Veranderingen in de Natuur Niets houdt zijn eigen aanschijn. De vernieuwster aller dingen, Moeder Natuur, laat elke vorm ontstaan uit andere vormen. Geen enkel ding in dit heelal, geloof me, gaat teloor, maar alles wisselt en vernieuwt. Men spreekt van geboorte als er iets anders aanvangt dan er was, en sterven is ophouden met hetzelfde-zijn. En toch, het groot geheel blijft wel bestaan, al schuift er nog zoveel van hier naar daar. Ovidius, Metamorphosen -----------------------------------------------------------------------------
Veranderen in de verloskunde; uiteindelijk is het allemaal biologie Leden van het College van Bestuur, zeer geachte aanwezigen, De Gierzwaluw, de zo kenmerkende vogel die onze oude binnensteden bevolkt (Daalder 2014), klimt iedere ochtend en ‘s avonds laat naar extreme hoogte. Daar heeft de gierzwaluw, bij helder weer een zicht van meer dan 2.5 km, waarmee belangrijke informatie verkregen wordt, benodigd voor het verzamelen van de dagelijks hoeveelheid -ongeveer 40 gram insecten- als voedsel. Dit twee keer per dag naar extreme hoogte opstijgen doet me denken aan onze ochtend en middag, klinische overdrachten. Ook de overdracht geeft ons belangrijke informatie; niet alleen het zelf ervaren is zo belangrijk, we leren ook veel van elkaar. De overdracht is echter ook onontbeerlijk voor de patiëntveiligheid. Het
verhoogt daarbij ook ons teamgevoel; het draagt bij aan onze eigen veiligheid en geborgenheid. In de analogie met biologische processen kunnen we veel leren. Door toenemende -ook technische mogelijkheden- in het onderzoek, worden ons enorme perspectieven geboden. Door kleine, elektronische apparaatjes verstopt in de veren van de Gierzwaluw weten we over zijn migratiegedrag (Akesson 2012), dat de vogel zeker meer dan 200 dagen niet aan de grond komt (Liechti 2013), en zijn slaap heeft tijdens hele korte perioden van REM slaap; tijdens zijn glijvlucht; waarschijnlijk de beide hersenhelften steeds afwisselend gebruikend. Ook in de verloskunde hebben technische ontwikkelingen en inzichten in de biologie enorm bijgedragen aan ons begrip van ziekte en gezondheid. Ik hoop U in de mij nu nog resterende 18 minuten deel genoot te maken van enkele van deze biologische processen, want uiteindelijk is het allemaal biologie. Het onderzoek “..we need less research, better research, and research done for the right reason…” D Altman (1994)
Toen wij op een vrijdagmiddag –nu ongeveer 10 jaar geleden in Leiden- ons realiseerden, dat bepaalde bij
de normale afweer betrokken cellen, de T-cellen, in de placenta zodanig zijn aangepast, veranderd, dat deze niet meer afweren, maar juist tegenovergesteld, de ingroei van cellen en vaatontwikkeling in de placenta stimuleren, kon dat alleen doordat we gebruik maakten van een recent aangeschaft, technologisch geperfectioneerd apparaat, dat cellen kan sorteren (Tilburgs 2008) en heel specifiek, bepaalde cellen kan tellen. Met deze observatie vervielen meteen de 3 stellingen van Peter Medawar uit 1953, over hoe de moeder haar op weefselniveau zo vreemde kind, zo probleemloos kan accepteren (DM Davies). We konden de hypothese ontwikkelen dat biologische herkenning tijdens de zwangerschap van het kind door de moeder –en daarmee een verandering van T cel functie- bijdraagt aan cruciale aanpassingen van de placenta (Betz 2012). Met deze huidige inzichten is de biologie van de zwangerschap ingrijpend veranderd, speelt zich af in een andere context, een paradigma shift (Foucault 1973), die de concepten van Peter Medawar (Medawar 1953), volledig hebben vervangen (Parham 2013, Kieckbusch 2014), van ontkennen naar actief herkennen. We kunnen nu begrijpen dat zwangerschap op jonge leeftijd, maar ook een eerste zwangerschap, een wisseling van partner, risico factoren zijn voor pre-eclampsie, in Nederland de meest bedreigende situatie voor de zwangere en daarmee ook voor haar kind. Bepaalde, klein
cellulaire bestanddelen, de exosomen (Lissauer 2009), zijn belangrijk voor een gunstige verandering in de T cel functie, naar tolerantie, een verandering die nu voorwaardelijk gezien wordt voor een normale zwangerschap (Bullerdiek 2012, Holland 2012). Deze translationele inzichten over tolerantie inductie in de zwangerschap, dragen bij aan ook nieuwe modellen in andere gebieden van de geneeskunde; bijvoorbeeld de transplantatie geneeskunde en in de oncologie. Patiënten die een beenmerg transplantatie hebben ondergaan hoeven, door bewust geïnduceerde tolerantie, in de toekomst geen immunosuppressiva meer te gebruiken (Li 2004, Scandling 2008, Wood 2011). Micro-RNA’s aanwezig in exosomen zijn bij de oncologische patiënt betrokken bij de tolerantie ontwikkeling voor tumor weefsel; een ongunstige factor voor de overleving van de patiënt. Het translationele onderzoek laat zien dat zowel de ingroeiende trofoblast cel van de placenta, als de ingroeiende cel bij kwaadaardige processen zoals baarmoederhalskanker of bij de acceptatie van een getransplanteerd orgaan, door al deze cellen gebruik wordt gemaakt van dezelfde moleculaire, veranderde mechanismen (Kanao 2005, Francis 2011). Deze voorbeelden laten zien hoe soms eenvoudig, maar daarentegen intrigerend en diepgaand èn van een grote schoonheid het onderzoek is naar de
