Útmutató a gyógyszermellékhatások helyes kezeléséhez

Útmutató a gyógyszermellékhatások helyes kezeléséhez - Negyedik kiadás -

Összeállította: Magyarországi Gyógyszertörzskönyvez k Társasága Farmakovigilancia munkacsoport 2010

Tartalomjegyzék 1.BEVEZETÉS ...................................................................................................................................................... 3 1.1. MIT ÉRTÜNK A FARMAKOVIGILANCIA FOGALMA ALATT? ........................................................................ 3 1.2. KIK VESZNEK RÉSZT EBBEN A FOLYAMATBAN, HOGYAN M KÖDIK EZ A TEVÉKENYSÉG? ........................ 3 1.3. A FARMAKOVIGILANCIA ALAPELEMEI/ÉPÍT KÖVEI.................................................................................. 4 1.3.1. Nemkívánatos esemény - Mellékhatás ............................................................................................. 4 1.3.2. A súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás .................................................................................. 5 1.3.3. Váratlan nemkívánatos esemény/mellékhatás ................................................................................. 6 1.3.4. Az id szakos biztonsági jelentés ...................................................................................................... 6 2. A FARMAKOVIGILANCIA SORÁN HASZNÁLT LEGFONTOSABB FOGALMAK/ MEGHATÁROZÁSOK........................................................................................................................................ 6 2.1. ALKALMAZÁSI EL ÍRÁS ........................................................................................................................... 6 2.2. AKUT TÚLADAGOLÁS ............................................................................................................................... 6 2.3. BETEG COMPLIANCE ................................................................................................................................ 7 2.5 ÉRTESÜLÉS ID PONTJA .................................................................................................................................. 7 2.6 GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK (INTERAKCIÓK)............................................................................................ 7 2.7 HATÁSOSSÁG ................................................................................................................................................. 7 2.8 HATÁSTALANSÁG .......................................................................................................................................... 7 2.11 HELYTELEN GYÓGYSZERHASZNÁLAT........................................................................................................... 7 2.13 KRÓNIKUS TÚLADAGOLÁS ........................................................................................................................... 8 2.14 MELLÉKHATÁS (NEMKÍVÁNATOS GYÓGYSZERHATÁS) NEKEM A 4. OLDALON HASZNÁLT DEFINÍCIÓ JOBBAN TETSZIK................................................................................................................................................................ 8 2.15 MIN SÉGI HIBA (MELY MELLÉKHATÁSHOZ VEZET) ...................................................................................... 8 2.16 NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY ........................................................................................................................... 8 2.17 PSUR (PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT) = ID SZAKOS GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉS .................. 8 2.18 SÚLYOS NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY/MELLÉKHATÁS ..................................................................................... 8 2.19 TERHESSÉG ALATTI VESZÉLYEK ................................................................................................................... 9 2.20 VÁRATLAN NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY/MELLÉKHATÁS ................................................................................ 9 2.21 VISSZAÉLÉS (ABÚZUS) ................................................................................................................................. 9 3.

A FARMAKOVIGILANCIA TÖRVÉNYI HÁTTERE ........................................................................... 9 3.1. 3.2.

4.

MAGYARORSZÁGI JOGSZABÁLYOK .......................................................................................................... 9 EU JOGSZABÁLYOK ............................................................................................................................... 14

A MELLÉKHATÁSBEJELENTÉS FOLYAMATÁNAK ELEMEI ..................................................... 14 4.1.

A GYÓGYSZERBIZTONSÁGI RENDSZER ÉS A GYÓGYSZERBIZTONSÁGÉRT FELEL S SZAKKÉPZETT SZEMÉLY/MELLÉKHATÁS-FIGYELÉSÉRT FELEL S SZEMÉLY(QPPV) .................................................................. 4.2. A BEJELENT LAPON FELTÜNTETEND INFORMÁCIÓK ............................................................................

14 15 4.2.1. A betegre vonatkozó adatok .......................................................................................................... 15 4.2.2. A gyanúsítható gyógyszer(ek)........................................................................................................ 15 4.2.3. Egyidej leg adott egyéb gyógyszerek ............................................................................................ 15 4.2.4. Korábbi ill. egyidej leg el forduló betegségek ............................................................................. 15 4.2.5. A feltételezett nemkívánatos reakció/mellékhatás ......................................................................... 15 4.2.6. Az esemény rövid, szöveges ismertetése ........................................................................................ 16 4.2.7. A bejelent adatai ......................................................................................................................... 16 4.2.8. Megjegyzések................................................................................................................................. 16 4.3. JELENTÉSI HATÁRID K........................................................................................................................... 20 4.3.1. Forgalomban lév készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürg sségi jelentése (az 52/2005. sz. miniszteri rendelet alapján) ................................................................................................ 20 4.3.2. Vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürg sségi jelentése (a 35/2005. sz. miniszteri rendelet alapján) ...................................................................................................... 20 4.3.3. Id szakos biztonsági jelentések ..................................................................................................... 21 4.4. ELEKTRONIKUS JELENTÉS ...................................................................................................................... 21 5.

AJÁNLÁSOK A MELLÉKHATÁSOK HELYES KEZELÉSÉHEZ .................................................... 22 5.1. 5.2. 5.3. 5.4.

6.

AJÁNLÁSOK AZ EGÉSZSÉGÜGYI DOLGOZÓK RÉSZÉRE............................................................................. 22 AJÁNLÁSOK A SZAKHATÓSÁGOK RÉSZÉRE ............................................................................................. 23 AJÁNLÁSOK A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI RÉSZÉRE ........................................... 24 AJÁNLÁSOK AZ EGÉSZSÉGÜGYI FELS OKTATÁSI INTÉZMÉNYEK RÉSZÉRE ............................................. 24

ZÁRSZÓ ...................................................................................................................................................... 25 2

1. Bevezetés A biztonságos gyógyszeralkalmazás közös érdek. Ez a gyógyszerbiztonsági gyakorlati útmutató azért készült, hogy segítséget nyújtson az egészségügyi dolgozók, hatóságok és a forgalombahozatali engedély jogosultjai (forgalmazók) részére a mellékhatások helyes kezeléséhez, így támogatva a biztonságos és hatékony gyógyszeralkalmazást, a gyógyszerbiztonsági profil alaposabb megismerését és egy jól m köd gyógyszerbiztonsági hálózat kialakítását. Az útmutató összeállításának alapjául a jelenleg érvényes magyarországi és európai uniós el írások, irányelvek szolgáltak.

1.1. Mit értünk a farmakovigilancia fogalma alatt? A törzskönyvezés el tti klinikai vizsgálatok során els sorban az adott készítmény hatékonyságáról nyerünk adatokat. A szer biztonságossági profilját ilyenkor csak részben lehet feltérképezni, hiszen egyrészt a vizsgálatok viszonylag rövid ideig folynak, másrészt a mellékhatások el fordulási gyakoriságához képest kisszámú, nagymértékben szelektált betegcsoporton, kontrollált körülmények között végzik a vizsgálatokat. Így különösen a következ esetekben rendelkezünk a forgalomba hozatal id pontjában kevés ismerettel: - ritka, azonban esetenként igen súlyos következményekkel járó ún. váratlan mellékhatások, - a speciális betegcsoportokra (besz kült vesefunkciójú betegek, id sek, gyermekek, terhes, illetve szoptató n k, stb.) jellemz mellékhatások, - gyógyszerinterakciók, - krónikus szedés során kialakuló mellékhatások, - hosszú látenciájú mellékhatások. A piacra kerülést követ en a készítmény expozíciója nagymértékben megnövekszik, így lehet ség nyílhat a ritka mellékhatások felderítésére, ill. az ismert hatások gyakoriságnövekedésének felismerésére. Ennek azonban alapvet feltétele, hogy folyamatosan figyeljük és gy jtsük a szer biztonságosságára vonatkozó adatokat. A begy jtött adatokat, melyek leggyakrabban egyedi jelentések formájában jelennek meg, id szakosan ki kell értékelni gyógyszerbiztonsági szempontból. Amennyiben az eredmények alapján szükséges, kezdeményezni kell a készítmény alkalmazási el írásának módosítását (újabb mellékhatás, interakció, vagy figyelmeztetés beiktatásával; az indikáció, adagolás, vagy a speciális betegpopulációkra vonatkozó utasítások módosításával), vagy széls séges esetben a szer kivonását a forgalomból. A farmakovigilancia tehát mindazon tevékenységek összessége, amelyek a szer gyógyszerbiztonsági adatainak folyamatos gy jtése és értékelése révén hozzájárulnak a készítmény mind részletesebb, pontosabb biztonságossági profiljának megismeréséhez, így biztosítva a betegek lehet leghatékonyabb és legbiztonságosabb kezelését.

