19;14(3):93-4. Dajani BM, Sliman NA, Shubair KS, Hamzeh YS. Bronchospasm caused by intravenous hydrocortisone sodium succinate (Solu-Cortef) in aspirin-sensitive asthmatics. J Allergy Clin Immunol 1981;68(3):201-4 . Fulcher DA, Katelaris CH. Anaphylactoid reaction to intravenous hydrocortisone sodium succinate: a case report and literature review. Med J Aust 1991;154(3):210-4. Goldstein DA, Zimmerman B, Spielberg SP. Anaphylactic response to hydrocortisone in childhood: a case report. Ann Allergy 1985;55(4):599-600. Hayhurst M, Braude A, Benatar SR. Anaphylactic-like reaction to hydrocortisone. S Afr Med J 1978;53(7):259-60. Hollander JL. Intra-articular injections of hydrocortisone. In: Hollander JL, ed. Comroe's Arthritis and Allied Conditions. Philadelphia: Lea and Febiger, 1953:319-24. Mace S, Vadas P, Pruzanski W. Anaphylactic shock induced by intraarticular injection of methylprednisolone acetate. J Rheumatol 1997:6 1191-4 Mendelson LM, Meltzer EO, Hamburger RN. Anaphylaxis-like reactions to corticosteroid therapy. J Allergy Clin Immunol 1974;54(3):125-31 Peller JS, Bardana EJ Jr . Anaphylactoid reaction to corticosteroid: case report and review of the literature. Ann Allergy 1985;54(4):302-5. Polosa R, Cacciola R, Pacino G, Prosperini G. Anaphylactic reaction to oral prednisone: a case report and review of the literature. Ann Ital Med Int 1998;13(1):47-52.
concept publicatie anafylactoïde reactie op budesonide ontbreekt in 1B-tekst
8
1.3
Diclofenac en hemolytische anemie Inleiding NSAIDs worden in Nederland zeer frequent voorgeschreven. Binnen deze groep neemt diclofenac de belangrijkste plaats in. De meest voorkomende bijwerkingen tijdens het gebruik van diclofenac betreffen gastro-intestinale stoornissen. Daarnaast kunnen door gebruik van diclofenac ook andere ernstige bijwerkingen optreden, zoals anafylactische reacties. Zelden is hemolytische anemie beschreven. De Stichting Lareb ontving twee meldingen van deze vermoede bijwerking. Casuïstiek Patiënt A is een 76-jarige vrouw, bekend met allergische bronchopulmonale aspergillose. In verband met pijnklachten in de rechterflank die door patiënte worden herkend als een niersteenkoliek werd ibuprofen 600mg 2 dd en diazepam 2mg (zo nodig) voorgeschreven. Twee dagen later wordt diclofenac 75 mg i.m. en diazepam 10 mg i.m. gespoten en naproxen 500mg zetpillen voorgeschreven. De volgende dag worden twee steentjes uitgeplast. Naproxen wordt vervangen door diclofenac 25mg supp. Vier dagen later zijn de pijnklachten grotendeels verdwenen maar klaagt patiënte over ernstige moeheid, die in de daaropvolgende 2 dagen toeneemt. Twee dagen later wordt zij opgenomen. Bij lichamelijk onderzoek wordt een extreem bleke, licht icterische vrouw gezien. Er zijn geen tekenen van bloedverlies; er is geen koorts. aan het hart wordt een systolische souffle gehoord, longen geen afwijkingen. Aan de buik evenmin afwijkingen. Laboratoriumonderzoek gaf het volgende beeld: Hb 3,8 mmol/l, reticulocyten 21 9 promille, haptoglobine <0,1, BSE >100 mm, MCV 87, leukocyten 20,8 * 10 /l met forse linksverschuiving, trombocyten 382, creatinine 130, bilirubine 41, LDH 556. Erythrocytenserologie: directe antiglobulinetest (Coombs) zeer sterk positief, anti IgG positief, anticomplement positief, anti IgG1 positief en anti IgG3 positief. Het beeld zou kunnen passen bij een auto immuun hemolytische anemie. Patiënte was korte tijd tevoren door dezelfde internist