biologie achter een geneeskundig verschijnsel. Ik pleit dan ook sterk voor een biologische heroriëntatie, ook juist van de academische geneeskunde opleiding, omdat, als we als dokters echt iets willen veranderen aan het perspectief van onze patiënten, we niet alleen klinisch interventie onderzoek moeten doen, maar juist biologisch georiënteerd onderzoek moeten doen, om innovatieve therapieën te kunnen ontwikkelen (Gluckman 2011). Extreem belangrijk voor de regio Noord en Oost Groningen; gebieden met een onverklaard hoge perinatale sterfte. In de DIGITAT studie, een klinische interventie studie over groeivertraging in de a-terme periode, die twee bestaande behandelingen met elkaar vergeleek, de eerste studie van het Verloskundig Onderzoeksconsortium, hebben we het verrichten van biologisch onderzoek verzuimd. Onderzoek naar een verklarend mechanisme was niet begroot. Gecontroleerde, vergelijkende interventie studiesrandomized trials of RCT’s in ons jargon- zijn daarmee altijd behoudend, omdat ze twee reeds bestaande behandelingen onderling vergelijkt. RCT’s zoeken niet naar de zo noodzakelijke nieuwe concepten in behandelingen. We weten uiteindelijk ook niet waarom, en welke patiënt uit de enorme groep gerandomiseerde patiënten nu echt mogelijk baat heeft gehad bij een bij behandeling in de
zwangerschap. Een associatie, zelfs met een twee tot vier keer zo hoge kans, betekend in het geheel niet – door individuele verschillen –“individuele heterogeniciteit”- dat het hebben van juist wel -of juist niet- van een risicofactor- dat we daarmee ook goed onderscheiden kunnen maken welke zwangere baadt heeft bij een bepaalde interventie (Sol J 2014). Er moeten soms –ten onrechte- ongeveer 90 zwangeren behandeld worden om één geval van ernstige ziekte, bv pre-eclampsie te voorkomen. Het specifieker maken van individuele risicofactoren, een “personalised risicoprofiel” is de grote uitdaging voor de geneeskunde (Goetzinger KR 2013). Daarvoor zullen associaties veel sterker moeten zijn, met substantieel verhoogde kansen, zelden aangetoond in epidemiologische studies. Of we zullen –en dat is de strategie die ik voor sta- op zoek moeten gaan naar heel specifieke markers, metabolieten heel vroeg in de zwangerschap (Bahado-Singh 2013), eventueel het combineren met meerdere risicofactoren (Kuc 2013), die de individuele gevoeligheid optimaler kunnen beschrijven (Poon L 2013). Een gemiddeld effect van vele individuele risicofactoren, is een slechte voorspeller op het krijgen van de aandoening. Alleen patiënten met risicofactoren uit een “personalised risicoprofiel” zouden moeten worden behandeld, ook onder het adagium “dat we onze patiënten niet schaden”, èn hen niet behandelen onder de tirannie
van gemiddelden en associaties, waarmee, naast een enorme inefficiëntie, ook onterechte medicalisering en zelfs stigmatisering in de geneeskunde is geïntroduceerd (Merlo J 2013). “A proper understanding of the biology is going to help us determine what can be done. If we don’t have that, we’re shooting in the dark” Claude Bouchard (in: Willyard 2014).
Er is een grote uitdaging de data uit een RCT ook te benutten voor observationele studie, waarbinnen juist biologische vraagstukken geanalyseerd kunnen worden en ik ben dan ook erg blij met de METC toestemming -en de landelijke medewerking- om ondermeer de placenta’s van de kinderen geboren binnen de DIGITAT studie met moderne technieken te kunnen bestuderen. Wat zien we in de placenta’s van kinderen waar we gemiddeld 10 dagen afgewacht hebben en hoe verklaart dit de indrukwekkende 20% toename van de kinderen met een zeer extreem laag geboortegewicht, onder de 3e percentiel. En hoe verhoudt zich dit tot de neurologische ontwikkeling op 11 jarige leeftijd; leidt het bevoordelen van de hersendoorbloeding tijdens de zwangerschap, een indrukwekkende verandering in het biologisch mechanisme ter bescherming van de hersenen van de foetus bij een placenta die tekort schiet; leidt dit tot een levenslange –ongunstige- programmering van andere lichaamsprocessen? Zijn er onomkeerbare veranderingen in de ruimtelijke opbouw van onze
erfelijke drager –door methylatie van het DNA of veranderingen in de chromatine opbouwepigenetische veranderingen in de placenta, die ook blijvend gevonden worden bij de kinderen en blijvend zijn tot in de volwassen leeftijd? Leidt de “spaarbranderstand” tijdens de zwangerschap tot veranderingen in het metabolisme van de pasgeborene, het kind en de adolescent, veranderingen geassocieerd met ziekten op latere leeftijd, zoals overgewicht, suikerziekte en een te hoge bloeddruk (Godfrey 2011). Opnieuw een belangrijke paradigma verschuiving in de verloskunde en breder, de gehele geneeskunde (Gluckmann 2008); de “Fetal origins of adult onset disease”, de door internist David Barker zo geniaal geformuleerde hypothese. In het chronische, ondervoedings muis-model –een model voor foetale groeivertraging bij de mens- kon worden aangetoond dat de nakomelingen –de F1 generatieniet alleen een verhoogde kans hadden op overgewicht en suikerziekte, gerelateerd aan een veranderde methylering van bepaalde genen in de lever (Freitag 2014), maar dat ook deze epigenetische verandering aantoonbaar zijn in de sperma cellen van de nakomelingen. Daardoor zijn deze niet-genomische veranderingen ineens genetische risicofactoren; overdraagbaar – transgenerationele epigenetische overerving- in een volgende –de F2- generatie (Martínez D 2014).
