Útmutató a gyógyszerbiztonsági információk helyes kezeléséhez

Útmutató a gyógyszerbiztonsági információk helyes kezeléséhez - Ötödik kiadás -

Összeállította: A Magyarországi Gyógyszertörzskönyvezők Társasága Farmakovigilancia munkacsoportja 2016.

Tartalomjegyzék 1.

BEVEZETÉS ................................................................................................................................................. 4 1.1. MIT ÉRTÜNK FARMAKOVIGILANCIA ALATT? ............................................................................................ 4 1.2. KIK VESZNEK RÉSZT EBBEN A FOLYAMATBAN, HOGYAN MŰKÖDIK EZ A TEVÉKENYSÉG? ........................ 5 1.3. A FARMAKOVIGILANCIA ALAPELEMEI – A NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNYEK / MELLÉKHATÁSOK................... 6 1.3.1. Nemkívánatos események besorolása ok-okozati viszony szerint .................................................... 6 1.3.2. A feltételezett mellékhatások csoportosítása forrásuk szerint ......................................................... 7 1.3.3. A feltételezett mellékhatások besorolása súlyosság szerint ............................................................. 8 1.3.4. A feltételezett mellékhatás besorolása vártság szerint .................................................................... 9 1.3.5. Az Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés .................................................................................... 9 1.3.6. A Fejlesztési Gyógyszerbiztonsági Jelentés................................................................................... 10

2. A FARMAKOVIGILANCIA TEVÉKENYSÉG SORÁN HASZNÁLT NÉHÁNY FOGALOM/ MEGHATÁROZÁS ABC SORRENDBEN ...................................................................................................... 10 2.1. 2.2.

BETEG ADHERENCIA .............................................................................................................................. 10 EGYEDI GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉSEK (INDIVIDUAL CASE SAFETY REPORTS /ICSRS/) = MELLÉKHATÁS-BEJELENTÉSEK .......................................................................................................................... 10 2.3. ELŐNY-KOCKÁZAT ARÁNY .................................................................................................................... 11 2.4. EUDRAVIGILANCE ................................................................................................................................. 11 2.5. ÉRTESÜLÉS IDŐPONTJA .......................................................................................................................... 11 2.6. FERTŐZŐ ÁGENS ÁTVITELE .................................................................................................................... 11 2.7. FOGLALKOZÁSI ÁRTALOM ..................................................................................................................... 11 2.8. FOKOZOTTAN VESZÉLYEZTETETT BETEGCSOPORTOK GYÓGYSZERHASZNÁLATÁNAK FARMAKOVIGILANCIA ASPEKTUSAI .................................................................................................................... 12 2.9. A GYÓGYSZER ALKALMAZÁSÁVAL KAPCSOLATOS KOCKÁZATOK .......................................................... 12 2.10. GYÓGYSZERHAMISÍTÁS ..................................................................................................................... 12 2.11. GYÓGYSZERKÖLCSÖNHATÁSOK (INTERAKCIÓK) ............................................................................... 13 2.12. HATÁSOSSÁG ..................................................................................................................................... 13 2.13. HATÁSTALANSÁG VAGY CSÖKKENT HATÁS ....................................................................................... 13 2.14. HELYTELEN GYÓGYSZERHASZNÁLAT (MEDICATION ERROR) ............................................................. 13 2.15. IDŐSZAKOS GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉS (PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT /PSUR/) ........ 13 2.16. KÍSÉRŐIRATOK .................................................................................................................................. 13 2.17. MELLÉKHATÁS (NEMKÍVÁNATOS GYÓGYSZERHATÁS) ...................................................................... 14 2.18. MINŐSÉGI HIBA (AMELY MELLÉKHATÁSHOZ VEZET) ......................................................................... 14 2.19. NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY................................................................................................................. 14 2.20. NEM VÁRT ELŐNYÖS HATÁS .............................................................................................................. 14 2.21. NEM VÁRT NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY/MELLÉKHATÁS ....................................................................... 14 2.22. OFF LABEL ALKALMAZÁS .................................................................................................................. 14 2.23. SÚLYOS NEMKÍVÁNATOS ESEMÉNY/MELLÉKHATÁS ........................................................................... 15 2.24. TÚLADAGOLÁS .................................................................................................................................. 15 2.25. VISSZAÉLÉS (ABÚZUS) ....................................................................................................................... 15 3.

A MELLÉKHATÁS BEJELENTÉS FOLYAMATÁNAK ELEMEI .................................................... 15 3.1. AZ EGYEDI GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉS. A BEJELENTŐLAPON FELTÜNTETENDŐ INFORMÁCIÓK . 15 3.1.1. A betegre vonatkozó adatok .......................................................................................................... 16 3.1.2. A gyanúsított gyógyszer(ek) .......................................................................................................... 16 3.1.3. Egyidejűleg adott egyéb gyógyszerek ............................................................................................ 16 3.1.4. További gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos információk............................................................. 16 3.1.5. A feltételezett nemkívánatos reakció/mellékhatás illetve speciális eset megnevezése ................... 16 3.1.6. Az esemény rövid, szöveges ismertetése ........................................................................................ 17 3.1.7. A bejelentő adatai ......................................................................................................................... 17 3.1.8. Hova kell eljuttatni a mellékhatás-bejelentő lapot? ...................................................................... 17 3.1.9. Megjegyzések................................................................................................................................. 18 3.2. AZ EGYEDI GYÓGYSZERBIZTONSÁGI JELENTÉSEK FELDOLGOZÁSA ........................................................ 21 3.2.1. Naranjo-skála................................................................................................................................ 21 3.2.2. WHO besorolás ............................................................................................................................. 22 3.3. JELENTÉSI KÖTELEZETTSÉGEK ÉS HATÁRIDŐK ....................................................................................... 23 3.3.1. Az egészségügyi dolgozók jelentési kötelezettsége ........................................................................ 23 3.3.2. Forgalomban lévő készítményekkel kapcsolatban tapasztalt súlyos mellékhatások sürgősségi jelentése 23 3.3.3. Vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürgősségi jelentése ............. 24 2

3.3.4. Forgalomban lévő készítményekkel kapcsolatban tapasztalt nem súlyos mellékhatások jelentése 24 3.4. AZ ELEKTRONIKUS JELENTÉS ................................................................................................................ 24 4.

FOKOZOTT FELÜGYELET ALATT ÁLLÓ KÉSZÍTMÉNYEK ....................................................... 27 4.1. 4.2. 4.3.

5.

KOCKÁZATKEZELÉSI TERV (RISK MANAGEMENT PLAN /RMP/) ........................................... 29 5.1.

6.

AJÁNLÁSOK AZ EGÉSZSÉGÜGYI DOLGOZÓK RÉSZÉRE............................................................................. 32

A FARMAKOVIGILANCIA JOGSZABÁLYI HÁTTERE ................................................................... 34 7.1. 7.2.

8.

A KOCKÁZATKEZELÉSI TERV RÉSZEI ...................................................................................................... 30

AJÁNLÁSOK .............................................................................................................................................. 32 6.1.

7.

HÁTTÉR ................................................................................................................................................. 27 A SZABÁLYOZÁSOK ALAPJÁN FOKOZOTT FELÜGYELET ALATT ÁLLÓ STÁTUSZBA KERÜLŐ KÉSZÍTMÉNYEK 27 A MELLÉKHATÁSOK BEJELENTÉSÉRE VALÓ FELHÍVÁS A KÍSÉRŐIRATOKBAN ......................................... 29

MAGYARORSZÁGI JOGSZABÁLYOK ........................................................................................................ 34 EU JOGSZABÁLYOK ............................................................................................................................... 34

ZÁRSZÓ ...................................................................................................................................................... 35

3

1. Bevezetés A biztonságos gyógyszeralkalmazás közös érdek. Ez a gyógyszerbiztonsági gyakorlati útmutató azért készült, hogy segítséget nyújtson a farmakovigilancia iránt érdeklődők részére a mellékhatások helyes kezeléséhez, így támogatva a biztonságos és hatékony gyógyszeralkalmazást, a gyógyszerbiztonsági profil alaposabb megismerését és egy jól működő gyógyszerbiztonsági hálózat kialakítását. Az útmutató összeállításának alapjául a jelenleg érvényes magyarországi és európai uniós jogszabályok, előírások, irányelvek (pl. Guideline on good pharmacovigilance practices /GVP/) szolgáltak.

1.1. Mit értünk farmakovigilancia alatt? Egy készítmény csak akkor kaphatja meg a forgalomba hozatali engedélyt, ha a vizsgálati eredmények alapján kimutatható, hogy az alkalmazásának előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat abban a betegcsoportban, amely számára a gyógyszer alkalmazását javasolják. Az engedélyezés során rendelkezésre álló adatok alapján (klinikai, irodalmi stb.) még nem térképezhető fel teljes egészében egy készítmény összes kockázata (mellékhatása). Az engedélyezés előtti klinikai vizsgálatok során a készítményt speciálisan beválogatott, viszonylag kevés alanyon alkalmazzák, szigorúan kontrollált körülmények között, meghatározott ideig, amely körülmények lényegesen eltérhetnek a mindennapi alkalmazástól. Az engedélyezést követő szélesebb körű (speciális populációk: időskorúak, gyermekek, terhesek, szoptatós édesanyák, egyéb betegségben szenvedők, és más gyógyszereket is szedő betegek, stb.), ill. hosszabb távú gyógyszeralkalmazás során észlelt mellékhatások bejelentése rendkívül fontos a gyógyszerek biztonsági profiljának jobb megismerése szempontjából, mivel további új illetve kiegészítő információkat jelenthetnek az azonosított és lehetséges kockázatokról. Ekkor kerülhetnek a felhasználók körébe olyan betegek, akik vizsgálatára a klinikai fázis során nem nyílt lehetőség, bővülhet az egymás mellett szedett gyógyszerek interakciójából adódó kockázatok sora, valamint ezután észlelhetőek a hosszabb távú alkalmazásból eredő vagy ún. látens mellékhatások. Mindezen ismeretek alapján kerülnek kialakításra a kockázatok megelőzésére illetve csökkentésére irányuló intézkedések, amelyekkel a gyógyszer alkalmazása biztonságosabbá tehető. Amennyiben a készítmény forgalomba hozatala után gyűjtött egyre növekvő mennyiségű információ birtokában az előny-kockázat arány jelentős mértékben eltolódik a kockázatok irányába, akkor további kockázatkezelő és megelőző intézkedések válhatnak szükségessé. Ilyenek pl. a készítmény kísérőiratainak módosítása (újabb mellékhatás, interakció, vagy figyelmeztetés beszúrása; az indikáció, adagolás, vagy a speciális betegpopulációkra vonatkozó utasítások módosítása), illetve szélsőséges esetben a készítmény forgalomból való kivonása vagy a forgalomba hozatali engedély visszavonása. A gyógyszer csak addig maradhat forgalomban, míg az előny-kockázat arány pozitív marad, ezért az előny-kockázat arányt mind a hatóságok, mind a forgalomba hozatali engedély jogosultjai folyamatosan nyomon követik, vizsgálják és értékelik. A fenti célokkal összhangban a 2012-ben életbe lépett farmakovigilancia szabályozás hangsúlyt helyezett arra, hogy az egészségügyi szakembereken kívül a betegek és hozzátartozóik is jelentsék a feltételezett mellékhatásokat. Erre a készítmények kísérőirataiban is felhívják az egészségügyi szakemberek és a betegek figyelmét. A WHO meghatározása szerint a farmakovigilancia a gyógyszerek nemkívánatos hatásaival vagy a gyógyszerekkel kapcsolatos egyéb problémák észlelésével, értékelésével, megértésével és megelőzésével foglalkozó tudomány, illetve tevékenység. Feladata a gyógyszerek gyógyszerbiztonsági adatainak folyamatos gyűjtése és értékelése a készítmények teljes 4

életciklusa során. A kifejezés a görög pharmaco ("gyógyszer") és a latin vigilantia ("éberség") szavakból származik. A teljesség igénye nélkül felsoroljuk a farmakovigilancia főbb feladatait, úgymint: • • • • • • • • • • •

az új mellékhatások felismerése, előfordulási gyakoriságának meghatározása a terápiás csoportra jellemző mellékhatás-profil vizsgálata az ismert mellékhatások előfordulási gyakoriságának és jellegének folyamatos ellenőrzése ritka, azonban esetenként igen súlyos következményekkel járó ún. váratlan mellékhatások figyelése a készítmény tartós alkalmazása során kialakuló mellékhatások figyelése és értékelése hosszú látenciájú mellékhatások figyelése és értékelése kiemelt veszélynek kitett, un. speciális populációk fokozott és folyamatos figyelése, (pl. gyermekek, idősek, terhesek, szoptatós anyák, kísérő/alapbetegségekkel rendelkező betegek) a készítmény helytelen alkalmazásából adódó mellékhatások (túladagolás, visszaélés, gyógyszerelési hiba) felismerése és azok kockázatainak kezelése a gyógyszerinterakciók és az azokból adódó lehetséges mellékhatások folyamatos figyelése a gyógyszer előny-kockázati profiljának folyamatos ellenőrzése és értékelése. a gyógyszerbiztonsági profilra vonatkozó új vagy módosult információk időben történő és hatékony kommunikációja a felek között.

