UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
ACADEMIEJAAR 2012- 2013
HEMORRAGISCH INFARCT TER HOOGTE VAN DE LOBUS PIRIFORMIS BIJ EEN HOND
DOOR Femke-Charlotte VANDENBUSSCHE
Promotor: Dierenarts Daniela MAULER
Klinische casus in het kader
Medepromotor: Prof. Dr. Luc VAN HAM
van de Masterproef
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterpoef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef
VOORWOORD Ik wil in de eerste plaats mijn promotor Daniela Mauler bedanken voor de begeleiding bij het schrijven van deze case report. Ik kon steeds rekenen op zeer snelle feedback en aanmoedigende commentaren ondanks het feit dat ik pas na de examenperiode aan dit werk begonnen ben. De dienst medische beeldvorming wil ik ook bedanken voor het vrijgeven van de MRI beelden van de patiënt. Daarnaast wil ik ook de eigenaar van Ronan bedanken voor het leuke telefoongesprek over de actuele toestand van Ronan. Tot slot: bedankt aan iedereen die mij gesteund heeft bij het afwerken van mijn masterproef!
INHOUDSOPGAVE VOORWOORD INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING INLEIDING
2
LITERATUURSTUDIE
3
1. Epilepsie bij de hond
3
2. Intracraniële oorzaken van epilepsie en het stellen van een diagnose op basis van
7
Magnetic Resonance Imaging 2.1. Neoplasie
7
2.2. Inflammatie
8
2.3. Cerebrovasculaire aandoeningen
9
2.3.1. Ischemisch infarct
9
2.3.2. Hemorragisch infarct
10
3. De behandeling van epilepsie bij de hond
12
3.1. De behandeling van status epilepticus
12
3.2. De behandeling van epilepsie op lange termijn
12
3.2.1. Fenobarbital
12
3.2.2. Kaliumbromide
13
3.2.3 Recente anti-epileptische geneesmiddelen
14
CASUSBESCHRIJVING
15
1. Anamnese
15
2. Algemeen en neurologisch onderzoek
15
3. Differentiaal diagnose
16
4. Bloedonderzoek
16
5. Urineonderzoek
17
6. Echografisch onderzoek van het abdomen
18
7. Radiografisch onderzoek van de thorax
18
8. Cardiologisch onderzoek
18
8.1. Elektrocardiografie
18
8.2. Echocardiografie
19
9. Magnetic Resonance Imaging van de hersenen
19
10. Opvolging
20
10.1. Hospitalisatie
20
10.2. Opvolging van de bloedwaarden
21
10.3. Controlebezoeken
22
10.4. Actuele situatie
23
BESPREKING
24
AFKORTINGENLIJST
29
REFERENTIELIJST
30
SAMENVATTING Ronan, een Bichon Havanais, mannelijk, 7 jaar en 8 maand oud, werd op de Faculteit Kleine Huisdieren gepresenteerd in laterale decubitus. Hij vertoonde abnormaal gedrag en abnormaal bewustzijn nadat er de dag ervoor 2 epilepsieaanvallen zich hadden voorgedaan. Het doel van deze casus is het bespreken van epilepsie ten gevolge van een ‘cerebrovascular accident’. Een cerebrovascular accident of beroerte ontstaat door een aandoening in de bloedvoorziening van de hersenen en de neurologische symptomen verschijnen hierbij abrupt. De symptomen zijn niet progressief en houden langer dan 24 uur aan (Wessmann et al., 2009). De klachten van Ronan voldeden aan deze definitie, maar tot de differentiaal diagnose behoorden ook onder andere reactieve epilepsie ten gevolge van een metabole aandoening, neoplasie ter hoogte van de hersenen, inflammatie (infectieus of niet-infectieus), intoxicatie, enzovoort. Er werd bijgevolg een echografisch onderzoek
van
het
abdomen,
radiografisch
onderzoek
van
de
thorax,
bloedonderzoek,
urineonderzoek en cardiologisch onderzoek uitgevoerd. Tot slot werd er via Magnetic Resonance Imaging een waarschijnlijkheidsdiagnose van een hemorragisch infarct gesteld. Ronan werd gedurende een week gehospitaliseerd tot hij opnieuw kon stappen. In de weken volgend op de hospitalisatie werd geleidelijk aan verbetering gezien in de toestand van Ronan en bleef hij epilepsievrij. Momenteel is Ronan zo goed als volledig de oude, enkel een paar kleine gedragingen zijn afwijkend gebleven.
Key words: Cerebrovascular accident - Dog - Epilepsy - Hemorrhagic infarction – Magnetic Resonance Imaging
INLEIDING
Deze casus beschrijft een geval van epilepsie ten gevolge van een hemorragisch infarct. Over het voorkomen van beroertes bij honden zijn er geen percentages bekend, wel zou het minder frequent voorkomen bij de hond in vergelijking met bij de mens. Er wordt gesteld dat slechts 20 procent van de beroertes bij de mens hemorragisch zijn, de overige 80 procent zijn ischemisch (Lowrie et al., 2012). Een beroerte of ‘cerebrovascular accident’ is per definitie het snel optreden van focale neurologische klachten, ontstaan door een intracraniële vasculaire oorzaak, waarbij de symptomen langer dan 24 uur aanhouden. Indien de klachten minder dan 24 uur aanwezig zijn, spreekt men van een ‘transient ischemic attack’ (Wessmann et al., 2009). De diagnose van cerebrovasculaire ziekte gebeurt op basis van MRI en een ischemisch letsel geeft op de T1 beelden een hypointensiteit, op de T2 beelden een hyperintensiteit (Hillock et al., 2006 b). Een hemorragisch letsel veroorzaakt een verschillend beeld naargelang de ouderdom van het letsel (Hillock et al., 2006; Wessmann et al., 2009). Ook neoplasie en inflammatie kunnen een gelijkaardig beeld op MRI veroorzaken en de oorzaak zijn van epilepsieaanvallen.
Eerst wordt in de literatuurstudie ingegaan op de opwerking van een epilepsiepatiënt, vervolgens worden de verschillende oorzaken van symptomatische epilepsie behandeld: neoplasie, inflammatie en vasculaire aandoeningen. Voornamelijk de kenmerken zichtbaar op MRI worden hierbij aangehaald. Tot slot wordt de behandeling van epilepsie op korte –en lange termijn besproken. Hierbij worden diazepam, fenobarbital, kaliumbromide, levetiracetam en imepitoin besproken. In de casusbespreking wordt dieper ingegaan op de klachten en de MRI beelden bij Ronan, hierbij worden de in de literatuur beschreven kenmerken van een hemorragisch infarct vergeleken met deze aanwezig bij de patiënt.
2
HEMORRAGISCH INFARCT TER HOOGTE VAN DE LOBUS PIRIFORMIS BIJ EEN HOND LITERATUURSTUDIE 1. EPILEPSIE BIJ DE HOND Epilepsie is het klinisch beeld veroorzaakt door abnormale neuronale elektrische ontladingen, hoofdzakelijk inde grote hersenen. Een onevenwicht tussen exciterende en inhiberende signalen leidt tot een hypersynchronisatie van de neuronen, wat epilepsie veroorzaakt (Chandler en Volk, 2008). Epilepsie is een veel voorkomende aandoening bij de hond en de incidentie wordt bij de hond geschat op 0,5 tot 5,7 procent (LeCouteur, 1995). De term epilepsie wordt pas gebruikt indien er meerdere epilepsieaanvallen plaatsvinden gedurende een langere periode, Thomas (2010) spreekt over epilepsie vanaf 2 of meer aanvallen gedurende een periode van een maand of langer. Epilepsieaanvallen kunnen veroorzaakt worden door een pathologie in de hersenen (intracraniëel) of secundair aan een oorzaak gelegen buiten de hersenen (extracraniëel) (LeCouteur, 1995; Chandler en Volk, 2008).
Er worden vier fasen gezien bij een epilepsieaanval, de eerste fase, de prodrome, is een fase die uren tot dagen voorafgaand aan een epilepsieaanval gezien wordt waarbij de hond gedragsveranderingen vertoont, rusteloosheid wordt hierbij het vaakst beschreven (Berendt, 2008; Platt, 2012). De tweede fase is de aura, wat goed gekend is bij de mens, maar moeilijk te herkennen is bij de hond (Platt, 2012). Een aura is een sensatie die het dier waarneemt en aankondigt dat een epilepsieaanval zal volgen (Berendt, 2008). De epilepsieaanval zelf wordt de ictus genoemd en duurt gemiddeld één tot anderhalve minuut (Chandler en Volk, 2008; Platt, 2012). Epilepsieaanvallen volgen typisch hetzelfde patroon elke keer ze optreden, ze zijn stereotypisch, een zeldzame keer worden verschillende types epilepsieaanvallen waargenomen bij één dier (Chandler en Volk, 2008). Tot slot is er de postictale periode gedurende dewelke de hersenen hun normale werking hervatten en de hond abnormaal gedag kan vertonen. Dit kan zich uiten als rusteloosheid, agressie, delirium, lethargie, verwarring, desoriëntatie, blindheid, dorst, honger, urineren (Berendt, 2008; Platt, 2012).
De epilepsieaanval, of ictus, kan bestaan uit een focale aanval, een gegeneraliseerde aanval of een secundair gegeneraliseerde aanval. Gegeneraliseerde aanvallen zijn aanvallen waarbij beide hersenhemisferen betrokken zijn, er kan abnormaal bewustzijn gezien worden en de motorische klachten komen bilateraal voor. Het frequentst wordt een tonisch-clonische aanval gezien. Tijdens de tonische fase is het dier verstijfd doordat alle spieren gelijktijdig contraheren, hierbij valt de hond in laterale decubitus en verliest het bewustzijn, de clonische fase gaat gepaard met ritmische contracties van de spieren met fietsbewegingen, kauwbewegingen of korte bruuske bewegingen van de ledematen. Vaak worden autonome symptomen zoals speekselen, urineren en defeceren gezien. Naast dit type aanval bestaat er ook een tonische epilepsieaanval, een clonische epilespieaanval en een myoclonische aanval (Thomas, 2010). Anderzijds kunnen epilepsieaanvallen focaal zijn, waarbij er abnormale elektrische activiteit plaatsvindt in één bepaalde regio in de hersenen (Thomas, 2010; Platt, 2012). Elk deel van het lichaam kan betrokken zijn bij een focale epilepsieaanval (Platt, 2012).
3
Abnormale bewegingen van lichaamsdelen zoals het hoofd draaien naar één zijde, contracties van aangezichtsspieren of skeletspieren, kauwbewegingen,… kunnen wijzen op focale motorische aanvallen (Thomas, 2010). Focale sensorische aanvallen zijn moeilijk te herkennen bij honden en gaan gepaard met gedragsveranderingen, een voorbeeld hiervan is een hallucinatie waarbij de hond naar vliegen hapt, staartjagen, razernij,…(Platt, 2012). Focale autonome aanvallen bestaan uit braken, diarree en buikpijn en deze epilepsieaanvallen zijn zeldzaam (Thomas, 2010; Platt, 2012). Een focale aanval kan ook secundair generaliseren wanneer uiteindelijk de beide hersenhemisferen volledig betrokken raken (Platt, 2012).