Hiermee zijn we op het spoor van oorzaken, reeds in de zwangerschap, van belangrijke gezondheidsrisico op de volwassen leeftijd. De toename in diabetes en overgewicht, allebeide aandoeningen met kenmerken van een chronische, ontstekingsreactie (Rouault 2013), heeft de vorm aangenomen van een wereldwijde epidemie en zijn een groot algemeen gezondheidszorg probleem. In sommige regio’s heeft zo’n 25-30% van de moeders overgewicht- dat direct leidt tot een toename van kinderen met een te zwaar geboorte gewicht (Koyannagi 2013). 1 op de 40 zwangeren met een normaal gewicht krijgt zwangerschapsdiabetes; terwijl bij overgewicht dit oploopt naar 1 op de 4 zwangeren. Dit verhoogt niet alleen de kans op een keizersnede met een factor 23, maar ook op overgewicht en diabetes, al op de kinderleeftijd (Tenet 2010). De zo ontstane vicieuze cirkel, ook door haar relatie met ander ongezond gedrag, zoals roken, ongezonde voeding en andere ongunstige omgevingsfactoren, heeft ook andere ernstige consequenties, zoals een verhoogde kans op vroeggeboorte en uiteindelijk, door de programmeringseffecten, op een steeds toenemende, ook sociaal economische ongelijkheid (Aizer 2014); een proces dat in Groningen regionaal, over meerdere generaties zichtbaar is. Deze cirkel is alleen te doorbreken door vroeg in de jeugd, op de lagere schoolleeftijd, sterk in te zetten op preventie van ongezond gedrag. Ook “Life style” interventies,
gericht op meer bewegen in de zwangerschap (Renault 2014) of een gezondere voeding bij zwangeren met overgewicht (Dodd 2014) leiden tot minder gewichtstoename in de zwangerschap, maar nog belangrijker, tot minder overgewicht bij de kinderen op 14 jarige leeftijd (Cunningham 2014). Hiervoor zijn sterke gedrags interventies noodzakelijk, leidend tot effectieve gedragsaanpassingen. Dit kan niet anders dan gerealiseerd worden met onze partners in de regio: de huisarts, de verloskundige, de kinderartsen, de GGD en de jeugdgezondheidszorg. Wij zullen op zoeken moeten naar interventies, vroeg in de zwangerschap, die echt gaan helpen. Daarom wordt het een grote uitdaging voor ons onderzoek om tijdens de zwangerschap vanuit moederlijk bloed het afgelezen foetale DNA te isoleren en daarin de veranderingen te bepalen; het foetale transcriptoom. Foetale mRNA fragmenten zijn relatief stabiel in maternaal plasma, en hiermee krijgen we ook inzicht in het gehele foetale genoom (Hui L en Bianchi 2012). Het al tijdens de zwangerschap kunnen leggen van een duidelijke relatie tussen specifieke biologische, omgeving- en gedrag- risicofactoren en zwangerschapsuitkomsten, zoals het achter blijven van de foetale groei en de ontwikkeling van het foetale immuunsysteem (Hsu 2014) behoort hiermee tot de mogelijkheden. We
kunnen hiermee op zoek naar die innovatieve en specifieke interventies al tijdens de zwangerschap die de zwangerschapsuitkomsten gunstig beïnvloeden. Zoals U hieruit begrijpt beschouw ik het gerandomiseerde onderzoek, de RCT (Sun 2012), als de relatief oude bakfiets in het moderne onderzoek. Onderdelen van de regulaire patiëntenzorg moeten, routinematig getransformeerd moeten worden naar deze RCT’s (Al-Shahi Salman 2014). Ik erken daarbij de extreme noodzaak tot deregulering van dit evaluatie onderzoek en ik betwijfel oprecht of het voor deze dan goed geprioriteerde RCT’s (Chalmers 2014) noodzakelijk is dat er een ingewikkeld METC toestemmingprocedure aan vooraf moet gaan. Natuurlijk is een informed consent door de patiënt – overigens zoals voor iedere geneeskundige behandeling- noodzakelijk, waarbij het mijn voorkeur heeft, zeker bij de studies met twee reeds geaccepteerde behandelings alternatieven, om te komen tot zg. “opt-out-consent procedures”. Met de RCT als onderzoeksmodel, zal het niet lukken om zelfs relatief eenvoudige vragen ter verbetering van de perinatale sterfte te beantwoorden, o.a. vanwege de lage prevalentie van deze calamiteiten (Chappell LC 2012). Er is zelfs een niet te onderschatten tegenovergesteld gevaar: dat we uit RCT’s conclusies trekken dat behandelingen equivalent of noninferieur zijn, zonder voldoende externe validiteit,
waardoor die ene patiënt, die juist heel veel baat gehad zou hebben bij een interventie, die op basis van RCT uitkomsten, ten onrechte niet krijgt. Opnieuw een argument om te komen tot een zg. “personalised risicoprofiel”. “Omdat de verloskunde zoveel meer is, meer omvat dan geneeskunde. Het heeft te maken met je leven en hoe je in je leven keuzes maakt, hetgeen een objectieve discussie weer onmogelijk maakt. Het afsplitsen van een verloskundig probleem in “echte wetenschap” is vrijwel onmogelijk; je levenshouding is zo belangrijk hierbij” (Kloosterman).
