UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2009-2010
CEREBELLAIRE CORTICALE DEGENERATIE door Mariëlle ZUURENDONK
Promotor: Prof. Dr. L. van Ham
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
De auteur geeft de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor. Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijbehorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
INHOUDSOPGAVE Samenvatting ........................................................................................................................................... 1 1.
INLEIDING ....................................................................................................................................... 2
2.
LITERATUURSTUDIE...................................................................................................................... 3 2.1. HET CEREBELLUM ................................................................................................................... 3 2.1.1. Anatomie en histologie van het cerebellum ........................................................................... 3 2.1.1.1. Substantia grisea ........................................................................................................... 3 2.1.1.2. Substantia alba .............................................................................................................. 4 2.1.2. Functies van het cerebellum.................................................................................................. 4 2.1.2.1. Het cerebrocerebellum................................................................................................... 4 2.1.2.2. Het spinocerebellum ...................................................................................................... 4 2.1.2.3. Het vestibulocerebellum................................................................................................. 4 2.2. CEREBELLAIRE CORTICALE DEGENERATIE ........................................................................ 5 2.2.1. CCD bij de hond .................................................................................................................... 5 2.2.1.1. Voorkomen ..................................................................................................................... 5 2.2.1.2. Erfelijkheid ..................................................................................................................... 5 2.2.1.3. Symptomen .................................................................................................................... 7 2.2.1.4. Pathologie ...................................................................................................................... 7 2.2.1.5. Etiologie ......................................................................................................................... 9 2.2.1.6. Differentiaaldiagnose en diagnose .............................................................................. 10 2.2.1.7. Prognose en behandeling ............................................................................................ 11 2.2.2. CCD bij de kat...................................................................................................................... 12 2.2.2.1. Voorkomen en erfelijkheid ........................................................................................... 12 2.2.2.2. Symptomen .................................................................................................................. 12 2.2.2.3. Pathologie en etiologie................................................................................................. 12 2.2.2.4. Diagnose en Differentiaaldiagnose .............................................................................. 13 2.2.2.5. Prognose en behandeling ............................................................................................ 13 2.3. BESPREKING .......................................................................................................................... 14
3.
LITERATUURLIJST ....................................................................................................................... 15
Dankwoord.................................................................................................................................................
Samenvatting Cerebellaire corticale degeneratie (CCD) is een aandoening dat bij verschillende diersoorten en de mens wordt gezien, maar het meest bij de hond. Er zijn bij verschillende hondenrassen gevallen beschreven van CCD, maar bij de meeste rassen is de frequentie gering. De leeftijd van de eerste symptomen kan sterk variëren van enkele weken ouderdom, tot maanden of zelfs jaren. Ook de progressie varieert. Bij sommige dieren kan het jaren duren voordat de symptomen zodanig erg zijn dat het dier niet meer normaal kan staan of wandelen, terwijl bij andere dieren de symptomen zeer snel verergeren. Bij de kat is CCD een zeldzame aandoening. Net als bij de hond, wordt zowel een adulte als een juveniele vorm van CCD gezien. Meestal is de aandoening relatief traag in progressie. Bij de Rough Coated Collie, Kerry Blue Terriër, Old English Sheepdog, Schotse Terriër en Gordon Setter werd reeds aangetoond dat CCD autosomaal recessief overerft. Bij de kat zou CCD op dezelfde wijze kunnen overerven, maar hier is nog weinig onderzoek naar gedaan. De etiologie van CCD is tot nu toe voor zowel de hond als de kat onbekend. De symptomen die het meest worden gezien zijn deze van een cerebellaire aandoening, namelijk: ataxie, hypermetrie, wijdbeense stand, evenwichtsstoornissen en intentietremor van hoofd en romp. Soms is nystagmus aanwezig. Vaak is de dreigrespons verminderd of afwezig. Dit wijst samen met normaal zicht en normale palpebrale reflexen op een cerebellair letsel. De symptomen kunnen zodanig ernstig worden, dat een dier niet meer normaal kan lopen of staan en constant omvalt. De diagnose stellen is lastig. Men kan de aandoening vermoeden aan de hand van de leeftijd van een dier, progressie van de aandoening, de anamnese en symptomen, voornamelijk wanneer bloedonderzoek en onderzoek van cerebrospinaal vocht niet afwijkend zijn. Op MRI wordt in sommige gevallen een atrofisch cerebellum gezien, maar dit is niet pathognomonisch voor CCD. Atrofische hersenen kunnen namelijk bij jonge dieren ook wijzen op Neuroaxonale dystrofie en Cerebellaire hypoplasie. De enige manier waarop de diagnose van CCD kan worden bevestigd is histopathologisch onderzoek van het cerebellum. Bij de hond werden 2 vormen van CCD beschreven. Bij één vorm wordt de Purkinjecel laag aangetast, met secundair schade aan de korrellaag. Bij de andere vorm wordt enkel degeneratie gevonden van de korrellaag en blijft de Purkinjecel laag in tact. Bij de kat wordt enkel de vorm beschreven met primair verlies van Purkinjecellen. In beide beschreven vormen, kan de moleculaire laag aangetast zijn. Soms is er ook degeneratie van de cerebellaire nucleï en de olijfkernen aanwezig. Gliose en astrocytose van het cerebellum kunnen aanwezig zijn en wijzen op degeneratie. De prognose van CCD is slecht en eindigt in euthanasie van de dieren, meestal op het moment dat de symptomen te sterk verergerd zijn. Er is geen behandeling mogelijk. Abstract Cerebellar cortical degeneration has been described in many species, but mostly in the dog. It has been proven to be hereditary in an autosomal recessive way in Old English Sheepdogs, Rough Coated Collies, Gordon Setters and the Kerry Blue Terrier. In cats there isn’t a lot of documentation available to be sure about the mode of inheritance, but it is assumed to be autosomal recessive as well. The etiology is unknown. The age of onset and the progression differs. The clinical signs are: ataxia, hypermetria, wide-based stance, intention tremor and loss of balance. Menace responses can be decreased or absent. Histological examination shows degeneration of Purkinjecells and/or granular cells. A variable amount of gliosis or astrocytosis can be present in the cerebellar cortex and sometimes in the cerebellar nuclei and olivary nuclei. Diagnosis can be established through these histological abnormalities. Prognosis is poor and no treatment is available.
Key words: abiotrophy - cerebellar cortical degeneration – cats - dogs
2
1.
INLEIDING
Cerebellaire corticale degeneratie (CCD) is een aandoening van de kleine hersenen die wordt gezien bij verschillende diersoorten, onder andere de hond, kat, schaap, rund, paard (Barone et al., 2002) en mens (Koeppen, 1998). CCD wordt echter het meest gezien bij de hond (de Lahunta, 1990). Er wordt ook veel gesproken over cerebellaire corticale abiotrofie. Abiotrofie is een term die in 1902 door W.R. Gowers is geïntroduceerd om vroegtijdige veroudering en degeneratie van onder andere het zenuwstelsel te omschrijven (Vermeld in: Deforest et al., 1978). Bij abiotrofie is er sprake van een aangeboren metabolisch defect, waardoor de normale celfunctie verloren gaat en de cel vroegtijdig afsterft. In de meeste gevallen is dit defect erfelijk. De term abiotrofie wordt gebruikt wanneer de etiologie van de aandoening onbekend is. Wanneer men weet wat de aandoening veroorzaakt, dan wordt dit gebruikt in de benaming van de aandoening (de Lahunta, 1990). Bij een abiotrofie is er eerst een periode van normaal functioneren van het dier. Later ontstaan, ten gevolg degeneratieve veranderingen, neurologische symptomen die progressief verergeren (Lorenz en Kornegay, 2004). Bij abiotrofie is er dus sprake van een intrinsieke factor die leidt tot degeneratie (de Lahunta, 1990). Aangezien in de meeste gevallen van cerebellaire abiotrofie eventuele extrinsieke factoren niet kunnen worden uitgesloten, wordt er tegenwoordig meer gesproken over cerebellaire corticale degeneratie (Flegel et al., 2007). In sommige artikelen worden vormen van CCD vermeldt die ook andere gebieden van het centraal zenuwstelsel aantasten, zoals het cerebrum en het ruggenmerg. Om er enigszins zeker van te zijn dat er wordt gesproken over dezelfde aandoening, worden er in deze literatuurstudie de gevallen beschreven waarbij enkel het cerebellum is aangetast en de hiermee verbonden nucleï van het centraal zenuwstelsel. Eerst wordt er kort ingegaan op de anatomie, histologie en functie van het cerebellum. Vervolgens wordt Cerebellaire Corticale Degeneratie besproken bij zowel de hond als de kat.
