Vértranszfúziók immunmodulációs hatása - TRIM
Kötelező szinten tartó tanfolyam transzfuziológusoknak 2013. Dr. Borka Péter
Áldás vagy átok?
！
Káros immunmoduláció
Előnyös immunmoduláció
1. Tumor immunológia
Tolerogén válasz – • Szervátültetések: rejekció ↓
2. Bakteriális/vírus infekciók
•
3. TA-GVHD 4. Alloantitest termelődés 1. Anti-HLA 2. Anti-HPA 3. Vörösvérsejt ag. 5. MOF / mortalitás
•
• • •
Preoperatív random / HLA tipizált / donorspecifikus vvt. transzfúzió Preoperatív donorspecifikus thrombocita transzfúzió
Habituális abortusz ↓ Crohn betegség recurr. ↓ Rheumatoid arthritis ↓
A preoperatív immunmoduláció klinikai alkalmazásának korlátai
1. A cyclosporin bevezetése, graft és betegtúlélés megnőtt, a transzfúziók tolerogén hatása megkérdőjeleződött. HLA elleni antitesttermelés veszélye, várható kockázat/haszon arány nőtt. 2. ’AIDS korszak’, transzfúzióval átvihető fertőzések 3. A rekombináns erythropoetin elterjedése
Transzfúziók hatása a grafttúlélésre
First cadaver kidney transplants %
100 90 83%
80 70
75%
(Log rank, p=0.025)
60 0
1
2
3
4
5
Post-transplant time (m) Tf+ N=205
Tf- N=218
Opelz et al., Transplantation, Vol. 63, 964-967, April 15, 1997
！ HLA antigének - életképes allogén fvs-k - szolubilis HLA ag-k - tárolás során felszabaduló szolubilis mediátorok
HLA-A
anyai apai 2 4
HLA-B
16
18
HLA-DR
6
10
Szenzitizáltság
-hyperacut rejekció -hosszabb várakozási idő -thrombocyta refrakteritás
！
Anti-HLA antitest PRA (%)
Transzfúzió szükségessége: még gondosabb mérlegelést igényel!!
ABO vércsoportok 0
A
Landsteiner szabály AB Vércsoport - azonosság (tx., trf.) - kompatibilitás = minor inkompatibilitás (tx., trf.) - inkompatibilitás = major inkompatibilitás (bmt)
B
Szénhidrát antigének
ABO-incompatible renal transplantation Pretreatment and post-transplant immunosuppression Tacrolimus/MMF/MP (2000–2001) Plasmaexchange Tac MP MMF
Transplantation Splenectomy
ABO-incompatible renal transplantation Graft survival (overall, 1989–1999) 100
95% 91%
Graft survival (%)
81% 78%
77%
63%
73%
57%
50
ABO-compatible (n=620) ABO-incompatible (n=105) Log-rank test, p=0.0125 Wilcoxon test, p=0.0002 00
1
2
3
4
5
6
7
8
Years after transplantation
9
10
11
12
ABO-incompatible renal transplantation Improvement in graft survival 93% 89% 80%
Graft survival (%)
100
78%
50 Tac/MMF-treated ABO-incompatible (n=15) Tac/Aza-treated ABO-incompatible (n=19) CyA/Aza-treated ABO-incompatible (n=10) CyA/Aza-treated ABO-incompatible (n=80) 0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Years after transplantation
9
10
11
12
Transzfúzió hatása a graft túlélésre •Szívtranszplantáció 55 szívtranszplantált beteget HLA-DR egyezés nélkül transzfundáltak (A csop) 45 szívtranszplantált beteget 1 HLA-DR egyezéssel transzfundáltak (B csop)
No rejekció Túlélés 1 év
Túlélés 3 év
Túlélés 7 év
Haláleset (tumor)
A csop
53 %
91 %
86 %
66 %
11 %
B csop
31 %
93 %
89 %
83 %
0%
(24th ISBT Congress, 1996)
•Vesetranszplantáció
Fc receptor blokkoló antitestek termelődése transzfúzió után
Fc rec. blokkoló at.
1. +
2. +
3. -
4. -
HLA at. Graft túlélés (6 év)
67 %
+ 60 %
40 %
+ 25 %
(Á. Padányi at al. Clinical Transplantation 1996]
Terhesség→Alloimmun-tolerancia←Transzplantáció
Magzat: Terhesség:
haploidentikus allograft aktiv immuntolerancia – foetomaternalis immunreguláció Habituális vetélés: allograft rejekció
’trophoblast-leukocyta keresztreagáló antigén’ (TLX) rendszer: anya és az apa közötti TLX rendszerbeli azonosság: immuntoleranciát indukáló antigéninger hiánya !! Immunmoduláció: Apától vagy idegen donortól származó buffy coat vagy thrombocyta transzfúziója.