gezien, waarbij het bloedbeeld volledig normaal was. Gezien de heftigheid van het beloop werd diclofenac als luxerende factor voor de hemolytische anemie aangewezen. Na herstel wordt zij uit het ziekenhuis ontslagen met prednison 40mg welke volgens schema zal worden afgebouwd. Bij controle na drie maanden blijkt zij volledig hersteld te zijn. (geheel normaal bloedbeeld, Hb 9,0 mmol/l). In deze casus is er eerder sprake geweest van een ziekenhuisopname in verband met een hemolytische anemie en nierinsufficiëntie. Exacte gegevens hierover zijn niet voorhanden daar dit zich voordeed in het buitenland. Tevoren zijn er toen meerdere geneesmiddelen gebruikt waaronder waarschijnlijk ook diclofenac. Patiënt B is een 72 jarige man die diclofenac/misoprostol 50 mg 3 dd 1 zo nodig gebruikt in verband met heupklachten. Als comedicatie gebruikt hij fluticason 250 mcg 2 dd en salmeterol 25 mcg 2 dd per inhalatie, ciprofibraat 100 mg 1dd, psylliumzaad 4 gr 2 dd1, acetylsalicylzuur 80 mg 1dd en hydrocortisonbutyraat crème. Patiënt is bekend met een uitgebreide diverticulose van het sigmoïd en een COPD. Na inname van diclofenenac/misoprostol kreeg hij klachten van pijn in de linker onderbuik, gepaard gaande met braken en dehydratie. Bij opname werd een matig zieke man gezien met een diffuus drukpijnlijke buik. Laboratorium onderzoek liet onder andere de volgende waarden zien: BSE 57 mm, Hb 7.8, later gedaald tot 5.2 mmol/1, retic. 27 o, leukocyten 12.1 x 10e9/l, in de diff. geen specifieke bijzonderheden, trombocyten 131 en later gedaald tot 55 x 9
10e9/l. De directe Coombs test was positief. Bij serologisch onderzoek blijken antistoffen aanwezig te zijn van het IgG type. Creatinine was bij opname 555 umol/l, later oplopend tot 1001 umol/l. De behandelend internist schreef in zijn ontslagbrief dat er bij patiënt sprake was van een auto-immuun hemolytische anemie en uitgebreide tekenen van acute nierinsufficiëntie, waarschijnlijk op basis van dehydratie of een acuut tubulaire necrose bij het gebruik van het diclofenac bevattende preparaat. De buikpijn kon verklaard worden door een recidief van de diverticulitis. Beschouwing Verschillende geneesmiddelen, waaronder diclofenac kunnen aanleiding geven tot een hemolytische anemie(1,2). Veelal is er sprake van acute hemolyse op basis van een immunologische reactie, waaronder ook immuuncomplex reacties voor kunnen komen(3,4). Hoewel zeldzaam, is hier sprake van een ernstige bijwerking, die waarbij incidenteel een fatale afloop beschreven is(1). In de Ib tekst van diclofenac bevattende preparaten is een waarschuwing voor het mogelijk optreden van deze bijwerking opgenomen. Ook in de hier beschreven casus is lijkt het optreden van de hemolyse een door diclofenac gemedieerde immuuncomplex reactie. Antistoffen van het IgG-type op de erythrocyten zijn via serologisch onderzoek bij beide patiënten aangetoond, hetgeen wijst op een autoimmuun hemolytische anemie. Referenties 1.
Wright MS. Drug-induced hemolytic anemias: increasing complications to therapeutic interventions. Clin Lab Sci 1999;12(2):115-8.
2.
Jick H, Derby LE, Garcia RL, Jick SS, Dean AD. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and certain rare, serious adverse events: a cohort study. Pharmacotherapy 1993;13(3):212-7.
3.
de Quiros JF, Pinto V, Hevia S, Vigon R. Immune complex-mediated haemolytic anaemia and Evans syndrome induced by diclofenac. Vox Sang. 1997;72(2):121-3.
4.