1.2. Kik vesznek részt ebben a folyamatban, hogyan m ködik ez a tevékenység? A gyógyszer biztonságos alkalmazásának felel ssége els sorban a forgalombahozatali engedély jogosultját terheli, ezért a farmakovigilancia folyamatát els dlegesen neki kell fenntartania azzal, hogy az általa forgalmazott készítményekkel kapcsolatban folyamatosan gy jti és értékeli a beérkez adatokat. Ez a folyamat azonban nem indulhat meg az egészségügyi szakemberek közrem ködése nélkül, akik kezében gy lnek a primer adatok, és akiknek el kell azokat juttatni a hatósághoz, illetve a forgalombahozatali engedély 3

jogosultjához. Természetesen az els lépést megtehetik a "fogyasztók" (azaz a betegek, vagy hozzátartozók) is, azonban ebben az esetben is fel kell venni a kapcsolatot a kezel orvossal, hogy valamennyi érdemi adat eljusson az értékel höz. Nem hagyhatjuk ki a felsorolásból a törvényhozókat, hiszen a tevékenységgel kapcsolatos, az érvényes nemzetközi rendelkezésekkel összhangban megalkotott törvényi hátteret k biztosítják. Felel s és aktív részese a folyamatnak a hatóság is, hiszen: - Egyrészt az adatok egy része direkt módon hozzá fut be. Fontos hogy ezek az adatok is eljussanak a forgalmazóhoz, mivel az, aki az adott készítménnyel kapcsolatban a legteljesebb ismeretek birtokában van. - Másrészt a hatóság azzal, hogy kiadja a forgalombahozatali engedélyt és annak részeként az érvényes gyógyszeralkalmazási el írást, jóváhagyja a készítmény leírtak szerinti alkalmazását. Ezt a jóváhagyását azonban vissza is vonhatja, vagy módosíthatja abban az esetben, ha új, az eddig ismertekt l eltér adatok jutnak a birtokába. Fentiek alapján tehát optimális esetben a gyógyszer alkalmazása során tapasztalt káros jelenséggel kapcsolatos információ a betegt l a kezel orvoson keresztül eljut a forgalombahozatali engedély jogosultjához, aki, az érvényes jogszabályok figyelembevételével, ha szükséges azonnal (sürg sséggel), ha nem, akkor id szakosan jelentést tesz a hatóságnak. Mind a gyógyszerértékel hatóság, mind pedig a forgalombahozatali engedély jogosultja értékeli a birtokába jutott adatokat, és – szükség esetén – kezdeményezheti a készítmény alkalmazási el írásának módosítását, vagy a szer kivonását a forgalomból.

1.3. A farmakovigilancia alapelemei/épít kövei 1.3.1. Nemkívánatos esemény - Mellékhatás A nemzetközi szakirodalom két kifejezést különböztet meg a gyógyszerkészítmények gyógyszerbiztonsági adatainak gy jtése kapcsán: a nemkívánatos eseményt (adverse event) és a mellékhatást (nemkívánatos gyógyszerhatás, adverse reaction). Nemkívánatos eseménynek nevezünk a beteg vagy a vizsgálati alany szervezetében fellép minden olyan kedvez tlen (klinikai, laboratóriumi vagy egyéb) változást, rosszabbodást, mely az adott gyógyszer alkalmazása során jelentkezett, függetlenül attól, hogy volt-e összefüggés a gyógyszer alkalmazása és az esemény között. Ennek jelent sége abban rejlik, hogy vannak olyan mellékhatások, melyek ritkán fordulnak el , és kialakulásuk nem következik egyértelm en a gyógyszer addig ismert tulajdonságaiból; többszöri el fordulást és alapos elemzést követ en azonban egyes esetekben kiderülhet, hogy mégis a gyógyszer szedésének következtében léptek fel. Mellékhatásnak azokat a nemkívánatos eseményeket nevezzük, melyeknél a gyógyszer alkalmazása és az esemény fellépte között ok-okozati összefüggés van, vagy legalábbis ez nem zárható ki teljes bizonyossággal. A nemkívánatos események/mellékhatások forrásukat tekintve származhatnak: • klinikai vizsgálatból, illetve • a készítmény törzskönyvezését követ id szakból szisztematikusan gy jött vagy spontán jelentett adatokból (piaci környezetb l). El bbi esetben a nemkívánatos események jelentése a vizsgálóorvostól (a monitor közvetítésével) jut el a forgalombahoztali engedély jogosultjához és a hatósághoz. Spontán (egyedileg jelentett) nemkívánatos esemény jelentések forrása lehet az egészségügyi személyzet (pl. kezel orvos), maga a beteg, vagy annak hozzátartozója, jogi képvisel je, valamint a hatóság is. Nemkívánatos eseményekre vonatkozó információ ezenkívül 4

származhat a tudományos folyóiratokban közölt esetismertetésekb l, epidemiológiai vizsgálatokból, beteg registry-kb l, piackutatásokból stb. is.

obszervációs,

1.3.2. A súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás A gyógyszerek biztonságos forgalmazása szempontjából nagyon fontos elkülönítenünk egy kategóriát az egyedi nemkívánatos események/mellékhatások között, mely különleges eljárást igényel. Ezek az ún. súlyos nemkívánatos események/mellékhatások. Nem szabad a fenti "súlyos" kategóriát összekevernünk a köznapi életben használt fogalommal, mivel a farmakovigilanciában egy jól meghatározott osztályt alkotnak. Ezek szerint minden olyan nemkívánatos esemény/mellékhatás, mely vagy • halálos kimenetel , • életveszélyes jelleg , • kórházi kezelést, ill. meghosszabbított kórházi kezelést igényel, • maradandó rokkantságot /fogyatékosságot vagy jelet s egészségkárosodást okoz, • veleszületett rendellenességben, születési hibában nyilvánul meg, • (orvosilag jelent s – meg kell említenünk, hogy ez a kategória sem Magyarország, sem az Európai Unió szabályozásában nem szerepel, azonban számos forgalmazó bels rendszerében alkalmazza, használja) súlyos nemkívánatos eseménynek/mellékhatásnak min sül, és így a hatóságnak jelentend esetként kell kezelni és értékelni. Nem min sül halálos kimenetel eseménynek, ha a halál az alapbetegség következtében, annak el rehaladtával áll be (ilyenkor a halál oka az alapbetegség és a nemkívánatos esemény maga az alapbetegség). Más a helyzet, ha a gyógyszert szed betegben a hirtelen halál oka nem meghatározható, vagy az alapbetegség el menetele, ill. mértéke az elvárhatónál gyorsabb, ill. súlyosabb; ilyenkor a halált súlyos nemkívánatos eseménynek kell tekintetni. Az esemény akkor életveszélyes, ha az esemény idején a beteg közvetlen életveszélyben volt. A meghatározás nem vonatkozik azon eseményre, amely ha súlyosabb, elméletileg halálhoz vezethetett volna. Kórházi kezelésr l akkor beszélünk, ha a nemkívánatos esemény/mellékhatás következtében a beteg kórházi ellátásra és/vagy felvételre kerül (nem definiált pontosan, hogy mennyi az a kórházban töltött id , amely kimeríti a kórházi ellátás/felvétel fogalmát. Egyes értelmezések szerint abban az esetben beszélünk hospitalizációról, ha a beteg legalább 24 órát tölt kórházban), illetve a már egyéb okok miatt kórházban fekv beteg kórházi tartózkodása a nemkívánatos esemény/mellékhatás miatt meghosszabbodik. A kórházi kezelés akkor min sül súlyos nemkívánatos eseménynek, ha a gyógyszert szed beteg nem tervezetten (el jegyzés alapján), hanem váratlanul, többnyire az esemény kivizsgálása, kezelése céljából kerül kórházi felvételre. Nem súlyos jelleg a nemkívánatos esemény, ha a gyógyszert szed betegnél a kórházi felvételre el re tervezetten kerül sor, valamilyen alapbetegség vizsgálata, kezelése céljából. Ha azonban a gyógyszert szed beteg kórházi felvételére sürg sséggel kerül sor, úgy ez súlyos nemkívánatos eseménynek min sül még akkor is, ha a beteg állapota és a gyógyszer szedése nem hozható összefüggésbe egymással. Maradandó rokkantságról, egészségkárosodásról beszélünk, ha a kezelt beteg addigi életvezetése akár fizikailag, akár pszichésen tartósan károsodik. Egy újszülöttben, vagy gyermekben a veleszületett rendellenesség akkor min sül súlyos nemkívánatos eseménynek, ha az anya a fogamzás id pontjában vagy a terhesség során, vagy az apa a fogamzás el tt valamilyen gyógyszert szedett. 5