3
2.
LITERATUURSTUDIE
2.1. HET CEREBELLUM 2.1.1. Het
Anatomie en histologie van het cerebellum
cerebellum
bestaat
uit
2
laterale
hemisferen, de mediale vermis en de ventrale flocculo-nodulaire kwab (zie figuur 1). Het oppervlak van de kleine hersenen bestaat uit verschillende kleine plooien: de folia (Sanders en Bagley, 2003). De folia bestaan perifeer uit de substantia grisea = grijze stof, oftewel cerebellaire cortex. Centraal bestaan de folia uit de substantia alba,
dit is
de
witte stof
(Junqueira en Carneiro, 1983). 2.1.1.1. Substantia grisea Histologisch wordt de grijze stof ingedeeld in 3 lagen: de moleculaire laag, de Purkinjecel laag en de korrellaag (zie figuur 2). De meest perifere laag is de moleculaire
Figuur 1. Ventraal aanzicht van de kleine hersenen (uit: Sanders en Bagley, 2003)
laag. In deze laag zijn verspreid enkele stervormige cellen en korfcellen aanwezig. Ook bevinden zich hier de axonen afkomstig van neuronen uit de korrellaag en de sterk vertakte dendrieten afkomstig van de Purkinjecellen (Sanders en Bagley, 2003; Samuelson, 2007). Zowel de korfcellen als de stervormige cellen werken inhiberend op de Purkinjecellen (Bagley, 2005). De middelste laag is de Purkinjecel laag. De Purkinjecel laag is de enige cellaag van de cerebellaire cortex die efferente vezels bevat. Deze vezels werken inhibitorisch. Ze staan onder andere in verbinding met de cerebellaire nucleï die zich in de substantia alba van het cerebellum bevinden. Purkinjecellen zijn metabolisch sterk actieve cellen, waardoor ze gevoelig zijn voor ischemie en toxische beschadiging (Sanders en Bagley, 2003). De korrellaag is de meest centrale laag van de grijze stof en bevat voornamelijk korrelcellen, maar ook Golgicellen. In de korrellaag komen cerebellaire glomeruli voor. Ter hoogte van de cerebellaire glomeruli komen de dendrieten van de korrelcellen en de dendrieten en axonen van de Golgicellen samen
en
vormen
synapsen
met
de
mosachtige vezels afkomstig van de substantia alba (Sanders en Bagley, 2003; Samuelson, 2007). De korrelcellen zijn de enige cellen in de cerebellaire cortex, die neuronale activiteit Figuur 2. Doorsnede doorheen de cerebellaire cortex (naar: Sanders en Bagley, 2003)
induceren. De Golgicellen werken inhibitorisch op de korrelcellen (Bagley, 2005).
4
2.1.1.2. Substantia alba Ter hoogte van de witte stof zijn onder andere de mosachtige vezels, opklimmende vezels en de cerebellaire nucleï aanwezig. De cerebellaire nucleï zijn: de nucleus fastigii, de nucleus interpositus en de nucleus dentatus dat ook wel de laterale nucleus wordt genoemd (zie figuur 2). De mosachtige vezels en de opklimmende vezels zijn afferente vezels afkomstig van verschillende delen van het centraal zenuwstelsel (Sanders en Bagley, 2003). 2.1.2.
Functies van het cerebellum
2.1.2.1. Het cerebrocerebellum Het cerebrocerebellum, bestaat uit de cerebellaire hemisferen. Het cerebrocerebellum ontvangt informatie vanuit de cerebrale cortex. De efferente informatie van het cerebrocerebellum wordt door de Purkinjecellen uit dit gebied doorgegeven aan de nucleus dentatus in de substantia alba. Vanuit deze nucleus leiden vezels via de ventrale laterale nucleus in de thalamus naar de cerebrale cortex. Deze zenuwbanen zijn verantwoordelijk voor het bewust uitvoeren van bepaalde bewegingen en de controle op deze bewegingen. Vanuit de nucleus dentatus is er ook contact met de nucleus ruber. De nucleus ruber zorgt via de olijfkernen voor een negatieve feedback op het cerebellum. 2.1.2.2. Het spinocerebellum Het spinocerebellum bestaat uit de vermis en de mediale hemisferen van het cerebellum. Het ontvangt afferente signalen in verband met de proprioceptie van de ledematen en de rest van het lichaam. De efferente banen van het spinocerebellum werken vanuit de vermis via de nucleus fastigii en vanuit de mediale hemisferen via de nucleus interpositus. Vanuit de nucleus fastigii vertrekken enkele vezels naar de cerebrale cortex, maar de meeste vezels lopen naar de formatio reticularis en de vestibulaire nucleï. Zowel de formatio reticularis als de vestibulaire nucleï leveren vezels aan de mediale descenderende motorische banen. Deze banen controleren de axiale musculatuur en de proximale musculatuur van de ledematen. De nucleus interpositus heeft invloed op de laterale descenderende motorische banen, die de distale spieren van de ledematen reguleren. Het spinocerebellum zal via deze banen de spiertonus, de lichaamshouding en het evenwicht tijdens stappen, regelen. 2.1.2.3. Het vestibulocerebellum Het vestibulocerebellum bestaat uit de flocculonodulaire kwab. Dit deel van de kleine hersenen ontvangt signalen afkomstig van de vestibulaire nucleï, maar ook van de nervus vestibulocochlearis, de laterale nucleus geniculatus en de ponskernen. Informatie afkomstig van deze delen van het centraal zenuwstelsel wordt door de kleine hersenen verwerkt en zal worden gebruikt bij het reguleren van het evenwicht, de vestibulaire reflexen en coördinatie van oog- en hoofdbewegingen. De efferente banen van de Purkinjecellen uit dit deel van de kleine hersenen zullen niet werken via de cerebellaire nucleï. De axonen van deze Purkinjecellen lopen namelijk direct naar de vestibulaire nucleï ter hoogte van de hersenstam. Vanuit de vestibulaire nucleï lopen vezels naar het ruggenmerg en via het ruggenmerg naar de proximale spieren van de ledematen en de axiale spieren: dit is de vestibulospinale tractus die zorgt voor behoud evenwicht (Sanders en Bagley, 2003).
5
2.2. CEREBELLAIRE CORTICALE DEGENERATIE CCD komt voor bij zowel de hond als de kat. In dit hoofdstuk zal worden uiteengezet welke rassen van de hond en de kat het meest worden getroffen door deze aandoening. Er zal worden ingegaan op het voorkomen en de erfelijkheid van CCD en de neurologische en histologische afwijkingen die deze aandoening teweeg brengt. Vervolgens zal worden aangegeven op welke wijze de diagnose kan worden gesteld en wat de prognose is voor aangetaste dieren. 2.2.1.