1.2. Kik vesznek részt ebben a folyamatban, hogyan működik ez a tevékenység? A gyógyszerek biztonságos alkalmazása a forgalomba hozatali engedély jogosultjai (a továbbiakban jogosultak), a hatóságok, a gyógyszert felíró egészségügyi szakemberek, valamint az azt alkalmazók közös felelőssége. A jogosultak kötelesek farmakovigilancia rendszert működtetni, amelynek keretében az általuk forgalmazott készítményekkel kapcsolatban folyamatosan gyűjtik, kezelik és értékelik a beérkező adatokat. •

A jogosultnak biztosítania kell egy megfelelő gyógyszerbiztonsági rendszer meglétét, és létre kell hoznia a rendszert leíró Farmakovigilancia Rendszer Törzsdokumentációt (Pharmacovigilance System Master File /PSMF/). A jogosult kötelezettséget és felelősséget vállal a forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező termékeiért, és biztosítja, hogy szükség esetén a megfelelő intézkedések megtörténhessenek. Mindezek mellett a forgalmazónak biztosítania kell, hogy minden információ, amely egy termék előny-kockázat arányának a szempontjából releváns, azonnal és a legteljesebb formában jelentésre kerüljön az érintett hatóságnak és szükség esetén az Európai Gyógyszerügynökségnek, a vonatkozó jogszabályoknak megfelelően.

A forgalmazó köteles egy gyógyszerbiztonságért felelős szakképzett személyt (EU-QPPV) alkalmazni, akinek székhelye az Európai Unióban van. A gyógyszerbiztonságért felelős személy felelős többek között a forgalmazó gyógyszerbiztonsági rendszerének (PSMF) létrehozásáért, fenntartásáért és irányításért. Az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2012. (VIII. 22.) EMMI rendelete kötelezővé teszi helyi farmakovigilancia kapcsolattartó kijelölését abban az esetben, ha az EU-QPPV nem Magyarországon végzi a tevékenységét. A gyógyszerek alkalmazása közben előforduló nemkívánatos események és egyéb gyógyszerbiztonságot érintő események jelentése nem jöhet létre az egészségügyi 5

szakemberek aktív közreműködése nélkül, akik kezében gyűlnek a primer adatok, és akiknek el kell azokat juttatni a hatósághoz, vagy a jogosulthoz. Az első lépést megtehetik maguk a betegek, vagy hozzátartozóik is, azonban ezekben az esetekben is szükséges lehet a kezelőorvossal való kapcsolatfelvétel, hogy valamennyi érdemi adat eljusson az értékelőhöz. Felelős és aktív részese a folyamatnak a nemzeti hatóság (Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet, a továbbiakban OGYÉI), valamint egyes társhatóságok (pl. Országos Epidemiológiai Központ) is, hiszen: •

egyrészt az adatok egy része közvetlenül hozzájuk fut be;

•

másrészt a hatóság azzal, hogy kiadja a forgalomba hozatali engedélyt és annak részeként a kísérőiratokat (alkalmazási előírás, betegtájékoztató és címkeszöveg), jóváhagyja a készítmény leírtak szerinti alkalmazását. Ezt az engedélyt azonban módosíthatja, vagy akár vissza is vonhatja abban az esetben, ha az előny-kockázat arány negatív irányba tolódik el;.

•

utóbbi esetben a hatóság további vizsgálatokat vagy egyéb kiegészítő intézkedéseket is előírhat.

Az Európai Unióban központi szerepe van az Európai Gyógyszerügynökségnek (EMA), amelynek főbb farmakovigilanciával kapcsolatos tevékenységei a teljesség igénye nélkül: bizonyos készítmények engedélyezése során a centrális forgalomba hozatali engedély kérelmek értékelése, központi mellékhatás adatbázis kialakítása és működtetése (EudraVigilance adatbázis), folyamatos szignáldetekció, időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSUR) értékelése, PSUR tárház (repository) létrehozása és működtetése. Az értékeléseket az EMA bizottságai (pl. PRAC, CHMP, CMDh) rendszeresen végzik. Ezek eredményeként állásfoglalásokat adnak ki (pl. EC határozatok). Fentiek alapján tehát optimális esetben a gyógyszer alkalmazása során tapasztalt bármely nemkívánatos jelenséggel kapcsolatos információ a betegtől a kezelőorvoson keresztül vagy közvetlenül is eljuthat a jogosulthoz vagy a hatósághoz. A kölcsönös kommunikáció jegyében a jogosult az érvényes jogszabályok figyelembevételével az előírt határidők szerint jelentést tesz a hatóságnak, ugyanakkor a hatóság is értesíti a jogosultakat az őket érintő információkról, adatokról. Mind a gyógyszerértékelő hatóság, mind pedig a jogosult értékeli a birtokába jutott adatokat, és – szükség esetén – kezdeményezheti a készítmény kísérőiratainak módosítását, vagy akár a készítmény forgalmazásának felfüggesztését vagy forgalomból való kivonását is vagy egyéb kötelezettséget írhat elő.

1.3. A farmakovigilancia alapelemei – a nemkívánatos események / mellékhatások 1.3.1. Nemkívánatos események besorolása ok-okozati viszony szerint A nemzetközi szakirodalom két kifejezést különböztet meg a gyógyszerkészítmények gyógyszerbiztonsági adatainak gyűjtése kapcsán: az ok-okozati összefüggés alapján elkülöníthető nemkívánatos eseményt (adverse event) és a mellékhatást (nemkívánatos gyógyszerhatás, adverse drug reaction). Nemkívánatos eseménynek nevezünk a beteg vagy a vizsgálati alany egészségügyi állapotában fellépő minden olyan kedvezőtlen (klinikai, laboratóriumi vagy egyéb) változást, rosszabbodást, amely az adott gyógyszer alkalmazása során jelentkezett, függetlenül attól, hogy volt-e összefüggés a gyógyszer alkalmazása és az esemény között. Ennek jelentősége abban rejlik, hogy vannak olyan mellékhatások, amelyek ritkán fordulnak elő, és kialakulásuk nem következik egyértelműen a gyógyszer addig ismert tulajdonságaiból; többszöri előfordulást és alapos elemzést követően azonban egyes esetekben kiderülhet, hogy mégis a gyógyszer szedésének következtében léptek fel. Ugyanakkor fontos, hogy a szervezett adatgyűjtésből 6

származó (solicited) eseteknél az összes, a beteg gyógyszerszedési időszaka során fellépő nemkívánatos eseményből az eset értékelése során (akár utánkövetéssel beszerezve az ehhez szükséges információt) kiválasszuk a feltételezett mellékhatásokat és jól elkülönítetten kezeljük ezeket. Így elkerülhetővé válik, hogy az adott esemény téves szignál detektálásához vezessen, az adatbázisokban „zajt” növelő eseménnyé váljon, és ezáltal az értékelő számára fölösleges többletmunkát jelentsen. Mellékhatásnak azokat a nemkívánatos eseményeket, reakciókat nevezzük, amelyeknél a gyógyszer alkalmazása és az esemény fellépte között ok-okozati összefüggés feltételezhető. A mellékhatás jogszabályi meghatározása: a gyógyszerek által kiváltott káros és nem kívánt hatás. Mellékhatásnak minősülnek a gyógyszerek szokásos adagolása során a forgalomba hozatali engedély szerinti alkalmazásból eredő káros és nem kívánt hatásokon kívül a gyógyszerelési hibából, valamint a forgalomba hozatali engedélyben nem szereplő felhasználásból eredő káros, nem kívánt hatások is, beleértve a gyógyszer helytelen használatát és az azzal való visszaélést is. {15/2012. (VIII. 22.) EMMI rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról} A nemkívánatos esemény és a gyógyszer alkalmazása közötti ok-okozati összefüggés arra vonatkozik, hogy a bejelentett reakció (nemkívánatos esemény) összefüggésbe hozható-e az alkalmazott gyógyszerrel, ha igen, milyen mértékben. Az ok-okozati viszonyt a bejelentőnek is értékelheti a bejelentőlapon. A jelentés feldolgozása során a forgalomba hozatali engedély jogosultja a rendelkezésre álló és az utánkövetéssel beszerezhető adatok alapján megállapítja, az alábbi kategóriák közül melyikbe sorolható az esemény. (Lásd még 3.2. pont) Ok-okozati összefüggés kategóriái (WHO): •Biztos (certain vagy definite) •Valószínű (probable) •Lehetséges (possible) •Valószínűtlen (unlikely) •Nincs összefüggés (not related) •Feltételes (conditional)

1.3.2. A feltételezett mellékhatások csoportosítása forrásuk szerint A feltételezett mellékhatások származhatnak: • Szervezett adatgyűjtésből (solicited):  A forgalombahozatalt megelőző klinikai vizsgálatokból (beavatkozással járó klinikai vizsgálat (interventional clinical trial) ,  vagy forgalombahozatalt követő vizsgálatokból (beavatkozással nem járó vizsgálat (non-interventional study)  és programokból (pl. megfigyeléses -, vagy epidemiológiai vizsgálatokból, betegregiszterekből, piackutatásokból), • Nem szervezett adatgyűjtésből (unsolicited) - a készítmény forgalomba hozatalát követő időszakban:  spontán bejelentésekből,  közösségi médiából,  szakirodalomból. Spontán (egyedileg jelentett) feltételezett mellékhatás jelentések forrása bárki lehet éppúgy az egészségügyi személyzet (pl. kezelőorvos), mint maga a beteg, vagy annak hozzátartozója, gondozója, jogi képviselője. 7