Orvosilag akkor jelent s a nemkívánatos esemény, ha az a fent említett súlyossági ismérvek egyikének sem felel meg, de beavatkozás nélkül az ismérvek valamelyikének megjelenéséhez vezethetett volna. 1.3.3. Váratlan nemkívánatos esemény/mellékhatás Váratlannak tekintjük az olyan nemkívánatos eseményt/mellékhatást, amelynek jellege, súlyossága, vagy kimenetele nem felel meg a megfelel forrásdokumentációban leírtaknak. Forrásdokumentációk: • Magyarországon még nem törzskönyvezet készítmény esetében: vizsgálói tájékoztató (Investigator’s Brochure). • Magyarországon törzskönyvezett készítmény esetében: alkalmazási el írás. 1.3.4. Az id szakos biztonsági jelentés Az id szakos gyógyszerbiztonsági jelentés (Periodic Safety Update Report) a forgalomban lév gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban észlelt egyedi mellékhatásbejelentések meghatározott id szakonként elkészített kritikai értékelése a törzskönyvezett termék teljes életciklusa során. Ez a jelentés ad lehet séget a fogalombahozatali engedély jogosultjának arra, hogy a szer törzskönyvezési helyzetét és forgalmi adatait összevesse az észlelt mellékhatásokkal mind min ségi (új eddig nem tapasztalt, nem várt mellékhatások), mind mennyiségi (a már ismert/várt mellékhatások el fordulási gyakorisága) szempontból. A kritikai értékelés eredményeként, annak összegzésében a forgalombahozatali engedély jogosultja a tudomására jutott adatok birtokában nyilatkozik, hogy szükséges-e a készítménnyel kapcsolatban bármiféle biztonságossági intézkedés, vagy az alkalmazási el írás módosítása. A jelentés elkészítésének periodicitását a készítmény kora nagymértékben meghatározza. A felülvizsgálat a fiatalabb készítmények esetén gyakrabban, id sebb gyógyszerek esetén (amelyeknél a biztonságossági profil már nagyobb mértékben ismert) ritkábban szükséges. Természetesen az egészségügyi hatóságok is igényt tartanak erre a jelentésre, a közölt adatok alapján k is átértékelik a szer biztonságossági profilját, és amennyiben szükséges, intézkedést, módosítást foganatosítanak. 1.3.5 Az éves gyógyszerbiztonsági jelentés Az éves gyógyszerbiztonsági jelentés (Annual Safety Report) a klinikai vizsgálati készítménnyel kapcsolatban el fordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról szóló összefoglaló jelentés. A jelentést évente egy alkalommal kell benyújtani a klinikai vizsgálat teljes id tartama alatt.

2. A farmakovigilancia meghatározások

során

használt

legfontosabb

fogalmak/

2.1. Alkalmazási el írás

Az orvos, ill. a gyógyszerész részére készült, a forgalombahozatali engedély mellékleteként kiadott szakmai el írás, mely a gyógyszer legfontosabb adatait, alkalmazásának feltételeit, ill. az esetleges mellékhatásait tartalmazza.

2.2. Akut túladagolás

A gyógyszerkészítmény alkalmazási el írásában megadottnál nagyobb dózis egyszeri adagolása, amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat.

6

2.3. Beteg compliance

A beteg együttm ködési hajlandósága a gyógyulása érdekében el írtak betartására, pl. rendszeres gyógyszerszedés, diéta betartása, stb.

2.4 EudraVigilance

Egy közös európai adatbázis, amely klinikai vizsgálatokból származó és gyógyszer forgalmazása során tapasztalt gyógyszer mellékhatás bejelentéseket egyaránt tartalmaz.

2.5 Értesülés id pontja

A mellékhatásról szóló jelentés beküldési határideje az értesülés id pontjától számítandó. Az értesülés id pontja pedig az az id pont, amikor a forgalombahozatali engedély jogosultja által alkalmazott bármely személynek el ször tudomására jut az eset. Figyelem! Elektronikus levélben érkez jelentés esetén az értesülés id pontja az az id pont, amikor a levél a címzett mailboxába érkezett, függetlenül attól, hogy az mikor kerül megnyitásra bármely a forgalmazónál alkalmazásban álló személy által.

2.6 Gyógyszerkölcsönhatások (interakciók)

Két vagy több gyógyszer egyid ben alkalmazva egymás terápiás hatását, mellékhatásait, toxicitását fokozhatja vagy gátolhatja. A farmakodinámiás interakcióban az együtt adott gyógyszerek egymás hatását ugyanazon a célszerven vagy receptoron befolyásolják. A farmakokinetikai interakcióban az együtt adott gyógyszerek az egyes vegyületek sorsát módosítják a szervezetben, így befolyásolják egymás hatását a felszívódáson, eloszláson, plazmafehérje-köt désen, metabolizmuson és kiürülésen keresztül. Érdemes megjegyezni, hogy interakció nem csupán két gyógyszer, de például gyógyszer és egyes metabolikus utakat befolyásoló táplálék (pl. grapefruitlé) között is felléphet.

2.7 Hatásosság

A gyógyszer pozitív terápiás hatása.

2.8 Hatástalanság

A gyógyszerkészítmény alkalmazási el írásában megadott szokásos adagok alkalmazása mellett a várt hatás elmaradása.

2.9 A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos kockázatok

A gyógyszer min ségével, biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatos, a betegek egészségét vagy a közegészséget érint bármely kockázat, illetve a környezetre gyakorolt nemkívánatos hatások kockázata.

2.10 El ny/kockázat arány

A gyógyszer pozitív terápiás hatása (hatásosság), valamint a kockázat viszony értékelésének eredménye;

2.11 Helytelen gyógyszerhasználat

A gyógyszerkészítmény egyszeri vagy rendszeres, az alkalmazási el írástól eltér alkalmazása (pl. alul vagy túladagolás, off-label alkalmazás), amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat.

2.12 Egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés (Individual Case Safety Reports/ICRS) 7

Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés egy meghatározott betegnél, egy vagy több gyógyszer alkalmazása során észlelt feltételezett mellékhatásról szól és az els dleges bejelent t l származik. Az adott id pontban egy egyedi esemény kapcsán a legteljesebb információt nyújtja.

2.13 Krónikus túladagolás

A gyógyszerkészítmény alkalmazási el írásában megadottnál nagyobb dózis többszöri adagolása, amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat.

2.14 Mellékhatás (Nemkívánatos gyógyszerhatás)

A gyógyszer alkalmazásából következ káros, nem kívánt hatás, a gyógyszer alkalmazási el írásában – vizsgálati készítmény esetén a vizsgálati tájékoztatóban – meghatározott szokásos adagokban a betegség megel zése, felismerése, kezelése vagy élettani funkció helyreállítása, javítása során a gyógyszerkészítmény emberi szervezeten vagy emberi szervezetben történ alkalmazásakor következik be. Gyógyszermellékhatásnak kell tekinteni a túladagolás, abúzus/függ ség, idegen ágens szennyezettség és más gyógyszerekkel való kölcsönhatás okozta, valamint bármilyen tévedés, mulasztás v. téves gyógyszeradagolási utasítás (= medication error), miatt bekövetkez károsodásokat is.