CCD bij de hond
2.2.1.1. Voorkomen De leeftijd waarop de eerste symptomen tot uiting komen verschilt per ras. Bij sommige rassen ontstaan de eerste symptomen al op zeer jonge leeftijd, zoals bij de Australische Kelpie waarbij al symptomen worden gedetecteerd op een leeftijd van 6 weken (Thomas en Robertson, 1989). CCD wordt meestal waargenomen bij honden jonger dan 6 maanden (Olby et al., 2004). Er zijn maar een paar rassen bekend waarbij CCD voor het eerst kan worden waargenomen op volwassen leeftijd, namelijk bij de Amerikaanse Staffordshire Terriër, de Brittany Spaniël, de Gordon Setter, de Old English Sheepdog en de Schotse Terriër. Ook de progressie van de aandoening kan sterk verschillen. De progressie van CCD kan snel, matig snel of traag verlopen. Dit houdt in dat het respectievelijk weken, maanden, of zelfs jaren kan duren voordat de aandoening op zijn ergst is. In tabel 1 (pagina 6) wordt een overzicht gegeven van de rassen waarbij CCD gerapporteerd werd, op welke leeftijd de symptomen begonnen en hoe snel de ziekte binnen dit ras verergert. Bij de Gordon Setter worden de eerste symptomen voor het eerst waargenomen variërend van 6 maanden tot 2 jaar leeftijd. De aandoening is bij dit ras heel traag progressief. Bij sommige dieren zijn de symptomen reeds aanwezig vanaf 9 maanden oud, terwijl ze pas echt problemen krijgen op 7-8 jarige leeftijd wanneer de coördinatiestoornissen te erg zijn gevorderd (de Lahunta et al., 1980; Steinberg et al., 1981). Hetzelfde geldt voor de Old English Sheepdog (Steinberg et al., 2000). Bij de Amerikaanse Staffordshire Terriër werden van de beschreven gevallen door Olby et al. (2004), de eerste symptomen op een leeftijd variërend van 1,5 tot 9 jaar waargenomen. Zij zijn van mening dat de grote variatie in start van de eerste symptomen te maken kan hebben met de opmerkzaamheid van de eigenaren en niet zozeer met het moment waarop de symptomen effectief begonnen zijn. 2.2.1.2. Erfelijkheid Tot nu toe is aangetoond dat CCD op een autosomaal recessieve wijze overerft bij de Rough Coated Collie (Hartley et al., 1978; Vermeld in: de Lahunta et al., 1980), de Kerry Blue Terriër (Deforest et al., 1978), de Gordon Setter (de Lahunta et al., 1980; Steinberg et al., 1981), de Old English Sheepdog (Steinberg et al., 2000) en de Schotse Terriër (Urkasemsin et al., 2010). Men vermoedt dat de aandoening ook bij de Amerikaanse Staffordshire Terriër autosomaal recessief overerft (Olby et al., 2004). Bij de Australische Kelpie heeft men een moederdier met klinische verschijnselen van CCD, gekruist met haar volle broer die geen symptomen had van CCD. In het nestje van 8 pups dat hieruit voortkwam hadden 5 dieren CCD (Thomas en Robertson, 1989). Bij o.a. de Beagle is de fokgeschiedenis van een teef nagegaan en daaruit bleek dat ze in 4 nesten, met in totaal 16 puppy’s, 7 puppy’s voortbracht met cerebellaire stoornissen. Bij 1 pup werd CCD geconstateerd, de andere puppy’s zijn hier niet op onderzocht. Dit wijst op een autosomaal recessieve vorm van overerving, maar is onvoldoende als bewijs (Kent et al., 2000). Voor een aantal rassen is bewezen dat CCD autosomaal recessief overerft. Voor andere rassen is er een grote kans aanwezig dat CCD eveneens erfelijk is. Daarom is het van belang om mogelijk aangetaste dieren te weren uit fokprogramma’s, zodat de aandoening niet verder kan spreiden binnen de rassen (de Lahunta et al., 1980).
6
Tabel 1. Het voorkomen van CCD bij verschillende rassen Ras
Leeftijd eerste
Aantal cases,
Progressie:
symptomen
verwantschap
snel/matig/traag
4,5j A
1
Amerikaanse
1,5-9 jaar.
Staffordshire Terriër
Meerderheid = 4-6 jaar
B
Australische Kelpie
5-12 weken
63,
Bron
Buijtels et al., 2006
traag
sommigen
Olby et al., 2004
verwant 5, verwant
X
Thomas en Robertson, 1989
C
Azores Cattle Dog
Vóór 16 en 24
X
Varejao et al., 2008
3, onverwant
traag
Flegel et al., 2007
3 weken
3, verwant
matig
Yasuba et al., 1988
3 weken
7, verwant
X
Kent et al., 2000
4 maanden
2, verwant
snel
Sandy et al., 2002
6 weken
2, verwant
snel
Gill en Hewland, 1980
1
matig
Tatalick et al., 1993
3, onverwant
X
Tipold et al., 2000
3, verwant
Matig - snel
Gandini et al., 2005
19, sommigen
traag
de Lahunta et al., 1980
weken D
Bavarian
Mountain
3-7 maanden
2, verwant
dog E
F
Beagle
Border Collie
G
Brittany Spaniël
2,5 jaar
H
Coton de Tuléar
7-8 weken
I
Engelse Bulldog
10-12 weken
J
Gordon Setter
6 maanden-2 jaar
verwant 6-10 maanden K
Kerry Blue Terriër
4,5 maanden
20, verwant 10, sommigen
Steinberg et al., 1981
X
verwant L
Labrador Retriever
Montgomery en Storts, 1983
9, 11 & 17 weken
3, verwant
snel
Perille et al., 1991
7 weken
2, verwant
matig
Bildfell et al., 1995
Lagotto
13 weken
1
snel
Jokinen et al., 2007
M
Romagnolo
5 weken
1
stabiel v.a. 8 wkn
N
Miniatuur Schnauzer
3 maanden
1
snel
Berry en Blas-Machado., 2003
O P
Old English
6 maanden –
Sheepdog
3,5 jaar
Portuguese Podenco
2-3 weken
12, verwant
traag
Steinberg et al., 2000
2, verwant
snel
van Tongeren et al., 2000
Q
Rough Coated Collie
4-12 weken
X
Snel, soms
Hartley et al., 1978
stabilisatie
Vermeld in: de Lahunta
Traag
van der Merwe en Lane,
et al., 1980
R
Schotse Terriër
3 maanden
1
2001
2 maanden-6 jaar
62
Traag
Urkasemsin et al., 2010
1
traag
Nibe et al., 2007
Gemiddeld < 1jaar S
Vlinderhond
5 maanden
7
2.2.1.3. Symptomen De eerste symptomen die opvallen zijn te wijten aan een beginnend coördinatie- en evenwichtsverlies. Zo zijn de eerste symptomen die door de eigenaar worden opgemerkt, onder andere dat een dier vaker omvalt (bij het maken van bochten, bij het staan op 3 poten tijdens urineren, of de houding tijdens defaeceren), struikelt en progressieve incoördinatie van de 4 ledematen (Sandy et al., 2002; Berry en Blas-Machado 2003; Gandini et al., 2005; Buijtels et al., 2006; Jokinen et al., 2007). Wanneer de honden op consultatie komen, vaak een aantal weken tot maanden en soms jaren nadat de eerste symptomen werden opgemerkt, wordt meestal een wijdbeense stand gezien. De gang van de dieren wordt gekenmerkt door ataxie van de 4 ledematen, hypermetrie van de voorpoten of alle poten en evenwichtsverlies (Olby et al., 2004). Dieren vertonen een (intentie)tremor van hoofd en romp en ook vaak spasticiteit tijdens de gang (Gandini et al., 2005; Nibe et al., 2007; Varejao et al., 2008). In enkele gevallen werd een stijve gang vermeld (de Lahunta et al., 1980; Gandini et al., 2007) en was spierrigiditeit aanwezig (Steinberg et al., 1981; Bildfell et al., 2000). De symptomen verergeren vaak tijdelijk wanneer dieren geëxciteerd zijn of een nieuwe omgeving ontdekken (Olby et al., 2004). Op neurologisch onderzoek wordt geregeld een verminderde of afwezige dreigrespons gezien, terwijl de palpebrale- en pupilreflexen normaal zijn (Olby et al., 2004; Gandini et al., 2005; Flegel et al., 2007). Bij de Amerikaanse Staffordshire Terriër en Gordon Setter werd nystagmus gezien, die voornamelijk kon worden opgewekt door de dieren op hun rug te draaien. In sommige gevallen kwam ook een spontane nystagmus voor (Steinberg et al., 1981; Olby et al., 2004). Veel honden zijn uiteindelijk niet meer in staat om de trap te lopen (Gandini et al., 2005; Flegel et al., 2007) of om überhaupt te staan of wandelen (Buijtels et al., 2006; Nibe et al., 2007). Op dit moment van de pathogenese wordt daarom vaak gekozen voor euthanasie (Gandini et al., 2005; Buijtels et al., 2006; Jokinen et al., 2007). 