Een stapsgewijze opwerking is noodzakelijk bij de diagnose van epilepsie (Chandler en Volk, 2008), de essentie hiervan wordt weergegeven in afbeelding 1 en 2, verdere toelichting volgt in de volgende paragrafen. Epilepsie wordt in vier categorieën onderverdeeld: idiopathisch, symptomatisch en reactief en cryptogene epilepsie.
Gegeneraliseerde epilepsieaanvallen
Abnormale clinicopathologische testen
Normale clinicopathologische testen, normaal neurologisch onderzoek, normaal CSV, CT en/of MRI
Normale clinicopathologische testen, normaal of abnormaal neurologisch onderzoek, Abnormaal CSV, CT en/of MRI
Reactieve epilepsie (= ten gevolge van een extracraniële oorzaak)
Idiopathische epilepsie OF cryptogene epilepsie
Symptomatische epilepsie ( = ten gevolge van een intracraniële oorzaak)
Afbeelding 1. De opwerking van gegeneraliseerde epilepsieaanvallen bij de hond (naar Platt, 2012)
4
Focale epilepsieaanvallen met secundaire generalisatie
Normale clinicopathologische testen, normaal neurologisch onderzoek, normaal CSV, CT en/of MRI
Normale clinicopathologische testen, normaal of abnormaal neurologisch onderzoek, abnormaal CSV, CT en/of MRI
Idiopatische OF cryptogene epilepsie
Symptomatische epilepsie
Afbeelding 2. De opwerking van secundair gegeneraliseerde epilepsieaanvallen bij de hond (naar Platt, 2012)
Wanneer er geen onderliggende oorzaak voor de epilepsie gevonden wordt, gaat het om idiopatische epilepsie of cryptogene epilepsie (Schwartz et al., 2013). Bij idiopatische epilepsie wordt de eerste epilepsieaanval gezien in de leeftijdscategorie van 6 maand (1 jaar) tot 5 jaar (LeCouteur, 1995; Chandler en Volk, 2008; Thomas, 2010) en wordt er geen onderliggende oorzaak gevonden. Een erfelijke basis wordt hierbij vermoed (Berendt en Gram, 1999) en dit werd bij de Beagle, Belgische Tervuren, Keeshond, Teckel, Labrador Retriever, Golden Retriever Shetland sheepdog, Ierse wolfshond, Vizsla, Berner Sennenhund, Engelse springer spaniel onderzocht (Thomas, 2010). Vroeger werd aangenomen dat primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen het meest voorkomend type was bij idiopatische epilepsie, maar idiopatische epilepsie kan zich ook uiten als focale epilepsie of als focale epilepsie met secundaire generalisatie (Thomas, 2010). Idiopatische epilepsie begint frequent met een epilepsieaanval om een aantal weken tot maanden en neemt langzaamaan toe in frequentie, veel honden ontwikkelen ooit clusteraanvallen of status epilepticus (Platt, 2012). Typisch beginnen de epilepsieaanvallen bij rust of tijdens het slapen (LeCouteur, 1995; Thomas; 2010). Cryptogene epilepsie moet van idiopatische epilepsie onderscheiden worden en in een studie van Schwartz et al. (2013) werd de grens gelegd op 7 jaar: 45 honden met epilepsie ouder dan 7 jaar werden in dit onderzoek opgenomen en 79 procent bleek symptomatische epilepsie te hebben, de overige 21 procent cryptogene epilepsie. Hieruit blijkt nogmaals het belang van een systematische opwerking zodat er geen etiologie over het hoofd gezien wordt.
5
Reactieve epilepsie is een term die gebruikt wordt voor epilepsie veroorzaakt door een extracraniële aandoening (Brauer et al., 2011) en om deze oorzaken te identificeren worden een standaard biochemisch en hematologisch bloedonderzoek uitgevoerd. Glucose, de elektrolyten, inclusief geïoniseerd calcium, kalium en natrium, en serum triglyceriden worden steeds bepaald. Daarnaast worden de pre –en postprandiale galzuren geëvalueerd, een urineonderzoek uitgevoerd en de bloeddruk gemeten (Chandler en Volk, 2008; Platt, 2012). Een toxicologische screening kan evenzeer worden uitgevoerd bijvoorbeeld het bepalen van de lood concentratie of de cholinesterase concentratie in het bloed (Platt, 2012). De meest voorkomende etiologie (38,5 procent) van reactieve epilepsie is volgens onderzoek van Brauer et al. (2011) intoxicatie. Het vaakst zagen zij metaldehyde-, organofosfaat-, en carbamaatvergiftigingen, andere veelvoorkomende intoxicaties zijn die met ethyleenglycol en lood (Chandler en Volk, 2008). Naast epilepsieaanvallen worden bij deze intoxicaties andere kenmerkende klachten gezien (Chandler en Volk, 2008). Op de tweede plaats komt hypoglycemie (32,3 procent) wat meestal tengevolge van een insulinoma optreedt (Brauer et al., 2011). Ook een elektrolyteninbalans kan epilepsie veroorzaken (10,4 procent), met hypocalcemie als meest geziene elektrolytafwijking (Brauer et al., 2011). Er wordt aangenomen dat een concentratie van geïoniseerd calcium lager dan 0,7 mmol/l oorzakelijk is voor reactieve epilepsie (Weiss-Guillet et al., 2003). Ander onderzoek correleerde klinische symptomen en een hypocalcemie met geïoniseerd calcium lager dan 0,8 mmol/l en er wordt aangenomen dat dit de grens is, bij hogere waarden is het waarschijnlijker dat er een andere oorzaak voor de epilepsie is (Drobatz en Casey, 2000; Brauer et al., 2011). Hepatische -en uremische encefalopathie, hyperglycemie, hypothyroïdie en hypoxie kunnen ook reactieve epilepsie veroorzaken, maar deze worden minder frequent als oorzaak van epilepsie aangetroffen (Brauer et al., 2011).
Symptomatische epilepsie is een vorm van epilepsie waarbij een oorzaak in het centraal zenuwstelsel gevonden kan worden met behulp van een volledige opwerking, inclusief MRI (Berendt, 2008; Schwartz et al., 2013). Deze vorm van epilepsie kan op gelijk welke leeftijd ontstaan en uit zich als focale epilepsie al dan niet met secundaire generalisatie (Berendt en Gram, 1999). Aandoeningen van het centraal zenuwstelsel zijn vasculair, inflammatoir, infectieus, neoplastisch, traumatisch van aard, ook anomalieën en degeneratie kunnen de oorzaak van symptomatische epilepsie zijn (Platt, 2012).
In het volgende hoofdstuk wordt er verder ingegaan op de veelvoorkomende intracraniële oorzaken van epilepsie: neoplasie, inflammatie en vasculaire aandoeningen.
6
2. INTRACRANIELE OORZAKEN VAN EPILEPSIE EN HET STELLEN VAN EEN DIAGNOSE OP BASIS VAN MAGNETIC RESONANCE IMAGING 2.1. NEOPLASIE Epilepsie is een belangrijk symptoom van intracraniële neoplasie ter hoogte van de grote hersenen en 45 tot 66 procent van de hersentumoren gaan gepaard met epilepsieaanvallen (Bagley et al., 1999; Snyder et al., 2006; Schwartz et al., 2011). Bovendien is epilepsie in vele gevallen de eerste klacht die de eigenaar bij zijn huisdier opmerkt (Schwartz et al., 2011), een andere veel voorkomende klacht is gedragsverandering (Snyder et al., 2006). Bij de mens werd aangetoond dat epilepsie ten gevolge van neoplasie vaak begint met focale epilepsie, maar honden worden het frequentst aangeboden met epilepsieaanvallen in clusters, vermoedelijk omdat de eigenaar eerdere symptomen niet opmerkt (Schwartz et al., 2011). Intracraniële neoplasie kan zich over meerdere hersengebieden uitstrekken en bijgevolg symptomen van multifocale ziekte geven (Snyder et al., 2006). Neoplasie ter hoogte van de lobus frontalis zou een grotere kans op het ontstaan van epilepsie veroorzaken en het percentage honden met epilepsieaanvallen ten gevolge van neoplasie is het hoogst wanneer het tumorale weefsel aanwezig is ter hoogte van de lobus temporalis, lobus frontalis, lobus parietalis of ter hoogte van de bulbus olfactorius (Bagley et al., 1999; Schwartz et al., 2011). Intracraniële neoplasie kan aanwezig zijn in de hersenen en in de hersenaxis, dit noemt men intra-axiaal, of in de hersenen en buiten de hersenaxis, wat extra-axiaal is; extra-neuronale tumoren kunnen secundair ook voorkomen in de hersenen (Kraft en Gavin, 1999). Een definitieve diagnose stellen bij de levende hond kan enkel via histologisch onderzoek van een stereotactisch genomen biopt wat nog niet vaak in de praktijk toegepast wordt (Wisner et al., 2011). MRI
vormt
bijgevolg
een
belangrijk
diagnostisch
middel
bij
het
stellen
van
een
waarschijnlijkheidsdiagnose van neoplasie (Wisner et al., 2011). MRI heeft een hoge sensitiviteit (90 procent) voor het detecteren van neoplasie, maar het identificeren van het type neoplasie heeft slechts een sensitiviteit van 70 procent (Wolff et al., 2012). In onderzoek van Cervera et al. (2011) werd aangetoond dat cerebrovasculaire aandoeningen, met name infarcten, verkeerdelijk als gliomen gediagnosticeerd kunnen worden op basis van MRI. Algemeen worden intracraniële tumoren beoordeeld op basis van volgende criteria zichtbaar op MRI: de anatomische lokalisatie van het letsel, het aantal letsels, de distributie, de intensiteit (isointens, hyperintens, hypointens) ten opzichte van het omgevende weefsel, de captatie van contrast, de aflijning van het letsel, de aanwezigheid van een massaeffect en tot slot het de uitgebreidheid van hersenoedeem wat vasogeen of cytotoxisch kan zijn (Wisner et al., 2011). Extra-axiale tumoren die vaak voorkomen zijn megingiomen, choroid plexus tumoren, hypofysetumoren en nasale adenocarcinomen, veel geziene intra-axiale tumoren zijn astrocytomen, oligodendrogliomen en metastasen (Kraft en Gavin, 1999).
7
2.2. INFLAMMATIE
Inflammatie van het centraal zenuwstelsel (CZS) kan infectieus of niet-infectieus zijn (Lowrie et al., 2013). Niet-infectieuze inflammatie omvat granulomateuze meningo-encefalomyelitis (GMEM), necrotiserende meningo-encefalitis (NME) en necrotiserende leuko-encefalitis (NLE) en wordt vaak gezien bij de hond, maar een definitieve diagnose kan slechts gesteld worden aan de hand van histopathologie (Talarico en Schatzberg, 2010). Antemortem kan men bijgevolg beter de algemene term “meningoencephalomyelitis of unknown origin’’ (MUO) gebruiken (Lowrie et al., 2013). De klinische symptomen die gepaard gaan met MUO zijn afhankelijk van de locatie van de letsels in het CZS. MUO ontstaat meestal acuut, is progressief in zijn verloop en wordt gekenmerkt door een multifocale tot diffuse neuroanatomische lokalisatie en niet-neurologische klachten, meerbepaald koorts en systemische leukocytose, kunnen voorkomen maar worden zelden waargenomen (Talarico en Schatzberg, 2010). Infectieuze ME kan door zeer veel pathogene ontstaan en in Europa komen volgende infectieuze agentia voor: Aspergillus spp., Crytococcus neoformans, Bacillus dermatitidis, Caniene Distemper Virus, Ehrlichia canis, Neospora caninum, Rabies virus, Rickettsia rickettsii, Toxoplasma gondii (Schatzberg en Nghiem, 2012).