2.15 Min ségi hiba (mely mellékhatáshoz vezet)

A gyógyszerkészítmény min ségi-mennyiségi eltérése a törzskönyvi okmányban rögzített értékekt l, melyhez gyógyszermellékhatás társulhat.

2.16 Nemkívánatos esemény

Adott gyógyszer alkalmazása során megnyilvánuló bármilyen nemkívánatos (klinikai, laboratóriumi, ill. egyéb, az egészség szempontjából káros) jelenség, amely az észlel orvos, ill. az el állító szerint nem feltétlenül a gyógyszer hatására jött létre.

2.17 PSUR (Periodic Safety Gyógyszerbiztonsági Jelentés

Update

Report)

=

Id szakos

Els dlegesen az engedélyez hatóság számára készül , a törzskönyvezett gyógyszerkészítmény alkalmazása során, törvényesen meghatározott id szakra vonatkozóan (6 hónap, 1 év, 3 év, ) az észlelt mellékhatásokról, ill. annak gyanújáról szóló jelentéseket rendszerezett formában összefoglaló jelentés, mely a gyógyszerbiztonság megítélése szempontjából fontos adatokat tartalmaz (pl. a gyógyszer el ny/kockázat viszonyának tudományos értékelését, forgalmi adatokat, nemzetközi törzskönyvi státuszt, a gyógyszer alkalmazására vonatkozó el írások id közbeni módosítását és annak indoklását, esetismertetést és tudományos értékelést és esetleg javaslatot a gyógyszer alkalmazására vonatkozó el írások módosítására), formai szempontból irányadóak a CPMP/ICH/288/95 ICH E2C: Note for guidance on Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs, a Volume 9A – Pharmacovigilance Rules Governing Medicinal Products in the European Union, irányelvekben meghatározott szempontok.

2.18 Súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás

Minden olyan káros gyógyszerhatás, mely vagy • halálos kimenetel , • életveszélyes jelleg , • kórházi kezelést, ill. meghosszabbított kórházi kezelést igényel, • maradandó rokkantságot /fogyatékosságot vagy jelet s egészségkárosodást okoz • veleszületett rendellenességben, születési hibában nyilvánul meg, • [orvosilag jelent s (azaz a fentebb felsorolt súlyossági ismérvek egyikének sem felel meg, de beavatkozás nélkül az ismérvek valamelyikének megjelenéséhez vezet)]. 8

2.19 Terhesség alatti veszélyek

Terhesség alatt az anya kezelésekor a gyógyszer hatása módosulhat a megváltozott fiziológiájú n i szervezetben, ill. a gyógyszer befolyásolhatja a magzat fejl dését.

2.20 Váratlan nemkívánatos esemény/mellékhatás

Olyan nemkívánatos esemény/mellékhatás, amelynek jellege vagy súlyossága nem felel meg az alkalmazási el írásban – vizsgálati készítmény esetén a vizsgáló részére összeállított ismertet ben (Invesigator’s Brochure) – leírtaknak.

2.21 Visszaélés (abúzus)

A gyógyszerkészítmény egyszeri vagy rendszeres, szándékos, az alkalmazási el írástól eltér alkalmazása, amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat.

2.22 F ert z idegen ágens átvitele

A min ségi kifogások témakörét is érint olyan speciális eset, melyben az idegen ágensekkel való feltételezett szennyezettség mellékhatáshoz vezethet.

3. A farmakovigilancia törvényi háttere 3.1. Magyarországi jogszabályok∗ • 1997. évi XLVII. törvény az egészségügyi és a hozzájuk kapcsolódó személyes adatok kezelésér l és védelmér l • 1997. évi CLIV. törvény az egészségügyr l • 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerül gyógyszerekr l és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról∗∗ 18. § (1) A forgalomba hozatali engedély jogosultja, valamint a gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végz gyógyszerész köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott mellékhatásokat haladéktalanul az OGYI-nak bejelenteni, ha az a) a gyógyszer alkalmazási el írásában nem szerepel, b) súlyos és nemkívánatos, illetve c) a gyógyszer további alkalmazását megakadályozza. (2) Az OGYI a bejelentéseket elbírálja, értékeli, és megteszi a (3) bekezdés szerinti szükséges intézkedéseket. A bejelentésr l, a bejelentés eredményér l, illetve a szükséges intézkedésekr l az OGYI a bejelent t, a forgalomba hozatali engedély jogosultját, valamint az egészségügyi szolgáltatókat hirdetmény útján értesíti. A hirdetményt az Egészségügyi Minisztérium hivatalos lapjában is közzé kell tenni. ∗

A hiteles - esetleges eltérés esetében irányadó - szöveg a Magyar Közlöny nyomtatott változatában megjelent szövegváltozat. ∗∗ A törvény 2005. október 30. napján lépett hatályba, egyidej leg az emberi felhasználásra kerül gyógyszerekr l szóló 1998. évi XXV. törvény - a 19. § (7) bekezdésének és mellékletének kivételével - a hatályát vesztette. 9

(3) Az OGYI a gyógyszer forgalomba hozatalát a forgalmazás feltételeinek az el írt határid ben történ teljesítéséig felfüggeszti, ha az (1) bekezdés szerinti bejelentések alapján úgy ítéli meg, hogy a gyógyszer . a) rendeltetésszer használat esetén károsnak bizonyul, vagy b) terápiás hatása nincs, vagy c) el ny/kockázat aránya a rendeltetésszer használat során kedvez tlen, illetve d) mennyiségi és min ségi összetétele nem felel meg a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott követelményeknek, e) összetev inek ellen rzését, továbbá a gyártási folyamat közbens fázisában szükséges ellen rzést nem végezték el, vagy ha nem felel meg az egyéb, a gyártási engedély kiállításával kapcsolatos követelményeknek vagy kötelezettségeknek. (4) Az OGYI a forgalomba hozatali engedélyt visszavonja, ha a) az (1)-(2) bekezdés szerinti bejelentések alapján úgy ítéli meg, hogy a (3) bekezdés a)-d) pontjaiban foglaltak megfelel határid t zésével sem orvosolhatóak, b) a (3) bekezdés szerinti határozatban kit zött határid re a hiányosságokat a forgalomba hozatali engedély jogosultja nem szüntette meg. (5) A terápiás hatás akkor hiányzik, ha megállapítják, hogy a gyógyszerrel nem érhet el a forgalomba hozatali engedély kiadásának alapjául szolgáló, a hatásosságra vonatkozó terápiás eredmény.

• 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerül forgalomba hozataláról∗

gyógyszerek

5. § (A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem) (1) A gyógyszer forgalomba hozatalának engedélyezése - ha jogszabály eltér en nem rendelkezik - kérelemre indul. (2) Az (1) bekezdés szerinti kérelemnek az - 1. számú mellékletben foglaltak alapján tartalmaznia kell: … l) a mellékhatás-figyelés és adott esetben a kérelmez kívánt kockázatkezelési rendszer részletes leírását;

által esetlegesen bevezetni

… q) igazolást arról, hogy a kérelmez nek folyamatosan rendelkezésére áll legalább egy, a mellékhatás-figyelésért felel s, megfelel en képzett személy; 37. § (Gyógyszermellékhatás-figyelés ) (1) A gyógyszermellékhatás-figyelés kiterjed a gyógyszer helytelen alkalmazásával vagy a gyógyszerekkel kapcsolatos visszaélésekr l szóló olyan információk gy jtésére is, amelyek a gyógyszer terápiás el ny/kockázat arányának értékelését befolyásolhatják. (2) A jogosult részletes nyilvántartást vezet az összes, az EGT-n belül, illetve azon kívül fellép feltételezett mellékhatásról, melyet - rendkívüli körülmények fennállása ∗