2.2.1.4. Pathologie Macroscopisch is het cerebellum vaak duidelijk verkleind (Buijtels et al., 2006; Flegel et al., 2007; Jokinen et al., 2007). Het gewicht van het cerebellum bleek in sommige gevallen kleiner te zijn dan 10% van de totale hersenmassa (Kent et al., 2000; Speciale en de Lahunta, 2003; Flegel et al., 2007; Jokinen et al., 2007), terwijl dit gewicht normaal meer dan 10% hoort te zijn (Summers et al., 1995; Vermeld in Jokinen et al., 2007). Histopathologische veranderingen bij CCD beperken zich voornamelijk tot het cerebellum. Op histologische doorsneden worden verbrede interfoliare sulci aangetroffen. De cortex is versmald (Buijtels et al., 2006). De witte stof van de kleine hersenen kan aangetast zijn, hier wordt onder andere vacuolisatie waargenomen (Berry en Blas-Machado, 2003; Jokinen et al., 2007). Aantasting van de Purkinjecel laag en de korrellaag De vorm van CCD die het meest frequent voorkomt is deze waarbij de Purkinjecellen en de korrelcellen zijn aangetast (zie figuur 3, pagina 8). Bij onder andere de Kerry Blue Terriër (Montgomery en Storts 1983), Australische Kelpie (Thomas en Robertson, 1989), Labrador Retriever (Perille et al., 1991), Portuguese Podenco (van Tongeren et al., 2000), Beagle (Kent et al., 2000), Engelse Bulldog (Gandini et al., 2005), Amerikaanse Staffordshire Terriër (Buijtels et al., 2006), Vlinderhond (Nibe et al., 2007), Azores Cattle Dog (Varejao et al., 2008) en de Schotse Terriër (Urkasemsin et al., 2010), werd deze vorm van pathologie al eens aangetoond. Ter hoogte van de cortex is een sterke depletie aanwezig van Purkinje- en korrelcellen. De Purkinjecellen die nog aanwezig zijn, ondergaan degeneratie. Dit is te zien aan de zwelling van sommige cellen (Gandini et al., 2005; Buijtels et al., 2006), centrale vermindering van de stof van Nissl
8
(chromatolyse) en meer naar perifeer geplaatste stof van Nissl (Berry en Blas-Machado, 2003). Ook wordt het cytoplasma van de degenererende cellen eosinofiel van uitzicht. Ter hoogte van de korrellaag zijn minder korrelcellen aanwezig en er kan axonale zwelling voorkomen (Yasuba et al., 1988; Buijtels et al., 2006). Het uitdunnen van de korrellaag is meestal secundair aan het verlies van Purkinjecellen. Dit komt doordat de ontwikkeling en het in stand houden van de korrellaag afhankelijk is van de interacties met de Purkinjecel laag (Chen en Hillman, 1989; Vermeld in Flegel et al., 2007). De ernst van de vermindering van korrelcellen in de cortex is verschillend voor verschillende in de literatuur beschreven gevallen (Tatalick et al., 1993).
-
Figuur 3. Histologische doorsnede doorheen de folia van het cerebellum, HE -kleuring (uit: Buijtels et al., 2006). A + B: zwarte asterix = moleculaire laag, pijlpunten = Purkinjecel laag, witte asterix = witte stof, tussen witte stof en Purkinjecel laag = korrellaag C: zwarte asterix = korrellaag met normale hoeveelheid cellen, pijlpunten = Purkinjecellen D: zwarte asterix = korrellaag bij CCD, tussen de pijlpunten = moleculaire laag * Histologische bevindingen: Hypocellulairteit van de Purkinjecel laag en de korrellaag. De moleculaire cellaag is versmalt. Verbrede interfoliare sulci.
Bij de Kerry Blue Terriër werden verschillende stadia beschreven van CCD die start met aantasting van de Purkinjecellen. In het eerste stadium werd er degeneratie gezien van de e
Purkinjecellen, voornamelijk ter hoogte van de vermis van het cerebellum. In het 2 stadium waren de Purkinjecellen ter hoogte van de vermis bijna volledig afwezig en ter hoogte van de flocculus en laterale hemisferen was de Purkinjecel laag nu ook aangetast. Ook kwam in dit stadium reductie van de korrellaag voor en waren er pyknotische kernen aanwezig ter hoogte van de korrelcellen. In de moleculaire laag werd astrocytose teruggevonden. De witte stof zag er slecht georganiseerd uit en de olijfkernen ondergingen retrograde degeneratie. In het 3e stadium waren alle letsels van stadium 2 verergerd en kwam er ook degeneratie voor ter hoogte van de nucleus caudatus (Montgomery en Storts, 1983).
9
Aantasting van de korrellaag Het histologisch beeld van CCD is algemeen hetzelfde binnen het aangetaste ras. Bij de Lagotto Romagnolo heeft men echter 2 verschillende vormen gezien. Bij één hond die onderzocht is, was de degeneratie beperkt tot de korrellaag. Bij een andere hond waren zowel de Purkinjecel laag als de korrellaag aangetast. De vorm waarbij enkel de korrellaag aangetast is, is een vrij zeldzame vorm van CCD (Jokinen et al., 2007). Bij onder andere de volgende rassen is waargenomen dat er selectief verlies kan zijn van de korrelcellen: de Brittany Spaniël (Tatalick et al., 1993), de Coton de Tuléar (Tipold et al., 2000) de Border Collie (Sandy et al., 2002), de Bavarian Mountain dog (Flegel et al., 2007) en de Lagotto Romagnolo (Jokinen et al., 2007). Bij deze rassen was er een extreem verlies van korrelcellen aanwezig, met behoud van de Purkinjecel laag. De korrelcellen die nog aanwezig zijn vertonen voor een deel kern-condensatie en fragmentatie (Tipold et al. 2000). In verschillende gevallen waren bovenop de veranderingen van de Purkinje- en/of korrelcellen, ook veranderingen aanwezig ter hoogte van de moleculaire laag. Soms was de moleculaire laag versmald (Sandy et al., 2002; Olby et al. 2004; Flegel et al., 2007). Bij de Miniatuur Schnauzer waren de stervormige cellen van de moleculaire laag afwezig (Berry en Blas-Machado, 2003). Er zijn verschillende tekens van degeneratie aanwezig. Onder andere de veranderingen aan de Purkinjecellen en/of de korrelcellen zoals hierboven beschreven. Ook kan er in beperkte mate axonale zwelling optreden, zowel ter hoogte van de cortex als ter hoogte van de witte stof van de folia (Berry en Blas-Machado, 2003; Buijtels et al., 2006). Meestal is er ook astrocytose aanwezig. Astrocytose is een reactie op de sterfte van de neuronale cellen. Deze astrocytose kan worden teruggevonden ter hoogte van alle lagen van de cortex (Berry en Blas-Machado, 2003; Buijtels et al., 2006; Flegel et al., 2007) en werd ook aangetoond ter hoogte van de cerebellaire nucleï (Gandini et al., 2003; Speciale en de Lahunta, 2003; Buijtels et al., 2006). 2.2.1.5. Etiologie De oorzaak van CCD is tot nu toe onbekend voor alle rassen (Henke et al., 2008). Wel worden er in de literatuur verschillende theorieën beschreven. Een aantal zullen hieronder kort worden besproken. Korrelcellen worden tijdens de embryogenese later gevormd dan de Purkinjecellen. Hun ontwikkeling wordt pas postnataal volledig, tijdens de cerebellaire ontwikkeling (de Lahunta, 1983; Vermeld in Jokinen et al., 2007). CCD met selectief verlies van de korrelcellen zou het gevolg kunnen zijn van een defect in de genen die instaan voor de lokale overleving, vermeerdering, migratie en differentiatie van de korrelcellen in de cerebellaire cortex tijdens deze ontwikkeling. Een gen dat een van de mogelijkheden is, is het Sonic Hedgehog gen (Flegel et al., 2007). Dit gen codeert voor het Sonic Hedgehog mitogen. De Purkinjecellen produceren Sonic Hedgehog dat via een interactie met een reeks receptoren op de korrelcellen, signalen doorgeeft die zorgt voor proliferatie van de korrelcellen (Dahmane en i Altaba, 1999). Een andere groep genen die volgens Flegel et al. verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor deze vorm van CCD, is een groep die coderen voor de “Been Morfogenetische Proteïnes” (BMP). Deze BMP’s zijn van invloed op alle stadia van de proliferatie en het postmitotisch leven van de korrelcellen (Ming et al., 2002). Wanneer er iets mis is met het Sonic Hedgehog gen of het gen dat codeert voor de BMP’s zou dit kunnen leiden het verlies van korrelcellen zoals dit wordt gezien bij onder andere de Bavarian Mountain dog (Flegel et al., 2007). Een andere theorie is dat CCD zou kunnen optreden ten gevolge van excitotoxiciteit. Dit is een overmatige
stimulatie
van
neuronen,
wat
leidt
tot
degeneratie.