De analyse van cerebrospinaal vocht (CSV) wordt gezien als een goede methode om inflammatie van het CZS te detecteren maar onderzoek van Granger et al. (2010) toonde aan dat in 16 procent van GME gevallen, 22 procent van MUO gevallen en 12,5 procent van NE gevallen het CSV geen afwijkingen vertoonde. Het is bovendien niet mogelijk om op basis van het CSV de verschillende entiteiten van elkaar te differentiëren (Granger et al., 2010). Vooral in deze gevallen waar het onderzoeken van het CSV niet diagnostisch is, vormt MRI een belangrijke diagnostische tool (Cherubini et al., 2008). Anderzijds bleek uit het onderzoek van Lamb et al. (2005), dat bij 24 procent van de honden met inflammatoir CSV het CZS geen abnormaliteiten vertoonde op basis van de MRI beelden. Inflammatie veroorzaakt op de T2 beelden en FLAIR beelden vaak een hyperintens signaal en een hypo-intens signaal op de T1 beelden. FLAIR is een MRI sequentie waarbij op T2 beelden normaal CSV geen signaal veroorzaakt en de studie van Cherubini et al. (2008) heeft aangetoond dat FLAIR beelden inflammatie kunnen detecteren wanneer erop de T2 beelden geen afwijkingen zichtbaar zijn. Na contrasttoediening wordt in sommige gevallen (60 tot 73 procent) contrastcaptatie op de T1 beelden waargenomen (en contrasttoediening kan in een beperkt aantal gevallen inflammatie die niet zichtbaar was op de precontrast T1, de T2 en de FLAIR beelden aantonen (Cherubini et al., 2008). Wat uit meerdere studies ook bleek is dat het aantal letsels reeds een belangrijke bron van informatie is bij het stellen van een waarschijnlijkheidsdiagnose, hersentumoren zijn meestal solitaire letsels (lymfoom en metastasen vormen hierop een uitzondering) waar inflammatoire aandoeningen diffuse of multifocale letsels veroorzaken (GMEM kan een solitaire massa veroorzaken) (Lamb et al., 2005).
8
2.3. CEREBROVASCULAIRE AANDOENINGEN
Wanneer een pathologisch proces ter hoogte van de bloedvoorziening in de hersenen leidt tot schade aan de hersenen spreekt men van cerebrovasculaire ziekte. Een beroerte of “cerebrovascular accident” (CVA) ontstaat door een intracraniële vasculaire aandoening. De neurologische symptomen verschijnen abrupt, zijn niet progressief, en houden langer dan 24 uur aan (Garosi et al., 2006; Wessmann et al., 2009). Een transient ischemic attack (TIA) is een vasculaire pathologie waarbij de neurologische klachten minder dan 24 uur aanhouden (Wessmann et al., 2009). Een beroerte kan ischemisch zijn, met al dan niet een infarct, of hemorragisch (Garosi et al., 2006) en deze twee verschillende pathologieën, inclusief hun diagnose op basis van MRI worden hier besproken. De incidentie van respectievelijk hemorragische beroertes en ischemische beroertes bij de mens wordt geschat op ongeveer 20 procent en 80 procent, maar over de incidentie bij de hond zijn er geen cijfers bekend (Lowrie et al., 2012).
2.3.1. Het ischemisch infarct
Epilepsieaanvallen kunnen veroorzaakt worden door een ischemische beroerte indien dit gelokaliseerd is ter hoogte van het telencefalon, andere symptomen die hierbij gezien kunnen worden zijn: ataxie, ipsilaterale cirkelgang, head pressing, abnormaal bewustzijn, contralaterale abnormale dreigreflex, contralaterale verminderd gevoel aan de neus, proprioceptiestoornissen, ‘hemineglect’ van het hoofd en/of lichaam. Epilepsieaanvallen zijn zelden het gevolg van een focaal ischemisch hersenletsel, maar worden wel vaak gezien na algemene hypoxie (Hillock et al., 2006 a).
Diagnose van een ischemisch infarct met MRI gebeurt op basis van de aanwezigheid van water: accumulatie van vocht vindt plaats door cytotoxisch en vasogeen oedeem, wat een hypointens signaal op T1 beelden en een hyperintens signaal op T2 beelden veroorzaakt. Verder kunnnen FLAIR beelden helpen bij het differentiëren van oedeem en CSV, oedeem zal hyperintens zijn en CSV hypointens (Hillock et al., 2006 b). Met toenemende chroniciteit van het infarct zal de hyperintensisteit op de T2 beelden gelijk blijven, maar op de FLAIR beelden geleidelijk afnemen (Major et al., 2012). Contrastcaptatie kan aanwezig zijn ter hoogte van een ischemisch infarct, maar in een studie van Garosi et al. (2006) werd dit bij slechts 8 procent van de gevallen gezien. In de studie van Major et al. (2012) werd er op verschillende tijdstippen na het ontstaan van het infarct een MRI uitgevoerd en er werd telkens geen tot zeer weinig contrastopname gezien ter hoogte van het ischemisch letsel, in het onderzoek van McConnell et al. (2005) zag men bij 6 (van 14) letsels zeer lichte contrastopname.
9
Tabel 1. MRI beelden geassocieerd met een focale ischemische beroerte naargelang de stagering, uit Hillock et al., 2006 b.
Tijd tot
T2 beelden
T1 beelden
FLAIR
Contrast-
beeldvorming
MRI
MRI
beelden
opname
Peracuut
3 – 6 uur
Hyperintens
Hypointens
Hyperintens
Neen
Acuut
6 – 24 uur
Hyperintens
Hypointens
Hyperintens
Neen
Hyperintens
Variabel
Hyperintens
Ja
Hyperintens
Variabel
Stagering
Subacuut -
Vroeg
24 u. – 1 week
Hyperintens
-
Laat
1 – 6 weken
Hyperintens
> 6 weken
Hyperintens
Chronisch
Hypointens Hypointens
Magnetic resonance angiography” (MRA) is een techniek die frequent gebruikt wordt bij de mens bij de diagnose van een ischemisch infarct, maar bij de hond is er een grote variatie in de grootte van de kop en in de anatomische lokalisatie van de vascularisatie waardoor grote expertise vereist is om dit toe te passen (Hillock et al., 2006 b). Diffusion-weighted MRI (DWI) is een waardevolle techniek bij de diagnose van een ischemische beroerte omdat de veranderingen eerder en met een grotere sensitiviteit vastgesteld kunnen worden (McConnell et al., 2005; Major et al., 2012). De laatste twee technieken werden niet toegepast bij deze casus en worden bijgevolg niet verder besproken. CT is bij de diagnose van een ischemisch infarct een minderwaardige techniek, ten eerste omwille van “beam hardening” artefacten die ervoor zorgen dat de hersenstam en fossa posterior moeilijk beoordeeld kunnen worden. Ten tweede omwille van de minderwaardige contrastweergave en tot slot omdat het met CT niet mogelijk is gedetailleerde multiplanaire beelden te verkrijgen (Hillock et al., 2006 b).
2.3.2. Hemorragisch infarct en bloeding
Een intracraniële bloeding kan ontstaan ten gevolge van een spontane bloedvatruptuur en is in dit geval primair, secundaire hemorragie wordt veroorzaakt door een bloedvatanomalie, stollingsstoornis, tumor of door een hemorragische omvorming van een ischemische beroerte. Bij de hond werden reeds bloedingen ten gevolge van “Disseminated intravascular coagulopathy” (DIC), neoplasie, bacteriële infecties, Angiostrongylus vasorum infecties, hemorragische omvorming van een ischemisch letsel, congenitale bloedvatafwijkingen, verworven bloedvatafwijkingen, necrotiserende vasculitis en atrofie beschreven (Lowrie et al., 2012).
De diagnose van een intracraniële bloeding wordt vaak pas gesteld op basis van beeldvorming en zowel MRI als CT zijn nuttig bij het detecteren van een hemorragisch infarct of bloeding. MRI krijgt de voorkeur boven CT, behalve bij een hyperacute bloeding: daar zijn beide modaliteiten even waardevol (Wessmann et al., 2009). In het hyperacuut stadium is er oxyhemoglobine aanwezig, wat isointens op de T1 beelden en licht hyperintens op de T2 beelden is en op CT beelden kan herkend worden door hyperdensiteit die met verloop van tijd afneemt (Hillock et al., 2006 b; Wessmann et al., 2009). In het
10
acuut stadium is de bloeding isointens op T1 beelden en licht hypointens op T2 beelden, door de aanwezigheid van deoxyhemoglobine (Hillock et al., 2006 b). Deze hypointensiteit is initieel vooral zichtbaar als een rand rond de hyperacute bloeding (Wessmann et al., 2009). De daaropvolgende oxidatie van het hemoglobine leidt tot de vorming van methemoglobine intracellulair. Een subacute bloeding is bijgevolg hyperintens op T1 beelden en initieel nog hypointens op T2 beelden maar na 1 week hyperintens op T2 beelden door het uittreden van methemoglobine buiten de cel. De hyperintensiteit zal meer lokaal gecentraliseerd zijn na verloop van tijd doordat aan de rand van het infarct oxyhemoglobine wordt aangevoerd via collaterale bevloeiing. Een chronisch infarct is hypointens op zowel T1 als T2 beelden door hemosiderine en ferritine opgestapeld in macrofagen (Hillock et al., 2006 b).
Tabel 2. Kenmerken van een hemorragische infarct op MRI en CT naargelang de stagering, uit Hillock et al., 2006 b.
Stagering
Tijd voor beeldvorming
T2 beelden
T1 beelden
CT beelden
Peracuut
3 – 6 uur
Licht hyperintens
Isointens
Hyperdensiteit
Acuut
6 – 24 uur
Hypointens
Isointens
Hyperdensiteit
Subacuut -
Vroeg
24 uur – 1 week
Hypointens
Hyperintens
Hyperdensiteit
-
Laat
1 – 6 weken
Hyperintens
Hyperintens
Variabele dens.
> 6 weken
Hypointens
Hypointens
Isodensiteit
Chronisch
De review van Wessmann et al. (2009) beschrijft ook 5 stadia met specifieke kenmerken op T1 en T2 beelden, maar de tijdsspanne van elk stadium is verschillend: het hyperacute stadium duurt 24 uur, het acute vanaf dag 1 tot dag 3, het vroeg subacute stadium van dag 3 tot dag 7, het laat subacute stadium tot 2 weken en een infarct ouder dan 2 weken wordt reeds als chronisch beschouwd. De kenmerken van een peracuut infarct (tabel 2) zouden volgens deze review tot 24 uur na het ontstaan zichtbaar zijn, die van een acuut infarct (tabel 2) tot 3 dagen. De kenmerken van een subacuut infarct zijn volgens beide bronnen identiek, maar omdat Wessmann et al. (2009) reeds vanaf 2 weken van een chronisch infarct spreken is volgens deze indeling een chronisch infarct hyperintens op de T2 beelden, een verandering naar hypointensiteit na 6 weken wordt hier niet vermeld. De iso- tot hypointensiteit van een chronisch infarct op T1 beelden (tabel 2) zou reeds vanaf 2 weken verschijnen volgens deze review.