1.3.3. A feltételezett mellékhatások besorolása súlyosság szerint A feltételezett mellékhatások súlyosság szerint két csoportba sorolandók: lehetnek súlyosak és nem súlyosak. A súlyosság ebben az esetben nem a tünetek intenzitására utal, hanem az eset kimenetelére. A súlyos mellékhatás feltételei a 2.22-as definícó alatt kerülnek bemutatásra. Súlyos mellékhatás jogszabályi meghatározása: olyan mellékhatás, amely az életet veszélyezteti, kórházi kezelést tesz szükségessé, illetve azt meghosszabbítja, maradandó vagy jelentős egészségkárosodást, rokkantságot, veleszületett rendellenességet, születési hibát vagy halált okoz. {15/2012. (VIII. 22.) EMMI rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról} A halált mint súlyossági kritériumot mindig a feltételezett mellékhatás kimenetele szempontjából kell értékelni. Nem minősül halálos kimenetelű súlyos feltételezett mellékhatásnak, ha a halál például az alapbetegség következtében, és nem a nemkívánatos esemény/mellékhatás miatt áll be (ilyenkor a halál oka az alapbetegség). Kivételt képez, ha az alapbetegség progressziója miatt hal meg a beteg, amit a gyógyszer hatástalansága okozott. Más a helyzet, ha a gyógyszert szedő betegben a hirtelen halál oka nem meghatározható, ilyenkor a halált súlyos nemkívánatos eseménynek kell tekintetni. A feltételezett mellékhatás akkor életveszélyes, ha az esemény idején a beteg közvetlen életveszélyben volt. A meghatározás nem vonatkozik azokra az esetekre, amelyek ha súlyosabbak lettek volna, elméletileg halálhoz vezethettek volna. Kórházi kezelésről akkor beszélünk, ha a feltételezett mellékhatás következtében a beteg kórházi ellátásra és/vagy felvételre kerül. (Nem definiált pontosan, hogy mennyi az a kórházban töltött idő, amely kimeríti a kórházi ellátás/felvétel fogalmát. Egyes értelmezések szerint abban az esetben beszélünk hospitalizációról, ha a beteg legalább 24 órát tölt kórházban), illetve a már egyéb okok miatt kórházban fekvő beteg kórházi tartózkodása a feltételezett mellékhatás miatt meghosszabbodik. A kórházi kezelés akkor minősül súlyos nemkívánatos eseménynek, ha a gyógyszert szedő beteg nem tervezetten (előjegyzés alapján), hanem váratlanul, többnyire az esemény kivizsgálása, kezelése céljából kerül kórházi felvételre. Nem súlyos jellegű a nemkívánatos esemény, ha a gyógyszert szedő betegnél a kórházi felvételre előre tervezetten kerül sor, valamilyen alapbetegség vizsgálata, kezelése céljából. Ha azonban a gyógyszert szedő beteg kórházi felvételére sürgősséggel kerül sor, úgy ez súlyos nemkívánatos eseménynek minősül még akkor is, ha a beteg állapota és a gyógyszer szedése nem hozható összefüggésbe egymással.A fentiekkel összhangban a magyar hatóság is a 24 órát meghaladó kórházi tartózkodást tekinti hospitalizációnak, ha ennél rövidebb ideig tart a kórházi megfigyelés, vagy bár hosszabb idejű, de nem történt beavatkozás, akkor ezeket nem kell feltétlenül hospitalizációnak tekinteni. Maradandó vagy jelentős egészségkárosodásról, rokkantságról beszélünk, ha a kezelt beteg addigi életvitele akár fizikailag, akár pszichésen tartósan károsodik. A gyógyszer okozta mellékhatás akkor is súlyos nemkívánatos eseménynek minősül, ha egy újszülöttben, vagy gyermekben veleszületett rendellenességet okoz. Ez akkor fordulhat elő, ha az anya a fogamzás időpontjában, hosszú felezési idejű készítmények esetén esetleg azt megelőzően vagy a terhesség során, vagy az apa a fogamzás előtt az adott gyógyszert szedte. Orvosilag akkor jelentős a nemkívánatos esemény/mellékhatás, ha az a fent említett súlyossági ismérvek egyikének sem felel meg, de orvosi beavatkozás nélkül az ismérvek valamelyikének megjelenéséhez vezethetett volna. Ezek az esetek is súlyosnak tekintendők.

8

1.3.4. A feltételezett mellékhatás besorolása vártság szerint Várt (expected) mellékhatásoknak nevezzük a gyógyszer alábbi forrásdokumentációiban felsorolt, a készítmény alkalmazásával összefüggésbe hozható mellékhatásokat. Forrásdokumentációk: • •

Magyarországon még nem törzskönyvezett készítmény esetében: vizsgálói kézikönyv (Investigator’s Brochure). Magyarországon már törzskönyvezett készítmény esetében: alkalmazási előírás, betegtájékoztató.

Nem vártnak (unexpected) tekintjük az olyan nemkívánatos eseményt/mellékhatást, amelynek jellege, súlyossága, vagy kimenetele nem felel meg a fenti forrásdokumentációban leírtaknak. 1.3.5. Az Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés Az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés (Periodic Safety Update Report /PSUR/) a forgalomban lévő gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban észlelt egyedi mellékhatásbejelentések meghatározott időszakonként elkészített kritikai értékelése az engedélyeztetett termék teljes életciklusa során. Ez a jelentés ad lehetőséget a fogalombahozatali engedély jogosultjának arra, hogy a készítmény engedélyezési státuszát és forgalmi adatait összevesse az észlelt mellékhatásokkal mind minőségi (új eddig nem tapasztalt, nem várt mellékhatások), mind mennyiségi (a már ismert/várt mellékhatások előfordulási gyakorisága) szempontjából. A kumulatív adatok birtokában a jogosult nyilatkozik, hogy szükséges-e a készítménnyel kapcsolatban bármiféle biztonságossági intézkedés, beleértve akár az alkalmazási előírás módosítását is. A jelentés elkészítésének periodicitása az alábbi: Bizonyos hatóanyagokra az EU által publikált „ European Union Reference Date” (EURD) lista adja meg a benyújtási dátumot. Ezt a listát havonta frissítik, ezért az abban szereplő dátumot és beadási kötelezettséget a jogosultaknak rendszeresen ellenőrizniük szükséges. Az is előfordulhat, hogy a forgalomba hozatali engedély rendelkezik a jelentés benyújtásának gyakoriságáról. Amennyiben sem az EURD listán nem szerepel a hatóanyag, sem a forgalomba hozatali engedély nem rendelkezik a PSUR benyújtás gyakoriságáról, a jogosult az engedély kiállítását követően a forgalomba hozatalig legalább hathavonta köteles időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést benyújtani. Amennyiben a gyógyszert már forgalomba hozták a forgalmazás kezdetét követő első két év során legalább hathavonta, az azt követő két év során évente, majd a továbbiakban háromévente kell PSUR-t benyújtani azon nemzeti hatóság részére, ahol a készítmény forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik, illetve centrális készítmények esetén az EMÁ-nak is . Az egészségügyi hatóságok a jogosult által benyújtott értékelést véleményezik, azzal vagy egyetértenek, vagy megfelelő indoklással más következtetést vonnak le, és amennyiben szükséges, intézkedést, módosítást foganatosítanak. Bizonyos készítménycsoportok esetén rutinszerűen nem kell PSUR-t benyújtani (generikumok, legalább 10 éve jól megalapozott gyógyászati felhasználású, ún. well established use (WEU) készítmények, hagyományos növényi gyógyszerek, homeopátiás készítmények).Ezen készítményeknél csak akkor kell PSUR-t benyújtani, ha azt a forgalomba hozatali engedély feltételeként előírták vagy ha farmakovigilancia adatokkal kapcsolatos aggályok vagy az adott hatóanyagra vonatkozó PSUR hiánya miatt azt a hatóság elrendeli, ez az EURD listán feltüntetésre kerül . A benyújtás határideje: • A maximum 12 hónapos periódust lefedő PSUR-ok esetén a PSUR zárópontjától számított 70 naptári napon belül. 9

• •

A 12 hónapnál hosszabb periódust lefedő PSUR-ok esetén a PSUR zárópontjától számított 90 naptári napon belül. A nemzeti hatóság által kért soron kívüli PSUR-ok benyújtási határideje az erről szóló kérelemben lesz feltüntetve, máskülönben a PSUR zárópontjától számított 90 naptári napon belül.

1.3.6. A Fejlesztési Gyógyszerbiztonsági Jelentés A fejlesztési gyógyszerbiztonsági jelentés (Development Safety Update Report /DSUR/) a klinikai vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról szóló összefoglaló jelentés. A jelentést évente egyszer kell benyújtani a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt. Klinikai vizsgálatok során a megbízó minden, egy adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előforduló súlyos, váratlan mellékhatásról (a továbbiakban SUSAR – Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) időszakosan, összesítő lista formájában tájékoztatást nyújt a klinikai vizsgálatban résztvevő valamennyi vizsgálónak. A megbízó a klinikai vizsgálat teljes időtartama alatt a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban előfordult minden súlyos feltételezett mellékhatásról, valamint a vizsgálati alanyok biztonságáról évente egy alkalommal elektronikusan jelentést küld az OGYÉI-nek, az Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottságának (ETT KFEB) és az Európai Gazdasági Térség (EGT)-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatóságának (DSUR).

2. A farmakovigilancia tevékenység során használt néhány fogalom/ meghatározás abc sorrendben A farmakovigilancia tevékenységekben érintett szakemberek, ide értve azokat is, akik időszakosan vagy alkalomszerűen látnak el gyógyszer biztonsággal kapcsolatos feladatokat számos olyan fogalommal találkozhatnak, amelyek a napi munkájuk során nem vagy más kontextusban kerülnek a figyelem középpontjába. Az alábbi fogalomtár célja a teljesség igénye nélkül néhány fogalom összegyűjtése és farmakovigilancia szempontból történő feldolgozása. Az itt szereplő leírások nem csak a kézifüzetben olvasható kifejezések megértését kívánják támogatni, hanem a feladatok elvégzése során az egyes fogalmak kapcsán felmerülő kérdések megválaszolását is segíteni kívánják.

2.1. Beteg adherencia A beteg együttműködési hajlandósága a gyógyulása érdekében előírtak betartására, pl. rendszeres gyógyszerszedés, diéta betartása, stb. A beteg adherencia a biztonságos gyógyszeralkalmazást szolgálja, ennek hiánya a lehetséges kockázatok előfordulását növeli. Ennek javítása minden farmakovigilanciával foglalkozó feladata, ehhez sok eszköz áll rendelkezésre (pl. betegtámogató (Patient Support Program /PSP/) vizsgálatok).

2.2. Egyedi gyógyszerbiztonsági jelentések (Individual Case Safety Reports /ICSRs/) = mellékhatás-bejelentések Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés egy meghatározott betegnél, egy vagy több gyógyszer alkalmazása során észlelt feltételezett mellékhatás(ok)ról szól. Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentések minden rendelkezésre álló információt tartalmaznak.

10

2.3. Előny-kockázat arány A gyógyszer pozitív terápiás hatásainak értékelése az alkalmazása során felmerülő kockázatokhoz viszonyítva. Amennyiben egy gyógyszer értékelése során a várható terápiás előny meghaladja a készítmény alkalmazásának hordozott kockázatait, a gyógyszer engedélyeztetésre kerül. Széles betegpopulációban alkalmazva a készítményt a hordozott kockázatokra azonban szerzett kockázatok is rakódhatnak, amelyek helytelen alkalmazásból, nem megfelelő populációnak történő adásból, felírási hibákból egyaránt adódhatnak. Az előnykockázat arány gondos figyelése azért fontos, mert abban az esetben, ha a hordozott és szerzett kockázatok összessége meghaladja a várható előnyöket, a gyógyszer biztonságos alkalmazása már nem biztosított.

2.4.

EudraVigilance

Egy közös európai adatbázis, amely klinikai vizsgálatokból származó és a gyógyszer forgalmazása során tapasztalt feltételezett mellékhatás bejelentéseket egyaránt tartalmaz. Ezen túlmenően részletes gyógyszerészeti és minőségi paraméterekre vonatkozó információkkal szolgál (pl. a gyógyszerek hatályos alkalmazási előírásának gyűjteménye, hatáserőssége, kiszerelési formái stb.). A farmakovigilancia szabályozás lényeges eleme a központi hatósági mellékhatás adatbázis funkciójának bővítése és működtetése, amelyben kiemelt szerepet kapott az Európai Gyógyszerügynökség (EMA). Feladata a mellékhatásokat érintő adatgyűjtésen és kezelésen túl új kockázatok folyamatos figyelése és értékelése is, amelynek hatékonysága és sikere nagy mértékben függ az adatbázisba érkező mellékhatás-jelentések minőségétől.

2.5. Értesülés időpontja Mellékhatásról szóló jelentést bárki küldhet akár a hatóságnak, akár a jogosultnak (Fontos, hogy csak egyiküknek, hogy a duplikált jelentések elkerülhetőek legyenek!). A hatóságoknak és a jogosultaknak az eset kezelésére beküldési határidejük van, amely az értesülés időpontjától számítandó. Az értesülés időpontja (Day 0) az az időpont, amikor a hatóságnak, a jogosultnak vagy a jogosult által alkalmazott vagy annak megbízásából eljáró bármely személynek először tudomására jut az eset négy minimum kritériuma (A négy minimum kritériumot ld.3.1 fejezet). (Figyelem! Elektronikus levélben érkező jelentés esetén az értesülés időpontja az az időpont, amikor a levél a címzett elektronikus postaládájába érkezett, függetlenül attól, hogy az mikor kerül megnyitásra bármely a hatóságnál vagy a forgalmazónál alkalmazásban álló személy által.)

