UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2008-2009
BOVIENE HERPESVIRUS TYPE 1 EXCRETIE IN HET SPERMA BIJ LATENT GEÏNFECTEERDE STIEREN door Jeroen VAN MAELE
Promotor: Prof. Dr. H. Nauwynck
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
Voorwoord
Ik zou mijn dank willen betuigen aan Professor Dr. H. Nauwynck voor het nalezen van deze literatuurstudie in het kader van de masterproef. Voorts zou ik ook alle mensen willen bedanken die me hebben geholpen bij het volbrengen van deze tekst. Daarbij gaat mijn grootste dank uit naar mijn ouders, die me steeds hebben gesteund, niet alleen gedurende het schrijven van deze masterproef maar ook tijdens mijn hele studieloopbaan. Ik wil ook graag Bart Machielsen, Floor Muurling en Dominique De Schutter bedanken voor de goede raad en bemoedigingen.
Bedankt.
Inhoudsopgave Samenvatting……………………………………………………………………………………………1 1
Inleiding………………………………………………………………………………………………….2
2
Literatuurstudie…………………………………………………………………………………...........2
2.1
Het etiologisch agens…………………………………………….…………………………………….3
2.2
Pathogenese van een primo-infectie…………………………………………………………………4
2.3
Latente karakter van het virus na primo-infectie…………………………………………………….6
2.4
Immuniteitsopbouw en het belang ervan bij virusexcretie………………………………………….7
2.5
Reactivatie van het virus bij latent geïnfecteerde dieren…………………………………………...8
2.6
Symptomen en letsels………………………………………………………………………………….8
2.7
Virustransmissie bij natuurlijke dekking en KI………………………………………………...……10
2.8
Profylaxis en risicofactoren ten aanzien van BHV-1……………………………………………....12
3
Bespreking……………………………………………………………………………………………..13
4
Literatuurlijst……………………………………………………………………………………………14
De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
SAMENVATTING
Het Boviene Herpesvirus type 1 behoort tot de subfamilie van de Alphaherpesvirinae. De klinische symptomen zijn heel divers. Zo kan men een infectieuze pustuleuze vulvovaginitis of –balanoposthitis, infectieuze rhinotracheïtis, conjunctivitis, encephalitis, abortus en een fatale multisystemische ziekte bij neonati waarnemen. Na een primaire infectie, trekt het virus zich latent terug ter hoogte van de sensorische ganglia. De latente virusdragers kunnen jarenlang gezond blijven tot ze onder invloed van verschillende stimuli opnieuw virus gaan uitscheiden. Hierbij kan de infectie snel worden overgedragen naar naïeve dieren die zich op het bedrijf bevinden. De immuniteitsopbouw na een primaire infectie kan echter deze heruitscheiding na reactivatie verhinderen. Het virus kan zowel worden overgedragen bij een natuurlijke dekking als bij kunstmatige inseminatie (KI). Men ziet echter enkel een gedaalde vruchtbaarheid na kunstmatige inseminatie met virushoudend sperma. Hierdoor zijn er doeltreffende profylactische maatregelen nodig op KI centra om de insleep van het virus te voorkomen.
Sleutelwoorden: Boviene Herpesvirus type 1 – Sperma – Latentie – Reactivatie – Virustransmissie
1.
INLEIDING
Het Boviene Herpesvirus type I (BHV-1) wordt ook wel het Infectieuze Boviene Rhinotracheïtis – Infectieuze Pustuleuze Vulvovaginitis / Balanoposthitis virus genoemd (IBR – IPV/IPB). Het virus is oorzaak van heel wat klinische symptomen waaronder rhinotracheitis, conjunctivitis, abortus, encephalitis en letsels van het genitale stelsel de voornaamste zijn. De meeste uitbraken met BHV-1 kennen echter een subklinisch verloop. Het virus kan op een bedrijf ernstige economische schade aanrichten. In de rundveesector tracht men door middel van handelsbeperkingen met betrekking tot import de insleep van de ziekte te voorkomen. Ook op het landbouwbedrijf zelf kunnen er heel wat profylactische maatregelen worden toegepast.
Runderen die ooit een acute primaire infectie hebben doorgemaakt, moeten levenslang beschouwd worden als potentiële uitscheiders van het virus. Dit komt doordat het virus zich latent kan terugtrekken ter hoogte van de neuronen van de sensorische ganglia. De predilectieplaatsen zijn voornamelijk ter hoogte van het ganglion trigeminale en de sacrale ganglia. Hierna kan er onder invloed van heel wat stimuli reactivatie optreden van het virus . Op die manier gaat de ziekte zich zeer snel spreiden onder de rundveepopulatie. Deze re-excretie verloopt bij stieren vaak subklinisch maar toch kunnen ze via kunstmatige inseminatie bij de koeien aanleiding geven tot gedaalde vruchtbaarheid.