11
3. DE BEHANDELING VAN EPILEPSIE BIJ DE HOND
3.1. DE BEHANDELING BIJ STATUS EPILEPTICUS
Bij de hond is diazepam het eerstelijns anti-epileptisch geneesmiddel (AEG) bij uitstek ter behandeling van status epilepticus, andere bestaande benzodiazepines die hierbij gebruikt kunnen worden, zijn: clonazepam, lorazepam midazolam en clorazepaat (Vernau en LeCouteur, 2012). Diazepam wordt niet gebruikt bij de chronische behandeling van epilepsie omwille van zijn snelle metabolisatie en het snel optreden van tolerantie (Martlé et al., 2011; Vernau en LeCouteur, 2012). De geadviseerde behandeling bij status epilepticus is als volgt: een bolus diazepam intraveneus (0,5 – 1 mg/kg) toedienen en dit vervolgens 2 tot 3 keer herhalen of na de bolus een constant rate infusion (CRI) opstarten ( 1,0 – 2,0 mg/kg/u) (Vernau en LeCouteur, 2012). De anti-epileptische werking treedt reeds na 2 tot 3 minuten na de intraveneuze toediening op wat zeer nuttig is om snel epilepsieaanvallen te stoppen (Martlé et al., 2011; Vernau en LeCouteur, 2012). Nevenwerking die bij de hond kunnen optreden zijn sedatie, relaxatie van de skeletspieren met ataxie en zwakte tot gevolg, en afhankelijkheid met ontwenningsverschijnselen (Vernau en LeCouteur, 2012).
3.2. DE BEHANDELING VAN EPILEPSIE OP LANGE TERMIJN
3.2.1. Fenobarbital
Fenobarbital is een veelgebruikt AEG dat goedkoop, veilig en effectief is (Vernau en LeCouteur, 2012). De aangeraden dosering bedraagt bij de hond 2 (2,5) tot 5 mg/kg tweemaal daags (Martlé et al., 2011; Vernau en LeCouteur, 2012). De optimale therapeutische serumconcentratie is volgens Martlé et al. (2011) 30 tot 35 µg/ml en volgens verschillende andere bronnen 15 tot 45 µg/ml, (Berendt, 2005; Vernau en LeCouteur, 2012; Boothe et al., 2012). Verder wijzen Boothe et al. (2012) erop dat zeer uiteenlopende serumconcentraties kunnen volstaan om de epilepsie te controleren, in hun studie bedroeg de hoogste concentratie het driedubbele van de laagste. Er wordt geadviseerd om voor het eerst de serumconcentratie fenobarbital te controleren na 3 weken tot 1 maand (Martlé et al., 2011; Vernau en LeCouteur, 2012) omdat een steady-state pas na 18 dagen bereikt wordt, hetzelfde principe geldt bij het aanpassen van de dosering (Vernau en LeCouteur, 2012). Het aanpassen van de dosis mag niet uitsluitend aan de hand van de serumconcentratie gebeuren, maar voornamelijk de frequentie van de epilepsieaanvallen is belangrijk (Vernau en LeCouteur, 2012). Het aanpassen van de dagdosis gebeurt via deze formule: huidige dagdosis (mg) x optimale serumconcentratie (µg/ml) / huidige serumconcentratie (µg/ml) = nieuwe dagdosis (mg) (Martlé et al., 2011).
12
Vaak voorkomende nevenwerkingen geassocieerd met fenobarbital zijn polyurie, polydipsie en polyfagie; hepatotoxiciteit na langdurig gebruik wordt soms beschreven (Boothe et al., 2012). Inductie van leverenzymes wordt frequent gezien, maar dit gaat meestal niet gepaard met leverschade, het bepalen van de pre –en postprandiale galzuren kan eventuele schade aantonen (Vernau en LeCouteur,
2012).
Sedatie
kan
in
het
begin
van
de
behandeling
gezien
worden
en
beenmergsuppressie ontstaat een zeldzame keer, voornamelijk tijdens de eerste vijf maand, dit geeft anemie, trombocytopenie en leukopenie (Martlé et al., 2011, Vernau en LeCouteur, 2012).
3.2.2. Kaliumbromide
Kaliumbromide kan bij de behandeling van epilepsie gebruikt worden als monotherapie of als bijkomend middel wanneer de epilepsie onvoldoende onder controle raakt met fenobarbital ondanks een optimale serumconcentratie (Martlé et al., 2011). Fenobarbital krijgt de voorkeur op kaliumbromide als monotherapie omwille van zijn hogere effectiviteit: een groter percentage van de honden worden epilepsievrij en de optredende epilepsieaanvallen zijn van kortere duur, in vergelijking met een monotherapie met kaliumbromide (Boothe et al., 2012). Over de dosering van bromide en de na te streven serumconcentratie zijn er verschillende adviezen gepubliceerd, enkele mogelijke behandelingsschema’s worden hier gegeven. Een dosering van 25 – 40 mg/kg tweemaal daags als monotherapie en 15 – 20 mg/kg tweemaal daags in combinatie met fenobarbital wordt aangeraden door Martlé et al. (2011). Een andere bron beschrijft een dosering van 35 – 45 mg/kg/dag verdeeld over 2 toedieningen als monotherapie en 22-30 mg/kg/dag als toevoeging aan fenobarbital (Vernau en LeCouteur, 2012). Een derde mogelijk dosering is 40 – 60 mg/kg/dag als monotherapie en 30 - 40 mg/kg/dag samen met fenobarbital, beiden eenmaal per dag toegediend (Berendt, 2008). De optimale serumconcentratie van bromide bedraagt 1 – 3 mg/ml bij monotherapie (Vernau en LeCouteur, 2012; Bootle et al., 2012) en volgens Vernau en LeCouteur (2012) kan deze marge ook gebruikt worden bij behandeling in combinatie met fenobarbital. Gelijkaardige waarden worden geadviseerd door Berendt (2008) en Martlé et al. (2011): respectievelijk 1,0 – 2,0 mg/ml en 1,5 – 2,0 mg/ml (als toevoeging) en 2,5 – 3,0 mg/ml (als monotherapie). Het bereiken van een steady state duurt zeer lang door de lange halfwaardetijd van bromide. Het toedienen van een ladingsdosis kan dit probleem verhelpen, maar hierbij verhoogt het risico op bijwerkingen, voornamelijk braken (Booth et al., 2012). Andere bijwerkingen die voorkomen, zijn polydipsie, polyfagie, sedatie, ataxie (Podell en Fenner, 1993; Martlé et al., 2011), zwakte op de achterpoten en pancreatitis (Martlé et al., 2011). De voeding speelt een belangrijke rol bij de behandeling met kaliumbromide, ter preventie van gastro-intestinale irritatie wordt het geneesmiddel samen met voedsel gegeven en het dieet moet constant blijven in samenstelling omdat wijzigingen in het zoutgehalte veranderingen in de serumconcentratie van kaliumbromide kunnen veroorzaken (Thomas, 2010; Martlé et al., 2011).
13
3.2.3. Recente anti-epileptische geneesmiddelen
Recente AEG uit de humane geneeskunde die ook bij de hond gebruikt kunnen worden zijn felbamaat, gabapentine, pregabaline, levetiracetam en zonisamide (Martlé et al., 2011). In deze literatuurstudie wordt enkel levetiracetam als AEG besproken, omdat dit het enige van de bovenvernoemde AEG is dat als tweedelijns AEG gebruikt wordt op de faculteit Diergeneeskunde. Levetiracetam (Keppra®) is een nieuw AEG dat als grote voordeel heeft dat het weinig bijwerkingen geeft (Volk et al., 2008). De aangeraden dosering bij de hond bedraagt 20 mg/kg peroraal driemaal daags (Volk et al., 2008; Martlé et al., 2011; Verdau en LeCouteur, 2012). Excretie van levetiracetam gebeurt voor 90 procent via de urine (Verdau en LeCouteur, 2012) en als enige bijwerking wordt sedatie gezien (Volk et al., 2008). In de studie van Volk et al. (2008) zag men een reductie van 77 procent in de aanvalsfrequentie en daling van 68 procent in het aantal dagen per maand waarop epilepsieaanvallen voorkwamen. Eerder onderzoek vond een daling van 54 procent in de frequentie van epilepsieaanvallen (Steinberg et al., 2004).
Een recent AEG dat in de toekomst nieuwe perspectieven kan bieden is imepitoin (Pexion®), de dosering bedraagt 10 – 30 mg/kg tweemaal daags. Bij 47 procent van de honden kreeg men de epilepsie onder controle, wat lager was dan bij de behandeling met fenobarbital (58 procent). De beschreven
bijwerkingen
van
imepitoin
zijn
polyfagie,
hyperactiviteit,
polyurie,
polydipsie,
slapeloosheid, hypersalivatie, braken, ataxie, apathie, diarree, protrusie van het derde ooglid, verminderd zicht en geluidgevoeligheid (European Medicines Agency, 2013).
14
CASUSBESCHRIJVING
1. ANAMNESE
Ronan, een Bichon Havanais, mannelijk gecastreerd, 7 jaar en 8 maand oud, werd in laterale decubitus aangeboden op de faculteit. De dag voordien had hij in huis geürineerd en gedefeceerd, wat abnormaal was voor deze hond, maar de eigenaar was niet in de buurt en heeft niet gezien wat er gebeurd was. Wanneer hij kort nadien werd uitgelaten, begon Ronan te bibberen en éénmaal terug in huis viel hij om op zijn zij. De daaropvolgende aanval duurde 1 à 2 minuten: de hond lag in laterale decubitus, vertoonde spiertrekkingen ter hoogte van de poten en de onderkaak en was buiten bewustzijn. Tijdens de aanval heeft Ronan gebraakt, net voor de aanval had hij nog een kleine hoeveelheid voedsel ingenomen. Zijn temperatuur bedroeg na de aanval 36,3 °C. De eigen dierenarts heeft vervolgens Valium® en Gardenal®, aan een onbekende dosis, toegediend. Na de aanval heeft Ronan nog gedurende meerdere uren doelloos rondgelopen en vertoonde hij afwezig gedrag. Een tweede aanval, met hetzelfde beeld, trad diezelfde dag nog op. De temperatuur steeg hierbij tot 40 °C en er werd behandeld met amoxicilline en Tolfedine® (eveneens aan een onbekende dosis). De hond had een voorgeschiedenis van calciumoxalaatstenen en onderging 8 maand eerder een urethrostomie, er waren geen klachten in verband met deze aandoening op het moment van aanbieden.