2.6.

Fertőző ágens átvitele

A gyógyszerek alkalmazásakor a fertőző ágensek átvitelének lehetősége nem zárható ki teljesen. Ez jelentheti akár eddig ismeretlen vagy újonnan felbukkanó vírusok és egyéb kórokozók átvitelét is. A védőoltást követő nemkívánatos eseményeket, beleértve az oltási reakciókat (mellékhatásokat) és oltási baleseteket jelenteni kell mind az OGYÉI-nek, mind az OEK-nek.

2.7. Foglalkozási ártalom Egyes munkakörök ellátása során a munkavégző gyógyszerártalomnak van kitéve, az expozíció csökkentése vagy elkerülése a munkáltató feladata. Az ezzel kapcsolatban bejelentett eseteket 11

is fokozott figyelemmel kell kísérni. Minden olyan esetet, amely a közegészségügyi kockázatot növeli, fokozottan figyelni kell.

2.8. Fokozottan veszélyeztetett betegcsoportok gyógyszerhasználatának farmakovigilancia aspektusai Gyermekek, idősek Gyógyszerhasználat szempontjából veszélyeztetett csoport a gyermekek és idősek korcsoportja. Ezen betegcsoportokon klinikai vizsgálatot korlátozott számban végeznek, így a gyógyszer engedélyeztetésekor kevés adat áll rendelkezésre velük kapcsolatban. Ezen túlmenően mind a gyógyszerek adagolás-számítása (testsúlykilogram helyett kisgyermekeknél testfelület), mind a metabolikus képességek megváltozása (időskorban lassúbb lebomlás miatt a kumuláció veszélye) és az interakciók fokozott veszélye (időskori polifarmácia) indokolja az esetlegesen tudomásunkra jutott adatok gyűjtését. Vese-és/vagy májkárosodottak Bizonyos alapbetegségek miatt egyes betegcsoportok gyógyszer metabolizációja és/vagy eliminációja eltérő lehet (ilyenek a vese-, és/vagy májkárosodottak), ez a feltételezett mellékhatások előfordulásának kockázatát növelheti. Ezen esetek gyűjtése is nagymértékben növelheti a gyógyszeralkalmazás biztonságát. Terhesek és szoptató anyák Terhesség alatt az anya kezelésekor a gyógyszer hatása módosulhat a megváltozott fiziológiájú női szervezetben, ill. a fogantatás, a terhesség vagy a szoptatás alatt alkalmazott gyógyszer befolyásolhatja a magzat fejlődését, ideértve az apa által alkalmazott gyógyszer lehetséges hatásait is. (Megemlítendők a farmakovigilancia szempontjából fontos terhesség-megelőző programok, speciális regiszterek és jelentési kötelezettségek.)

2.9. A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos kockázatok A gyógyszer minőségével, biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatos, a betegek egészségét vagy a közegészséget érintő bármely kockázat, illetve a környezetre gyakorolt nemkívánatos hatások kockázata.

2.10. Gyógyszerhamisítás A gyógyszerhamisítást mind a jogosult, mind a hatóság felé jelenteni kell, hamisított gyógyszer bármilyen gyógyszer, amellyel kapcsolatban - a nem szándékos minőségi hiányosság esetét kivéve - az alábbiak valamelyike hamisan van feltüntetve: a) azonossága, így annak csomagolása és a címkézése, megnevezése, a hatóanyagokat, segédanyagokat és azok hatáserősségét jelölő összetétele, b) eredete, így a gyártója, a gyártó országa, a származási országa vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultja, c) előtörténete, így az alkalmazott forgalmazási lánc azonosítását lehetővé tevő nyilvántartások és dokumentumok; függetlenül attól, hogy ez sérti-e a szellemi tulajdonjogot. {2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról 1.§ 42.}

12

2.11. Gyógyszerkölcsönhatások (interakciók) Két vagy több gyógyszer egyidőben alkalmazva egymás terápiás hatását, mellékhatásait, toxicitását fokozhatja vagy gátolhatja. A farmakodinámiás interakcióban az együtt adott gyógyszerek egymás hatását ugyanazon a célszerven vagy receptoron befolyásolják. A farmakokinetikai interakcióban az együtt adott gyógyszerek az egyes vegyületek sorsát módosítják a szervezetben, így befolyásolják egymás hatását a felszívódáson, eloszláson, plazmafehérje-kötődésen, metabolizmuson vagy kiürülésen keresztül. Érdemes megjegyezni, hogy interakció nem csupán két gyógyszer, de például gyógyszer és egyes metabolikus utakat befolyásoló táplálék (pl. grapefruitlé), gyógyszernek nem minősülő gyógyhatású készítmény, étrend-kiegészítő, gyógynövény tartalmú készítmények…stb között is felléphet.

2.12. Hatásosság A gyógyszer a kívánt cél szempontjából pozitív terápiás hatása.

2.13. Hatástalanság vagy csökkent hatás A gyógyszer alkalmazási előírásában megadott szokásos adagok alkalmazása mellett a várt hatás elmaradása vagy csökkenése.

2.14. Helytelen gyógyszerhasználat (medication error) A gyógyszer egyszeri vagy rendszeres, nem szándékosan a kísérőiratokban engedélyezett előírásoktól eltérő alkalmazása.

2.15. Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentés (Periodic Safety Update Report /PSUR/) Elsődlegesen a hatóság számára készülő, az engedélyezett gyógyszer alkalmazása során, jogszabályban meghatározott időszakra vonatkozó feltételezett mellékhatás jelentésekből készített összefoglaló. Az időszak meghatározásánál a készítmény alkalmazásával járó kockázatokat veszik alapul, a ciklust a korábban emített EURD lista, maga a forgalomba hozatali engedély vagy a standard jelentési ciklus határozza meg. A korábbi PSUR-tól eltérően nemcsak a gyógyszer biztonságossági aspektusait értékeli, de vizsgálja a gyógyszer előnyeit is. A gyógyszer előny-kockázat viszonyának tudományos értékelése hangsúlyos szerepet kap a dokumentumban az alábbi tartalommal: a) a gyógyszer előnyeire és kockázataira vonatkozó adatok összefoglalása, beleértve valamennyi olyan vizsgálat eredményét, amelynek hatása lehet a forgalomba hozatali engedélyre; b) a gyógyszer előny-kockázat viszonyának tudományos értékelése; c) a gyógyszer értékesített mennyiségével, továbbá az orvosi rendelvények számával kapcsolatban a jogosult birtokában lévő adatok, beleértve a gyógyszerrel érintett lakosság becsült számát.

2.16. Kísérőiratok A gyógyszer forgalomba hozatali engedélyének mellékleteként kiadott szövegek, amelyeket az engedélyeztetési eljárás során értékel és véglegesít a hatóság. Kísérőiratok összefoglaló néven nevezzük az alábbi dokumentumokat: 13

•

• •

Alkalmazási előírás (SmPC) az egészségügyi szakemberek számára a gyógyszer biztonságos és hatékony alkalmazásához szükséges alapinformációkat (a gyógyszer legfontosabb adatait, alkalmazásának feltételeit, és jellemzőit, beleértve az esetlegesen előforduló mellékhatásokat) tartalmazza. Betegtájékoztató (Package leaflet): a gyógyszer felhasználójának szánt információkat tartalmazza és általában a gyógyszerhez csomagolják. Címkeszöveg (Labelling): a gyógyszer külső és belső csomagolásán szereplő információkat jelenti.

2.17. Mellékhatás (Nemkívánatos gyógyszerhatás) A gyógyszerek által kiváltott káros és nem kívánt hatás. Mellékhatásnak minősülnek a gyógyszerek szokásos adagolása során a forgalomba hozatali engedély szerinti alkalmazásból eredő káros és nem kívánt hatásokon kívül a gyógyszerelési hibából, valamint a forgalomba hozatali engedélyben nem szereplő felhasználásból eredő káros, nem kívánt hatások is, beleértve a gyógyszer helytelen használatát és az azzal való visszaélést.

2.18. Minőségi hiba (amely mellékhatáshoz vezet) A gyógyszerkészítmény minőségi-mennyiségi eltérése a törzskönyvi dokumentációban rögzített értékektől, amelyhez gyógyszermellékhatás társulhat.

2.19. Nemkívánatos esemény Adott gyógyszer alkalmazása során megnyilvánuló bármilyen nemkívánatos (klinikai, laboratóriumi, ill. egyéb, az egészség szempontjából káros) jelenség, amely nem feltétlenül áll összefüggésben a gyógyszer alkalmazásával.

2.20. Nem várt előnyös hatás A nem várt hatás olyan jelentendő esemény, amely nemcsak mellékhatás lehet, hanem egy nem várt előnyös hatás is, amely megnyilvánulhat egy felerősített pozitív hatásban (két gyógyszer interakciója –ld. ott) vagy egy teljesen új hatás felléptében. Az ilyen jellegű adatokat a jogosult gyűjti és értékeli.

2.21. Nem várt nemkívánatos esemény/mellékhatás Olyan nemkívánatos esemény/mellékhatás, amelynek jellege, súlyossága, intenzitása nem egyezik az alkalmazási előírásban – vizsgálati készítmény esetén a vizsgáló részére összeállított ismertetőben (Investigator’s Brochure) – leírtakkal. A vártság fogalmának az orvosi értékelés és szignál detektálás folyamata kapcsán van jelentősége, a jelentésre vonatkozó követelményeket ez nem befolyásolja.

2.22. Off label alkalmazás A gyógyszer szándékosan a kísérőiratokban engedélyezett előírásoktól eltérő alkalmazása. Ilyen lehet az indikáción túli alkalmazás, a kísérőiratban szereplő adagolási javallattól eltérő dózis alkalmazása, a nem jóváhagyott adagolási mód, vagy a jóváhagyottól eltérő betegpopuláción való alkalmazás.Utóbbira példa amikor a gyógyszerrel beteg gyermeket gyógyítanak, bár nincs engedélyeztetve a gyermekkori alkalmazás. Az off-label alkalmazást a gyógyszerhatósággal engedélyeztetni kell, az elrendelő orvosnak azt kérelmében szakmailag 14

indokolnia kell és off-label alkalmazásra csak az engedély birtokában kerülhet sor. Ebből az alkalmazási módból sok értékes gyógyszerbiztonsági adat gyűjthető, ezek is hozzájárulnak az adott készítmény biztonságossági profiljának jobb megismeréséhez.

2.23. Súlyos nemkívánatos esemény/mellékhatás Súlyos minden olyan nemkívánatos esemény/mellékhatás, amely vagy • halálos kimenetelű, • életveszélyes jellegű, • kórházi kezelést, ill. meghosszabbított kórházi kezelést igényel, • maradandó rokkantságot /fogyatékosságot vagy jelentős egészségkárosodást okoz, • veleszületett rendellenességben, születési hibában nyilvánul meg, • orvosilag jelentős (Ezeket az eseteket az OGYÉI jelentőlapján az egyéb okból volt súlyos) részben kell feltüntetni.

2.24. Túladagolás A gyógyszer alkalmazási előírásában megadottnál nagyobb dózisok alkalmazása, amely lehet szándékos vagy véletlen. A gyógyszernek a megadottnál nagyobb dózis egyszeri adagolását akut túladagolásnak nevezzük. Krónikus túladagolásról akkor beszélünk, ha a gyógyszer többszöri túladagolására kerül sor. Mindkettő káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat.Amennyiben a túladagolás mellékhatást okoz, jelentendő.

2.25. Visszaélés (abúzus) Visszaélés (abúzus) alatt a gyógyszer egyszeri vagy rendszeres, szándékos, az alkalmazási előírástól eltérő, túlzott mértékű alkalmazását értjük, amely káros fizikai vagy pszichológiai hatásokkal jár vagy járhat. Ha a visszaélés mellékhatást okoz, jelentendő.