Purkinjecellen
dragen
glutamaatreceptoren. Uiteinden van de axonen die in contact staan met de Purkinjecellen, gebruiken glutamaat als excitatorische neurotransmitter (de Lahunta, 1990). Bij overmatige stimulatie van de
10
glutamaatreceptoren op de Purkinjecellen zou degeneratie kunnen ontstaan. Mogelijke oorzaken van overmatige stimulatie van de Purkinjecellen zouden kunnen zijn: een verhoogde gevoeligheid van de receptor, een verminderde heropname en clearance van glutamaat of een te grote hoeveelheid glutamaat vrijstelling (Berry en Blas-Machado, 2003). Tipold et al. (2000) vonden bij de Coton de Tuléar een T-lymfocyten infiltratie terug in de cerebellaire cortex. In 1 geval dat werd besproken door Jokinen et al. (2007) werden ook dergelijke lymfocyten-infiltraten teruggevonden. Tipold et al. vonden in de 3 gevallen die ze hebben onderzocht, dat hoe meer korrelcellen er nog aanwezig waren in de cortex, hoe meer lymfocyten er geïnfiltreerd waren. Zij leggen de link met de immuungemedieerde destructie van korrelcellen bij de mens ten gevolge van extraneuronale tumoren die antineuronale antistoffen vormen, omdat dit hetzelfde histologisch beeld geeft (Dalmau en Posner, 1999; Vermeld in Tipold et al., 2003). Daaruit concludeerden Tipold et al. dat CCD mogelijk het gevolg is van een auto-immuun proces is. Volgens Urkasemsin et al. (2010) is het goed mogelijk dat er verschillende vormen van erfelijke CCD bestaan. Mutaties in verschillende genen zouden kunnen leiden tot dezelfde letsels in het cerebellum. 2.2.1.6. Differentiaaldiagnose en diagnose Allereerst zal aan de hand van de symptomen worden bepaald want de vermoedelijke lokalisatie is van het letsel. In alle gevallen van CCD was ataxie aanwezig maar bleken de houdingsreacties normaal te zijn. Dit sluit een spinale ataxie uit (Buijtels et al., 2006). Veel van de symptomen die aanwezig zijn, wijzen sterk op een cerebellaire aandoening. Vooral hypermetrie, ataxie van de romp, intentietremor en wijdbeense stand en gang zijn sterk indicatief (Lorenz en Kornegay, 2004). Op neurologisch onderzoek wordt geregeld een verminderde of afwezige dreigrespons gezien, terwijl de palpebrale- en pupilreflexen normaal zijn. Dit wijst samen met de aanwezigheid van normaal zicht op een cerebellaire aandoening (Berry en Blas-Machado 2003; Gandini et al., 2005; Flegel et al., 2007). Wel is het van belang om er bij zeer jonge dieren aan te denken dat de dreigreflex tot op een leeftijd van 9 à 10 weken afwezig kan zijn (Berry en Blas-Machado, 2003). Aan de hand van de symptomen kan een differentiaaldiagnose worden opgesteld. Deze houdt in: -
Cerebellaire Corticale Degeneratie
-
Cerebellaire malformatie (hypoplasie)
-
Neuroaxonale dystrofie (NAD)
-
Infectie met: o
Canine Distemper Virus (CDV)
o
Toxoplasma gondii
o
Neospora canis
o
Ehrlichia canis
o
Rickettsia rickettsii
(Flegel et al., 2007; Jokinen et al., 2007) (Nibe et al., 2007) (Berry en Blas-Machado, 2003)
-
Vasculaire stoornis
(Flegel et al., 2007)
-
Toxines
(Berry en Blas-Machado, 2003)
-
Hypoxie
(Berry en Blas-Machado, 2003)
-
Stapelingsziekte
-
Neoplasie
(Flegel et al., 2007; Jokinen et al., 2007) (Jokinen et al., 2007)
Een infectie kan vaak al worden uitgesloten in het geval van de traag progressieve vorm van CCD, aangezien een infectie meestal snel progressief is (Shamir et al., 1999). De eerste stap dat wordt ondernomen op weg naar een diagnose, is een bloedonderzoek. Het bepalen van antistoftiters t.o.v. E. canis kan deze aandoening uitsluiten (Berry en Blas-Machado,
11
2003). Wanneer men onderzoek doet van cerebrospinaal vocht (CSV), kan men de antistoftiters bepalen t.o.v. CDV, T. gondii en N. canis en deze aandoeningen zo uitsluiten (Berry en BlasMachado, 2003). De volgende stap die kan worden ondernomen is MRI (“Magnetic Resonance Imaging”). MRI beelden geven op een T2-gewogen opname, in veel gevallen, een beeld van atrofische kleine hersenen. De cerebellaire folia zijn verkleind en de sulci zijn wijder dan normaal. Aangezien het cerebellum verkleind is, is de hoeveelheid cerebrospinaal vocht rond de kleine e
hersenen en ter hoogte van het 4 ventrikel toegenomen (Olby et al., 2004; Flegel et al., 2007; Jokinen et al., 2007). CT is geen goede methode om atrofische hersenen aan te tonen (Olby et al., 2004). Na een MRI-beeld met atrofische kleine hersenen, normaal bloedonderzoek en CSV met een normale samenstelling, kan men de differentiaaldiagnose beperken tot CCD, NAD (Nibe et al., 2007) en hypoplasie van het cerebellum (Flegel et al., 2007). NAD is een degeneratieve aandoening van het centraal zenuwstelsel. Deze aandoening komt vooral voor bij de Rottweiler, maar men is ze ook tegengekomen bij Vlinderhondjes (Nibe et al., 2007), Jack Russell Terriërs (Sacre et al., 1993) en de Border Collie (Clark et al., 1982). NAD geeft al op vrij jonge leeftijd symptomen. NAD en CCD kunnen gelijkaardige symptomen geven, zoals cerebellaire ataxie, hypermetrie, intentietremor en hoofdtremor. Bij MRI en post mortaal macroscopisch onderzoek wordt zowel bij de NAD als bij de CCD honden een atrofisch cerebellum gevonden. De lokalisatie van de letsels en het pathologisch beeld verschilt echter tussen NAD en CCD. Het beeld van NAD wordt gekarakteriseerd door zwelling van axonen, ook wel sferoïden genoemd. Verschillende delen van het centraal zenuwstelsel kunnen hierbij aangetast zijn, waaronder het cerebellum, maar vooral de dorsale hoorn van het ruggenmerg en verschillende nucleï in de medulla oblongata (Nibe et al., 2007). Bij honden met CCD wordt een duidelijk verlies van Purkinje- en/of korrelcellen teruggevonden ter hoogte van het cerebellum. Een definitieve diagnose tussen de 2 aandoeningen kan dus pas worden gesteld na histopathologisch onderzoek van het cerebellum. Cerebellaire hypoplasie (CH) is een congenitale aandoening die niet veel wordt gezien bij de hond (Schatzberg et al., 2003). Bij hypoplasie is het cerebellum onderontwikkeld, maar er heeft nog wel enige weefseldifferentiatie plaatsgevonden (Sanders en Bagley, 2003). CH zou het gevolg kunnen zijn van een in utero infectie met een Parvovirus. Door middel van PCR (Polymerase Chain Reaction) kan deze aandoening worden uitgesloten (Schatzberg et al., 2003). Er wordt ook een vorm van CH beschreven waarbij er geen Parvovirus aanwezig is. Deze vorm van CH wordt vergeleken met het Dandy-Walker syndroom bij de mens, waarbij een primaire malformatie van de vermis van het e
cerebellum aanwezig is en een cyste-achtige verwijding van het 4 ventrikel aanwezig kan zijn. Dit werd ook aangetoond bij de hond (Lim et al., 2008). Andere vormen van cerebellaire malformatie zijn agenesie, waarbij het cerebellum deels of volledig afwezig is, en aplasie waarbij het cerebellum onderontwikkeld is en er geen weefseldifferentiatie is opgetreden. Cerebellaire malformatie is een niet progressieve aandoening. Symptomen zijn vanaf de geboorte aanwezig (Sanders en Bagley, 2003). Het stellen van de diagnose van CCD is lastig. CCD kan worden vermoed als andere mogelijke oorzaken van de symptomen uitgesloten kunnen worden. MRI geeft meestal geen definitieve diagnose, maar kan wel een aantal aandoeningen uitsluiten. Histopathologisch onderzoek van het cerebellum kan uiteindelijk de diagnose voor CCD bevestigen (Flegel et al., 2007). 2.2.1.7. Prognose en behandeling De prognose is ongunstig aangezien de aandoening progressief verergert en er geen behandeling mogelijk is. Dieren met een traag progressieve vorm van CCD kunnen vaak nog lang doorleven met de symptomen. Uiteindelijk worden de symptomen echter zodanig ernstig, waardoor wordt gekozen voor euthanasie (Lorenz en Kornegay, 2004).