2
2.
LITERATUURSTUDIE
2.1
HET ETIOLOGISCH AGENS
De ziekte, die wordt veroorzaakt door het Boviene Herpesvirus type 1 (BHV-1), werd voor het eerst beschreven door Büchner en Trommsdorf in de 19
de
eeuw. Ze omschreven het als de
“Blaschenausschlag” (coitaal vesiculair exantheem). Het etiologische agens werd dan voor het eerst aangetoond dan in 1928 door Reisinger en Reimann. Tot het midden van de twintigste eeuw bleven de letsels immers beperkt tot de genitale organen. Hierbij zag men naargelang het geslacht respectievelijk een infectieuze pustuleuze vulvovaginitis – infectieuze pustuleuze balanoposthitis (IPV -IPB). In de Noord-Amerikaanse mestbedrijven ontstond er hierna echter een ergere respiratoire vorm die het infectieuze boviene rhinotracheitis (IBR) werd genoemd (Schroeder en Moys, 1954). Deze laatste bereikte al vlug Europa toen Noord-Amerikaans melkvee werd ingevoerd om de melkproductie te verhogen (Muylkens et al, 2007).
Het BHV-1 behoort tot de familie van de Herpesviridae, subfamilie Alphaherpesvirinae, genus Varicellovirus.
Alle leden van de familie van de Herpesviridae hebben dezelfde virionmorfologie
namelijk een icosahedrisch kapsied bestaande uit 162 kapsomeren, een tegument en een envelop afkomstig van de gastheercel met daarop viraal gecodeerde glycoproteïnen. Het BHV-1 bevat een dubbelstrengige DNA molecule bestaande uit 135.3 kilo basenparen. Dit grote genoom zorgt voor een goed gereguleerde viruscyclus en stelt het virus zo in staat om bijvoorbeeld neuronen te infecteren en er hierin dan een latente toestand te bekomen. Het genetisch materiaal herbergt onder andere ook tien genen die coderen voor de virale glycoproteïnen namelijk gK,gC,gB,gH,gM,gL,gG,gD,gI en gE (Muylkens et al., 2007). De grootte van het virus bedraagt 150-200 nm (Wentink et al., 1993).
Het virus omvat één serotype die wordt onderverdeeld in drie subtypes namelijk het BHV-1.1, BHV1.2a en BHV-1.2b. Deze klassificatie is enkel te onderscheiden op basis van DNA analyse met behulp van restrictie endonucleasen. Er bestaat namelijk geen 100% éénduidige correlatie tussen het subtype en de uiteindelijke klinische symptomen die worden veroorzaakt. Wel kan gesteld worden dat de meeste subtype 1.1-stammen meestal geassocieerd worden met abortus en respiratoire problemen. Terwijl de subtype 1.2 - stammen voornamelijk oorzaak zijn van genitale letsels (Engels et al., 1981;Metzler et al.,1985; Miller et al., 1991). Wanneer men echter experimenteel BHV-1.1 intrauterien toedient, verschijnen er ook letsels ter hoogte van het voortplantingsstelsel (Miller en Van der Maaten,1984). Op zijn beurt ziet men ook dat er respiratoire problemen rijzen na experimentele intranasale toediening van het BHV-1.2 aan kalveren en dat er hierbij ook overdracht van dit subtype mogelijk is naar de controlekalveren toe (Edwards et al., 1991). Het BHV-1.2b is minder virulent dan het BHV-1.1 en het veroorzaakt geen abortus na experimentele infectie in tegenstelling tot BHV-1.2a en BHV-1.1(van Oirschot, 1995).
3
Het virus is heel resistent in de omgeving. De inactivatie van het BHV-1 onder milieu-omstandigheden hangt af van de temperatuur, licht , pH, luchtvochtigheid en het medium waarin het virus zich bevindt. Bij 4°C blijft het infectieuze karakter gedurende 1 maand intact. Bij hogere temperaturen wordt het virus sneller geïnactiveerd. Onder aërosolomstandigheden zal het BHV-1 bij een hogere relatieve vochtigheid langer overleven (Snowdon, 1965). Het BHV-1 is gevoelig aan heel wat desinfectantia zoals fenolderivaten, quaternaire ammoniumzouten en formaldehyde (Straub, 1990).
Het BHV-1 komt wereldwijd voor en het is geassocieerd met heel wat klinische symptomen zoals rhinotracheïtis,
pustuleuze
vulvovaginitis
en
-
balanoposthitis,
conjunctivitis,
abortus,
onvruchtbaarheid, encephalitis en een fatale mutisystemische infectie bij neonatale kalveren (van Oirschot, 1995; Kahrs, 1977). De ziekte betekent hoe dan ook een economisch verlies voor de rundveesector zowel op gebied van handelsbeperkingen die worden opgelegd als op het individuele dierniveau omwille van de productieverliezen die het virus met zich meebrengt (Bowland en Shewen, 2000).