3. A mellékhatás bejelentés folyamatának elemei 3.1. Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés. A bejelentőlapon feltüntetendő információk A feltételezett mellékhatások bejelentését a jelentők akár a hatóságok, akár a jogosultak jelentőlapjain megtehetik. Bár ezek formájukban és tartalmukban némiképp különböznek egymástól, ezen jelentőlapokon az alábbi alapvető információk összegyűjtése szükséges: Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentés (Individual Case Safety Report /ICSR/) 4 minimum kritériuma: • • • •

azonosítható beteg gyanúsított gyógyszer (de legalább hatóanyag) feltételezett mellékhatás azonosítható bejelentő személy.

A négy minimum kritérium feltétele a jelentés érvényességének, a további információk az eset értékeléséhez szükségesek.

15

3.1.1. A betegre vonatkozó adatok • monogram, • életkor/születési dátum, • korcsoport, • Háziorvos, szakorvos vagy kórház hivatkozási száma, • nem. A fenti adatok bármelyikének megléte esetén farmakovigilancia szempontból azonosítható a beteg. A beteg adatainak rögzítése az adatvédelmi szabályozással összhangban történjen, egyúttal biztosítva azt is, hogy az eset duplikálása elkerülhető legyen. 3.1.2. A gyanúsított gyógyszer(ek) • • • • • • • •

•

kereskedelmi neve, hatáserőssége, esetleg gyártási száma, vagy a hatóanyag(ok) neve (ha csak ez ismert). javallat/a gyógyszer alkalmazásának oka (betegség/tünet), dózisa, az adagolás gyakoriságával alkalmazási módja, a kezelés kezdete/vége. Szükséges volt-e a gyógyszer megvonása vagy adagjának módosítása? A gyógyszer megvonása/adagjának módosítása után megszűntek-e a tünetek? Alkalmazták-e újból a gyógyszert? A gyógyszer újraadása után ismét megjelentek-e a tünetek?

3.1.3. Egyidejűleg adott egyéb gyógyszerek • • • • •

kereskedelmi neve, vagy a hatóanyag(ok) neve (ha csak ez ismert), javallat/alkalmazásának oka, dózisa, az adagolás gyakoriságával, alkalmazási módja, kezelés kezdete/vége.

3.1.4. További gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos információk • • • • •

Elvégzett vizsgálatok és tesztek: teszt megnevezése, időpontja, eredménye mértékegységgel együtt, normál értéke, Korábbi ill. egyidejűleg előforduló betegségek (kórtörténet), esetleg kapcsolódó, a családban előforduló betegségek, korábban szedett gyógyszerek, egyéb speciális rizikófaktorok.

3.1.5. A feltételezett nemkívánatos reakció/mellékhatás illetve speciális eset megnevezése • • • • •

az észlelt mellékhatás leírása (tünetek vagy diagnózis, laboratóriumi leleteket mellékelve (normál értékek megadásával), ha rendelkezésre állnak), kezdete, kezelése, kimenetele és a vonatkozó időpont megadása

16

-

gyógyult következményekkel gyógyult – éspedig: javult, fennáll, rosszabbodott, halálos kimenetelű, nem ismert, a mellékhatás súlyosságának értékelése (súlyos vagy nem súlyos) , amely a nemkívánatos esemény kialakulásának időpontjára vonatkozik. A súlyos mellékhatás kritériumait lásd a definícióknál.

3.1.6. Az esemény rövid, szöveges ismertetése • • •

a mellékhatás kialakulásának körülményei, a mellékhatás következtében végzett esetleges intézkedések, beavatkozások egyéb, az eset szempontjából fontosnak tartott információk.

3.1.7. A bejelentő adatai • neve vagy monogramja, • szakképesítése, • címe, • e-mail címe, • telefonszáma, • dátum, • aláírás. Ezekre az adatokra azért van szükség, hogy további kiegészítő információkat kérhessünk az esettel kapcsolatban. Az érvényes bejelentéshez nem szükséges valamennyi adat megléte. 3.1.8. Hova kell eljuttatni a mellékhatás-bejelentő lapot? •

A bejelentő az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) Főigazgatóság Farmakovigilancia Osztályához (Budapest 5, Pf. 450, 1372),

•

vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultjának képviseletére juttatja el a mellékhatás-bejelentő lapot.

•

Immunológiai készítmények esetén a bejelentő az Országos Epidemiológiai Központhoz (OEK-hez) vagy az OGYÉI-hez küldheti a jelentést. Az első esetben a bejelentés egy másolatát az OEK a bejelentést követően az OGYÉI-nek megküldi. Amennyiben a vakcinák mellékhatásait az OGYÉI-nek jelentik be, a bejelentések egy másolatát az OGYÉI haladéktalanul megküldi az eset értékelését végző OEKnek.

•

Amennyiben súlyos az eset, az OGYÉI az EMA/jogosult felé 15 napon belül továbbítja a rendelkezésére álló információkat/adatokat.

•

A súlyos feltételezett mellékhatás bejelentését nem késleltetheti az adatgyűjtés. Az esettel kapcsolatos lehető legteljesebb információ küldendő be. az OGYÉI-hez vagy a jogosulthoz.

Az utólagosan begyűjtött adatok esetén követő, ún. “follow-up” jelentés formájában kell azt az OGYÉI-hez vagy a jogosulthoz eljuttatni. Az alábbi, bejelentéshez használandó formanyomtatvány az OGYÉI honlapján érhető el: http://www.ogyei.gov.hu/dynamic/mellhat_bejelentolap2015_MG2.pdf 17

Az OGYÉI a feltételezett mellékhatások bejelentésére kifejlesztett online felületének használatát részesíti előnyben. 3.1.9. Megjegyzések Fontos a jelentés a hatósághoz vagy a jogosulthoz való beérkezése pontos dátumának rögzítése („értesülés időpontja”). Hétvégén beérkezett jelentések esetében a beérkezés napja tekintendő „az értesülés időpontjának (Day 0)”.

18

19

20

3.2. Az egyedi gyógyszerbiztonsági jelentések feldolgozása A jelentés beérkezését követően a forgalomba hozatali engedély jogosultja értékeli, hogy a jelentés érvényes-e (valid), vagyis megfelel-e 3.1.pontban felsorolt kritériumoknak. Amennyiben az információk hiányosak, un. utánkövetést végez azok kiegészítésére. A rendelkezésre álló adatok alapján vizsgálja az eseményre vonatkozó megállapítások helyességét (ok-okozati összefüggés, súlyossági besorolás, stb.) Vizsgálni kell azt is, okozhatja-e bejelentett reakciót a gyanúsított gyógyszer minőségi hibája. A bejelentett reakció ismert, vagy ismeretlen, várt vagy nem várt. Levonható-e egyéb következtetés a bejelentésből (pl. interakciós, farmakogenetikai háttér, nemi-, életkori, betegséggel való esetleges összefüggés). Szükséges-e valamilyen intézkedés elindítása? Fenti kérdések megválaszolásában segítséget nyújtanak az alábbi tényezők: • A megadott adagban szedte-e a beteg a gyógyszert, vagy attól eltért • Van-e időrendi összefüggés a reakció és a gyanúsított gyógyszer alkalmazása között • A feltételezett mellékhatás a gyógyszer alkalmazása után (és nem előtt) következett be • Mennyi idő telt el a kezelés és az esemény jelentkezése között • A gyógyszer farmakológiai jellemzői • A reakció súlyossága, erőssége, természete • A reakció egybeesése a maximális szöveti/plazma koncentrációval (ha rendelkezésre áll) • Az eset klinikai és patológiai jellemezői • Összhang van-e a gyógyszer által okozott ismert patofiziológás jellemzőkkel • A gyógyszer farmakológiai jellemzői, farmakológiai valószínűség • Egyezés, hasonlóság más létező gyógyszer információval (SPC, IB, szakirodalom) • Együttadott gyógyszerek • Alap- vagy kísérőbetegségek • Az adag csökkentésére adott reakció • A reakció gyengülése, megszűnése a gyógyszeradás leállítását követően (dechallenge) • Gyógyszer újraadása (rechallenge), adag emelése (erős indikátor!) (csak komoly okkal) • Anamnézis, beteg jellemzői (rizikófaktorok, nem, máj- vesebetegség, súly, stb.) • Gyógyszer interakciók •Jelentés minősége Az értékelés elvégzéséhez több módszer használható. Az alábbiakban szerepel a Naranjoskála és a WHO szerinti besorolási módszer. 3.2.1. Naranjo-skála Naranjo-skála egy 10 kérdésen alapuló pontrendszer, mely az alábbi szempontokra keresi és értékeli a választ. Kérdések

Igen

Nem

Nem tudott

Volt-e már hasonló jelentés a gyógyszerrel kapcsolatban?

1

0

0

A nemkívánt esemény a gyanúsított gyógyszerbeadása után alakult ki?

2

-1

0

21

A nemkívánt esemény lecsökkent miután a gyógyszer adását felfüggesztették, vagy specifikus antagonistát kapott a beteg?

1

0

0

A gyógyszer ismételt beadásakor a nemkívánt esemény újra jelentkezett?

2

-1

0

Van-e egyéb ok (más, mint a gyógyszer) ami kiválthatta a reakciót?

-1

2

0

A reakció megjelent a placebó adása után?

-1

+1

0

A gyógyszerszint a vérben, vagy egyéb testnedvben meghaladta a toxikus szintet?

1

0

0

A reakció a dózis emelésével súlyosbodott, csökkentésével gyengült?

1

0

0

Volt-e már a betegnek korábban ezzel, vagy hasonló gyógyszerrel ilyen reakciója?

1

0

0

Az nemkívánt esemény objektív bizonyítékkal alátámasztható?

1

0

0

Összesített pontok

Értékelés: Kategóriák: az adott gyógyszerre vonatoztatva az nemkívánatos esemény és a gyógyszer alkalmazása közti kapcsolat: biztos >9, valószínű 5-8, lehetséges 1-4, valószínűtlen 0 3.2.2. WHO besorolás WHO besoroláshoz alkalmazott szempontok: Biztos Esemény és a gyógyszerbevétel között időbeni összefüggés állapítható meg. A reakció nem magyarázható az alap vagy kísérő betegségekkel vagy más gyógyszerek alkalmazásával. A gyógyszer megvonásakor a reakció mértéke változik. Esemény farmakológiailag is magyarázható. A gyógyszer újbóli adása ismételten kiváltotta a reakciót (ha szükséges). Valószínű Esemény és a gyógyszerbevétel között időbeni összefüggés állapítható meg. Nem valószínű, hogy a reakció az alap vagy kísérőbetegségekkel vagy más gyógyszerek alkalmazásával magyarázható. A gyógyszer megvonására adott válasz klinikailag indokolt. Esemény farmakológiailag is magyarázható. A gyógyszer újbóli adása nem szükséges. 22

Lehetséges Esemény és a gyógyszerbevétel között időbeni összefüggés állapítható meg. A reakciót lehet kísérőbetegségekkel vagy más gyógyszerek alkalmazásával magyarázni. A gyógyszer megvonásával kapcsolatos információk hiányosak vagy nem tisztázottak Valószínűtlen Esemény ideje a gyógyszer bevétele közötti időbeni kapcsolat valószínűtlen (de nem lehetetlen) Betegség vagy más gyógyszerek hatása elfogadható magyarázat Feltételes / nem minősített Fennálló nem kívánt esemény További adatok szükségesek megfelelő értékeléshez, vagy További adatok értékelés alatt vannak Értékelhetetlen / osztályozhatatlan Mellékhatásra utaló jelentés Nincs elegendő adat, vagy ellentmondásos az értékeléshez Adatokat nem lehet kiegészíteni vagy hitelesíteni Besorolási kategóriák: •Biztos (certain vagy definite) •Valószínű (probable) •Lehetséges (possible) •Valószínűtlen (unlikely) •Nincs összefüggés (not related) •Feltételes (conditional)

3.3. Jelentési kötelezettségek és határidők 3.3.1. Az egészségügyi dolgozók jelentési kötelezettsége A jelentési kötelezettségekkel kapcsolatban a Gyógyszertörvény az alábbi módon rendelkezik: Az egészségügyi dolgozó köteles az általa észlelt vagy tudomására jutott feltételezett mellékhatást haladéktalanul a gyógyszerészeti államigazgatási szervnek jelenteni. 3.3.2. Forgalomban lévő készítményekkel mellékhatások sürgősségi jelentése

kapcsolatban

tapasztalt

súlyos

A 15/2012 EMMI rendelet alapján a jogosult az EGT-ben vagy harmadik országban bekövetkező valamennyi súlyos feltételezett mellékhatásról legkésőbb 15 nappal az után, hogy tudomást szerzett az eseményről, elektronikus úton adatokat szolgáltat a 726/2004/EK rendelet 24. cikkében foglalt adatbázisba és adatfeldolgozó hálózatba (EudraVigilance adatbázis). Amíg az Ügynökség nem jelenti be, hogy biztosítani képes az EudraVigilance adatbázisnak a 726/2004/EK rendelet 24. cikkében meghatározottak szerinti működését, a jogosult - legkésőbb a tudomásszerzést követő 15 napon belül - jelentést tesz az OGYÉI részére is a Magyarországon bekövetkező súlyos feltételezett mellékhatásról.