A rendelet hatálybalépésével egyidej leg az emberi felhasználásra kerül gyógyszerek törzskönyvezésér l és a forgalomba hozataluk engedélyezésér l szóló 12/2001. (IV. 12.) EüM rendelet és az annak módosításáról szóló 71/2003. (XII. 23.) ESzCsM rendelet, illetve 62/2004. (VII. 21.) ESzCsM rendelet 1-13. §-a, 14. §-ának (1)-(2) és (4) bekezdése hatályát veszti. 10

kivételével - a „Gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben"∗ cím , az OGYI honlapján is közzétett kiadványban szerepl útmutatóknak megfelel en elkészített jelentés formájában, elektronikus úton továbbít. (3) A jogosult a „Gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben" cím kiadványban szerepl útmutatóknak megfelel en nyilvántartja a Magyar Köztársaság területén fellép valamennyi feltételezett súlyos mellékhatást - így az emberi, illetve állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek engedélyezésére és felügyeletére vonatkozó közösségi eljárások meghatározásáról és az Európai Gyógyszerügynökség létrehozásáról szóló 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet alapján engedélyezett emberi felhasználásra szánt gyógyszerrel kapcsolatban tudomására jutó feltételezett súlyos mellékhatást is -, és azt haladéktalanul, de legkés bb a tudomására jutást követ 15 napig köteles az OGYI-nak bejelenteni. (4) A jogosult az EGT-n kívüli, a „Gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben" cím kiadványban szerepl útmutatónak megfelel en valamennyi feltételezett súlyos, nem várt mellékhatást, valamint bármely fert z kórokozónak a gyógyszer útján történ feltételezett átvitelét haladéktalanul, de legkés bb a tudomására jutást követ 15 napig köteles az Ügynökségnek és azoknak a tagállamoknak bejelenteni, ahol a gyógyszert forgalomba hozatalra engedélyezték, (5) A jogosult gondoskodik arról, hogy a (2)-(4) bekezdést l eltérve azon gyógyszerek esetében, amelyeket a 87/22/EGK irányelv vagy a 20-29. §-ban meghatározott eljárás szabályai szerint engedélyeztek, az összes, az EGT-ben el forduló feltételezett súlyos mellékhatást olyan módon jelentsék be, hogy az a referencia-tagállam számára hozzáférhet legyen. (6) Az OGYI abban az esetben, ha a Magyar Köztársaság a referencia-tagállam, az (5) bekezdés szerinti feltételezett súlyos mellékhatásokat elemzi és nyomon követi. (7) Amennyiben az OGYI a forgalomba hozatal engedély kiadását szigorúbb feltételhez nem köti, a jogosult a (2) bekezdés szerinti feltételezett mellékhatásokról nyilvántartást vezet, és az azokról szóló Id szakos Gyógyszerbiztonsági Jelentéseket az OGYI-nak kérésre haladéktalanul, vagy az engedélyezést követ en a tényleges forgalomba hozatal megkezdéséig legalább hathavonta, a tényleges forgalmazást követ els két évben minden hatodik hónapban, majd az ezt követ két évben évente egy alkalommal, azt követ en pedig három évente egy alkalommal küldi meg. Az Id szakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés tartalmazza a gyógyszer el ny/kockázat arányának tudományos értékelését is. (8) A forgalomba hozatali engedély kiállítását követ en a jogosult az 1084/2003/EK bizottsági rendeletben megállapított eljárásnak megfelel en kérheti a (7) bekezdésben jelölt id szakok módosítását. (9) A gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végz gyógyszerész az általa észlelt vagy tudomására jutott súlyos vagy váratlan mellékhatást, illetve annak gyanúját haladéktalanul, de legkés bb a tudomására jutást követ 15 napon belül jelenti az OGYInak. (10) Az OGYI a Magyar Köztársaság területén el forduló feltételezett súlyos mellékhatásról nyilvántartást vezet és azokat haladéktalanul, de legkés bb a bejelentést követ 15. napig köteles elektronikus úton az Ügynökségnek és a jogosultnak megküldeni. (11) Az OGYI a mellékhatások, illetve annak gyanúja bejelentésének, azok szakszer ségének megkönnyítésére formanyomtatványt ad ki. Az immunológiai gyógyszerek mellékhatásairól, illetve annak gyanújáról szóló bejelentések egy példányát ∗

„Rules Governing Medicinal Products in the European Union – Volume 9” 11

(másolatát) az OGYI az OEK-nek a bejelentést követ 15 napon belül megküldi. Amennyiben az immunológiai gyógyszerek mellékhatásait, illetve annak gyanúját az OEK-nek jelentik be, a bejelentések egy példányát (másolatát) az OEK a bejelentést követ 15 napon belül az OGYI-nak megküldi. (12) A vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata során bekövetkez bejelentésének rendjét külön jogszabály tartalmazza.

mellékhatások

(13) Az oltóanyagok alkalmazásával kapcsolatos fokozott oltási reakciók, szöv dmények, balesetek bejelentésér l külön jogszabály rendelkezik. (14) A jogosult az engedélyezett gyógyszerrel kapcsolatban mellékhatásokat érint információkat nem közölhet a nyilvánossággal anélkül, hogy err l el zetes vagy egyidej értesítést küldene az OGYI-nak, illetve az Európai Közösség által engedélyezett gyógyszerek esetén az Ügynökségnek is. (15) A (14) bekezdés szerinti információközlésnek objektívnek és egyértelm nek kell lennie. 38. § A mellékhatás-figyelésért felel s személy A jogosultnak folyamatosan rendelkezésére kell állnia a 37. §-ban és e §-ban meghatározott feladatok ellátására a mellékhatás-figyelésért felel s, megfelel en képzett, az EGT-ben letelepedett személynek, a jogosult által forgalomba hozott gyógyszerek tudomására jutott - mellékhatásainak, illetve annak gyanújának figyelésére. Ez a személy a) összegy jti és feldolgozza a tudomására hozott mellékhatásokról, illetve annak gyanújáról szóló információkat, b) elkészíti az e rendeletben meghatározott jelentéseket, c) kapcsolatot tart és együttm ködik az OGYI-val, valamint megkeresésre tájékoztatja az OGYI-t a gyógyszer el ny/kockázat arány értékeléséhez szükséges kiegészít adatokról, továbbá adatot szolgáltat az eladott mennyiségre vagy a felírt gyógyszerek számára vonatkozóan is, d) gondoskodik arról, hogy minden olyan információ, amely a gyógyszer el ny/kockázat arány értékelése szempontjából fontos lehet - ideértve a forgalomba hozatali engedély kiadását követ biztonsági vizsgálatokból származó eredményeket is -, az OGYI-hoz eljusson. • 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerül vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról és • 235/2009. (X. 20.) Korm. rendelet az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerül vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történ alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési eljárásának szabályairól

•

21. § A nemkívánatos események jelentése (1) A vizsgáló minden súlyos nemkívánatos eseményr l haladéktalanul értesíti a megbízót és az IKEB-et, kivéve azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók részére összeállított ismertet szerint nem min sülnek azonnal jelentend knek. A vizsgáló a haladéktalan értesítést követ en az eseményr l részletes írásos jelentést is küld a megbízónak és az IKEB-nek. Az értesítésben és az írásos jelentésben a vizsgálati alany kizárólag egyedi kódjával azonosítható. 12