Lopez A, Linares M, Sanchez H, Blanquer A . Autoimmune hemolytic anemia induced by diclofenac [letter]. Ann Pharmacother 1995;29(7-8):787
ernstige reactie concept publicatie voor beroepsgroepen
10
1.4
Atorvastatine en rhabdomyolyse Inleiding Atorvastatine is een HMG-CoA reductaseremmer, die sinds 1997 in Nederland geregistreerd is. Het wordt toegepast als adjuvans bij dieet bij primaire hypercholesterolemie als de reactie op dieet en andere maatregelen onvoldoende is. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, vermoeidheid en huiduitslag. Ook kan stijging van serumtransaminasen optreden. Eén van de zeldzame, maar potentieel ernstige bijwerkingen bij het gebruik van HMG-coA-reductaseremmers is het optreden van rhabdomyolyse. Deze bijwerking is onder andere bekend van lovastatine en simvastatine. Bij lovastatine lijkt de kans op het optreden van deze bijwerking te worden vergroot indien het middel gegeven wordt in combinatie met middelen zoals ciclosporine, fibraten, macrolide-antibiotica, azol-antimycotica of nicotinezuur. Bij alle in Nederland in de handel zijnde HMG-coA-reductaseremmers (simvastatine, cerivastatine, fluvastatine, pravastatine en atorvastatine) staat in de Ib tekst inmiddels de mogelijkheid van het optreden van rhabdomyolyse vermeld. In de literatuur wordt zover wij weten, het optreden van rhabdomyolyse bij het geïsoleerd gebruik van atorvastatine niet gerapporteerd. Casuïstiek Patiënt A is een 43 jarige man, die atorvastatine 10 mg gebruikte in verband met een hypercholesterolemie. Twee dagen na aanvang van het gebruik van dit middel kreeg patiënt koorts en gegeneraliseerde hevige spierpijnen. Er bleek sprake te zijn van een rhabdomyolyse met CK waarden die opliepen tot 135.000 U/l. Het beeld werd gecompliceerd door nierinsufficiëntie met anurie, tetraparese en multi-orgaan falen. Hij onderging hemodialyse en werd behandeld met dexamethason en erythromycine, gezien de mogelijkheid van een bacteriologische oorzaak. Kweken en serologisch onderzoek naar atypische verwekkers en virussen bleven echter negatief. Patiënte B is een 74 jarige vrouw, bekend met chronische decompensatio cordis, milde nierinsufficiëntie en cholestatische leverenzymstoornissen bij pos. Anti-mitochondriale antilichamen. Dit laatste werd waarschijnlijk veroorzaakt door een auto-immuun hepatitis. In verband met een hypercholesterolemie na myocardinfarct gebruikte zij sinds meer dan een jaar simvastatine 20 mg een maal daags zonder spierklachten. De simvastatine werd door een collega huisarts gewijzigd in atorvastatine 20 mg een maal daags. De reden van deze wijziging is echter niet bekend. Rond deze tijd had patiënte een rode verkleuring van de urine gehad, die in de ontslagbrief als ‘macroscopische hematurie’ omschreven werd. Zij werd hiervoor door de huisarts behandeld met nitrofurantoïne; nadien was de urine weer helder. De patiënte had hierbij overigens geen klachten. Acht dagen na de start van het gebruik van de atorvastatine ontstonden klachten van spierpijn en afgenomen spierkracht in armen en benen. Bij laboratoriumonderzoek werd een CK van12.600 U/l gevonden, ASAT 968, ALAT 547, LDH 765. Er traden bij patiënte geen belangrijke nierfunctiestoornissen op. Met hydratatie en staken atorvastatine herstelde patiënte snel. Naast atorvastatine werd door patiënte lisinopril 5 mg, nitroglycerine pleister 10 mg, furosemide 20 mg 1 dd 1 en temazepam 10 mg 1 dd 1 gebruikt.