12
2.2.2.
CCD bij de kat
2.2.2.1. Voorkomen en erfelijkheid CCD is een aandoening die weinig voorkomt bij de kat en daarmee weinig beschreven is in de literatuur. Het kan op jonge en op oudere leeftijd de eerste symptomen geven en de progressie is meestal traag (Biolatti et al., 2010). Bij de juveniele vorm worden de eerste symptomen waargenomen op een leeftijd van 6-8 weken (Taniyama et al., 1994; Inada et al., 1996). Deze vorm werd tot nu toe nog niet gelinkt aan een bepaald ras. De adulte vorm van CCD is slechts in 4 gevallen beschreven: bij een Siamese kat van 1,5 jaar oud (Shamir et al., 1999), 2 kortharige huiskatten van 1,5 en 2 jaar oud (Barone et al., 2002; Biolatti et al., 2010) en een Perzische kat van 7 jaar oud (Negrin et al., 2006). Bij één van de huiskatten werd recent een zeer snel progressieve vorm van CCD gezien (Biolatti et al., 2010), in de andere drie gevallen was de aandoening traag progressief. In één onderzoek heeft men een aangetaste poes experimenteel doorgefokt en is men de wijze van overerving nagegaan. Uit dit onderzoek blijkt dat het mogelijk is dat de aandoening autosomaal recessief overerft, zoals dit ook werd aangetoond bij enkele hondenrassen (Inada et al., 1999). 2.2.2.2. Symptomen Er wordt een cerebellaire ataxie waargenomen en hypermetrie van alle ledematen. Intentietremor van het hoofd is vaak aanwezig, evenals een wijdbeense stand en evenwichtsverlies dat zich uit in vaak vallen en struikelen (Barone et al., 2002; Negrin et al., 2006; Biolatti et al., 2010). De dreigreflex is verminderd of afwezig, terwijl de pupilreflexen wel aanwezig zijn en het zicht normaal is (Negrin et al., 2006; Biolatti et al., 2010). Spasticiteit kan aanwezig zijn en een verticale positionele nystagmus werd in 1 geval beschreven (Barone et al., 2002). 2.2.2.3. Pathologie en etiologie Bij sommige dieren waren macroscopisch normale hersenen aanwezig (Negrin et al., 2006; Biolatti et al., 2010). Bij andere dieren is het cerebellum verkleind (Inada et al., 1996; Barone et al., 2002). Er is diffuus Purkinjecel verlies en milde tot matige aantasting van de korrellaag, waarbij donker eosinofiel en soms gevacuoliseerd cytoplasma voorkomt ter hoogte van de neuronen. Gliose is vaak aanwezig in de moleculaire en korrellaag en astrocytose komt voor in de Purkinjecel laag. Ter hoogte van de witte stof kan Wallerse degeneratie worden teruggevonden (Negrin et al., 2006; Biolatti et al., 2010). Ter hoogte van de cerebellaire nucleï kan spongiose en neuronale degeneratie voorkomen en de olijfkernen in de hersenstam kunnen aangetast zijn (Inada et al., 1996; Biolatti et al., 2010). Zoals bij de hond wordt er vanuit gegaan dat primair de Purkinjecel laag wordt aangetast en secundair de korrellaag en andere banen die in contact staan met het cerebellum (Shamir et al., 1999). Door Barone et al. (2002) werd behalve degeneratie van het cerebellum, ook degeneratie gezien van de retina. De kans is aanwezig dat deze twee aandoeningen niets met elkaar te maken hebben. Toch denken de auteurs dat er een associatie kan zijn tussen de twee. Glutamaat is een molecule die van belang is in zowel de retina als de Purkinjecellen. Daarom speculeren de auteurs dat een defect in het glutamaat metabolisme misschien de oorzaak is dat, in dit dier, het cerebellum en de retina zijn aangetast.
13
2.2.2.4. Diagnose en Differentiaaldiagnose Naar aanleiding van de symptomen kan de volgende differentiaal diagnose worden opgesteld: -
Infectie
Feline Infectieuze Peritonitis (FIP)
Toxoplasma gondii
Cryptococcus neoformans
(Biolatti et al., 2010)
Een infectie is onwaarschijnlijk wanneer de symptomen traag progressief zijn (Negrin et al., 2006).
Pestivirussen of Feline Panleukopenie virus
(Negrin et al., 2006)
Tijdens de dracht van een poes kunnen dergelijke virussen, cerebellaire hypoplasie veroorzaken bij de kittens. Hierbij wordt echter voornamelijk de korrellaag aangetast, omdat hier nog delende cellen aanwezig zijn. Een enkele keer is ook de Purkinjecel laag aangetast (Summers et al., 1995; Vermeld in Negrin et al., 2006). De symptomen van een cerebellaire hypoplasie worden op heel jonge leeftijd waargenomen. Daarom hoort hypoplasie bij de adulte vorm van CCD, niet in de differentiaal diagnose. Bovendien is deze aandoening histologisch verschillend van CCD. Om Feline Panleukopenie virus uit te sluiten, kunnen de hersenen worden getest op de aanwezigheid van antigenen van dit virus (Negrin et al., 2006). -
Degeneratie
Cerebellaire corticale degeneratie
Lysosomale stapelingsziekte Dit kan op adulte leeftijd voorkomen. Meestal zijn er geen ernstige macroscopische veranderingen zichtbaar aan de kleine hersenen post mortem. Histologisch zijn abnormale stapelingen zichtbaar intracellulair en vaak kunnen ook andere organen aangetast zijn.
(Barone et al., 2002)
Neuroaxonale dystrofie Dit wordt alleen bij dieren gezien van jonger dan 1 jaar. Het beïnvloedt verschillende delen van het centraal zenuwstelsel en histologisch worden voornamelijk axonale sferoïden teruggevonden.
Feline spongiforme encefalopathie.
(Negrin et al., 2006) (Biolatti et al., 2010)
-
Vasculaire stoornis
Geeft meestal een andere progressie.
-
Trauma
Geeft meestal een andere geschiedenis.
-
Toxisch-metabolisch
In dit geval is meestal niet enkel het cerebellum aangetast.
-
Neoplasie
(Biolatti et al., 2010)
Hetzelfde onderzoek als bij de hond, kan worden uitgevoerd bij de kat om aandoeningen uit te sluiten (bloedonderzoek, CSV, MRI). Een degeneratieve aandoening kan vaak worden vermoed aan de hand van de geschiedenis, symptomen en normaal bloedbeeld en CSV. Maar net als bij de hond is histopathologisch onderzoek van het cerebellum de enige methode om een kat te diagnosticeren met CCD (Negrin et al., 2006; Biolatti et al., 2010). 2.2.2.5. Prognose en behandeling De prognose is net als bij de hond slecht en er is geen behandeling mogelijk (Negrin et al., 2006).