(2) A vizsgálati tervben a vizsgálat biztonsági értékelése szempontjából kiemelten fontosnak min sített nemkívánatos eseményeket, illetve laboratóriumi eltéréseket a vizsgáló a vizsgálati tervben el írtak szerint, az abban megadott id n belül jelenti a megbízónak. (3) A vizsgálati alany bejelentett halála esetén a vizsgáló minden további igényelt tájékoztatást biztosít a megbízó és az IKEB számára. (4) A megbízó részletes nyilvántartást vezet minden nemkívánatos eseményr l, amelyet a vizsgáló jelent. Ezt a nyilvántartást, erre irányuló megkeresés esetén, azoknak az EGTmegállapodásban részes államok rendelkezésre kell bocsátania, amelyek területén a klinikai vizsgálatot végzik. 22. § A súlyos mellékhatások jelentése (1) A megbízó köteles gondoskodni minden halált okozó vagy életet veszélyeztet SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkés bb a tudomására jutását követ hét napon belüli - jelentésér l az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó gondoskodik minden magyarországi vizsgálati helyszínen el forduló, halált okozó vagy életet veszélyeztet SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkés bb a tudomására jutását követ hét napon belüli - elektronikus jelentésér l az OGYI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatósága számára. A megbízónak további nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás utánkövetése során nyert jelent s adatot is jelentenie kell. (2) A megbízó köteles gondoskodni minden egyéb SUSAR haladéktalan - de legkés bb a tudomására jutását követ tizenöt napon belüli - jelentésér l az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó minden egyéb, magyarországi vizsgálati helyszínen el forduló SUSAR-t haladéktalanul, de legkés bb a tudomására jutását követ tizenöt napon belül elektronikusan megküld az OGYI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett államok illetékes hatóságának. (3) A megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban el forduló SUSAR-t id szakosan, de legalább hathavonta összesít lista formájában elektronikusan jelent az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és a klinikai vizsgálatban résztvev valamennyi vizsgálónak. (4) A megbízó a klinikai vizsgálat teljes id tartama alatt a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban el fordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról évente egy alkalommal elektronikusan jelentést küld az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatóságának. (5) Az OGYI nyilvántartást vezet az egyes vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tudomására jutott SUSAR-ról. Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén az OGYI, egyéb vizsgálatok esetén a megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban a tudomására jutott SUSAR-t haladéktalanul, de legfeljebb az (1) és (2) bekezdésekben meghatározott határid n belül az EMEA-nak jelent. (6) A 21. §-ban és e §-ban foglalt rendelkezéseken túlmen en a vizsgálati alanyok biztonságát veszélyeztet , a vizsgálat folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatosan felmerül új információ, illetve esemény bekövetkezése után a megbízónak és a vizsgálónak meg kell tennie a megfelel sürg s biztonsági intézkedéseket annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden közvetlen veszéllyel szemben. A megbízónak az ilyen eseményekr l és a megtett intézkedésekr l haladéktalanul, de legkés bb 24 órán belül írásban tájékoztatnia kell az OGYI-t és az ETT KFEB-et.

13

3.2. EU jogszabályok Council Regulation (EEC) 2309/93 – laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Amended by Commission Regulation (EC) 649/98, amending the Annex to Council Regulation (EEC) No 2309/93 Commission Regulation (EC) 540/95 – laying down the arrangements for reporting suspected unexpected adverse reactions which are not serious, whether arising in the Community or in a third country, to medicinal products for human or veterinary use authorized in accordance with the provisions of Council Regulation (EEC) No 2309/93. Regulation (EC) 726/2004 of the European Parliament and of the Council – laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council – on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. Consolidated Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council – on the Community code relating to medicinal products for human use as amended by Directive 2002/98/EC, Directive 2004/24/EC and Directive 2004/27/EC Commission Directive 2003/63/EC – amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council – amending amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council – amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use Volume 9A – Pharmacovigilance. Rules Governing Medicinal Products in the European Union, published by the European Commission, Directorate Enterprise, Regulatory Framework and Market Authorisations (Version September 2008)∗

4. A mellékhatásbejelentés folyamatának elemei 4.1. A gyógyszerbiztonsági rendszer és a gyógyszerbiztonságért felel s szakképzett személy/mellékhatás-figyelésért felel s személy(QPPV) A forgalombahozatali engedély jogosultjának (forgalmazónak) biztosítania kell egy megfelel gyógyszerbiztonsági rendszer meglétét, mellyel kötelezettséget és felel sséget vállal a piaci forgalomban lév termékeiért, illetve biztosítja, hogy szükség esetén a megfelel ∗

Rövidesen helyébe lép az új EU szabályozás

14

intézkedések megtörténhessenek. Mindezek mellett a forgalmazónak biztosítania kell, hogy minden információ, mely egy termék kockázat-haszon arányának a szempontjából releváns, azonnal és a legteljesebb formában jelentésre kerüljön az érintett hatóságnak és az Európai Gyógyszerügynökségnek a vonatkozó jogszabályoknak megfelel en. A forgalmazó köteles egy gyógyszerbiztonságért felel s szakképzett személyt (QPPV) alkalmazni, akinek székhelye az Európai Unióban van. A gyógyszerbiztonságért felel s személy felel s többek között a forgalmazó gyógyszerbiztonsági rendszerének létrehozásáért, fenntartásáért és irányításért.

4.2. A bejelent lapon feltüntetend információk 4.2.1. A betegre vonatkozó adatok - név, monogram vagy hivatkozási szám, - életkor/születési dátum, - nem, 4.2.2. A gyanúsítható gyógyszer(ek) - neve (esetleg gyártási száma), - indikáció/a gyógyszer adásának oka (betegség/tünet), - napi dózis, - alkalmazási mód, - a kezelés kezdete/vége - Szükséges volt-e a gyógyszer megvonása vagy adagjának módosítása? („Gyógyszercsere!” feltüntetése – az OGYI külön is értékeli a gyógyszercserével kapcsolatos bejelentéseket) - A gyógyszer megvonása/adagjának módosítása után megsz ntek-e a tünetek? - A gyógyszer újraadása után megjelentek-e a tünetek? 4.2.3. Egyidej leg adott egyéb gyógyszerek - neve (esetleg gyártási száma), - indikáció/adásának oka, - napi dózisa, - alkalmazási módja - kezelés kezdete és vége 4.2.4. Korábbi ill. egyidej leg el forduló betegségek - itt felsorolva a családban el forduló betegségeket rizikófaktorokat is

és

egyéb

speciális

4.2.5. A feltételezett nemkívánatos reakció/mellékhatás - az észlelt mellékhatás • leírása (diagnózis vagy tünetek, laboratóriumi leletek, ha rendelkezésre állnak), • kezdete • megsz nésének ideje • kezelése

15

•

•

kimenetele gyógyult – megsz nés dátuma: következményekkel gyógyult – éspedig: javult, fennáll, rosszabbodott, halálos kimenetel – a halál dátuma: nem ismert a mellékhatás súlyossági kritériumai: -

halálos kimenetel életveszélyes jelleg kórházi kezelést, ill. meghosszabbított kórházi kezelést igényel rokkantságot, jelent s egészségkárosodást okoz veleszületett rendellenességben, születési hibában nyilvánul meg egyik sem

4.2.6. Az esemény rövid, szöveges ismertetése - a mellékhatás kialakulásának körülményei - a mellékhatás kezelésére végzett esetleges intézkedések - egyéb, az eset szempontjából fontosnak tartott információk 4.2.7. A bejelent adatai - neve, - szakmája, - címe, - e-mail címe, - telefonszáma, - dátum, aláírás 4.2.8. Megjegyzések •

Fontos a jelentés forgalombahozatali engedély jogosultjához való beérkezés pontos dátumának rögzítése („nulladik nap”).

•

Hova kell eljuttatni a bejelent lapot? - az Országos Gyógyszerészeti Intézethez (Budapest 5, Pf. 450, 1372) - és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjának képviseletére - vakcinák esetén (a vakcinákról szóló rendelet megjelenéséig) az OEK-hez, mely esetben a bejelentés egy másolatát az OEK a bejelentést követ 15 napon belül az OGYI-nak megküldi. Amennyiben a vakcinák mellékhatásait az OGYI-nak jelentik be, a bejelentések egy másolatát az OGYI a bejelentést követ 15 napon belül az OEK-nek megküldi.