Patiëntenzorg Ook de verloskundige zorg is ingrijpend veranderd. Mijn beide kinderen zijn thuis geboren; mijn leermeester in de verloskunde mopperde niet dat een vrouw van haar eerste kind thuis beviel; op 2 hoog. Hoe anders nu de situatie waarbij met name de pijnstillingsverzoeken en het niet vorderen van de ontsluiting het aantal bevallingen aan huis heeft doen dalen naar ongeveer 16%. Het mede door de media –ook recent nog- ten onrechte gevoede risicomodel, heeft bij de zwangere geleid tot een veranderende risicoperceptie en ook acceptatie daarvan. Het is niet deze thuisbevalling die ik zozeer verdedig, maar wel dat het als uiting van een autonome keuze door de moeder over hoe zij haar kind krijgt –en niet de dokter of de samenlevingaltijd ondersteund moet blijven. Voor die keuze moet zij –en haar hulpverlener- bereid zijn het risico op transport durante partu te accepteren. Daarnaast
verdient ook degene die haar begeleid, de verloskundige, een organisatie die haar steunt. Zij is geprofessionaliseerd binnen een ander paradigma en heeft daarom ook een zo bijzondere expertise en kwaliteit in het respectvol begeleiding van de normale bevalling. Wij –geneeskundig opgeleidzullen altijd anders kijken naar een bevalling, als een risico situatie, met een –terechte- andere risicoperceptie dan de verloskundige; opgeleid als we zijn om iets te doen. Ik verwacht de belangen en de noodzaak van de inzet van beide expertises te realiseren door het ontwikkelen van een andere zorgarchitectuur in de verloskunde, met een modulaire opbouw, waarbij iedere zwangere –ook een hoog risico zwangererecht heeft op continue, intensieve begeleiding tijdens zwangerschap en –continue- begeleiding tijdens de bevalling door een verloskundige (Sandall 2013). Ook in de opbouw van de zorg in de regio stel ik mij ingrijpende, juist toekomst bestendige, veranderingen voor, waarbij er een goed toegankelijke eerstelijns zorg in de regio is, juist ook zo essentieel in de opvang van de problematiek bij onverwachte acute, ernstige scenario’s (Smit 2014); georganiseerd in professionele netwerken samen met de andere geneeskundige professionals. Eén geïntegreerde verantwoordelijkheid, met name ook te nemen door de bestuurders in de zorg, met eerlijke betrokkenheid, zonder verkeerde financiële
prikkels, zonder het DBC/DOT bekostigingssysteem, vòòr het maken van één regionaal zorgplan: van preconceptiezorg tot en met het consultatiebureau (Roosdorp 2014). Niet alleen tijdens de bevalling, waarbij de zorg rondom de geboorte, de peripartale zorg, weer gedaan wordt door de eerste lijns verloskundige, thuis dan wel in een geboorte centrum of in het ziekenhuis, maar met name ook rond de mogelijke nog belangrijkere preventie thema’s, waarmee foetale groeivertraging, en ook congenitale afwijkingen verminderd zullen gaan voorkomen (Inspectie voor de Gezondheidszorg 2014). Recente studies laten zien, opnieuw en voor de zoveelste keer en nu ook buiten Nederland, dat de in aanvang laag risico zwangere haar eigen ”autonome” keuze moet kunnen maken waar te bevallen. Dat is veilig voor moeder en kind en leidt tot minder interventies (Birthplace in England Collaborative group 2011, Overgaard C 2012, de Jonge A 2013). In mijn optiek, is er daarbij voor kleine ziekenhuizen, indien daar de kwaliteit van de 24-uurs zorg niet optimaal gerealiseerd kan worden, geen plaats meer. Daarover was het rapport van de Stuurgroep Zwangerschap en Geboorte -eind 2009- heel duidelijk (Stuurgroep 2009); de minister heeft dit, naar ik aanneem, vooral vanwege financiële redenen, echter niet tot een harde kwaliteitsnorm voor de perinatale zorg willen verheffen (Schippers 2012).
Niet alleen vanwege ondermeer een hogere maternale complicatie kans (Kyser KL 2012); ook de kosten laten zien dat met name in de kleinere ziekenhuizen –met minder dan 4 bevallingen per dag- de verloskundige zorg niet langer betaalbaar is (Timmermans 2013). Gelukkig zijn voor de 3e lijns verloskundige- en neonatale zorg, deze stappen meer dan 20 jaar terug wel overtuigend gezet. Deze zorg is in 10 landelijke regio’s geconcentreerd, onder andere in het UMCG. Op een verdere versterking, uitbouw en modernisering van deze zorg, in nauwe samenwerking met de neonatologen, onze meest natuurlijke partners, verheug ik me enorm. Opleiding Rest mij de opleiding. Een van de meest eervolle zaken. De omgang met jong talent, waarbij het gelukkig is dat het UMCG nu probeert, door de instelling van “learning communities” te komen tot een kleinere afstand tussen student en docent; tussen leerling en leermeester. Wat zou de verloskundige zorg kunnen verbetern door een gezamenlijke learning community “verloskunde”, waarin leerling verloskundigen en geneeskunde studente gezamenlijk, academisch, worden opgeleid. Wat is er leuker voor een leermeester om te vertellen over zijn vak en met de leerling in dialoog te zijn over nieuwe inzichten. Dit geldt zowel voor de
geneeskunde opleiding als ook voor de specialistische opleiding. Natuurlijk leren we ons vak niet in 6 jaar, 48 uur per week, maar ook niet in 5 jaar van 80 uur en we kunnen schuiven in de opleidingschema’s, die er nu echt beter uit zien, maar het gaat om het respect dat we voor elkaar ondervinden in het opleiden, dat niet beperkt is tot de opleidingsperiode, maar –gelukkig- levenslang is. Ik heb minstens zo veel geleerd voor- en na- mijn opleiding dan tijdens mijn opleiding. Het enige wat er toe doet is dat je leert, die twijfel te hebben die je helpt om steeds weer opnieuw te leren. Leren is twijfelen; samen leren is samen durven te twijfelen. Constructieve, maar vooral veilige feedback en het voorkomen van teveel externe druk en steeds weer opnieuw vragen stellen, zijn hierbij, overigens niet alleen in de opleiding, maar ook tijdens het dagelijkse werk, zo ongelooflijk belangrijk. Een open sfeer waarin iedereen kan vragen, durft te twijfelen en zijn mogelijke fouten open kan bespreken. Het zal U zijn opgevallen dat ik in deze rede vrijwel nergens een naam heb laten vallen. Het is echter zo, dat u allen, hier aanwezig op een of andere wijze hebt bijgedragen aan dat ik hier nu sta, met deze zo eervolle opdracht en taak. Een taak met zoveel mogelijkheden. Ik wil U allen hiermee dank zeggen voor het in mij gestelde vertrouwen.