11
Beschouwing Bij patiënt A lijkt de rhabdomyolyse in directe samenhang te staan met het gebruik van atorvastatine. Ook bij patiënt B werd de rhabdomyolyse toegeschreven aan het gebruik van atorvastatine. Volledigheidshalve dient wel opgemerkt te worden dat het niet helemaal duidelijk geweest is, wat de reden van omschakeling van simvastatine naar atorvastatine was. Met name de ‘macroscopische hematurie’ ten tijde van de omschakeling speelt hierbij een rol . Het is immers niet bekend of de diagnose urineweginfectie aan de hand van onderzoek van het urinesediment gesteld is. Het is daarom bij patiënt B niet helemaal uit te sluiten dat er ten tijde van de omschakeling van simvastatine op atorvastatine sprake was van myoglobinurie. In dit geval zou de rhabdomyolyse ontstaan kunnen zijn te tijde van het gebruik van de simvastatine, en zich na omschakeling op atorvastatine verder ontwikkeld hebben. In de literatuur is een beschrijving bekend van een 43 jarige vrouw, die een rhabdomyolyse ontwikkelde tijdens het gelijktijdig gebruik van gemfibrozil 600 mg en atorvastatine 60 mg 2 dd [2]. Voor zover bekend werd rhabdomyolyse niet eerder tijdens het geïsoleerd gebruik van atorvastatine gemeld. Gerandomiseerde gecontroleerd klinisch onderzoek toont aan dat atorvastatine en simvastatine weinig verschillen in bijwerkingenprofiel [3,4]. In de databank van de WHO zijn 3791 meldingen op atorvastatine bekend. 22 Meldingen (0,5%) hebben betrekking op rhabdomyolyse. Ter vergelijking: Bij simvastatine treffen we een soortgelijk percentage aan: 0.6% (114/16819). Het optreden van deze bijwerking staat sinds kort in de Ib tekst vermeld, waarbij opgemerkt wordt dat de bijwerking niet noodzakelijkerwijs aan atorvastatine toe te schrijven is. Referenties 1.Informatorium Medicamentorum 1999. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter Bevordering van de Pharmacie, 's-Gravenhage. 2.Duel PB, Connor WE, Illingworth DR. Rhabdomyolysis after taking atrovastatin with gemfibrozil. Am J Cardiol 1998;81:368-9. 3. Marz W, Wollschlager H, Klein G, Neiss A, Wehling M. Safety of low-density lipoprotein cholestrol reduction with atorvastatin versus simvastatin in a coronary heart disease population (the TARGET TANGIBLE trial). Am J Cardiol 1999 Jul 1;84(1):7-13. 4.Yee HS, Fong NT. Atorvastatin in the treatment of primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemias. Ann Pharmacother 1998 Oct;32(10):1030-43
Concept publicatie
12
1.5
Trovafloxacine meldingen bij stichting Lareb ®
In juli 1998 werd Trovan , met als werkzaam bestanddeel trovafloxacine, toegelaten tot de Europese markt. In juli 1999 heeft de CPMP aan de Europese ® Commissie geadviseerd om de handel in Trovan op te schorten. Dit advies is gebaseerd op 152 meldingen van levertoxiciteit, waarvan sommige met een ernstig en lethaal beloop. In Nederland zijn circa 500 prescripties geweest van ® Trovan ; in Europa bedraagt dit aantal circa 200.000 prescripties. De stichting Lareb heeft in deze periode 4 meldingen ontvangen, welke zich alle hebben afgespeeld voordat ruchtbaarheid werd gegeven aan de hepatische bijwerking. In onderstaande tabel zijn deze casus samengevat.
sekse leeftijd vrouw 50
indicatie Aspergillus infectie
duur behandeling 14 dagen
vermoede bijwerking duizeligheid maag/darmstoornissen spierpijnen libidoverlies
latentie < 1 dag
vrouw 80 vrouw 52
bovenste luchtweg infectie nagelinfectie
2 dagen
ontkleurde ontlasting
14 dagen
hoofdpijn licht in het hoofd duizelig druk op de lever
< 1 dag
vrouw 86
weke delen infectie
21 dagen
nausea met gallig braken leverparenchym stoornissen
2 dagen
uitkomst/ commentaar volledig hersteld
co-medicatie
sekse leeftijd vrouw 50 vrouw 80
vrouw 52 vrouw 86
volledig hersteld ECHO: normale galwegen
volledig hersteld ziekenhuis opname volledig hersteld
< 2 dagen
co-medicatie informatie
geen ranitidine prednison diclofenac diclofenac dytenzide doxycycline salbutamol inhalaties ipatropiumbromide inhalaties theolin retard nitrazepam prednison stootkuur Ascal® Inderal Retard® Tramagetic® pentoxyfilline Zoloft® temazepam Mono Cedocard Retard® Acuzide® Hyalogran. sachets
chronisch chronisch chronisch 1dd50 mg supp zo nodig 3dd50 mg supp zo nodig sinds 16 dagen voor vermoede bijwerking chronisch chronisch chronisch chronisch chronisch 30 tot 14 dagen voor vermoede bijwerking chronisch chronisch 9 dagen na Trovan® gestart gelijk met Trovan® gestart 2 mnd voor Trovan® gestart chronisch chronisch chronisch gelijk met Trovan® gestart
13
Conclusie Ondanks een zeer beperkt aantal prescripties, ontving Lareb 4 meldingen over Trovan. Van deze meldingen lijkt op dit moment maar één melding (vrouw, 86 jaar) te zijn gerelateerd aan hepatitis. Aanvullende klinische informatie werd nog niet ontvangen.