•

A súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás bejelentésére vonatkozó határid t nem késleltetheti az adatgy jtés. Az alábbi 4 adat megléte esetén a bejelentést haladéktalanul, de legkés bb 15 napon belül, továbbítani kell az OGYI-hoz/gyártóhoz: - azonosítható forrás (bejelent ), - beteg (pl. név, monogram vagy hivatkozási szám, vagy születési dátum, vagy nem), - gyanúsított (gyógyszercsere bejelentése esetén kicserélt) gyógyszer, 16

- feltételezett mellékhatás. Természetesen ez esetben is ösztönözni kell az adatok minél teljesebb kör begy jtését, amelyeket kés bb rendelkezésre álló adatok esetén követ , ún. “follow-up” jelentés formájában kell az OGYI-hoz/gyártóhoz eljuttatni. Az OGYI honlapján érhet el az alábbi “sárga-lap”-nak nevezett, bejelentéshez használandó formanyomtatvány:

17

18

19

4.3. Jelentési határid k 4.3.1. Forgalomban lév készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürg sségi jelentése (az 52/2005. sz. miniszteri rendelet alapján) A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Magyarországon fellép valamennyi feltételezett súlyos mellékhatást haladéktalanul, de legkés bb a tudomására jutást követ 15 napon belül köteles az OGYI-nak bejelenteni. A forgalombahozatali engedély jogosultja az EGT-n kívüli, valamennyi feltételezett súlyos, nem várt mellékhatást, valamint bármely fert z kórokozónak a gyógyszer útján történ feltételezett átvitelét haladéktalanul, de legkés bb a tudomására jutást követ 15 napon belül köteles az Európai Gyógyszerügynökségnek és azoknak a tagállamoknak bejelenteni, ahol a gyógyszert forgalomba hozatalra engedélyezték (egyes EU-s hatóságok, pl. OGYI, nem várják, mert automatikusan elérik azokat a EudraVigilance adatbázisban), A gyógyszert alkalmazó orvos, illetve a kiszolgáltatást végz gyógyszerész az általa észlelt vagy tudomására jutott súlyos vagy váratlan mellékhatást, illetve annak gyanúját haladéktalanul, de legkés bb a tudomására jutást követ 15 napon belül jelenti az OGYInak. 4.3.2. Vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürg sségi jelentése (a 35/2005. sz. miniszteri rendelet alapján) A vizsgáló minden súlyos nemkívánatos eseményr l haladéktalanul értesíti a megbízót és az IKEB-et, kivéve azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók részére összeállított ismertet szerint nem min sülnek azonnal jelentend knek. A vizsgáló a haladéktalan értesítést követ en az eseményr l részletes írásos jelentést is küld a megbízónak és az IKEB-nek. A megbízó köteles gondoskodni minden halált okozó vagy életet veszélyeztet SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkés bb a tudomására jutását követ hét napon belüli - jelentésér l az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó gondoskodik minden magyarországi vizsgálati helyszínen el forduló, halált okozó vagy életet veszélyeztet SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkés bb a tudomására jutását követ hét napon belüli - elektronikus jelentésér l az OGYI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatósága számára. A megbízónak további nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás utánkövetése során nyert jelent s adatot is jelentenie kell. A megbízó köteles gondoskodni minden egyéb SUSAR haladéktalan - de legkés bb a tudomására jutását követ tizenöt napon belüli - jelentésér l az EMEA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó minden egyéb, magyarországi vizsgálati helyszínen el forduló SUSAR-t haladéktalanul, de legkés bb a tudomására jutását követ tizenöt napon belül elektronikusan megküld az OGYI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett államok illetékes hatóságának. A vizsgálati alanyok biztonságát veszélyeztet , a vizsgálat folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatosan felmerül új információ, illetve esemény bekövetkezése után a megbízónak és a vizsgálónak meg kell tennie a megfelel sürg s biztonsági intézkedéseket annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden közvetlen veszéllyel szemben. A megbízónak az ilyen eseményekr l és a megtett intézkedésekr l haladéktalanul, de legkés bb 24 órán belül írásban tájékoztatnia kell az OGYI-t és az ETT KFEB-et. 20

Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén az OGYI, egyéb vizsgálatok esetén a megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban a tudomására jutott SUSAR-t haladéktalanul, de legfeljebb a klinikai vizsgálatokra vonatkozó bekezdésekben meghatározott határid n belül az EMEA-nak jelent. 4.3.3. Id szakos biztonsági jelentések Amennyiben az OGYI a forgalombahozatali engedély kiadását szigorúbb feltételhez nem köti, a forgalombahozatali engedély jogosultja a feltételezett mellékhatásokról nyilvántartást vezet, és az azokról szóló Id szakos Gyógyszerbiztonsági Jelentéseket az OGYI-nak kérésre haladéktalanul, vagy az engedélyezést követ en a tényleges forgalombahozatal megkezdéséig legalább hathavonta, a tényleges forgalmazást követ els két évben minden hatodik hónapban, majd az ezt követ két évben évente egy alkalommal, azt követ en pedig három évente egy alkalommal küldi meg. Az Id szakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés tartalmazza a gyógyszer el ny/kockázat arányának tudományos értékelését is. A forgalombahozatali engedély kiállítását követ en a jogosult az 1084/2003/EK bizottsági rendeletben megállapított eljárásnak megfelel en kérheti a rendeletben el írt id szakok módosítását. Klinikai vizsgálatok során a megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban el forduló SUSAR-t id szakosan, de legalább hathavonta összesít lista formájában elektronikusan jelent az OGYI-nak, az ETT KFEB-nek és a klinikai vizsgálatban résztvev valamennyi vizsgálónak. A megbízó a klinikai vizsgálat teljes id tartama alatt a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban el fordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról évente egy alkalommal elektronikusan jelentést küld az OGYInak, az ETT KFEB-nek és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatóságának.

4.4. Elektronikus jelentés∗ Az elektronikus jelentés alapjául szolgáló Eudravigilance (EV) rendszer 2001. decemberében került bevezetésre. A rendszer segítségével az EMA (Európai Gyógyszerügynökség) sikerrel implementálta az egyedi mellékhatás-jelentések (ICSRs) elektronikus adatcseréjét. Ezzel lehet vé vált a forgalomba hozatalt követ en észlelt mellékhatásokkal kapcsolatos adatok hatékony közlése az EMA, az érintett hatóságok és az Európai Gazdasági Térség országaiban forgalombahozatali engedéllyel rendelkez gyógyszervállalatok között. Így a EudraVigilance rendszer mind a forgalomba hozatal el tt, mind a forgalomba hozatalt követ en észlelt mellékhatások jelentésével kapcsolatos tennivalókat el segíti. A fentiek alapján a EudraVigilance két modult tartalmaz: − Az EVPM (EudraVigilance Post-Authorisation Module), melyet a forgalomba hozatalt követ en észlelt, spontán egyedi mellékhatásjelentések és nem beavatkozással járó vizsgálatokból származó mellékhatásjelentések fogadására fejlesztettek ki.

∗

A http://eudravigilance.emea.europa.eu/human/index.asp# honlap alapján ** Az OGYI honlap alapján: http://www.ogyi.hu/eudravigilance/ 21

− Az EVCTM (EudraVigilance Clinical Trial Module), mely a beavatkozással járó klinikai vizsgálatokból származó súlyos, váratlan mellékhatások (SUSAR – Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) fogadására terveztek. Az Erópai Unióban 2005 novembere 20-a óta kötelez a mellékhatások elekronikus jelentése E2B szabvány szerint. Az OGYI számos más hatóság és gyógyszercég mellett részt vesz az EudraVigilance rendszer munkájában, aktív résztvev je a rendszernek 2005 tavasza óta. Jelenleg az EV WEB TRADER rendszert használjuk, amely képes mellékhatásjelentések és üzenetek fogadására és küldésére XML formátumban**. Az OGYI nem vár tesztelést a gyógyszercégekkel, amennyiben az adott cég éles üzemmódban van a EV adatbázissal. Ilyenkor legels alkalommal egy tájékozató e-mail kell küldeni az OGYI-nak, hogy a jöv ben az elekronikus úton az E2B irányelv szeint szertnék küldeni az eygedi mellékhatásjelentseket. Erre az OGYI küld egy jóváhagyó e-mailt, majd ezután lehet küldeni E2B szabvány szerint a jelentést. Az elektronikus jelentés formai ás tartalmi követelményeit a következ EU-s irányelvek szabályozzák: ICH E2A (Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting), ICH E2B(M) (Maintenance of the Guideline on Clinical Safety Data Management:Data Elements and Transmission of Individual Case Safety Reports), VOLUME 9A of The Rules Governing MEDICINAL Products in the European Union (September 2008), VOLUME 9A Impelmentation Questions and Answers Version 3.2 (21 October 2008), Note for Guidance Eudravigilance Human Version 7.1 Processing of Safety Messages and Individual Case Safety Reports (01 February 2008).