2.2
PATHOGENESE VAN EEN PRIMO - INFECTIE
De intrede van het BHV-1 gebeurt ter hoogte van de mucosae van het bovenste ademhalingsstelsel of van het genitaalstelsel. Het virus kan ook via de conjunctivae een infectie veroorzaken. De infectie van het bovenste ademhalingsstelsel gebeurt voornamelijk via direct neuscontact maar het is ook mogelijk dat het virus via aërosol over een korte afstand wordt verspreid (Mars et al., 2000). De genitale infectie wordt veroorzaakt door virusgecontamineerd sperma dat wordt overgedragen bij een natuurlijke dekakte of via kunstmatige inseminatie (Kupferschmied et al.,1986).
De minimale dosis die nodig is om een infectie te veroorzaken bedraagt slechts 102 TCID50 (Straub, 1990). De virusdosis nodig om rundvee te infecteren via kunstmatige inseminatie is niet exact bepaald. Wanneer men echter kunstmatige inseminatie toepast met een virusdosis hoger dan 10 5.3 TCID50 treedt er altijd een infectie op (Parsonson en Snowdon, 1975). De hoeveelheid BHV-1 nodig om infectie te veroorzaken is hoogstwaarschijnlijk afhankelijk van de virulentie van de stam. Hoe virulenter het virus, hoe lager de minimaal infectieve dosis is (Wentink et al., 1993).
De BHV-1 infectie van gevoelige cellen verloopt in drie stappen. Eerst zien men een interactie van het gB en/of gC met celoppervlaktestructuren zoals het heparan sulfaat (Li et al., 1995). Hierna ontstaat er een stabielere binding tussen het gD en specifieke cellulaire receptoren zoals het nectine-1 (Geraghty et al., 1998). Tenslotte treedt er een fusie op van de envelop van het virion met de plasmamembraan van de cel. Deze laatste stap heeft nood aan op zijn minst vier BHV-1 glycoproteïnen namelijk gD (Ligas en Johnson, 1988), gB (Gerdts et al., 2000) en een heterodimeer gevormd door gH en gL (Meyer et al., 1998). De voorkeur van het BHV-1 voor genitale of respiratoire epitheelcellen kan tot op vandaag echter niet verklaard worden op moleculaire basis. Alhoewel gC als eerste interageert met de gastheercellen, is zijn functie in de pathogenese nog niet opgeklaard. gC zou mogelijks wel bijdragen
4
tot het verschil geobserveerd in BHV-1 subtype tropisme. De variaties in gC van het BHV-1.1 en BHV1.2 kunnen verantwoordelijk zijn voor de veranderingen in voorkeur die men zag bij virusstammen die de verschuiving maakten van de genitale vorm (IPV) naar de ademhalingsvorm (IBR) (Rijsewijk et al.,1999).
Op die manier geraakt het virus dus in het cytoplasma waarna het zich via de microtubuli transporteert naar de celkern (Dohner et al., 2002). De BHV-1 genexpressie is temporaal gereguleerd gedurende de infectie. Hierbij is er sprake van alfa- genen, beta - genen en gamma-genen . Deze genen coderen voor proteïnen die betrokken zijn bij een goed verloop van de viruscyclus, de virusvermeerdering en de opbouw van nieuwe viruspartikels (Wirth et al.,1989). Ook ziet men bij transcriptie van deze genen een activatie van caspases en p53 wat leidt tot een geprogrammeerde celdood van deze geïnfecteerde epitheelcellen . Dit cytopatisch effect wordt gekenmerkt door „ballooning‟ van de cel (abnormale vochtophoping) en intranucleaire virusinclusies. Hierbij komen er dus massaal nieuwe virussen vrij. Zo ziet men hoge virustiters ter hoogte van de nasale mucosa na infectie van de bovenste ademhalingswegen. Het virus kan zich dus snel verspreiden onder de rundveestapel (Muylkens et al., 2007). Tijdens een acute primaire infectie bereikt men namelijk een BHV-1 excretie in de nasale uitvloei tot 1010 TCID50/ml. De excretieperiode duurt 10 tot 17 dagen waarbij de hoogste virustiters zich situeren tussen dag 4 en 6 na infectie (Straub, 1990). Het BHV-1.1 veroorzaakt hogere virustiters in de nasale excreties dan het BHV-1.2b. Dit heeft tot gevolg dat het BHV-1.1 via deze infectieweg eerder wordt overgebracht naar andere dieren (Edwards et al., 1991). Na een vaginale infectie zag men ook heel hoge virustiters die kunnen oplopen tot 10 11 TCID50/ml. In het sperma bij geïnfecteerde stieren kan de concentratie oplopen tot 108 TCID50/ml (Wentink et al., 1993).