ter informatie
14
2
Publicaties Bemt PMLA van den, Brodie-Meijer CCE, Krijnen, Nieboer C. Haaruitval door gebruik van geneesmiddelen. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:990-4. Bouvy ML, Brinkman JJFM, Jansman FGA. Oorsuizen (tinnitis) bij gebruik van hydrokinine en andere geneesmiddelen. Huisarts Wetensch 1999;42:318-320. Heeringa M, Pinto YM. Verlenging van QT-tijd door fexofenadine. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143:1276. Heeringa M, Fischer-Steenvoorden MGJ. Verandering van haarkleur door geneesmiddelen. Pharm Weekbl 1999. 134:670-5 Lansdorp D, Bressers HPHM, Dekens-Konter JAM, Meyboom RHB. Antistolling ontregeld na vaginale toepassing miconazol (Daktarin). Geneesmiddelenbulletin 1999;33:68. Meyboom RHB, Brodie-Meijer CCE, Diemont WL, Puijenbroek EP van. Bladder dysfunction during the use of tramadol. Pharmacoepidem & Drug Safety 1999; 8:S63-64. Pinto YM, van Gelder IC, Heeringa M, Crijns HGJM. QT lengthening and arrhythmias associated with fexofenadine (correspondence). Lancet 1999;353:1040. Puijenbroek EP, Meyboom RHB. Wat zijn de objectieve criteria voor bijwerkingen van farmaca. Reumatologen Vademecum 1999;3:1-2. Puijenbroek EP, Egberts ACG, Meyboom RHB, Leufkens HLGM. Signalling possible drug-drug interactions in a spontaneous reporting system: delay of withdrawal bleeding during concomitant use of oral contraceptives and itraconazole. Br J Clin Pharmacol 1999;47:689-693.
15
3
Kengetallen
3.1
Top 10 Het doel van de kengetallen is inzicht te geven in de opbouw van de databank. Een nieuw element in deze kengetallen van het kwartaalbericht is de top 10 van geneesmiddelgroepen waarop gedurende het 2e kwartaal van 1999 het meest gemeld is. Uit deze top 10 wordt één geneesmiddelgroep, in dit geval, de cholesterolsyntheseremmers uitgelicht en nader bekeken. Tabel 1. Meest gemelde geneesmiddelgroepen tweede kwartaal 1999. Geneesmiddelengroep
# meldingen
Cholesterolsyntheseremmers Selectieve serotonine heropnameremmers Aminochinolonen Overige antidepressiva Protonpompremmers ACE-Remmers Fluorchinolonen Angiotensine-II-antagonisten Antihistaminica Azijnzuurderivaten
42 39 27 25 22 21 19 19 15 15
In de helft van de meldingen op cholesterolsyntheseremmers was atorvastatine de verdachte medicatie. Ook op simvastatine werd veel gemeld. Tabel 1 en Tabel 2 geven hierover meer kwantitatieve informatie. Tabel 2. Meest gemelde geneesmiddelgroep opgesplitst. Geneesmiddel atorvastatine simvastatine pravastatine cerivastatine fluvastatine
# meldingen 21 11 5 3 2
In 1997 vormden geneesmiddelen voor het hartvaatstelsel, met 15.5% van het totaal aantal voorschriften, de op één na meest voorgeschreven geneesmiddelgroep in Nederland (bron: Ziekenfondsraad GIPeilingen 1997). Alleen geneesmiddelen voor het centraal zenuwstelstel werden meer voorgeschreven. Van deze groep geneesmiddelen steeg het gebruik van lipidenverlagende middelen (ATC-code = C10AA) sterk. De cholesterolsyntheseremmers maken het overgrote deel uit van de lipidenverlagende middelen (86%), waarbij simvastatine het meest voorgeschreven wordt. Vaak bevat een melding meer dan één vermoede bijwerking. De 42 meldingen op cholesterolsyntheseremmers betreffen in totaal 59 bijwerkingen, waarvan 10 betrekking hebben op het skeletspierstelsel , voornamelijk myalgie. In het 16