5. Ajánlások a mellékhatások helyes kezeléséhez 5.1. Ajánlások az egészségügyi dolgozók részére Az egészségügyi dolgozók a legfontosabb mérföldkövei gyógyszerbiztonsági törekvéseinknek, a felbukkanó nem várt események észlelésében és továbbításában. Hiába létezik pontosan kiépített rendszer, szakemberek sokasága, jelentési útvonalak fenntartása, gyógyszerbiztonsági el írás és jogszabály, ha a az egészségügyben, nap-mint-nap, a beteggel találkozó dolgozók nem észlelik és/vagy nem továbbítják a tapasztalt információkat. Munkájuk során folyamatosan lehet ségük van megfigyelni események el fordulását; és amennyiben az alábbiakban felsoroltak bármelyikét tapasztalják, tájékoztatniuk kell a Magyar Hatóságot ( Országos Gyógyszerészeti Intézet ) és a forgalombahozatali engedély jogosultját.** Melyek lehetnek ezek az események? • minden olyan nem várt esemény, amely a beteg állapotának megváltozását eredményezi. • ( az állapotváltozás lehet, a beteg egyéb állapotára nézve, kedvez kimenetel is. ) • akut vagy krónikus túladagolás, még abban az esetben is ha a gyógyszer alkalmazása nem vezetett mellékhatáshoz, • gyógyszer-interakció, • a hatás elmaradása

22

• nem az alkalmazási él iratban szerepl elv szerinti gyógyszeralkalmazás, un. off label alkalmazás. Ez lehet az indikációtól, a meghatározott dózistól vagy az alkalmazás módjától ( pl.. subcutan ) történ eltérés. • gyógyszer tárolási vagy egyéb min ségi hiba, mely esetlegesen nem várt eseményhez vezetett, • terhesség kialakulása a gyógyszer szedése alatt vagy szoptatás alatti gyógyszeralkalmazás, még abban az esetben is, ha a gyógyszer alkalmazása nem vezetett mellékhatáshoz. • Gyógyszerrel történ visszaélés ( abuzus ) vagy téves, helytelen használat. • Öngyilkosság vagy öngyilkossági gondolatok kialakulása A jelentés során válaszolni kell az Országos Gyógyszerészeti Intézet oldaláról ( http://www.ogyi.hu/bejelentolap/ ) letölthet Jelent lap vagy a forgalombahozatali engedély jogosultja** által használt Jelent lap kérdéseire,. • Nota Bene: Minél alaposabb az információ szolgáltatás, annál pontosabb és megbízhatóbb eredményre vezet az esemény értékelése. Szükség elehet az esemény uránkövetésére is így rizzék meg az általuk észlelt eseményekre vonatkozó dokumentumokat, hogy szükség esetén az el z leg átadott információkat kiegészíthessék. Ha az szóban vagy telefonon történt bejelentés írásban is rögzítsék maguknak, hogy a bejelentés dokumentálható legyen. Szakmai tevékenységük során vegyék figyelembe az általuk kiadott, felírt vagy beadott gyógyszerekre vonatkozó gyógyszerészeti, kliniko-farmakológiai adatokat. •

Mi az célja a jelentések elküldésének?

A cél, az események megismerése, esteleges gyakoriság-megváltozásának felismerése, az összefüggések értékelése, mely informácó birtokában az engedélyezésben résztvev hatóságok részére mérlegelhet a gyógyszer biztonságossága és ezt követ en az eseményeknek, az alkalmzási él iratba történ megjelenítése, mely lehet vé teszi a gyógyszer még biztonságosabb alkalmazását az egészségügyi személyzet és végs soron a beteg részére.

5.2. Ajánlások a szakhatóságok részére A szakhatóságok hatáskörükben felügyelik a gyógyszerek biztonságos alkalmazását, segítséget nyújtanak a helyes gyógyszeralkalmazáshoz, hozzájárulnak a népegészség védelméhez és a szakmai személyzet tájékoztatásához. Ehhez elengedhetetlenül szükséges, hogy: • rendelkezzenek a gyógyszerek feltételezett mellékhatásairól szóló információkkal, • rögzítsenek minden mellékhatást, amelyr l tudomást szereznek, és ezt azonnal, de legkés bb a bejelentés beérkezését l számított 15 napon belül közöljék a forgalombahozatali engedély jogosultjával,

23

• értékeljék a beérkez gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos információkat minden szakmai szempont figyelembevételével és tegyék meg a szükséges intézkedéseket, • minden gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos intézkedésr l tájékoztassák: • az egyéb gyógyszerekkel kapcsolatos tanácsadó testületeket, • a forgalombahozatali engedély jogosultját, • az egészségügyi dolgozókat, • az illetékes nemzetközi szerveket.

5.3. Ajánlások a forgalombahozatali engedély jogosultjai részére A forgalombahozatali engedély jogosultjának az 52/2005 Egészségügyi Miniszteri rendelet 38. §-a értelmében a gyógyszerbiztonsági feladatok ellátására megfelel en képzett szakért t kell foglalkoztatnia az általa forgalomba hozott gyógyszerek – tudomására jutott – nem várt események, illetve annak gyanújának feldolgozására. Ez a szakért felel s azért, hogy: • Összegy jtse, vezesse és feldolgozza a forgalombahozatali engedély jogosultja tudomására jutott mellékhatásokat, illetve annak gyanújáról szóló információkat, • elkészítse az 52/2005. sz. rendeletben meghatározott periodikus és id szakos jelentéseket, • kapcsolatot tartson és együttm ködjön a hatósággal, valamint megkeresésre tájékoztassa a hatóságot a gyógyszerkészítmények terápiás el nyeinek és adatokról, továbbá adatot kockázatának értékeléséhez szükséges kiegészít szolgáltasson az eladott gyógyszer mennyiségére vonatkozóan vagy a gyógyszerkészítménnyel kapcsolatos el írásokra illetve azok megváltozására vonatkozóan, • gondoskodjon arról, hogy minden olyan információ, amely a gyógyszerkészítmény kockázat-el ny értékelése szempontjából fontos lehet – ideértve a forgalombahozatali engedély kiadását követ biztonsági vizsgálatokból származó eredményeket is – a hatósághoz eljusson. A felsorolt feladatok ellátásához szükség van: • körültekint en megírt szabvány m veleti eljárásokra (SOP-kra), • egy mindenre kiterjed , megbízható, validált adatbázisra • az orvos- és patikalátogató munkatársak valamint a forgalmazó cég valamennyi alkalmazottjának körében folytatott rendszeres továbbképzésekre, • egy olyan bels rendszerre, amely képes megfelelni a jelentési határid knek.

5.4. Ajánlások az egészségügyi fels oktatási intézmények részére Elengedhetetlenül fontos, hogy az egészségügyben dolgozók mind a graduális, mind a posztgraduális képzésük során megfelel ismerteket kapjanak a nem várt események helyes kezelésér l, ezért ajánlott, hogy az orvosok, fogorvosok, gyógyszerészek, valamint a fels fokú végzettséget adó egészségügyi f iskolák hallgatói a graduális képzésük során a farmakovigilanciával kapcsolatos alapismeretekr l halljanak. Az orvos és gyógyszerész posztgraduális továbbképzésnek is része kell, hogy legyen a farmakovigilancia képzés.

24

6.

Zárszó

Az alábbiakban szeretnénk köszönetet mondani a Magyarországi Gyógyszertörzskönyvez k Társaságának

(MAGYOTT),

a

Pharmakovigilancia

Összeállították és gondozzák az els

magyar nyelv

munkacsoport

tagjainak,

hogy

útmutatót a farmacovigilancia,

gyógyszerbiztonság területén, melynek – a hazai és uniós jogszabályok változásait követve – immáron a negyedik kiadása lát napvilágot. Külön

köszönet

illeti

az

útmutató

megszövegezésében

és

fordításában

kifejtett

tevékenységükért: Dalmay Klárát, dr. Elek Sándort, dr. Fodor Esztert, dr. Koncsik Gábort, Köves Juditot, dr. Stankovics Líviát, dr. Bartsch Andreát, dr. Oláh Attilát, dr. Kupán Teréziát és dr. Szíjártó Krisztinát. Valamennyien a Farmakovigilancia munkacsoport tagjai.

25