2. ALGEMEEN -EN NEUROLOGISCH ONDERZOEK
De hond werd aangeboden in een stuporeuze toestand, waarbij hij niet kon staan ondanks ondersteuning. De houdingsreacties, getest aan de hand van huppelen, waren ter hoogte van alle poten afwezig. De hond vertoonde bilateraal een verzwakte ooglidreflex en anisocorie. Op basis van het neurologisch onderzoek werd de hond gediagnosticeerd met abnormaal gedrag, abnormaal bewustzijn en epilepsie, met als anatomische lokalisatie de grote hersenen of de hersenstam. Verder werden op lichamelijk onderzoek volgende afwijkingen gevonden: licht hyperemische en plakkerige mucosae, tachycardie met een polsdeficit, tachypnee en een systolisch bijgeruis links. De temperatuur was mild gestegen.
15
3. DIFFERENTIAAL DIAGNOSE
Op basis van de anamnese en het neurologisch onderzoek werd aan epilepsie ten gevolge van één van volgende oorzaken gedacht:
- Neoplasie - Immuungemedieerde aandoening: “meningoencephalitis of unknown origin” - Infectie - Metabole aandoening: renale of hepatische encefalopathie - Vasculair letsel - Intoxicatie
Om metabole oorzaken van epilepsie uit te sluiten, werden achtereenvolgens een bloedonderzoek, urineonderzoek, echografisch onderzoek van het abdomen en radiografisch onderzoek van de thorax uitgevoerd.
4. BLOEDONDERZOEK
Er werd op de faculteit een bloedonderzoek gedaan waarbij de biochemie en hematologie gecontroleerd werden en er werd eveneens een bloedstaal naar een extern labo verstuurd. De afwijkende parameters van deze bloedonderzoeken worden hieronder weergegeven. Er werd een normale hematocriet van 45%, een matige neutrofilie, een lymfocytopenie en een trombocytopenie met anisocytose gezien op hematologie. Daarnaast waren er een milde stijging van het natrium-, chloor- en magnesiumgehalte, een duidelijke hyperfosfatemie en een hypocalcemie aanwezig. De nierfunctie werd geëvalueerd aan de hand van ureum en creatinine en beide parameters waren sterk gestegen. De leverenzymes (ALT en AST) waren significant gestegen en het creatininekinase (CK) was zeer sterk verhoogd. Een milde bilirubinemie was aanwezig, maar het geconjugeerde bilirubinegehalte was normaal. Er werd bijkomend getest op Leptospirose en dit bleek negatief te zijn en de bloedcultuur bleek ook negatief te zijn op bacteriën.
Tabel 3. Afwijkende parameters in het hematologisch bloedonderzoek
Afwijkende parameter
Waarde
Referentiewaarde
Lymfocyten totaal
833 /µl
1000 – 4800 /µl
Lymfocyten
5,4 %
12,0 – 35,0%
Segmentkernigen totaal
13563 /µl
3000,00 – 11500,00 /µl
Neutrofiele segmenten
87,9 %
55,0 – 77,0 %
Trombocyten
73000 /µl
164000 – 510000 /µl
Trombocyten
Anisocytose
16
Tabel 4. Afwijkende parameters in het ionogram
Afwijkende parameter
Waarde
Referentiewaarde
Natrium
161 mmol/l
146 – 153 mmol/l
Chloor
126 mmol/l
105 – 117 mmol/l
Calcium
1,65 mmol/l
2,07 – 2,82 mmol/l
Fosfaat
3,39 mmol/l
1,00 – 1,93 mmol/l
Magnesium
1,08 mmol/l
0,76 – 1,02 mmol/l
Tabel 5. Afwijkende parameters: nierfunctie
Afwijkende parameter
Waarde
Referentiewaarde
Ureum
37,46 mmol/l
1,16 – 8,49 mmol/l
Creatinine
332,4 µmol/l
Verhoogd indien > 60 µmol/l + lichaamsgewicht
Tabel 6. Afwijkende parameters: lever, pancreas, hart, spier
Afwijkende parameter
Waarde
Referentiewaarde
Bilirubine totaal
3,6 µmol/l
< 3,2 µmol
Bilirubine direct
Normaal
Aspartaat
> 913 U/l
< 40 U/l
Alanine aminotransferase (ALT)
155 U/l
< 53 U/l
Alkalische fosfatase
121 U/l
< 86 U/l
Creatininekinase (CK)
27035 U/l
< 236 U/l
aminotransferase(AST)
5. URINEONDERZOEK
Ronan had zowel tekenen van pyurie als van hematurie en er werden calciumoxalaat kristallen en talrijke vetdruppeltjes teruggevonden in het sediment. Het soortelijk gewicht was licht gestegen en de urine was positief op hemoglobine, bilirubine en eiwit en er werd een spoor van aceton aangetroffen. De eiwit creatinine ratio was verhoogd. Er werd een cultuur van de urine aangelegd en deze was negatief op pathogene bacteriën.
17
Tabel 7. Afwijkende parameters in het urineonderzoek
Afwijkende parameter
Waarde
Referentiewaarde
Leukocyten
230 /µl
< 25 /µl
Erythrocyten
809 /µl
< 25 /µl
Soortelijk gewicht
1,045
1,015 – 1,035
Eiwit/creatinine ratio
1,74
< 0,50
Eiwit
6258 mg/l
0 – 140 mg/l
Hemoglobine
Positief
Bilirubine
Positief
Eiwit
Positief
Aceton
Spoor
6. ECHOGRAFIE VAN HET ABDOMEN
Een echografie van het abdomen werd uitgevoerd en er werden geen afwijkingen aangetroffen ter hoogte van de lever, de galblaas, de pancreas, de maag, de darmen, de prostaat, de mesenteriale -en de sublumbale lymfeknopen. De blaas en de urethra bevatten beiden 3 kleine urolieten met een grootte van 1,5 millimeter, maar er waren geen tekenen van obstructie aanwezig.
7. RADIOGRAFISCH ONDERZOEK VAN DE THORAX
Op de radiografieën werden tekenen van dilatatie van het linker atrium gezien: het hart was 3,5 intercostaal ruimtes breed en de trachea mild dorsaal verplaatst. Ter hoogte van de linker longlobben werd een interstitieel patroon gezien, wat kon wijzen op een langdurige laterale decubitus, teveel infuustherapie of cardiogeen longoedeem.
8. CARDIOLOGISCH ONDERZOEK
Op het algemeen lichamelijk onderzoek werden tachycardie met een polsdeficit en een bijgeruis vastgesteld en op de radiografieën van de thorax waren indicaties van cardiomegalie zichtbaar. Bijgevolg werden een elektrocardiografisch onderzoek en een echografie van het hart uitgevoerd.
8.1. Elektrocardiografie
Uit het elektrocardiografisch onderzoek bleek dat Ronan tachycard was met een hartfrequentie van 200 slagen per minuut en een onregelmatig ritme met ventriculaire extrasystolen had. Af en toe werden een sinusaal P-QRS-T complex en ‘fusion beats’ gezien.
18
8.2. Echocardiografie
Er werden geen significante afwijkingen ter hoogte van het myocard gezien. De mitralisklep vertoonde wel afwijkingen: de klep vertoonde een mild doorbuigen, het septale blad van de klep was mild verdikt en er was een kleine insufficiëntie van de klep zichtbaar. Verder trof men een milde hypertrofie van de linker ventrikel wand en het interventriculair septum, milde dilatatie van het linker ventrikel en linker atrium en een fractional shortening van 21% wat toegeschreven werd aan de tachycardie. De verhouding van het linker atrium tot de aorta bedroeg 1,6 wat licht verhoogd is (> 1,5).
9. MAGNETIC RESONANCE IMAGING VAN DE HERSENEN
Na 2 dagen hospitalisatie werd een MRI scan van de hersenen uitgevoerd, omdat de algemene toestand van de hond op dit moment voldoende stabiel was om een anesthesie te ondergaan. Dit onderzoek toonde op de T2 beelden ter hoogte van de lobus piriformis, zowel links als rechts, een hyperintense zone, met een onregelmatige aflijning en centraal een meer prominent hyperintens signaal dan perifeer. De T1 beelden toonden ter hoogte van deze zones een isointens aspect en rechts werd er centraal van het betrokken gebied een goed omschreven hyperintense zone waargenomen. Na contrasttoediening intraveneus werd er rechts een milde captatie van contrast gezien, links niet. De FLAIR beelden toonden ter hoogte van de linker en rechter abnormale zone een hyperintens signaal, dat rechts meer uitgesproken was dan links. De conclusie van de MRI was: een prominent letsel, oorzakelijk voor de epilepsie, ter hoogte van de rechter lobus piriformis en links een letsel secundair aan de epilepsie. Differentiaal diagnostisch dacht men aan een vasculair letsel, een inflammatoir proces of een neoplastisch proces ter hoogte van de lobus piriformis.
Afbeelding 3. Transversaal T2 beeld (links) en dorsaal T2 beeld (rechts) van de hersenen. Er is een matige hyperintensiteit ter hoogte van de rechter lobus piriformis zichtbaar, dit is in mindere mate ook aanwezig ter hoogte van de linker lobus piriformis.
19
10. OPVOLGING
10.1. Hospitalisatie
Ronan werd gedurende 7 dagen gehospitaliseerd waarvan 6 dagen in de intensive care unit (ICU). De parameters die intensief opgevolgd werden, zijn: de lichaamstemperatuur, de ademhalingsfrequentie, de hartfrequentie, de urineproductie en de bloeddruk. Zijn lichaamstemperatuur was initieel licht gestegen, maar was reeds gedurende de eerste dag genormaliseerd en Ronan is steeds normotherm gebleven. Tachycardie en tachypnee waren gedurende meerdere dagen aanwezig. Vanaf de tweede dag werd er door middel van elektrocardiografie bepaald of Ronan runs van ventriculaire extrasystolen (VES) vertoonde. Dit was het geval gedurende 5 dagen en daarom werd er een infuus met lidocaïne aan een dosis van 40 µg/kg/minuut toegediend, wat na 4 dagen afgebouwd en gestopt werd. Na het stoppen vertoonde Ronan nog 1 dag runs van VES, maar op dag 6 was dit over. De bloeddruk werd de eerste dag frequent opgevolgd maar deze was normaal, de daaropvolgende dagen werd deze nog 2 maal per dag bepaald en Ronan was steeds normotens, met een bloeddruk variërend tussen 100 en 120 mmHg. Er werd een urinesonde geplaatst die gedurende 3 dagen ter plaatse bleef, de urineproductie was steeds goed en na het verwijderen van de sonde urineerde Ronan frequent. Vanaf de tweede dag kreeg Ronan meerdere kleine maaltijden per dag en hij vertoonde nooit een afwijkende eetlust, wel heeft hij 1 maal gebraakt op dag 3. Defeceren deed hij pas op dag 6 en de feces waren normaal van consistentie en kleur.
Gedurende de hele periode heeft Ronan geen epilepsieaanvallen gehad. Hij lag op een neurokussen en werd hij om de 3 tot 5 uur gedraaid. De tweede dag van de hospitalisatie was Ronan alerter en zich meer bewust van zijn omgeving; hij kon sternaal liggen, maar nog niet opstaan. Zijn houdingsreacties vooraan waren vertraagd en achteraan afwezig en zijn ooglidreflexen waren vertraagd. Vanaf dag 4 werd Ronan 5 maal per dag in het gras gezet en werd hij gestimuleerd om te stappen, wat hij op dag 5 voor het eerst gedaan heeft. Fysiotherapie waarbij hij enerzijds rechtop gezet werd en waarbij er anderzijds in liggende houding fietsbewegingen met de poten gemaakt werden, werd gelijktijdig met het uitlaten opgestart. Tegen het eind van de hospitalisatie kon Ronan vrij goed stappen, maar was hij wel snel uitgeput.