verleden heeft Lareb meerdere malen gepubliceerd over rhabdomyolyse in samenhang met het gebruik van statines. In 1996 verscheen in het Journal of Internal Medicine een publicatie over rhabdomyolyse bij gelijktijdig gebruik van simvastatine en gemfibrozil (van Puijenbroek et al., 1996). Tabel 3. Bijwerkingen op Cholesterolsyntheseremmers verdeeld over de WHOorgaansystemen (top 5). System & Organ Class (WHO)
# bijwerkingen
Musculo-skeletal system disorder Skin and appendages disorder Psychiatric disorders Body as a whole-general disorders Gastro-intestinal system disorders
Meldingen Tijdens het 2e kwartaal van 1999 ontving de Stichting Lareb in totaal 748 meldingen van vermoede bijwerkingen Melders Het aantal melders in het 2e kwartaal van 1999 vertoont een geringe toename in vergelijking tot het 2e kwartaal van 1998. Het aantal melders uit de 2e lijn nam toe van 75 naar 90. Bovendien is het aantal meldende apothekers toegenomen van 144 in het 2e kwartaal van 1998 naar 159 in dezelfde periode van 1999. Het aantal artsen (huisartsen of sociaal geneeskundigen) bleef vrijwel gelijk: 222 in 1999 ten opzichte van 227 in 1998. Dit alles past in het beleid van Lareb om geleidelijk een verschuiving te krijgen naar hoogwaardige kwalitatieve meldingen. Figuur 1. Aantal meldende apothekers en artsen.
apothekers
artsen
2e lijn
250 200 Aantal
3.2
10 7 7 7 5
150 100 50 0 1998
1999 2e Kwartaal
17
3.3
Kwaliteit van meldingen In het 2e kwartaal van 1999 is het percentage onbekende bijwerkingen gestegen naar 31% ten opzichte van 24% in 1998. Wanneer een bijwerking voorkomt op de lijst van ‘critical terms’ van het WHOUppsala Monitoring Centre, is dit ook een maat voor kwaliteit van de databank. Deze critical terms- bijwerkingen zijn niet per definitie ernstig, maar verdienen toch extra aandacht omdat ze een voorbode van een meer ernstige reactie kunnen zijn. Het percentage meldingen met een critical term vertoonde een stijging in het 2e kwartaal van 1999 in vergelijking tot dezelfde periode van 1998, respectievelijk 17% en 13%. Een andere kwaliteitsmaat is de zgn. "documentationgrade", zoals gehanteerd door de W.H.O., lopend van 0 (slecht) tot 3 (zeer goed). Het percentage meldingen met documentatiegraad 2 is gestegen van ruim 45% in het 2e kwartaal van 1998 naar bijna 55% in het 2e kwartaal van 1999, ten koste van meldingen met documentatiegraad 1. Figuur 2. Kwaliteit van databank en meldingen uitgedrukt in critical term en documentationgrade.
18
Bijlagen 1. Meyboom RHB, Brodie-Meijer CCE, Diemont WL, Puijenbroek EP van. Bladder dysfunction during the use of tramadol. Pharmacoepidem & Drug Safety 1999;8:S63-64.
2. Puijenbroek EP, Egberts ACG, Meyboom RHB, Leufkens HLGM. Signalling possible drug-drug interactions in a spontaneous reporting system: delay of withdrawal bleeding during concomitant use of oral contraceptives and itraconazole. Br J Clin Pharmacol 1999;47:689.
3. Amery WK. Signal generation from spontaneous adverse event reports. Pharmacoepidemiology and drug safety 1999;8:147-150.
19