Ik heb gezegd. ---------------------------------------------In Groningen Je bent in Groningen, maar hier ben je dat niet, dit is een onbekende plek, dit is een gedicht in deze stad waarin je al jaren kwam en ging, door altijd zon, altijd regen, altijd wind, totdat je hier stond, en dit las Je kwam en gaat weer weg, ook nu. zo zal het blijven tussen ons, ik ben een onbekende plek. Rutger Kopland, Verzamelde gedichten -----------------------------------------------Verwijzingen: Åkesson S, Klaassen R, Holmgren J, Fox JW, Hedenström. Migration routes en strateies in a highly Apus apus, Revealed by light-level geolocators. PloS ONE 2012;7:e41195 Al-Shahi Salman R, Beller E, Kagan J, Hemminki E, Phillips RS, Savulescu J, Macleod M, Wisely J, Chalmers I. Increasing value and reducing waste in biomedical reseac regulation and management. Lancet 2014;383:176-185 Altman D. The scandal of poor medical research. BMJ 1994;308:283-284 Almgren M, Schlinzig T, Gomez-Babrero D, Gunnar A, Sundin M, Johansson S, Norman M, Ekstrom, TJ. Cesarean delivery and hematopoietic stem cell epigenetics in the newborn infant: implications for future health? Am J Obstet Gynecol 2014, 211. Doi: 10.1016/j.ajog.2014.05.014 Bahado-Singh RO, Akolekar R, Mandel R, Dong E, Xia J, Kruger M, Wishart DS, Nicolaides K. First-trimester metabolomic detection of late-onset preeclampsia. Am J Obstet Gyn 2013; 208:58.e1-e7. Betz AG. Tolerating pregnancy. Nature 2012;490:47-48 Bianchi DW, Zickwolf GK, Weil GJ, Sylvester S, DeMaria MA. Male progenitor cells persist in maternal blood for as long as 27 years postpartum. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 705-708. Bianchi DW. From prenatal genomic diagnosis to fetal personalized medicine: progress and challenges. Nature Medicine 2012; 18: 1041-1051 Billingham RE, Brent L, Medawar PB. ‘Actively acquired tolerance’ of foreign cells. Nature 1953;172:603-606
Birthplace in England Collaborative group. Pernatal and maternal outcomes by planned placd of birth for healthy women with low risk pregnancies: the Birthplace in England national perspective cohorts study. BMJ 2011;343:d7400 Broad KD, Kaverne EB. Placental protection of the fetal brain during short-term food deprivation. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15237-14241 Brent L, Medawar PB. Tissue transplantation: a new approach to the “typing” problem. BMJ 1963; august 3: 269-272. Bullerdiek J, Flor I. Exosome-delivered microRNAs of "chromosome 19 microRNA cluster" as immunomodulators in pregnancy and tumorigenesis. Mol Cytogenet. 2012;5:27. Chalmers I, Bracken MB, Djulbegovic B, Garattii S, Grant J, Gülmezoglu AM, Howells DW, Ioannidis JPA, Oliver S. How to increase value and reduce waste when research priorities are set. Lancet 2104; 383:156-165 Chappell LC, Gurung V, Seed PT, Chambers J, Williamson C, Thornton JG; PITCH Study Consortium. Ursodeoxycholic acid versus placebo, and early term delivery versus expectant management, in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy: semifactorial randomised clinical trial. BMJ. 2012;344:e3799. Chappell LC, Seed PT, Myers J, Taylor RS, Kenny LC, Dekker GA, Walker JJ, McCowan LM, North RA, Poston L. Exploration and confirmation of factors associated with uncomplicated pregnancy in nulliparous women: prospective cohort study. BMJ. 2013;347:f6398. Cho CE, Norman M. Cesarean section and development of the immune system in offspring Am J Obstet Gynecol 2013. Committee Opinion no 594. Immersion in water during labor and delivery. Obstet Gynecol 2014; 123: 912-915 Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behavour Nat Rev Neurosci 2012;13:701-712 Havlicek J, Craig Roberts S. MHC-correlated mate choice in humans: a review. Psychoneurooendocrinology 2009; 34: 497-512 Craig Roberts S, Little AC. Good genes, complementary genes and human mate preferences. Genetica 2008; 132: 309-321 Cunningham SA, Kramer MR, Narayan KM. Incidence of childhood obesity in the United States. N Engl J Med. 2014;370:1660-1 Daalder R. De gierzwaluw. Atlas Contact, Amsterdam/Antwerpen (2014) ISBN 978 90 450 2223 9 Davis DM. The compatibility gene. Allan Lane, Londen (2013) ISBN 978-1-84614514-8 Dehue T. Betere mensen, over gezondheid als keuze en koopwaar Atlas-Contact (2014) Dennedy MC The maternal and fetal impacts of obesity and gestational diabetes on pregnancy outcome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2010; 24: 573-589 Dierselhuis MP, Jankowska-Gan E, Blokland E, Pool J, Burlingham WJ, van Halteren AG, Goulmy E. HY immune tolerance is common in women without male offspring. PLoS One. 2014;9:e91274. Dierselhuis MP, Goulmy E. We are all born as microchimera. Chimerism. 2013;4:189.