23

3.3.3. Vizsgálati készítményekkel kapcsolatban tapasztalt mellékhatások sürgősségi jelentése A vizsgáló az adott vizsgálati helyszínen előforduló minden súlyos nemkívánatos eseményről haladéktalanul értesíti a megbízót és az illetékes intézményi etikai bizottságot ( továbbiakban IKEB-et), kivéve azokat, amelyek a vizsgálati terv vagy a vizsgálók részére összeállított ismertető szerint nem minősülnek azonnal jelentendőknek. A vizsgáló a haladéktalan értesítést követően az eseményről részletes írásos jelentést is küld a megbízónak és az IKEB-nek. Az értesítésben és az írásos jelentésben a vizsgálati alany kizárólag egyedi kódjával azonosítható. A megbízó köteles gondoskodni minden halált okozó vagy életet veszélyeztető súlyos, váratlan mellékhatás (továbbiakban SUSAR – Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő hét napon belüli - jelentéséről az EMA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó gondoskodik minden magyarországi vizsgálati helyszínen előforduló, halált okozó vagy életet veszélyeztető SUSAR és minden arra vonatkozó lényeges információ haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő hét napon belüli - elektronikus jelentéséről az OGYÉI, az Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága (továbbiakban ETT KFEB) és az EGT-megállapodásban részes érintett állam illetékes hatósága számára. A megbízónak további nyolc napon belül minden, a szóban forgó mellékhatás utánkövetése során nyert jelentős adatot is jelentenie kell. A megbízó köteles gondoskodni minden egyéb SUSAR haladéktalan - de legkésőbb a tudomására jutását követő tizenöt napon belüli - jelentéséről az EMA EudraVigilance adatbázisba. A megbízó minden egyéb, magyarországi vizsgálati helyszínen előforduló SUSAR-t haladéktalanul, de legkésőbb a tudomására jutását követő tizenöt napon belül elektronikusan megküld az OGYÉI, az ETT KFEB és az EGT-megállapodásban részes érintett államok illetékes hatóságának. A vizsgálati alanyok biztonságát veszélyeztető, a vizsgálat folytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatosan felmerülő új információ, illetve esemény bekövetkezése után a megbízónak és a vizsgálónak meg kell tennie a megfelelő sürgős biztonsági intézkedéseket annak érdekében, hogy a vizsgálati alanyokat megvédje minden közvetlen veszéllyel szemben. A megbízónak az ilyen eseményekről és a megtett intézkedésekről haladéktalanul, de legkésőbb 24 órán belül írásban tájékoztatnia kell az OGYÉI-t és az ETT KFEB-et. Nem kereskedelmi vizsgálatok esetén az OGYÉI minden, az adott vizsgálati készítménnyel kapcsolatban a tudomására jutott SUSAR-t haladéktalanul, de legfeljebb a klinikai vizsgálatokra vonatkozó bekezdésekben meghatározott határidőn belül az EMA-nak az EudraVigilance adatbázisba jelenti. 3.3.4. Forgalomban lévő készítményekkel kapcsolatban tapasztalt nem súlyos mellékhatások jelentése A nem-súlyos nemkívánatos események/mellékhatások gyűjtése jelenleg a jogosultaknak és a nemzeti hatóságoknak az adatbázisaiban történik. Az EudraVigilance rendszer kapacitásbővítése folyamatban van, így a jövőben alkalmassá válik a nem súlyos esetek rögzítésére is. A nem-súlyos mellékhatások továbbítására a jogszabály szerint 90 nap áll rendelkezésre.

3.4. Az Elektronikus jelentés Az Európai Unió területén 2001 decemberében került bevezetésre az elektronikus jelentés alapjául szolgáló EudraVigilance (EV) rendszer. A rendszer két adatbázisból épül fel: Az egyik 24

adatbázis a mellékhatás jelentésekkel kapcsolatos információkat, míg a másik adatbázis az EGT területén fejlesztés (vizsgálat) alatt álló és engedélyeztetett gyógyszerek adatait tartalmazza. A rendszer segítségével az EMA sikerrel vezette be az egyedi mellékhatás-jelentések (ICSRs) elektronikus adatcseréjét az Ügynökség, az érintett nemzeti hatóságok és az Európai Gazdasági Térség országaiban gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyével rendelkező cégek között. Az adatok fogadásával párhuzamosan a rendszer képes a gyógyszerbiztonsági adatokat összekapcsolni az egyes készítményekkel és hatóanyagokkal, ezáltal lehetővé vált a forgalomba hozatalt követően a hatóanyagra (centralizált készítmények esetén az egyes gyógyszerekre) vonatkozó összes észlelt mellékhatás kumulatív közlése. Az adatok a Feltételezett mellékhatásokról szóló jelentések európai adatbázisbába kerülnek, ahol publikusan hozzáférhetőek és kereshetőek1. 2015-ben például az Európai Gyógyszerügynökséghez 1,23 millió mellékhatás bejelentés érkezett, ,ami a 2014-es évhez képest 10%-os növekedést jelent2. Az EudraVigilance rendszer mind a forgalomba hozatal előtt, mind a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások jelentésében fontos szerepet játszik. A mellékhatásokra vonatkozóan az EudraVigilance két modult tartalmaz: • •

Az EVPM (EudraVigilance Post-Authorisation Module), amelyet a forgalomba hozatalt követően észlelt, spontán egyedi mellékhatásjelentések és beavatkozással nem járó vizsgálatokból származó mellékhatásjelentések fogadására fejlesztettek ki. Az EVCTM (EudraVigilance Clinical Trial Module), amelyet a beavatkozással járó klinikai vizsgálatokból származó súlyos, váratlan mellékhatások fogadására hoztak létre.

Az Európai Unióban 2005. november 20. óta kötelező a mellékhatások elektronikus jelentése E2B szabvány szerint. Az említett szabvány szerinti jelentési kötelezettségnek a gyógyszercégek kétféleképpen tehetnek eleget. A nagyvállalatok saját rendszeren (gateway trader) keresztül továbbítják az adatokat a fenti két modulba. Ebben az esetben a cégek olyan rendszereket üzemeltetnek, amelyek a bevitt adatokat képesek E2B szabvány szerint átalakítani és azokat a megfelelő formátumba kódolva (XML üzenetek) a megfelelő modulba továbbítani. Mivel ezeknek a rendszereknek a fejlesztése aránytalanul nagy költséget jelentene a kis és közepes méretű vállalatoknak, valamint a hatóságok számára, ezért egy ingyenes kapcsolódási lehetőséget is biztosít az EMA. Ez a rendszer az EVWEB, ahol az adatok online bevitele után azokat a rendszer XML üzenetté alakítja és azok egy „postaládán” (WebTrader) keresztül küldhetőek és fogadhatóak. Lehetőség van a EVWEB rendszert csak üzenetek küldésére és fogadására használni (Web trader post function). Erre akkor van szükség, ha az adott cég rendelkezik XML alapú adatbázissal, de az üzenetek továbbítása nem megoldott. Az EMA, a nemzeti hatóságok és a bejelentők közötti biztonságos kommunikációt az ún. „gateway” biztosítja. Ehhez a központhoz kapcsolódhatnak a cégek és a hatóságok saját fejlesztésű szoftvereikkel, valamint közvetlenül ide kapcsolódnak a EVWEB felhasználók.

1

http://www.adrreports.eu 2015 Annual Report on EudraVigilance for the European Parliament, the Council and the Commission(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2016/03/WC500203705.pdf ) 2

25

A cég nem tud E2B(R2)-nek megfelelő XML üzenetet létrehozni

A cég létre tud hozni E2B(R2) szerinti ICSR-t XML formátumban

Nemzeti hatóság

„A” vállalat

„B” vállalat Cég

Forrás: DIA EudraVigilance User training

A magyar gyógyszerhatóság 2005 tavasza óta aktív résztvevője a rendszernek. Az OGYÉI, mint EVWEB felhasználó nem vár tesztelést a gyógyszercégekkel, elegendő, ha az adott jogosult a rendszerét előzetesen tesztelte az EMÁ-val.. Ilyenkor legelső alkalommal a cégnek egy tájékozató e-mailt kell küldenie az OGYÉI-nek, miszerint a jövőben elekronikus úton az E2B irányelv szerint szeretnék küldeni az egyedi mellékhatás jelentéseket. Válaszul az OGYÉI küld egy jóváhagyó e-mailt, majd ezután lehet küldeni E2B szabvány szerint a jelentést. Az OGYÉI Európában is jelenleg egyedülállónak számító módon egy részletes útmutatóval segíti a bejelentőket, hogy a bejelentések minősége megfelelő legyen. Az útmutató az OGYÉI holnapján magyar és angol nyelven egyaránt elérhető3. Az elküldött üzenetek minőségét a rendszer automatikusan értékeli és ezzel kapcsolatban visszajelzést küld (acknowledgement message). A visszajelzésnek három típusa lehetséges: 01 kód esetén az üzenetet a rendszer befogadta, az bekerül az adatbázisba. 02 kód esetén a rendszer valamilyen hibát észlelt, azt javítani szükséges. 03 kód esetén a rendszer nem tudta értelmezni az üzenetet. Az elektronikus jelentés formai és tartalmi követelményeit a következő útmutatók szabályozzák: ICH E2A (Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting), ICH E2B(M) (Maintenance of the Guideline on Clinical Safety Data Management: Data Elements and Transmission of Individual Case Safety Reports), Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products as amended, Note for guidance - EudraVigilance Human - Processing of Safety Messages and Individual Case Safety Reports (ICSRs) .