Ronan kreeg infuustherapie, Hartmann® aan een dosis van 2 maal onderhoud per uur gedurende 2 dagen, vervolgens 2 dagen aan 1,5 maal onderhoud per uur. De vijfde dag werd de infuustherapie afgebouwd en stopgezet. Qua medicatie kreeg Ronan Natriumfenobarbital® (2,5 mg/kg) intramusculair tweemaal daags. Er werd op dag 5 overgeschakeld naar Gardenal® (2,5 mg/kg) peroraal tweemaal daags. Ook werd er gedurende 5 dagen 3 maal per dag Augmentin® (20 mg/kg) intraveneus toegediend en gedurende 2 dagen Clavubactin® (12,5 mg/kg) peroraal twee maal per dag. Een behandeling met Heparine® werd opgestart op de tweede dag en werd gegeven tot de laatste dag van de hospitalisatie, initieel aan een dosis van 200 IU/kg 4 maal per dag, vervolgens 200 IU/kg 3 maal per dag en tot slot op de laatste dag 100 IU/kg 3 maal per dag. Op de derde dag werd
20
Codipred 2,5%® (2 mg/kg) intraveneus tweemaal daags opgestart, dit werd gedurende 2 dagen gegeven, vanaf de vijfde dag werd Prednisolone® (1 mg/kg) peroraal eenmaal daags gegeven. Gedurende de volledige periode werd er regelmatig Opticorn® oogzalf in beide ogen aangebracht.
10.2. Opvolging van de bloedwaarden
-
Na 1 dag:
Er werd bijkomend een bloedstaal naar het extern labo gestuurd ter bepaling van de stollingstijden, fibrinogeen en D-dimeren. Enkel de laatste waarde was afwijkend en onmeetbaar hoog. In huis werd er nogmaals BUN/CR bepaald en deze was sterk verhoogd.
Tabel 8. Afwijkende parameters na 1 dag hospitalisatie
Afwijkende parameter
Waarde
Referentiewaarde
D-dimeren
> 10000 ng/ml
0 – 500 ng/ml
BUN/CREA
63
Geïoniseerd calcium
1,11 mmol/l
-
1,25 – 1,50 mmol/l
Na 2 dagen:
Het creatininegehalte was genormaliseerd evenals de meeste waarden op hematologie, enkel de trombocytopenie was nog aanwezig. De hypocalcemie die gevonden werd, was zeer mild.
Tabel 9. Afwijkende parameters na 2 dagen hospitalisatie
Afwijkende parameter
Waarde
Referentiewaarde
Trombocyten
110 K/µl
175 – 500 K/µl
Calcium
1,96 mmol/l
1,98 – 3,00 mmol/l
Geïoniseerd calcium
1,1 mmol/l
1,25 – 1,50 mmol/l
-
Na 4 dagen:
De stollingstijden werden nogmaals bepaald en deze waren normaal, de D-dimeren waren nog steeds duidelijk verhoogd maar wel al sterk gedaald in vergelijking met twee dagen ervoor, het fibrinogeengehalte was nu ook verhoogd. Een lichte hyponatriëmie, hypochloremie en matige hypokaliëmie werden gezien. De leverenzymes ALT en AST waren nog steeds significant verhoogd evenals het CK gehalte.
21
Tabel 10. Afwijkende parameters na 4 dagen hospitalisatie
Afwijkende parameter
Waarde
Referentiewaarde
D-dimeren
1946 ng/ml
0 – 500 ng/ml
Fibrinogeen
4,76 g/l
1,00 – 4,60 g/l
Natrium
143 mmol/l
146 - 153 mmol/l
Chloor
103 mmol/l
105 - 117 mmol/l
Calcium
1,91 mmol/l
2,07 - 2,82 mmol/l
Kalium
3,4 mmol/l
4,5 - 5,5 mmol/l
AST
313 U/l
< 40 U/l
ALT
534 U/l
< 53 U/l
CK
2804 U/l
< 236 U/l
10.3. Controlebezoeken
Op dag 8 mocht Ronan naar huis en er werd geadviseerd de therapie met Gardenal® (2,5 mg/kg) gedurende minimaal 6 maand aan te houden. De anti-inflammatoire behandeling met Prednisolone® werd verder afgebouwd: op dag 8 1 mg/kg 1 maal per dag, vervolgens gedurende 4 dagen 0,5 mg/kg 1 maal per dag en tot slot gedurende een week 0,5 mg/kg 1 maal per dag, om de andere dag.
Na 7 dagen kwam Ronan op controle bij de dienst neurologie en de dienst interne geneeskunde. Ronan had geen epilepsieaanvallen meer gehad, maar hij was wel nog steeds apatisch. De eigenaar en de andere huisdieren leek hij niet meer te herkennen. Hij had geen zin om te wandelen en bij het urineren hief hij zijn poot niet meer op. Ten gevolge van de therapie vertoonde Ronan polyurie, polydipsie, polyfagie en caecotrofie. Op het algemeen lichamelijk onderzoek en het neurologisch onderzoek werden geen afwijkingen gezien. Het abnormale gedrag thuis, waarbij de hond veel rustiger was, minder blafte en zijn omgeving niet herkende, werd toegeschreven aan het letsel in de grote hersenen. Er werd een bloedonderzoek uitgevoerd en de afwijkingen in de elektrolyten en hematologie waren volledig genormaliseerd. De leverwaarden waren nog afwijkend, maar reeds verbeterd. Er werd geadviseerd om na 3 weken bij de eigen dierenarts het fenobarbital gehalte, de leverwaarden en het CK gehalte in het bloed te laten bepalen.
Een tweede controlebezoek na 1 maand op de dienst interne geneeskunde toonde aan dat Ronan veel alerter was en dat hij geen epilepsieaanvallen meer gehad had. Wel vertoonde hij nog steeds abnormaal gedrag: hij blafte niet meer en kwispelde niet meer. De band met de eigenaar was reeds verbeterd, maar nog niet zoals voorheen. De therapie met Gardenal® werd nog steeds aangehouden en bijkomend werd Ronan op een dieet ter preventie van blaasstenen gezet. Een bloedonderzoek toonde aan dat de leverenzymes genormaliseerd waren behalve het alkalische fosfatase dat niet significant gestegen was. Het CK-gehalte was normaal. De fenobarbital waarden waren te laag ten
22
opzichte van de referentiewaarden en er werd geadviseerd contact op te nemen met de dienst neurologie bij problemen zodat de therapie indien nodig bijgesteld kon worden.
Tabel 11. De serumconcentratie van fenobarbital 1 maand na het opstarten van de behandeling
Afwijkende parameter
Waarde
Referentiewaarde
Fenobarbital
80 µmol/l
129 – 150 µmol/l
18,51 mg/l
30,00 – 35,00 mg/l
10.4. Actuele situatie
In de maanden volgend op de hospitalisatie deed Ronan het steeds beter en echt goede progressie werd opgemerkt wanneer er 2 nieuwe honden, Bearded Collies, in het gezin geïntroduceerd werden. Door het positieve contact met deze honden werd hij veel enthousiaster: springen, kwispelen, blaffen naar mensen zijn gedragingen die teruggekomen zijn. Een aantal veranderingen zijn nog steeds aanwezig, zo blaft Ronan niet meer naar andere honden, is hij niet meer agressief ten opzichte van onbekende mensen en eet hij zeer graag paardenbloemen. Momenteel wordt Ronan nog altijd behandeld met fenobarbital (2,5 mg/kg, tweemaal daags) op advies van de eigen dierenarts. Het dieet ter preventie van blaasstenen wordt ook nog steeds gegeven omwille van de voorgeschiedenis van calciumoxalaat stenen. Ronan plast wel vaak in huis, maar de eigenaar vindt dit geen groot probleem.
23
BESPREKING
Deze casus beschrijft een geval van plots optredende epilepsieaanvallen op de leeftijd van 7 jaar en 8 maand bij een hond die voordien nog nooit een epilepsieaanval had. Op basis van deze informatie wordt idiopatische epilepsie uitgesloten, want dit komt voor bij honden tussen de 6 maand en 5 jaar (LeCouteur, 1995; Berendt en Gram, 1999; Chandler en Volk, 2008; Thomas, 2010). Idiopathische epilepsie ontstaat ook vaak tijdens rust of tijdens het slapen (LeCouteur, 1995; Thomas, 2010) wat bij Ronan niet het geval was. Het doel van een systematische opwerking is uitmaken of het gaat om reactieve epilepsie, tengevolge van een extracraniële oorzaak, of symptomatische epilepsie, tengevolge van een intracraniële oorzaak. Indien er geen oorzaak gevonden wordt, spreekt men van cryptogene epilepsie maar onderzoek van Schwartz et al. (2013) heeft aangetoond dat bij 79 procent van de verdacht-cryptogene gevallen toch een oorzaak gevonden wordt en het dus om symptomatische epilepsie gaat.
De twee aanvallen van Ronan voldoen aan de typische kenmerken van een gegeneraliseerde tonischclonische epilepsieaanval (Thomas, 2010). De ictus duurde 1 à 2 minuten, de hond was buiten bewustzijn tijdens de aanval en lag in laterale decubitus. Het op de zij vallen bij het begin van de aanval komt overeen met het beeld dat optreedt tijdens de tonische fase, de spiertrekkingen ter hoogte van ledematen en de onderkaak zijn typische tekenen van de clonische fase. Vaak wordt tijdens de aanval ook speekselen, urineren of defeceren gezien (Thomas, 2010), dit was niet zo bij Ronan. Wel heeft hij tijdens de aanval gebraakt omdat hij net voordien nog een kleine hoeveelheid voedsel had ingenomen. Uren tot dagen voor een aanval kan de prodrome optreden en gedurende deze periode vertoont de hond gedragsveranderingen (Berendt, 2008; Platt, 2012), dit werd bij Ronan niet gezien. Wel had hij vlak voor de epilepsieaanval in huis geürineerd wat abnormaal was voor deze zindelijke hond, dit kon reeds het begin van de aanval zijn. De post-ictale periode wordt gekenmerkt door abnormaal gedrag, Ronan heeft na de aanval meerdere uren doelloos rondgelopen en vertoonde afwezig gedrag, wat typische post-ictale klachten zijn (Berendt, 2008; Platt, 2012). De aanvallen zijn vaak stereotypisch en geven elke keer hetzelfde beeld, wat te zien was bij Ronan: de tweede aanval van Ronan trad nog dezelfde dag op en verliep volgens hetzelfde patroon (Chandler en Volk, 2008).