Dierselhuis MP, Blokland EC, Pool J, Schrama E, Scherjon SA, Goulmy E. Transmaternal cell flow leads to antigen-experienced cord blood. Blood. 2012;120:505-10. Dodd JM, Turnbull D, McPhee AJ, Deussen AR, Grivell RM, Yelland LN, Crowther CA, Wittert G, Owens JA, Robinson JS; LIMIT Randomised Trial Group. Antenatal lifestyle advice for women who are overweight or obese: LIMIT randomised trial. BMJ. 2014;348:g1285. Foucault M. Die Geburt der Klinik. Eine Archäologie des ärztlichen Blicks. Ullstein Buch Nr 3290, Verlag Ullsstein GmbH, Frankfurt (1973). ISBN 3-548-03290-7 Francis RS, Feng G, Tha-In T, Lyons IS, Wood KJ, Bushell A. Induction of transplantation tolerance converts potential effector T cells into graft-protective regulatory T cells. Eur J Immunol. 2011;41:726-38. Freitag N, Zwier MV, Barrientos G, Tirado-Gonzales I, Conrad ML, Rose M, Scherjon SA, Plosch T, Blois SM. Influence of relative NK-DC abundance on placentation and its relation to epigenetic programming in the offspring. Cell Death Disease 2014; 5: e1392. Genc MR, Schantz-Dunn J. The role of gene-environemnt interaction in predicting adverse pregnancy outcome. Best Pract & Res Clin Obstet Gynaecol 2007; Godfrey KM, Sheppard A, Gluckman PD, Lillycrop KA, Burdge GC, McLean C, Rodford J, Slater-Jefferies JL, Garratt E, Crozier SR, Emerald BS, Gale CR, Inskip HM, Cooper C, Hanson MA. Epigenetic gene promoter methylation at birth is associated with child's later adiposity. Diabetes. 2011;60:1528-34. Gluckman PD, Hanson MA, Cooper C, Thornburg KL. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease. N Engl J Med. 2008 3;359:61-73. Gluckman PD, Bergstrom C. Evolutionary biology within medicine: a perspective of growing value. BMJ 2011; 343:d7671 Goetzinger KR, Zhong Y, Cahill AG, Odibo L, Macones GA, Odibo AO. Efficiency of firsttrimester uterine artery Doppler, a-disintegrin and metalloprotease 12, pregnancyassociated plasma protein a, and maternal characteristics in the prediction of preeclampsia. J Ultrasound Med. 2013;32:1593-600. Gould SJ, Hildreth JEK, Booth AM. The evolution of alloimmunity and the genesis of adaptive immunity. Quarterly Revie Biol 2004;79:359-382 Hastie R, Lappas M. The effect of pre-existing maternal obesity and diabetes on placental mitochondrial content and electron chain activity. Placenta 2014;35:673683. Heijmans BT, Tobi E, Stein AD, Putter H, Blauw GJ, Susser ES, Slagboom PE, Lumey LH. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:17046-17049. Hogg K, Hana CW, Robinson WP. Prenatal and Perinatal environmental influecnes on the hman fetal and placental epigenomen. Nature 2012;92:716-726 Holland OJ, Linscheid C, Hodes HC, Nauser TL, Gilliam M, Stone P, Chamley LW, Petroff MG. Minor histocompatibility antigens are expressed in syncytiotrophoblast and trophoblast debris: implications for maternal alloreactivity to the fetus. Am J Pathol. 2012;180:256-66. Hsu P, Nanan P. Foetale immune programking: hormones, cytokines, microbes and regulatory T cells. J Reprod Immunol 2014; March 15. Inspectie voor de Gezondheidszorg. Mogelijkheden voor verbetering geboortezorg nog onvoldoende benut. Samenvattend eindrapport van het inspectieonderzoek naar
de invoering van het Advies van de Stuurgroep Zwangerschap en geboorte. Juni 2014; pg 19 en verder. Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, Harris K, Quince C, Jernberg C, Björkstén B, Engstrand L, Andersson AF. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut. 2014;63:559-66. Jonge A, Mesman JAJM, Mannien J, Zwart JJ, van Dillen J, van Roosmalen J. Severe adverse maternal outcomes among low risk women with planned home versus hospital birth in teh Netherlands: a nationwide cohorts study. BMJ 2013;346: f3263 Kanao H, Enomoto T, Kimura T, Fujita M, Nakashima R, Ueda Y, Ueno Y, Miyatake T, Yoshizaki T, Buzard GS, Tanigami A, Yoshino K, Murata Y. Overexpression of LAMP3/TSC403/DC-LAMP promotes metastasis in uterine cervical cancer. Cancer Res. 2005;65:8640-5. Kieckbusch J, Gaynor LM, Moffett A, Colucci F. MHC-dependent inhibition of uterien NK cells impedes fetal growth and decidual vascular remoddeling. Nature Communications 2014;5:3359 Kerstjens JM, de Winter AF, Sollie KM, Bocca-treertes I, Potijk MR, Reijneveld SA, Bos AF. Maternal and pregnancy-related factor associated with developmental delay in moderately pretrem-born children. Obstet Gynaecol 2013; 121:727-733 Klengel T, Mehta D, Anacker C, Rex-Haffner M, Pruessner JC, Pariante CM, Pace TW, Mercer KB, Mayberg HS, Bradley B, Nemeroff CB, Holsboer F, Heim CM, Ressler KJ, Rein T, Binder EB. Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates genechildhood trauma interactions. Nat Neurosci. 2013;16:33-41. Kopland R. Verzamelde gedichten. G.A. van Oorschot Amsterdam 3e druk, 2010; pg 319. Koyanagi A, Zhang J, Dagvadorj A, Hirayama F, Shibuya K, Souza JP, Gülmezoglu AM. Macrosomia in 23 developing countries: an analysis of a multicountry, facility-based, cross-sectional survey. Lancet 2013;381:476-483. Kuc S, Koster MPH, Franx A, Schielen PCJ, Visser GHA. Maternal characteristics, mean arterial pressure, serum markers in early predcitiomn of pre-eclampsia. Plos One 2013;8:e63546. Kyser KL, Lu X, Santillan DA, Santilla MK, Hunter SK, Cahill AG, Cram P. The association between hospital obstetrical volume and maternal postpartum complications. Am J obstet Gynecol 2012; 207: e1-e17. Li Y, Koshina T, Yoshizawa A, Yonekawa Y, Masuda K, Ito A, Ueda, Mori T, Kawamoto H, Tanaka Y et al. Analyses of peripheral blood mononuclear cells in operational tolerance after pediatric living donor liver transplantation. Am J Transpl 2004; 4:2118-2125 Liechti F, Witvliet W, Weber R, Bächler. First evidence of a 200-day non-stop flight in a bird. Nature communications 2013;7:2554 Lissauer DM, Piper KP, Moss PA, Kilby MD. Fetal microchimerism: the cellular and immunological legacy of pregnancy. Expert Rev Mol Med. 2009;11:e33. Lo YM, Tein MS, Lau TK et al. Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: implocations for non-invasive prenatal diagnosis. Am J Human Genetics 1998; 62:768-775. Maynard CL, Elson, CO, Hatton RD, Weaver CT. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature 2012; 483:231-241 Martínez D, Pentinat T, Ribó S, Daviaud C, Bloks, VW, Cebrià J, Villalmanzo N, Kalko SG, Ramón-Krauel M, Díaz R, Plösch T, Tost J, Jiménez-Chillarón JC. In utero
undernitrition in male mice programs liver lipid metabolism in the second generation offspring involving altered Lxra DNA methylation. Cell Metabolism 2014; 19:941-951 Medawar PD. Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in vertebrates. Symp Soc Exp Biol 1953;7:320-328 Merlo J, Wagner P. The tyranny of the averages and the indiscriminate use of risk factors and public health: a call for a revolution. Eur J Epidemiol 2013; 28 (suppl 1): 148 Nancy P, Tagliani E, Tay CS, Asp P, Levy DE, Erlebacher A. Chemokine gene silencing in decidual stromal cells limits T cell access to the maternal-fetal interface. Science. 2012;336:1317-21. Nelson JL, Hughes KA, Smith AG, Nisperos BB, Branchaud BS, Hansen JA. Maternalfetal disparity in HLA Class II alloantigens and the pregnancy-induced amelioration of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1993; 329:466-471 Neu J, Rushing J. Cesarean versus vaginal delivery: long-term infant outcomes and the hygiene hypothesis. Clin Perinatol 2011; 38: 321-333 van Nimwegen FA, Penders J, Syobberingh EE, Postma DS, Koppelman GH, Kerkhof M, Reijmerink ME, Dompeling E, van den Brandt PA, Ferreira I, Mommers M, Thijs C. Mode and place of delivery, gastrointestinal microbiota, and their influecne on asthma and atopy. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:948-955 Overgaard C, Fenger-Groen M, Sandall J, Freestanding midwifery units versus obstetric units: does the effect of place of birth differ with level of social disadvantage. BMC Public Health 2012; 12:478 Ovidius. Metamorphosen. Atheneum-Polak & Van Gennep, Amsterdam. 4e druk, 1997; boek XV; pg 381. (vertaling M d’Hane-Scheltema). ISBN 90 253 3099 1 Owen RD. Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins. Science 1945;102:400-401 Parham P, Moffett A. Variable NK cell receptors and their MHC class I ligands in immunity, reproduction and human evolution. Nature Rev-Immunol. 2013;13133144 Penn DJ. The scent of genetic compatibility: sexual selection and the major histocompatibility complex. Ethology 2002;108:1-21. Perez PF, Doré J, Leclerc M, Levenez F, Benyacoub J, Serrant P, Segura-Roggero I, Schriffrin EJ, Donnet-Hughes A. Bacterial imprinting of the neonatal immune system: lessons from maternal cells. Pediatr 2007;119:e724-732 Peters M, King J. Perefectionisme in docters. Can lead to unhealthy behaviours in stressful work situations. BMJ 2012; 344: e 1674. Persson M, Johansson S, Villamor E, Cnattingius S. Maternal overweight and obesity and risks of severe birth-asphyxia-related complications in term infants: a population-based cohort study in Sweden. PLoS Med. 2014;11:e1001648. Philippe M. Cell-free DNA – a trigger for parturition. N Engl J Med 2014; 370: 25342536 Poon LC, Syngelaki A, Akolekar R, Lai J, Nicolaides KH. Combined screening for preeclampsia and small for gestational age at 11-13 weeks. Fetal Diagn Ther. 2013;33:16-27. Renault KM, Norgaard K, Nielsen L, Carlsen EM, Cortes D, Pryds O, Secher NJ. The treatment of obese pregnant women (TOP) study: a randomized controlled trial of the effect of physical activity intervention assessed by pedometer wit hor without