14
2.3. BESPREKING De begrippen abiotrofie en cerebellaire corticale degeneratie worden in de literatuur veel door elkaar gebruikt. CCD is eigenlijk een vorm van abiotrofie, maar in de literatuur wordt ook vaak “cerebellaire abiotrofie” of “cerebellaire corticale abiotrofie” gebruikt, terwijl men CCD bedoeld. Zo is neuroaxonale dystrofie een vorm van abiotrofie (de Lahunta 1990) en dit kan ook het cerebellum aantasten (Nibe et al., 2007). Dit maakt de term “cerebellaire abiotrofie” in het kader van “cerebellaire corticale degeneratie” verwarrend. Tijdens het lezen van de artikelen bleek dat men het in de meeste gevallen wel had over dezelfde aandoening. Voor veel hondenrassen is nog niet bekend of de aandoening erfelijk is en van welke vorm van overerving er sprake is. Dit zou te maken kunnen hebben met het feit dat van veel rassen slechts enkele gevallen beschreven werden. Bovendien zijn er een aantal rassen bekend, zoals onder andere de Border Collie, Portugese Podenco, Lagotto Romagnolo, waarbij de aandoening op zeer jonge leeftijd begint en zeer snel progressief is. Bij deze rassen is de kans kleiner dat er wordt doorgefokt met dieren die CCD hebben en dit zou de reden kunnen zijn dat er zo weinig gevallen beschreven zijn in de literatuur. Doordat er zo weinig gevallen beschreven zijn voor deze rassen, is het lastig om voldoende gegevens te verkrijgen om een onderzoek te doen naar de erfelijkheid. Er zijn niet veel rassen waarbij een adulte vorm van CCD werd waargenomen. De Old English Sheepdog, Amerikaanse Staffordshire Terriër, Brittany Spaniël en de Gordon Setter zijn rassen waarin deze vorm werd gezien. Bij de Gordon Setter en de Old English Sheepdog werden echter ook dieren waargenomen die reeds symptomen ontwikkelden op een leeftijd van 6 maanden. Bij de Amerikaanse Staffordshire varieerde de leeftijd waarop de eerste symptomen werden herkent van 1,5 tot 9 jaar. Dit is een grote variatie en naar de mening van Olby et al. (2004) zou dit te maken kunnen hebben met het verschil in opmerkzaamheid van de eigenaren. Ook zijn er gevallen beschreven, onder andere door Flegel et al. (2007), waarbij de eigenaren pas laat doorkregen dat er iets mis was met de gang van de puppy’s omdat ze symptomen eerst zagen als een normale “puppy gang”. Bovendien is het zo dat er al degeneratie moet hebben plaatsgevonden om symptomen te geven op een leeftijd van 1,5 jaar, wat inhoudt dat de degeneratieve veranderingen wellicht al begonnen op een leeftijd van jonger dan 1 jaar. Dit alles maakt dat er overlapping is tussen de juveniele en adulte vorm van CCD. Veel schrijvers maken onderscheid tussen deze 2 vormen, maar eigenlijk is het moeilijk te bepalen of er werkelijk een verschil is tussen de 2. Tipold et al. (2000) vermelden als mogelijke etiologie, een auto-immuun proces dat leidt tot CCD. Deze conclusie trekken ze uit het feit dat er lymfocyteninfiltraten werden teruggevonden in de cortex. Behalve in 1 ander geval beschreven door Jokinen et al. (2007), heb ik deze pathologie niet teruggevonden in de literatuur. Misschien is dit een andere aandoening van het cerebellum die dezelfde pathologie geeft als de andere beschreven gevallen in deze literatuurstudie. De theorie dat sommige genen die instaan voor de ontwikkeling en proliferatie van korrelcellen, verantwoordelijk kunnen zijn voor de vorm van CCD waarbij selectief de korrelcellen worden aangetast, werd geopperd door Flegel et al. (2007). Zij deden echter onderzoek naar CCD in de Bavarian Mountain Dog, waarbij de eerste symptomen werden waargenomen vóór het eerste levensjaar. Bij de Brittany Spaniël werd deze vorm van CCD ook waargenomen, terwijl de eerste symptomen pas op volwassen leeftijd worden gezien. Naar mijn mening maakt dit de etiologie die werd voorgesteld door Flegel et al. onwaarschijnlijk. Algemeen is er nog veel ruimte voor onderzoek naar CCD bij hond en kat. Er is veel beschreven wat betreft de gevallen die men is tegengekomen in de praktijk. Maar veel onderzoek wat betreft overerving en etiologie is nog niet uitgevoerd.
15
3.
LITERATUURLIJST
1.
Bagley R.S. (2005). Fundamental concepts of clinical neuroanatomy. st In: Fundamentals of veterinary clinical neurology, 1 edition, Blackwell Publishing, Oxford, p. 32-35.
2.
Barone G., Foureman P., de Lahunta A. (2002). Adult-onset cerebellar cortical abiotrophy and retinal degeneration in a domestic shorthair cat. Journal of the American Animal Hospital Association 38, 51-54.
3.
Berry M.L., Blas-Machado U. (2003). Cerebellar abiotropy in a miniature schnauzer. Canadian Veterinary Journal 44, 657-659.
4.
Bildfell R.J., Mitchell S.K., de Lahunta A. (1995). Cerebellar cortical degeneration in a Labrador retriever. Canadian Veterinary Journal 35, 570-572.
5.
Biolatti C., Gianella P., Capucchio M.T., Borrelli A., D’Angelo A. (2010). Late onset and rapid progression of cerebellar abiotrophy in a domestic shorthair cat. British Small Animal Veterinary Association 51, 123126.
6.
Buijtels J.J., Kroeze E.J., Voorhout G., Schellens C.J., van Nes J.J. (2006). Cerebellar cortical degeneration in an American Staffordshire terrier. Tijdschrift voor Diergeneeskunde 131, 518-522.
7.
Chen S., Hillman D.E. (1989). Regulation of granule cell number by a predetermined number of Purkinje cells in development. Developmental Brain Research 45, 137-147. Geciteerd door Flegel et al. (2007).
8.
Clark R.G., Hartley W.J., Burgess G.S., Cameron J.S., Mitchell G. (1982). Suspected inherited cerebellar neuroaxonal dystrophy in collie sheep dogs. New Zealand Veterinary Journal 30, 102-103.
9.
Dahmane N., i Altaba A.R. (1999). Sonic hedgehog regulates the growth and patterning of the cerebellum. Development 126, 3089-3100.
10. Dalmau J.O., Posner J.B. (1999). Paraneoplastic syndromes. Archives of Neurology 56, 405-408. Geciteerd door Tipold et al. (2000). 11. Deforest M.E., Eger C.E., Basrur P.K. (1978). Hereditary cerebellar neuronal abiotrophy in a Kerry Blue Terrier dog. Canadian Veterinary Journal 19, 198-202. 12. De Lahunta A., Fenner W. R., Indrieri R.J., Mellick P.W., Gardner S., Bell J.S. (1980). Hereditary cerebellar cortical abiotrophy in the Gordon Setter. Journal of the American Veterinary Medical Association 177, 538-541. 13. De Lahunta A. (1983). Cerebellum. nd In: Veterinary Neuroanatomy and clinical Neurology, 2 edition, W.B. Saunders, Philadelphia, p. 255-278. Geciteerd door Jokinen et al., (2007). 14. De Lahunta A. (1990). Abiotrophy in domestic animals: a review. Canadian Journal of Veterinary Research 54, 65-76. 15. Flegel T., Matiasek K., Henke D., Grevel V. (2007). Cerebellar cortical degeneration with selective granule cell loss in Bavarian mountain dogs. Journal of Small Animal Practice 48, 462-465. 16. Gandini G., Botteron C., Brini E., Fatzer R., Diana A., Jaggy A. (2005). Cerebellar cortical degeneration in three English bulldogs: clinical and neuropathological findings. Journal of Small Animal Practice 46, 291294. 17. Gill J.M., Hewland M. (1980). Cerebellar degeneration in the Border Collie. New Zealand Veterinary Journal 28, 170.