Volgens de schema’s op pagina 4 en 5 is de eerste stap bij de opwerking het nagaan van de clinicopathologische testen om reactieve epilepsie op te sporen (Afbeelding 1 en 2). Er wordt geadviseerd om bij epilepsie een standaard biochemisch -en hematologisch bloedonderzoek uit te voeren, ook een urineonderzoek en het bepalen van de pre- en postprandiale galzuren en het meten van de bloeddruk behoren tot de opwerking (Platt, 2012). Het klinisch en neurologisch onderzoek gaf reeds een aantal afwijkingen: Ronan werd aangeboden in een stuporeuze toestand en hij kon niet meer staan. De houdingsreacties waren afwezig en er was bilateraal een verzwakte ooglidreflex en anisocorie. Op lichamelijk onderzoek vond men licht plakkerige en hyperemische mucosae, tachypnee, tachycardie met een polsdeficit en een bijgeruis. Verder was de temperatuur licht gestegen.
Het
daaropvolgende
bloedonderzoek
toonde meerdere
afwijkingen
evenals
het
24
urineonderzoek. De bloeddruk werd een aantal maal bepaald en deze was steeds normaal. In de volgende paragrafen worden de verschillende oorzaken van reactieve epilepsie besproken.
Intoxicatie is verantwoordelijk voor 38,5 procent van de gevallen van reactieve epilepsie en vaak voorkomende vergiftigingen zijn metaldehyde-, organofosfaat-, carbamaat-, ethyleenglycol- en loodvergiftiging (Brauer et al., 2011; Chandler en volk 2008). Bij Ronan was er geen vermoeden van een intoxicatie en er werden geen typische klachten gezien, bijgevolg werden er geen toxische stoffen opgespoord.
Andere
oorzaken
van
reactieve
epilepsie
zijn
hepatische
-en
uremische
encefalopathie,
hyperglycemie, hypoglycemie, hypothyroidie en hypoxie (Brauer et al., 2011). Het eerste bloedonderzoek toonde een stijging van de nierwaarden (ureum en creatinine), maar bij herhaling na 2 dagen waren deze parameters normaal, bovendien was er steeds een goede urineproductie aanwezig en waren er geen abnormaliteiten te zien op echografie ter hoogte van de nieren, een renale hepato-encefalopathie was dus weinig waarschijnlijk. De leverenzymes waren ook verhoogd: AST was sterk verhoogd, ALT mild verhoogd en AF niet significant verhoogd, maar op echografisch onderzoek werden geen afwijkingen gevonden ter hoogte van de lever. Na 4 dagen hospitalisatie waren de leverenzymes nog steeds significant gestegen, bij het controlebezoek na 1 week waren de leverenzymes nog steeds verhoogd, maar reeds beter en na een maand was enkel het alkalisch fosfatase gestegen, maar niet significant. Pre –en post prandiale galzuren werden niet bepaald omdat op basis van de echografie een leverpathologie weinig waarschijnlijk geacht werd. Het urineonderzoek bij Ronan vertoonde ook afwijkingen, een pyurie en hematurie waren aanwezig, maar dit kon verklaard worden door de gekende problematiek van calciumoxalaatstenen. Er werd een cultuur van de urine aangelegd en er werden geen pathogene bacteriën teruggevonden. Wel werden er op het echografisch onderzoek van het abdomen meerdere kleine blaasstenen gezien. TSH en T4 werden niet bepaald, evenals glucose.
Een andere belangrijke oorzaak van reactieve epilepsie is een afwijkende elektrolytenbalans (Brauer et al., 2011), bij Ronan waren meerdere waarden abnormaal: een lichte hypernatriëmie, lichte hyperchloremie en hyperfosfatemie waren aanwezig. Na 4 dagen infuustherapie waren de waarden gewijzigd en was er een lichte hyponatriëmie, hypochloremie en matige hypokaliëmie aanwezig. Er werd aan deze afwijkingen weinig belang gehecht als mogelijke oorzaak van de epilepsieaanvallen. Een belangrijke oorzaak van reactieve epilepsie is hypocalcemie, om dit uit te sluiten werd de calciumconcentratie bepaald en er bleek een hypocalcemie ( 1.65 mmol/l) aanwezig te zijn. Het is beter het geïoniseerd calcium te bepalen en dit werd gedaan de eerste dag van de hospitalisatie (Chandler en Volk, 2008). Op dit moment was er een hypocalcemie aanwezig (1,11 mmol/l) die onvoldoende laag was om oorzakelijk te kunnen zijn voor de epilepsie (Weiss-Guillet et al., 2003; Drobatz en Casey, 2000; Brauer et al., 2011). Toch werd op dag 2 nogmaals het calciumgehalte bepaald: de calciumspiegel was stabiel in vergelijking met de vorige dag en er kon bijgevolg met zekerheid gezegd worden dat hypocalcemie niet de oorzaak van de epilepsie was.
25
Initieel
waren
er
volgende
hematologische
afwijkende
parameters:
trombocytopenie
met
plaatjesanisocytose, lymfocytopenie en een matige neutrofilie, na 2 dagen hospitalisatie was er enkel nog een trombocytopenie aanwezig. Bijkomend werden de stollingstijden bepaald, die normaal waren, de D-dimeren waren wel sterk verhoogd (zowel na 1 dag, als na 4 dagen). Op de radiografie van de thorax zag men ook nog tekenen van cardiomegalie, samen met de afwijkingen op het klinisch onderzoek (tachycardie met polsdeficit en bijgeruis) werd besloten om Ronan verder cardiologisch te onderzoeken. Een elektrocardiografie en echografie van het hart werden uitgevoerd, er werden milde afwijkingen gevonden, maar deze werden niet gecorreleerd met de epilepsie.
Om een symptomatische oorzaak voor de epilepsieaanvallen op te sporen werd een MRI-scan uitgevoerd van zodra Ronan voldoende stabiel was en de afwijkingen die hierbij gezien werden konden verschillende oorzaken hebben. Er werden ter hoogte van de lobus piriformis zowel links als rechts op de T2 beelden en op de FLAIR beelden een hyperintense zone gezien en rechts werd op de T1 beelden ook een hyperintense zone gezien. Contrastcaptatie was zichtbaar ter hoogte van het rechter letsel.
Neoplasie is een belangrijke oorzaak van epilepsie en 45 tot 66 procent van de patiënten met intracraniële neoplasie ontwikkelen epilepsie (Bagley et al., 1999; Snyder et al., 2006; Schwartz et al., 2011). Vaak geziene intra-axiale tumoren zijn astrocytomen, oligodendrogliomen en metastasen (Kraft en Gavin, 1999), deze tumoren behoorden tot de differentiaaldiagnose bij Ronan daar er gesteld werd dat het rechter letsel oorzakelijk was (zie verder). Inflammatie kan infectieus of niet-infectieus zijn (Lowrie et al., 2013) en op MRI beelden vindt men een hyperintensiteit op de T2 en FLAIR beelden en een hypointensiteit op de T1 beelden (Benigni en Lamb, 2005). Bij inflammatie vindt men meestal diffuse tot multifocale letsels, maar GMEM kan een solitair letsel veroorzaken (Lamb et al., 2005). Het rechter letsel was hyperintens op de T1 beelden, wat niet typisch is voor inflammatie en ook het typische distributiepatroon werd niet gezien. Ter hoogte van het rechter letsel werd er een lichte contrastcaptatie gezien, wat links niet zo was. Bij inflammatie wordt er in sommige gevallen (60 tot 73 procent) contrastopname gezien (Cherubini et al., 2008), maar ook cerebrovasculaire letsels en neoplasieën kunnen contrastopname vertonen. Om inflammatie te detecteren is onderzoek van het CSV een goede techniek (Granger et al., 2010), maar dit werd bij Ronan niet toegepast omdat het risico bestond op verhoogde intracraniële druk.
Een derde differentiaaldiagnose is een cerebrovasculaire aandoening als oorzaak van de epilepsieaanvallen. Een ischemisch letsel is op gelijk welk tijdstip hyperintens op zowel de FLAIR beelden als op de T2 beelden, maar hypointens op T1 beelden (Hillock et al., 2006 b), wat niet overeenkomt met de letsels bij Ronan. Een hemorragisch letsel daarentegen geeft niet op elk tijdstip hetzelfde beeld. Op het moment van de MRI scan, 3 dagen na de epilepsieaanvallen, verwacht men bij een hemorragisch letsel op de T2 beelden een hypointens aspect (Hillock et al., 2006 b; Wessmann et al., 2009) en op de T1 beelden een hyperintensiteit volgens Hillock et al. b (2006) en
26
een iso- tot hyperintens signaal volgens Wessmann et al. (2009). Bij Ronan vond men rechts ter hoogte van de lobus piriformis een hyperintense zone op de T1 beelden, wat overeenkomt met voorgaande stelling, maar op de T2 beelden en de FLAIR beelden vond men zowel rechts als links een hyperintense zone en hyperintensiteit ter hoogte van een hemorragisch letsel wordt meestal pas na 1 week gezien (Hillock et al., 2006 b; Wessmann et al., 2009). Bij Ronan vond men centraal meer hyperintensiteit dan perifeer, dit wordt beschreven bij hemorragische infarcten of bloedingen in de late subacute fase, tussen 1 à 6 weken na het ontstaan (Hillock et al., 2006 b).
In het geval van Ronan werd volgende hypothese opgesteld: het rechter letsel zou de oorzaak van de epilepsie geweest zijn: dit letsel was hyperintens op de T1, T2 en FLAIR beelden en er was bovendien contrastopname te zien. Van het linker letsel werd vermoed dat het ontstaan te wijten was aan de epilepsieaanvallen, dit letsel was minder uitgesproken, hyperintens op T2 en FLAIR, maar niet op de T1 beelden en er was geen contrastopname aanwezig. Het voorkomen van MRI abnormaliteiten ter hoogte van de lobus piriformis en de lobus temporalis ten gevolge van epilepsieaanvallen werd reeds bij de mens en de hond beschreven (Mellema et al., 1999; Chandler, 2006). Verder verloop in de toestand van Ronan en respons op de ingestelde therapie kon verder de waarschijnlijkheidsdiagnose van bloeding/hemorragisch infarct bevestigen of ontkrachten.
De eigen dierenarts had Ronan 2 maal diazepam (Valium) toegediend, telkens na het optreden van de aanval. Diazepam heeft reeds een anti-epileptische werking na 2 à 3 minuten en is het aangewezen geneesmiddel om snel epilepsieaanvallen te stoppen (Martlé et al., 2011; Vernau en LeCouteur, 2012). Er wordt een dosis van 0,5 – 1 mg/kg (intraveneus) geadviseerd bij status epilepticus. Een behandeling met fenobarbital, met name met Natriumfenobarbital (2,5 mg/kg tweemaal daags, intramusculair) werd opgestart bij hospitalisatie en na 5 dagen werd er overgeschakeld naar een perorale behandeling met Gardenal (2,5 mg/kg tweemaal daags). Gedurende de hospitalisatie was Ronan epilepsievrij en na een maand kwam Ronan op controle en zijn epilepsie bleek nog steeds onder controle te zijn. De serumconcentratie van fenobarbital werd bepaald, deze bedroeg 18.51 mg/l, wat lager is lager dan de geadviseerde serumconcentratie volgens Martlé et al. (2011), maar nog net boven de mininumgrens volgens andere bronnen (Vernau en LeCouteur, 2012 en Boothe et al., 2012). Aangezien de hond een volledige maand epilepsievrij was en dit minstens even belangrijk is dan de serumconcentratie (Vernau en LeCouteur, 2012), werd de dosering behouden (Vernau en LeCouteur, 2012). Er werd geadviseerd om gedurende minimaal 6 maanden de behandeling met fenobarbital voort te zetten, momenteel krijgt Ronan nog steeds fenobarbital tweemaal daags, aan dezelfde dosis, dit op aanraden van de eigen dierenarts.