3

http://www.ogyei.gov.hu/felhivas_a_forgalomba_hozatali_engedely_jogosultjai_reszere_a_eudravigilance_en_ keresztul_kuldott_spontan_es_beavatkozassal_nem_jaro_vizsgalatbol_szarmazo_mellekhatas_jelentesek_minos egevel_kapcsolatban/ 26

4. Fokozott felügyelet alatt álló készítmények 4.1. Háttér Az Európai Unióban a 2012-ben hatályba lépett farmakovigilancia szabályozás keretén belül bevezetésre kerültek a fokozott felügyelet alatt álló készítményekkel kapcsolatos rendelkezések is. Ennek egyik részeként a Helyes Farmakovigilancia Gyakorlat (Guideline on good pharmacovigilance practices, a továbbiakban rövidítve GVP) X. Modulja külön foglalkozik a fokozott felügyelettel. A forgalomba hozatal után minden gyógyszer megfigyelés alatt áll, azonban vannak olyan készítmények, amelyeket a többihez képest fokozottabb felügyelettel kell ellátni. Ennek oka, hogy ezeknél a gyógyszereknél még csak korlátozott biztonsági információk állnak rendelkezésre (pl.új hatóanyagot tartalmaznak), vagy egy már ismert hatóanyagú gyógyszer forgalmazása során olyan új gyógyszerbiztonsági aggály került napvilágra, amelynek további kivizsgálása szükséges Új gyógyszerek csak abban az esetben kapják meg a forgalomba hozatali engedélyt, ha az engedélyeztetési folyamat során bebizonyították, hogy az alkalmazásuk előnyei meghaladják a velük járó kockázatokat, vagyis az előny-kockázat arány pozitív. Ennek bizonyítása részben klinikai vizsgálatok, illetve a már jól bevált, régi hatóanyagot tartalmazó készítmények esetében irodalmi adatok alapján történik. A klinikai vizsgálatok azonban, a későbbi valós alkalmazás körülményeihez képest, korlátozott számú betegen, speciális populációk kizárása mellett (terhesek, idősek, gyermekek, stb.), meghatározott ideig és ellenőrzött körülmények között történnek. A készítményeket a forgalomba kerülésük után a betegek lényegesen nagyobb számú és változatosabb csoportja alkalmazza, mint pl. terhesek, szoptató anyák, idősek, valamint olyan betegségben is szenvedő páciensek, akik egyidejűleg egyéb készítményeket is szedhetnek. Kialakulhatnak továbbá olyan kevésbé gyakori mellékhatások is, amelyek csak a gyógyszer hosszú távú és nagyszámú betegen való alkalmazása során jelentkeznek. Mindezeket figyelembe véve azokban az esetekben, ahol az új készítménnyel kapcsolatban még nincs elegendő forgalmazás utáni tapasztalat, fokozott felügyelet szükséges. Fokozott felügyelet alá vonhatóak már ismert hatóanyagot tartalmazó, és régebben forgalomban lévő gyógyszerek is. A jogosultak és a hatóságok rendszeresen gyűjtik és értékelik a forgalomban lévő gyógyszerekkel kapcsolatos biztonsági információkat, mint például a feltételezett mellékhatásokat, hogy adatokat kapjanak a forgalmazás során szerzett tapasztalatokról. Ezeket az információkat az Európai Gyógyszerügynökséghez tartozó Farmakovigilancia Kockázatértékelő Bizottság (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee /PRAC/) folyamatosan értékeli, és ha olyan információ birtokába jut, amely egy készítménnyel kapcsolatban egy kockázat fokozódására vagy potenciálisan új gyógyszerbiztonsági aggály fennállására utal, akkor annak vizsgálatát rendeli el, és a készítményt fokozott felügyelet alá vonhatja, amíg a kirótt kötelezettségnek (pl. engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat - Post-Authorisation Safety Study /PASS/) a jogosult eleget nem tesz és kellő mennyiségű adattal nem rendelkeznek a kockázat megfelelő csökkentéséhez/kezeléséhez.

4.2. A szabályozások alapján fokozott felügyelet alatt álló státuszba kerülő készítmények A szabályozások alapján az alábbi esetekben kaphat egy készítmény fokozott felügyelet alatt álló státuszt: • Ha olyan új hatóanyagot tartalmaz, amelyet 2011. január 1. után engedélyeztettek. 27

• •

•

Ha biológiai készítmény, például vakcina vagy plazmából (vérből) kinyert gyógyszer . Ha engedélyezését valamilyen feltételhez kötötték (a forgalmazónak további adatokat kell szolgáltatnia a gyógyszerről) vagy különleges körülmények között engedélyezték (amikor a jogosult valamilyen kivételes ok miatt nem tud átfogó adatokat szolgáltatni, pl. nagyon ritkán előforduló betegség kezelésére szolgál a készítmény). Ha a gyógyszert forgalmazó cégnek kiegészítő vizsgálatokat kell végeznie, például azért, hogy további adatokat szolgáltasson a gyógyszer hosszú távú alkalmazásáról vagy a klinikai vizsgálatok során tapasztalt ritka mellékhatásról.

A fokozott felügyelet nem azt jelenti, hogy a készítmény alkalmazása nem biztonságos, sőt az intenzív monitorozás növeli az alkalmazás biztonságát. A rendelkezések célja, hogy az újonnan jelentkező kockázatok időben azonosíthatóak és elkerülhetőek legyenek. A fokozott felügyeletet az egészségügyi szakemberek és a betegek felé is jelezni kell. Ezen gyógyszerek betegtájékoztatójában és alkalmazási előírásában 2013. októbertől kezdve egy fekete, fordított háromszöget kell feltüntetni az első oldal tetején, egy, a háromszög jelentését megmagyarázó rövid mondat kíséretében: Alkalmazási előírás: Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. Betegtájékoztató: Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Ehhez Ön is hozzájárulhat a tudomására jutó bármilyen mellékhatás bejelentésével. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4. pont végén (Mellékhatások bejelentése) talál további tájékoztatást. A fekete háromszöget minden EU-tagországban kötelező feltüntetni a fokozott felügyelet alatt álló gyógyszerek alkalmazási előírásában és betegtájékoztatójában. A jelölést a gyógyszerek külső csomagolásán és címkeszövegén azonban nem kell feltüntetni. Jelölni kell a fokozott felügyeletet a betegeknek/egészségügyi szakembereknek szóló kereskedelmi kommunikációs anyagokon (promóciós anyagok) is 2013 októbere óta. A fekete háromszöget a gyógyszer neve mellett kell feltüntetni, a reklámanyag főoldalán, vagy a gyógyszer nevének elsődleges megjelenési helyén, de elég egyszer feltüntetni. A háromszög mérete a gyógyszer nevének betűméretéhez kell, hogy igazodjon, de a háromszög oldalhosszát tekintve nem lehet kisebb 5 mm-nél. A jelzéshez tartozó szöveges magyarázatot lábjegyzetben kell feltüntetni az alábbi módon: „Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást.” Az Európai Gyógyszerügynökség egy folyamatosan frissülő listában teszi közzé a honlapján a fokozott felügyelet alatt álló készítményeket (www.ema,europa.eu-List of medicinal products under additional monitoring ). Egy gyógyszer engedélyeztetésekor vagy az életciklusa alatt bármikor felkerülhet a listára. Az újonnan engedélyezett gyógyszerek 5 évig maradnak a listán, a kötelezettség miatt felkerülő készítmények pedig a kötelezettség teljesítéséig. Erről a döntést a PRAC hozza meg. 28

4.3. A mellékhatások bejelentésére való felhívás a kísérőiratokban Az összes forgalomban lévő készítményt folyamatosan kell monitorozni, függetlenül attól, hogy fokozott felügyelet alatt áll-e. Ennek a monitorozásnak lényeges eszköze a mellékhatások figyelése és jelentése. A hatályos farmakovigilancia szabályozás ezért kötelezővé teszi, hogy minden készítmény alkalmazási előírásban és betegtájékoztatójában felhívjuk erre a szakemberek és betegek, megadjuk a mellékhatás bejelentéshez a nemzeti hatóság elérhetőségét és tájékoztatást adjunk arról, hogy hogyan tehetik meg bejelentésüket (Mellékhatások bejelentése: SmPc 4.8 pont, PIL 4. fejezet).

5. Kockázatkezelési terv (Risk Management Plan /RMP/) A biztonságos gyógyszeralkalmazás megvalósításának fontos eleme a mellékhatások folyamatos figyelése, értékelése, és a megfelelő intézkedések meghozatala. Ez a tevékenység, amely még ma is alapja a farmakovigilanciának, azonban egyfajta reaktív (visszaható) problémamegoldást jelent. Az Európai Unióban 2002 óta új, proaktív (előrelátó) szemlélet alakult ki a gyógyszerbiztonság területén is, amely egyre nagyobb hangsúlyt helyez a gyógyszerbiztonsági kockázatok megelőzésére. Megalakult az EMA Kockázatkezelési stratégiával foglalkozó munkacsoportja, amelynek feladata, hogy kidolgozza az új reaktív és proaktív farmakovigilancia rendszer részleteit. Ebben a szemléletben íródott iránymutatások jelentek meg a témával kapcsolatban, amelyek érintették a farmakovigilancia kockázatkezelési rendszert is. 2005-től az Európai Unióban egyes esetekben kötelezővé vált a kockázatkezelési terv benyújtása pl. új hatóanyagok, biohasonló, gyermekgyógyászati készítmények engedélyeztetése esetén. A 2012-es farmakovigilancia szabályozás szigorítást hozott ezen a területen, és RMP benyújtását tette kötelezővé minden új készítmény engedélyeztetése esetén. Továbbra sem szükséges RMP-t benyújtani azonban a hagyományos növényi gyógyszerek és a homeopátiás készítmények esetén kivéve azon gyógynövény-tartalmú készítményeket, amelyek nem esnek a hagyományos növényi gyógyszer kategóriába, valamint azon homeopátiás szereket esetében, amelyek nem egyszerűsített eljárással lettek engedélyezve. Az új szabályozás része, hogy a jogosultnak kockázatkezelési rendszert kell kidolgozni és működtetni. Ez a rendszer mindazon tevékenységek összességét jelenti, amelyek segítségével egy készítmény gyógyszerbiztonsági kockázatait azonosítani, jellemezni, megelőzni és a szükséges intézkedések hatékonyságát ellenőrizni lehetséges. A kockázatkezelési terv ezeket a tényezőket ismerteti, elemzi, tervezi és ellenőrzi az egyes készítmények esetében. Az RMP vizsgálja magát a készítményt, az indikációkat, az azonosított, a lehetséges kockázatokat, a célpopulációkat és a még hiányzó információkat. Ismerteti és elemzi a pre - és posztmarketing vizsgálatokat. Leírja az alkalmazott, illetve a még szükséges rutin és kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedéseket, a farmakovigilancia tervet. Az RMP tehát egy előre mutató terv, amellyel a már azonosított kockázatok és lehetséges kockázatok kezelhetőek. A kockázatokat és azok kezelési és megelőzhetőségi lehetőségeit a szakemberek számára szaknyelven, a nyilvánosság számára érthető, laikus nyelven is megfogalmazza. A kockázatkezelési tervet nem csak engedélyeztetés során kell benyújtani, hanem azt a gyógyszer teljes életciklusa során folyamatosan naprakészen kell tartani. Amennyiben felmerül olyan biztonsági kockázat, amely lényegesen befolyásolja a készítmény alkalmazásának biztonságát, akkor azt és annak kezelését fel kell tüntetni a megfelelően aktualizált RMP-ben. A gyógyszerhatóságok is elrendelhetik RMP benyújtását ilyen lényeges kockázat felmerülése esetén. 29

A hatóságok által már elfogadott RMP-k esetében egy nemzeti nyelven elkészített összefoglalót is készíteni kell, amely publikálásra kerül a nemzeti, illetve az Európai Gyógyszerügynökség honlapján. Ez a követelmény a már forgalomba hozatali engedéllyel és RMP-vel rendelkező készítményekre is érvényes. Az RMP formai és tartalmi követelményeit az 520/2012 EU végrehajtási rendelet, valamint a GVP V. Modulja szabályozza és mutatja be.

5.1. A kockázatkezelési terv részei Az RMP a következő fontosabb biztonsági tényezőkön keresztül vizsgálja a készítmény biztonságosságát: Azonosított kockázatok: Olyan, a készítmény alkalmazásakor kialakuló kockázatok, amelyek összefüggését a készítmény alkalmazásával megfelelő bizonyítékokkal (pl. klinikai vizsgálat, mellékhatás bejelentések) már igazoltak. Lehetséges kockázatok: Nem igazolt, de bizonyos fokig alátámasztott kockázatok. Hiányzó információk: Azon információk, amelyek hiánya lényegesen befolyásolhatja a készítmény biztonságát, s így korlátozhatja annak alkalmazását. Hiányzó lehet az információ azért, mert például egy bizonyos populációban még nem végeztek klinikai vizsgálatokat a készítménnyel kapcsolatban (gyermekek, terhesek, szoptatós anyák stb.) vagy nincs elegendő adat a biztonságos alkalmazáshoz. Gyógyszerbiztonsági aggály: Egy fontos azonosított kockázat, fontos lehetséges kockázat vagy hiányzó információ {GVP Module V. - Risk management systems (Rev 1)} Az RMP-ben a fontos kockázatokat kell figyelembe venni, amelyek lényegesen befolyásolhatják a készítmény előny-kockázat profilját, illetve lényeges közegészségügyi vonatkozásúak. Az RMP a kockázat elemzésekor vizsgálja azt a célcsoportot is, akiket az engedélyezett kísérőiratok szerint a készítménnyel kezelni lehet. Az RMP felépítése moduláris jellegű, amelyek a következőek: I.

rész- A termék összefoglalója.