dietary intervention in obese pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2014, 210:134.e1-e9/ Romero R, Korzeniewski SJ. Are infants born by electieve cesarean delivery without labor at risk for developing immune disorders later in life. Am J Obstet Gynecol. Roosdorp N. Zorgtoerisme vermindert verspilling in de sector niet. Financieel Dagblad 2014. Rouault C, Pellegrinelli V, Schilch R, Cotillard A, Poitou C, Tordjman J, Sell H, Clément K, Lacasa D. Roles of chemokine ligand-2 (CXCL2) and neutrophils in influencing endothelial cell function and inflammation of human adipose tissue. Endocrinology. 2013;154:1069-79. Salminen S, Gibson GR, Mc Cartney AL, Isolauri E. Influence of mode of delivery on gut microbiota composition in seven year old children, Gut 2004; 53:1388-1389 Sandall J, Soltani H, gates S, Shennan A, Devane D. Midwife-led continuity models versus other models of care for childbearing women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; Issue 8. Art. No: CD004667 Scandling JD, Busque S, Dejbakhsh-Jones S, Benike C, Millan MT, Shizuru JA, Hoppe RT, Lowsky R, Engleman EG, Strober S. Tolerance and chimerism after renal and hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 2008;38:362-368 Schippers E I. Acute zorg: zorg rondom zwnagerschap en geboorte. Brief van de minister van volksgezondheid, welzjn en sportaan de Voorzitter van de Tweede Kamer der Staten-Generaal, nr 171. Den Haag. Maart 2012 Smit M, Zwanenburg F, van der Wolk S, Middeldorp J, Havenith B, van Roosmalen J. Umbilical cord prolaps in primary midwifery care in the Netherlands: a case series. Part 2. Pract Midwife 2014; 17:34-38 Sol J, Wagner P, Merlo J. Applying measures of discriminatory accuracy to revisit traditional risk factors for being small for gestational age in Sweden: a nation crosssectional study. To be published Stuurgroep Zwangerschap en Geboorte. Een goed begin. Veilige zorg rond zwangerschap en geboorte. Utrecht 2009 Sun X, Briel M, Busse JW, You JJ, Akl EA, Mejza F, Bala MM, Bassler D, Mertz D, DiazGranados N, Vandvik PO, Malaga G, Srinathan SK, Dahm P, Johnston BC, AlonsoCoello P, Hassouneh B, Walter SD, Heels-Ansdell D, Bhatnagar N, Altman DG, Guyatt GH. Credibility of claims of subgroup effects in randomised controlled trials: systematic review. BMJ. 2012;344:e1553. Tiihonen K, Ouwehand AC, Rautonen N. Human intestinal microbiota and healthy ageing. Ageing Res Rev 2010;9:107-116 Tilburgs T, Roelen DL, van der Mast BJ, de Groot-Swings GM, Kleijburg C, Scherjon SA, Claas FH. Evidence for a selective migration of fetus specific CD4+CD25 bright regulatory T cells from the peripheral blood to the decidua in human pregnancy. J Immunol 2008; 180:5737-5745. Tilburgs T, Scherjon S, van de Mast BJ et al. Fetal-maternal HLA-C mismatch is associated with decidual T cell activation and induction of functional T regulatory cells. J Reprod Immunol 2009;82: 148-157 Tinbergen N. On aims and methods of evolution. Z Tierpsychol 1963;20: 410-433 Tuovien S, Eriksson JG, Kajantie E, Lahti J, Pesonen A-K, Heinonen K, Osmond C, Barker DJP, Raikkonen K. Maternal hypertensive disorders in pregnancy and selfreported cognitive impairment of the offspring 70 years later: the Helsinki birth cohort study. Am J Obstet Gyn 2013;208:200.e1-e9.
Tuovien S, Aalto-Viljakainen T, Eriksson JG, Kajantie E, Lahti J, Pesonen A-K, Heinonen K, Lathi M, Osmond C, Barker DJP, Raikkonen K. Maternal hypertensive disorders during pregnancy: adaptive functioning and psychiatric and psychological problems of the older offspring. BJOG 2014; doi: 10.1111/1471-0528.12753. Veenendaal MV, Costello PM, Lillycrop KA, de Rooij SR, vanderPost JA, Bossuyt PM, Hanson MA, Painter RC, Roseboom TJ. Prenatal famine exposure, health in later life and promotor methylation of four candidfate genes. J Dev Orig Health Dis. 2012;3:450457 Villamor E, Cnattingius S. Interpregnancy weight change and risk of adverse pregnancy outcomes: a population-based study. Lancet. 2006;368:1164-70. Wedekind C. ‘Good’ and “bad” body odeurs. Curr Proble Dermatol 2002; 30:23-29. Willyard C. The family roots of obesity. Nature 2014; 508:S58-S60 Wood KJ, Bushell A, Jones ND. Immunological unresponsiveness to alloantigen in vivo: a role for regulatory T cells. Immunol Review 2011;241:119-132 Ziegler A. Biology of chromsome 6. DNA Seq 1997;8:189-201