Naast de anti-epileptische behandeling werd er ook gedurende 7 dagen antibioticum gegeven ter behandeling van een eventuele infectie, er werd gedurende 5 dagen Augmentin (driemaal daag, 20 mg/kg, intraveneus) en 2 dagen Clavubactin (tweemaal daags, 12.5mg/kg, peroraal) toegediend. Er werd met prednisolone behandeld volgens volgend schema (anti-inflammatoire dosis): 2 mg/kg tweemaal daags gedurende 2 dagen, 1 mg/kg eenmaal daags gedurende 4 dagen, 0,5 mg/kg
27
eenmaal daags gedurende 4 dagen en 0,5 mg/kg eenmaal daags om de andere dag gedurende 7 dagen. Heparine werd ook gedurende 5 dagen gegeven omwille van zijn antitrombotische werking, maar over het gebruik van dit geneesmiddel is er geen consensus. Er werd niet aangetoond dat heparine een gunstig effect zou hebben bij cardiovasculaire aandoeningen, bovendien zou het risico op hemorragie bij een trombus of embolie toenemen (Hillock et al., 2006 b).
Na 4 dagen was er een opmerkelijke verbetering in de toestand van Ronan te zien, een nietinfectieuze inflammatie kon bijgevolg uitgesloten worden want er werd beterschap waargenomen zonder een behandeling met een corticosteroïd aan een immunosuppressieve dosis. Een infectieuze oorzaak werd reeds van in het begin weinig waarschijnlijk geacht omdat dit niet frequent voorkomt in België.: Ronan herstelde langzaamaan na de epilepsieaanvallen en heeft geen aanvallen meer vertoond, terwijl men bij neoplasie een erger wordende symptomen verwacht. Een vasculair letsel ter hoogte van de rechter lobus piriformis was bijgevolg de meest waarschijnlijke oorzaak van de epilepsie en op basis van de MRI karakteristieken ging het hoogstwaarschijnlijk om een hemorragisch infarct of een bloeding.
28
AFKORTINGENLIJST
CVA
cerebrovascular accident
TIA
transient ischemich attack
MRI
Magnetic Resonance Imaging
CSV
cerebrospinal vocht
CT
Computer tomografie
CZS
centraal zenuwstelsel
GMEM granulomateuze meningo-encefalomyelitis NME
necrotiserende meningo-encefalitis
NLE
necrotiserende leuko-encefalitis
MUO
meningoencephalitis of unknown origin
MRA
magnetic Resonance Angiography
DWI
Diffusion-weighted MRI
DIC
Disseminated intravascular coagulopathy
AEG
anti-epileptisch geneesmiddel
U/l
Units/liter
AST
aspartaat aminotransferase
ALT
alanine aminotransferase
CK
creatinine kinase
VES
ventriculaire extrasystolen
29
REFERENTIELIJST
Bagley R.S., Gavin P.R., Moore M.P., Silver G.M., Connors R.L. (1999). Clinical signs associated with brain tumors in dogs: 97 cases (1992-1997). Journal of the American Veterinary Medical Association, 215, 818-819. Berendt M. (2008). Epilepsy in the dog and cat: clinical presentation, diagnosis, and therapy. European Journal of Companion Animal Practice, 18, 37-46. Berendt M., Gram L. (1999). Epilepsy and seizure classification in 63 dogs: a reappraisal of veterinary epilepsy terminology. Journal of Veterinary Internal Medicine, 13, 14-20. Boothe D.M., Dewey C., Carpenter D.M. (2012). Comparison of phenobarbital with bromide as a firstchoice antiepileptic drug for treatment of epilepsy in dogs. Journal of American Veterinary Medical Association, 240,1073-1083. Brauer C., Jambroszyk M., Tipold A. (2011). Metabolic and toxic causes of canine seizure disorders: a retrospective study of 96 cases. The Veterinary Journal, 187, 272-275. Cervera V., Mai W., Vite C.H. (2011). Comparative magnetic resonance imaging findings between gliomas and presumed cerebrovascular accidents in dogs. Veterinary Radiology & Ultrasound, 52, 3340. Chandler K. (2006). Canine epilepsy: What can we learn from human seizure disorders? The Veterinary Journal, 172, 207-217. Chandler K., Volk H. (2008). Seizures: intracranial or extracranial disease? In Practice, 30, 366-373. Cherubini G.B., Platt S.R., Howson S., Baines E., Brodbelt D.C., Dennis R. (2008). Comparison of magnetic resonance imaging sequences in dogs with Multi-focal intracranial disease. Journal of Small Animal Practice, 49, 634-640. Drobatz K.J., Casey K.K. (2000). Eclampsia in dogs: 31 cases (1995-1998). Journal of the American Veterinary Medical Association, 217, 216-219. European Medicine Agency (2013). EPAR summary for the public. Pexion, Imepitoin. Garosi L., McConnell J.F., Platt S.R., Barone G., Baron J.C., de Lahunta A., Schatzberg S.J. (2006). Clinical and topographic magnetic resonance characteristics of suspected brain infarction in 40 dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 20, 311-321. Garosi L., McConnell J.F., Platt S.R., Barone G., Baron J.C., de Lahunta A., Schatzberg S.J. (2005). Results of diagnostic investigations and long-term outcome of 33 dogs with brain infarction (20002004). Journal of Veterinary Internal Medicine, 19, 725-731. Granger N., Smith P.M., Jeffery N.D. (2010). Clinical findings and treatment of non-infectious meningoencephalomyelitis in dogs: a systematic review of 457 published cases from 1962 to2008. The Veterinary Journal, 184, 290-297. Hillock S.M., Dewey C.W., Stefanacci J.D., Fondacaro J.V. (2006). Vascular encephalopathies in dogs: incidence, risk factors, pathophysiology, and clinical signs. An In-Depth Look, 196-207. Hillock S.M., Dewey C.W., Stefanacci J.D., Fondacaro J.V. (2006). Vascular encephalopathies in dogs: diagnosis, treatment, and prognosis. An In-Depth Look, 208-217.
30
Kraft S.L., Gavin P.R. (1999). Intracranial neoplasia. Clinical techniques in small animal practice, 14, 112-123. Lamb C.R., Croson P.J., Cappello R., Cherubini G.B. (2005). Magnetic resonance imaging findings in 25 dogs with inflammatory cerebrospinal fluid. Veterinary Radiology & Ultrasound, 46, 17-22. LeCouteur R.A. (1995). Seizures and epilepsy. Manual of Small Animal Neurology 2, 95-111. Lowrie M., De Risio L., Dennis R., Llabrés-Díaz F., Garosi L. (2012). Concurrent medical conditions and long-term outcome in dogs with nontraumatic intracranial haemorrhage. Veterinary Radiology & Ultrasound, 53, 381-388. Lowrie M., Smith P.M., Garosi L. (2013). Meningoencephalitis of unknown origin: investigation of prognostic factors and outcome using a standard treatment protocol. Veterinary Record. Major A.C., Caine A., Rodriguez S.B., Cherubini G.B. (2012). Imaging diagnosis- magnetic resonance imaging findings in a dog with sequential brain infarction. Veterinary Radiology & Ultrasound, 53, 576580. Martlé V., Bhatti S., Van Ham L. (2011). Primaire idiopathische epilepsie bij de hond: praktische aannpak en een update van de behandeling. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift, 80, 296-301. McConnell J.F., Garosi L., Platt S.R. (2005). Magnetic resonance imaging findings of presumed cerebellar cerebrovascular accident in twelve dogs. Veterinary Radiology & Ultrasound, 46, 1-10. Mellema L.M., Koblik P.D., Kortz G.D., LeCouteur A., Chechowitz M.A., Dickinson P.J. (1999). Reversible magnetic resonance imaging abnormalities in dogs following seizures. Veterinary Radiology & Ultrasound, 40, 588-595. Platt S. (2012). Chapter 7. Seizures. In: Platt S. en Garosi L. (Editors), Small Animal Neurological Emergencies, Manson Publishing, London, 155-171. Podell M., Fenner W. (1993). Bromide therapy in refractory canine idiopathic epilepsy. Journal of Veterinary Internal Medicine, 7, 318-327. Schatzberg S., Nghiem P. (2012). Chapter 19. Infectious and inflammatory diseases of the CNS. In: Platt S. en Garosi L. (Editors), Small Animal Neurological Emergencies, Manson Publishing, London, 341-342. Schwartz M., Lamb C.R., Brodbelt D.C., Volk H.A. (2011). Canine intracranial neoplasia: clinical risk factors for development of epileptic seizures. Journal of Small Animal Practice, 52, 632-637. Schwartz M., Munana R., Nettifee-Osborne J. (2013). Assessment of the prevalence and clinical features of cryptogenic epilepsy in dogs: 45 cases (2003-2011). Journal of the American Veterinary Medical Association, 242, 651-657. Snyder J.M., Shofer F.S., Van Winkle T.J., Massicotte C. (2006). Canine intracranial primary neoplasia: 173 cases (1986-2003). Journal of Veterinary Internal Medicine, 20, 669-675. Steinberg M., Faissler D. (2004). Levetiracetam therapy for long-term idiopathic epileptic dogs. Proceedings American College Veterinary Internal Medicine Forum. Talarico L.R., Schatzberg S.J. (2010). Idiopathic granulomatous and necrotising inflammatory disorders of the canine central nervous system: a review and future perspectives. Journal of Small Animal Practice, 51, 138-149.
31
Thomas W.B. (2010). Idiopathic epilepsy in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 40, 161-179. Vernau K.M., LeCouteur R.A. (2012). Anticonvulsant drugs. In: Platt S. en Garosi L. (Editors), Small Animal Neurological Emergencies, Manson Publishing, London, 367-379. Volk H., Matiasek L;, Luján Feliu-Pascual A., Platt S., Chandler K. (2008). The efficacy and tolerability of levetiracetam in pharmacoresistent epileptic dogs. The Veterinary Journal, 176, 310-319. Weiss-Guillet E-M., Takala J., Jakob S.M. (2003). Diagnosis and management of electrolyte emergencies. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 17, 623-651. Wessmann A., Chandler K., Garosi L. (2009). Ischaemic and haemorrhagic stroke in the dog. The Veterinary Journal, 180, 290-303. Wisner E.R., Dickinson P.J., Higgins R.J. (2011). Magnetic resonance imaging features of canine intracranial neoplasia. Veterinary Radiology & Ultrasound, 52, S52-S61. Wolff C.A., Holmes S.P., Young B.D., Chen A.V. Kent M., Platt S.R., Savage M.Y., Schatzberg S.J., Fosgate G.T., Levine J.M. (2012). Magnetic resonance imaging for the differentiation of neoplastic inflammatory, and cerebrovascular brain disease in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 26, 589-597.
32