Áldás vagy átok? Káros immunmoduláció
Előnyös immunmoduláció
1. Tumor immunológia
Tolerogén válasz – • Szervátültetések: rejekció ↓
2. Bakteriális/vírus infekciók
•
3. TA-GVHD 4. Alloantitest termelődés 1. Anti-HLA 2. Anti-HPA 3. Vörösvérsejt ag. 5. MOF / mortalitás
•
• • •
Preoperatív random / HLA tipizált / donorspecifikus vvt. transzfúzió Preoperatív donorspecifikus thrombocita transzfúzió
Habituális abortusz ↓ Crohn betegség recurr. ↓ Rheumatoid arthritis ↓
HLA haplotípusok egy transzfúzió miatti GVHD (TA-GVHD) veszélyének kitett családban ANYA
APA A1
A3
A1
A2
B8
B7
B8
B40
DR3
DR5
DR3
DR7
1 A1
A1
B8
B8
DR3
DR3
2
4
3
A3
A2
A1
A2
A3
A1
B7
B40
B8
B40
B7
B8
DR5
DR7
DR3
DR7
DR5
DR3
Alloimmun válasz és transzfúziós szövődmények Azonnali / késői hemolitikus transzfúziós reakciók Újszülöttkori hemolitikus betegség
Vvt antigének elleni alloantitestek
Magzat alloimmun thrombocitopeniája Allergiás transzfúziós reakciók
Placentán átjutó anyai alloantitestek
Lázas, nem hemolitikus transzfúziós reakciók Thrombocita refrakteritás
anti-HLA, anti-granulocyta antitestek
TRALI
anti-granulocyta, anti-HLA antitestek
Post-transzfúziós thrombocitopeniás purpura
Anti-HPA-1a
TA-GVHD
Donor eredetű, proliferációra képes immunkompetens sejtek
Placentán átjutó anyai alloantitestek
Plazmafehérjék elleni antitestek
anti-HLA, anti-thrombocyta antitestek, ABO incompatibilitás
Serious Hazards of Transfusion (SHOT) 1997-98. UK 6% 2% 12%
8% 2%
TA-GVHD TRALI Trf-val átvitt inf. Téves vérkészítmény transzfúzió Acut trf-s reakció
14%
！
Késői trf-s reakció
56%
Posttrf. purpura
Acut trf-s reakció: HTR, FNHTR, allergia, anaphylaxia
Serious Hazards of Transfusion (SHOT) 2003. UK
Acut trf-s reakció: HTR, FNHTR, allergia, anaphylaxia
Áldás vagy átok? Káros immunmoduláció
Előnyös immunmoduláció
1. Tumor immunológia
Tolerogén válasz – • Szervátültetések: rejekció ↓
2. Bakteriális/vírus infekciók
•
3. TA-GVHD 4. Alloantitest termelődés 1. Anti-HLA 2. Anti-HPA 3. Vörösvérsejt ag. 5. MOF / mortalitás
•
• • •
Preoperatív random / HLA tipizált / donorspecifikus vvt. transzfúzió Preoperatív donorspecifikus thrombocita transzfúzió
Habituális abortusz ↓ Crohn betegség recurr. ↓ Rheumatoid arthritis ↓
Serious Hazards of Transfusion (SHOT) 2012. UK
Téves vérkészítmény transzfúzió 75,3%
Immunológia Humorális immunitás ↑ Th2 ↑ ↑ (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) Anti-HLA, vércsop. spec. antitestek Celluláris immunitás ↓ Th1 ↓ ↓ (IL-2, IL-12, IFNγ, TNFα) T-limfociták, NK sejtek, makrofágok Bakteriális, virális infekciók, tumor ↑ Akut rejekciók, Crohn betegség, spontán abortusz ↓ ? Apoptotikus sejtek transzfúziója: TGFß – gyenge, általános, HLA független immunszuppresszió ? Alloreaktív CD25+CD4+ szabályozó T sejtek
TRIM hatás klinikai jelentősége Transzfúziókhoz köthető mortalitás ?? %-áért felelős a TRIM hatás? Általános és kötelező érvényű, teljes körű fehérvérsejt mentesítés (véradáskor vagy transzfúzió előtt) - szükséges? - indokolt? - költséghatékony? Ha bevezetik, hogyan módosul, eltűnik-e a TRIM?
Teljes körű fehérvérsejt mentesítés Blumberg: posztoperatív fertőzések gyakorisága 15%-os, ennek fele TRIM hatás. Ha 0,5%-os a mortalitás és betegenként átlagosan három egység vérkészítményt adnak be: 125 haláleset jut évente az Egyesült Államokban egymillió egység transzfundált vérkészítményre. MEGELŐZHETŐ! Blumberg: 16 000 TRIM hatásra kialakuló tumoros haláleset jut évente az Egyesült Államokban egymillió egység transzfundált vérkészítményre. MEGELŐZHETŐ!
Teljes körű fehérvérsejt mentesítés - A TRIM részleges eltüntetése - ritkább postoperatív infekciók - ritkább postoperatív tumor rekurrencia - csökkenő FNHTR - csökkenő CMV átvitel - csökkenő alloimmunizáció - ritkább thrombocyta refrakteritás - rövidebb kórházi tartózkodás! Egy emberélet megmentésének költsége HIV/HCV NAT-nak köszönhetően kb. $2.5–5 millió. A teljes körű fehérvérsejt mentesítés révén megmenthető egy emberélet költsége $400–600. 10 000-szer költséghatékonyabb!