16
18. Gowers W.R. (1902). A lecture on abiotrophy. Lancet 1, 1003-1007. Geciteerd door Deforest et al. (1978) en de Lahunta A. (1990). 19. Hartley W.J., Barker J.S.F., Wanner R.A. (1978). Inherited cerebellar degeneration in the Rough Coated Collie. Australian Veterinary Practice 8, 79-85. Geciteerd door de Lahunta et al. (1980). 20. Henke D., Bottcher P., Doherr M.G., Oechtering G., Flegel T. (2008). Computer-assisted magnetic resonance imaging brain morphometry in American Staffordshire Terriers with cerebellar cortical degeneration. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 969-975. 21. Inada S., Mochizuki M., Izumo S., Kuriyama M., Sakamoto H., Kawasaki Y., Osame M. (1996). Study of hereditary cerebellar degeneration in cats. American Journal of Veterinary Research 57, 296-301. 22. Jokinen T.S., Rusbridge C., Steffen F., Viitmaa R., Syrja P., de Lahunta A., Snellman M., Cizinauskas S. (2007). Cerebellar cortical abiotrophy in Lagotto Romagnolo dogs. Journal of Small Animal Practice 48, 470-473. th
23. Junqueira L.C., Carneiro J. (1983). Basic histology, 4 edition, Lange Medical Publications, Los Altos, p. 216. 24. Kent M., Glass E., de Lahunta A. (2000). Cerebellar cortical abiotrophy in a Beagle. Journal of Small Animal Practice 41, 321-323. 25. Koeppen A.H. (1998). The hereditary ataxias. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 57, 531-543. 26. Lim J., Kim D., Yoon J., Kim W., Kweon O. (2008). Cerebellar vermian hypoplasia in a Cocker Spaniel. The Journal of Veterinary Science 9, 215-217. 27. Lorenz M.D., Kornegay J.N. (2004). Ataxia of the head and limbs. th In: Handbook of veterinary neurology, 4 edition, Saunders, St. Louis, p. 222-234. 28. Ming J.E., Elkan M., Tang K., Golden J.A. (2002). Type 1 bone morphogenetic protein receptors are expressed on cerebellar granular neurons and a constitutively active form of the type 1A receptor induces cerebellar abnormalities. Neuroscience 114, 849-857. 29. Montgomery D.L., Storts R.W. (1983). Hereditary striatonigral and Cerebello-Olivary degeneration of the Kerry Blue Terriër. I. Gross and light microscopic central nervous system lesions. Veterinary Pathology 20, 143-159. 30. Negrin A., Bernardini M., Baumgärtner W., Castagnaro M. (2006). Late onset cerebellar degeneration in a middle-aged cat. Journal of Feline Medicine and Surgery 8, 424-429. 31. Nibe K., Kita C., Morozumi M., Awamura Y., Tamura S., Okuno S., Kobayashi T., Uchida K. (2007). Clinicopathological features of canine neuroaxonal dystrophy and cerebellar cortical abiotrophy in Papillon and Papillon-related dogs. Journal of Veterinary Medical Science 69, 1047-1052. 32. Olby N., Blot S., Thibaud J.L., Phillips J., O'Brien D.P., Burr J., Berg J., Brown T., Breen M. (2004). Cerebellar cortical degeneration in adult American Staffordshire Terriers. Journal of Veterinary Internal Medicine 18, 201-208. 33. Perille A.L., Baer K., Joseph R.J., Carillo J.M., Averill D.R. (1991). Postnatal cerebellar cortical degeneration in Labrador Retriever puppies. Canadian Veterinary Journal 32, 619-621. 34. Sacre B.J., Cummings J.F., de Lahunta A. (1993). Neuroaxonal dystrophy in a Jack Russell terrier pup resembling human infantile neuroaxonal dystrophy. The Cornell Veterinarian 83, 133-142.
17
35. Samuelson D.A. (2007). Nervous tissue. In: Textbook of veterinary histology, Saunders, St. Louis, p. 204-205. 36. Sanders S.G., Bagley R.S. (2003). Cerebellar diseases and tremor syndromes. st In: Dewey C.W. (editor) A practical guide to canine and feline neurology, 1 edition, Blackwell Publishing, Ames , p. 241-257. 37. Sandy J.R., Slocombe R.F., Mitten R.W., Jedwab D. (2002). Cerebellar abiotrophy in a family of Border Collie dogs. Veterinary Pathology 39, 736-738. 38. Schatzberg S.J., Haley N.J., Barr S.C., Parrish C., Steingold S., Summers B.A., de Lahunta A., Kornegay J.N., Sharp N.J.H. (2003). Polymerase Chain Reaction (PCR) amplification of Parvoviral DNA from the brains of dogs and cats with cerebellar hypoplasia. Journal of Veterinary Internal Medicine 17, 538-544. 39. Shamir M., Perl S., Sharon L. (1999). Late onset of cerebellar abiotrophy in a Siamese cat. Journal of Small Animal Practice 40, 343-345. 40. Speciale J., de Lahunta A. (2003). Cerebellar degeneration in a mature Staffordshire terrier. Journal of the American Animal Hospital Association 39, 459-462. 41. Steinberg H.S., Troncoso J.C., Cork L.C., Price D.L. (1981). Clinical features of inherited cerebellar degeneration in Gordon Setters. Journal of the American Veterinary Medical Association 179, 886-890. 42. Steinberg H.S., van Winkle T., Bell J.S., de Lahunta A. (2000). Cerebellar degeneration in Old English Sheepdogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 217, 1162-1165. 43. Summers B.A., Cummings J.F., de Lahunta A. (1995). Degenerative diseases of the central nervous system: neuronal abiotrophy. In: Veterinary Neuropathology, Mosby, St.Louis, p. 300-307. Geciteerd door Jokinen et al., (2007) en Negrin et al., (2006). 44. Taniyama H., Takayanagi S., Izumisawa Y., Kotani T., Kaji Y., Okada H., Matsukawa K. (1994). Cerebellar cortical atrophy in a kitten. Veterinary Pathology 31, 710-713. 45. Tatalick L.M., Marks S.L., Baszler T.V. (1993). Cerebellar abiotrophy characterized bij granular cell loss in a Brittany. Veterinary Pathology 30, 385-388. 46. Thomas J.B., Robertson D. (1989).Hereditary cerebellar abiotrophy in Australian Kelpie dogs. Australian Veterinary Journal 66, 301-302. 47. Tipold A., Fatzer R., Jaggy A., Moore P., Vandevelde M. (2000). Presumed immune-mediated cerebellar granuloprival degeneration in the Coton de Tuléar breed. Jounal of Neuroimmunology 110, 130-133. 48. Urkasemsin G., Linder K.E., Bell J.S., de Lahunta A., Olby N.J. (2010). Hereditary cerebellar degeneration in Scottish Terriers. Journal of Veterinary Internal Medicine, Pub Med publication [PMID]: 20384950. 49. Van der Merwe L.L., Lane E. (2001). Diagnosis of cerebellar cortical degeneration in a Scottish terrier using magnetic resonance imaging. Journal of Small Animal Practice 42, 409-412 50. Van Tongeren S.E., van Vonderen I.K., van Nes J.J., van den Ingh T.S.G.A.M. (2000). Cerebellar cortical abiotrophy in two Portugese Podenco littermates. The Veterinary Quarterly 22, 172-174. 51. Varejao A.S., Prada J., Rodrigues P.A. (2008). Cerebellar cortical degeneration in two Azores Cattle Dog littermates. Journal of Small Animal Practice 49, 371. 52. Yasuba M., Okimoto K., Iida M., Itakura C. (1988). Cerebellar cortical degeneration in Beagle dogs 25, 315-317.
Dankwoord In het kader van de masterproef wordt er over het verloop van de 3 masterjaren een portfolio samengesteld. Voor mijn literatuurstudie in de tweede master heb ik het onderwerp “Cerebellaire Corticale Degeneratie” bestudeerd. Allereerst wil ik graag mijn promoter Prof. Dr. Luc van Ham bedanken voor zijn begeleiding bij dit onderwerp en het nakijken van dit werk. Ook wil ik graag mijn vriend Jelle en mijn familie bedanken, omdat zij altijd voor me klaar staan als ik hulp nodig heb. Ik vond deze literatuurstudie een uitdaging om te schrijven. Het was een zeer interessant onderwerp om me in te verdiepen en ik heb er veel van geleerd. Ik hoop dat mijn masterproef voor anderen zal kunnen bijdragen aan hun kennis over dit onderwerp.