Ebben a részben a termék adminisztratív adatait, indikációit kell megadni. II.

rész- Gyógyszerbiztonsági jellemzők

Ez a fejezet 8 modulból áll, és ismerteti az adott indikáció(k)ról, cél betegcsoport(ok)ról, kockázati tényezőkről rendelkezésre álló adatokat. Vizsgálja az indikáció és a betegcsoportok epidemiológiáját (SI modul), a nem klinikai és klinikai adatokat (SII-SIII modul), a klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozott betegcsoportokat (SIV modul), az engedélyezés utáni tapasztalatokat (SV modul). Kitér a lehetséges szándékos és véletlen túladagolás kockázatára, a gyógyszerelési hibára, a visszaélésre, specifikus pediátriai vonatkozásokra, a lehetséges indikáción túli (off-label) használatra (SVI modul). Ismerteti és jellemzi az azonosított, a lehetséges kockázatokat, valamint a hiányzó információkat (SVII modul) valamint ismerteti azok kezelésére, megelőzésére tett intézkedéseket. A kockázatok származhatnak magától a hatóanyagtól, következhetnek a farmakológiai osztályra jellemző hatásokból, akkor is, ha a konkrét hatóanyaggal kapcsolatban ezeket még nem figyelték meg, a gyógyszerformától, adagolási módból, a betegcsoportból, egyéb készítmények egyidejű adagolásából, közegészségügyi megfontolásokból.

30

Számba kell venni az ismertetett kockázatok jellegét, gyakoriságát, közegészségre és az egyénre gyakorolt hatását. Az SVIII. modulban a gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglaló táblázata szerepel. III.

Farmakovigilancia terv

A fejezet alapját a farmakovigilancia aggályok összefoglalója adja, célja, hogy ismertesse a korábban már leírt kockázatok bemutatására és vizsgálatára használt eszközöket. IV. V.

Engedélyezés utáni hatékonyság vizsgálati terv Kockázatcsökkentő eszközök

Ennek a fejezetnek a célja az alkalmazott kockázatcsökkentő eszközök, intézkedések bemutatása. Rutin kockázatcsökkentő eszközöket minden készítmény esetén alkalmazni kell, ilyenek a kísérőiratok szövegezésében alkalmazott eszközök, címke felirat, a kiszerelés, rendelhetőség, kiadhatóság. Amennyiben a rutin tevékenységek nem bizonyulnak elegendőnek az adott kockázat csökkentésére, kiegészítő kockázatcsökkentő eszközök alkalmazására kerülhet sor. Komplex program létrehozásával egyszerre többféle kiegészítő tevékenység is alkalmazható egy kockázatra, Figyelni kell arra, hogy ezek azonban ne jelentsenek aránytalanul nagy terhet az egészségügyi ellátórendszerre és annak szereplőire, valamint megvalósíthatóak legyenek. Szerepük, hogy a rutin kockázatkezelő intézkedések mellett, azokat megerősítve és hangsúlyozva lényegre törő tájékoztatást nyújtsanak a készítmény helyes alkalmazásáról, kockázatairól, a mellékhatások gyors felismeréséről, azok megelőzési, illetve kezelési lehetőségeiről, ezáltal elősegítve a készítmény előny-kockázat arányának maximalizálását. Fontos kiegészítő kockázatcsökkentő eszközök lehetnek az alábbiak: • •

• •

• • • • • • • •

az orvosoknak szóló tájékoztató füzet, ellenőrző lista, amely felsorolja a gyógyszer felírása előtt szükség esetén elvégzendő teendőket betegek számára figyelmeztető kártya, a helyes alkalmazást bemutató videó, terhesség megelőző program, amelyben kombináltan alkalmazható a kontrollált hozzáférés és disztribúció, a terhességi regiszterek, valamint a teratogén kockázatot ismertető oktató anyagok, oktatási célú videót tartalmazó honlap, kiegészítő útmutató a betegek, a gyógyszerészek, vagy az orvosok részére, a kockázatcsökkentő intézkedések, oktatóanyagok megismerését, megértését és alkalmazását felmérő kérdőív, oktatási, képzési programok indítása az egészségügyi dolgozók és a betegek részére, felhasználhatóság szabályozása (pl. gyógyszer felírás előtt terhességi tesz végzése, egyszerre felírható mennyiség, érvényességi időtartam korlátozása), korlátozott hozzáférés, beteg beleegyező nyilatkozat.

Ezeket bővebben a GVP XVI Modul ismerteti. A kockázatkezelési tervben mind az alkalmazott, mind pedig a tervezett rutin-, és szükség esetén a kiegészítő intézkedéseket ismertetni kell. Ennek nemzeti implementációját a nemzeti hatóság értékeli és hagyja jóvá. A kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységek hatékonyságát időről-időre értékelni kell különböző folyamat- és eredményindikátorok alkalmazásával. Amennyiben az eredmények azt jelzik, hogy nem érték el a kívánt hatást, további intézkedések szükségesek. 31

Kockázatkezelési terv összefoglalója

VI.

Az RMP tartalmáról a hatóság által elfogadásra került, végső verziója alapján egy összefoglalót kell készíteni (nemzeti nyelven is), megadott tartalmi és formai követelmény szerint. Az összefoglaló publikálásra kerül a nemzeti, illetve az Európai Gyógyszerügynökség honlapján. Kockázatkezelési terv mellékletei

VII.

Többek között ebben a fejezetben kell mellékelni a tervezett vizsgálatok protokollját, vagy folyamatban lévő, és befejezett vizsgálatok szinopszisát, a tervezett kiegészítő kockázatcsökkentő intézkedések részleteit, tervezett kísérőiratokat. A kockázatkezelési terv tartalmi és formai követelményeit a GVP V. Modul, valamint kétféle templát ismerteti, egyik egy integrált, a másik egy rövidített formátum. A különböző törzskönyvezési jogalap szerint engedélyezett készítmények esetén különböző fejezetek kitöltése a kötelező, amelyet a modul szintén ismertet.

6. Ajánlások 6.1. Ajánlások az egészségügyi dolgozók részére Az egészségügyi dolgozók a legfontosabb partnerei a gyógyszerbiztonsági törekvéseinknek, a felbukkanó nem várt események észlelésében és továbbításában. Hiába létezik pontosan kiépített rendszer, szakemberek sokasága, jelentési útvonalak fenntartása, gyógyszerbiztonsági előírás és jogszabály, ha az egészségügyben, nap mint nap, a beteggel találkozó dolgozók nem észlelik és/vagy nem továbbítják a tapasztalt információkat. Munkájuk során folyamatosan lehetőségük van megfigyelni események előfordulását; és amennyiben az alábbiakban felsoroltak bármelyikét tapasztalják, tájékoztatni kötelesek a nemzeti hatóságot (Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet) és/vagy a jogosultat. Elengedhetetlenül fontos, hogy az egészségügyben dolgozók mind a graduális képzés, mind a posztgraduális továbbképzésük során megfelelő ismereteket kapjanak a farmakovigilanciáról és a nem várt események helyes kezeléséről. Mit jelentsünk? • •

• • •

• •

• • •

Minden olyan nem várt eseményt, amely a beteg állapotának megváltozását eredményezi. Akut vagy krónikus túladagolást, még abban az esetben is, ha a gyógyszer alkalmazása nem vezetett mellékhatáshoz. (Ezt az adatot a jogosultak gyűjtik, hatóság felé jelentési kötelezettség e tekintetben nincs.) Gyógyszer-interakciót, A terápiás hatás elmaradását, csökkenését, Nem az alkalmazási előiratban szereplő elv szerinti gyógyszeralkalmazást, un. off label alkalmazást. Ez lehet az indikációtól, a meghatározott dózistól vagy az alkalmazás módjától ( pl. subcutan ) történő eltérés is. Gyógyszer tárolási vagy egyéb minőségi hibát, amely esetlegesen nem várt eseményhez vezetett. Terhesség kialakulását a gyógyszer szedése alatt vagy szoptatás alatti gyógyszeralkalmazást, még abban az esetben is, ha a gyógyszer alkalmazása nem vezetett mellékhatáshoz. Gyógyszerrel történő visszaélést (abúzust) vagy téves, helytelen gyógyszerhasználatot. Gyógyszerhamisítást vagy annak gyanúját. Öngyilkosságot vagy öngyilkossági gondolatok kialakulását. 32

A jelentés során válaszolni kell az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet oldalán (http://www.ogyei.gov.hu) kitölthető Jelentőlap vagy a jogosult által használt Jelentőlap kérdéseire. •

Megjegyzendő, hogy minél alaposabb az információ szolgáltatás, annál pontosabb és megbízhatóbb eredményre vezet az esemény értékelése.

Szükség lehet az esemény utánkövetésére is, így őrizzék meg az általuk észlelt eseményekre vonatkozó dokumentumokat, hogy szükség esetén az előzőleg átadott információkat kiegészíthessék. •

Mi a célja a jelentések elküldésének?

A cél az események megismerése, esetleges gyakoriság-megváltozásának felismerése, az összefüggések értékelése, amely információ birtokában az engedélyezésben résztvevő szereplők mérlegelik a gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát. A mérlegelés alapján meghozott intézkedések (pl. alkalmazási előírás módosítása) lehetővé teszik a gyógyszer még biztonságosabb alkalmazását az egészségügyi személyzet és végső soron a beteg részére.

33

7. A farmakovigilancia jogszabályi háttere 7.1. Magyarországi jogszabályok 

2011. évi CXII. törvény információszabadságról



1997. évi CLIV. törvény az egészségügyről (orvostudományi kutatások)



2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról



2006. évi XCVIII. törvény a biztonságos és gazdaságos gyógyszer- és gyógyászatisegédeszköz-ellátás, valamint a gyógyszerforgalmazás általános szabályairól



52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról



35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról



235/2009. (X. 20.) Korm. rendelet az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történő alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési eljárásának szabályairól (engedélyezés)



15/2012. (VIII. 22.) EMMI rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról (farmakovigilancia)

az

információs

önrendelkezési

jogról

és

az

7.2. EU jogszabályok 

Commission Implementing Regulation 520/2012



Regulation (EC) 726/2004 of the European Parliament and of the Council – laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency



Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council – on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.



Consolidated Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council – on the Community code relating to medicinal products for human use as amended



A mindenkor hatályos Helyes Farmakovigilancia Gyakorlat (Guideline on good pharmacovigilance practices) (GVP) as amended

34

8. Zárszó Az alábbiakban szeretnénk köszönetet mondani a Magyarországi Gyógyszertörzskönyvezők Társasága (MAGYOTT) Farmakovigilancia munkacsoportja tagjainak, hogy összeállították és gondozzák az első magyar nyelvű útmutatót a farmakovigilancia, gyógyszerbiztonság területén, amelynek – a hazai és uniós jogszabályok változásait követve – immáron az ötödik kiadása lát napvilágot. Külön köszönet illeti az útmutató felújításában kifejtett tevékenységükért: dr. Csóka Gabriella, Rónaszeginé dr. Fodor Ildikó, dr. Purget Tamás, dr. Oláh Attila, dr. Szijártó Krisztina és dr. Takács Teréz kollégát. Valamennyien a Farmakovigilancia munkacsoport tagjai. Továbbá köszönettel tartozunk az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet Farmakovigilancia osztályának, kiemelten dr. Pallós Júliának, dr. Pálfi Melindának és dr. Fodor Györgyinek. Felhasznált irodalom Laszlovszky István, Pálfiné Goóts Herta, Gyógyszer engedélyezés, MGYT, 2015. Dr. Pallós Júlia- Kockázatkezelési rendszer. OGYEI - Tájékoztatás a forgalomba hozatali engedély jogosultjai részére- Kockázatkezelési Terv OGYEI- Kockázatcsökkentő eszközök (oktatóanyag) OGYI- Tájékoztatás a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak a kiegészítő kockázatcsökkentő eszközökkel kapcsolatos kötelezettségeiről, 2014.03.05 GVP- Modulok – www.ema.europa.eu

35