De viruspartikels kunnen via direct celcontact spreiden van een geïnfecteerde cel naar nabijgelegen niet-geïnfecteerde cellen. Hierbij kan het virus onopgemerkt overgaan van de ene cel naar de andere zonder daarbij in contact te komen met de neutraliserende antistoffen in de extracellulaire matrix. De viruspartikels die wel worden losgelaten in het extracellulaire medium kunnen echter via hun glycoproteïnen interageren met de receptoren van gevoelige cellen. Op die manier kunnen de nieuwgevormde viruspartikels zich dus snel verspreiden ter hoogte van de mucosae (Baranowki et al., 1996).
Vanuit de primaire vermeerderingsplaats ontstaat er vervolgens een viraemie. Aldus kan het virus zich systemisch verspreiden in de gastheer en zo andere organen of weefsels bereiken (Muylkens et al., 2007). Over het mechanisme van systemische spreiding is niet veel gekend maar na experimentele intranasale inoculatie van een hoogvirulente BHV-1 stam, werd het virus gedurende verschillende dagen geïsoleerd uit de sera van geïnfecteerde kalveren. Dit toont een vermoedelijk celvrije viremie aan (Kaashoek et al., 1998). In tegenstelling tot het equine herpesvirus type 1 (Van der Meulen et al., 2006) en het pseudorabiesvirus (Nauwynck en Pensaert, 1992) waarbij een celgeassocieerde viremie onder natuurlijke omstandigheden uitgebreid wordt beschreven, kan dit nauwelijks aangetoond
5
worden met BHV-1. In vitro wordt wel aangetoond dat perifere bloedleukocyten een BHV-1 infectie toelaten en zelfs een gelimiteerde virusreplicatie ondergaan (Hanon et al., 1996).
Het BHV-1 kan ook via zenuwuiteinden ter hoogte van de primaire vermeerderingsplaats opklimmen naar het centraal zenuwstelsel. Het rostrale gedeelte van de neusholte wordt enkel geïnnerveerd door de nervus trigeminus en het olfactorische epitheel in het caudale gedeelte van de neusholte bevat zenuwuiteinden van zowel de nervus trigeminus en de nervus olfactorius (Gerdts et al., 2000). BHV-1 verkiest echter enkel de trigeminale weg. Bovendien gaat deze neuroninvasie gewoonlijk niet verder dan de dichtbijgelegen neuronen in het trigeminaal ganglion waar het virus zich latent terugtrekt (Muylkens et al., 2007). Het BHV-1 wordt echter ook af en toe geïsoleerd bij rundvee met centraal zenuwstelsel stoornissen. Hierbij zag men een acute meningo-encephalitis (D‟Offay et al., 1993). Dit heeft waarschijnlijk eerder te maken met individuele gastheergevoeligheid dan met gemodificeerde BHV-1 stammen die aanleiding zouden geven tot een gestegen neuroninvasie en/of neurovirulentie. Bij een genitale infectie trekt het virus zich voornamelijk latent terug ter hoogte van de sacrale ganglia ((Muylkens et al., 2007).
2.3
LATENTE KARAKTER VAN HET VIRUS NA PRIMO - INFECTIE
De opbouw van een latente virustoestand is een kenmerk van alle Alphaherpesvirinae. Zo ook dus van het BHV-1(Ackermann en Wyler, 1984). Op bedrijven waar het virus is geïntroduceerd, blijven de oudere dieren die een BHV-1 infectie hebben doorgemaakt latent besmet en ze vormen aldus een mogelijke besmettingsbron voor het jongvee (van Nieuwstadt en Verhoeff, 1983). Na een primaire BHV-1 infectie wordt het rundvee levenslang latente virusdragers in de sensorische ganglia van het perifere zenuwstelsel. BHV-1 penetreert het uiteinde van de gevoelszenuwen die verspreid liggen in het geïnfecteerde epitheel (Enquist et al.,1998). Hierna treedt er transport op langs de microtubuli van de axonen naar de neuronen die zich bevinden ter hoogte van sensorische ganglia. De hoofdplaats van latentie is ter hoogte van de ganglionaire neuronen maar er is ook bewijs dat een latente toestand en reactivatie kan plaatsvinden in de germinale centra van de pharyngeale tonsillen (Winkler et al., 2000).
In de latent geïnfecteerde neuronen treedt er enkel expressie op van de virale genen die leiden tot het „latency related transcript‟ (LRT). Het LTR heeft verschillende functies waaronder inhibitie van de apoptose van de gastheercel (Ciacci-Zanella.,1999). Het niet laten doorgaan van de celdood is noodzakelijk opdat het virus latent aanwezig kan blijven en nadien mogelijks reactivatie kan ondergaan. Het LTR verhindert ook het begin van de S-fase van de celcyclus en het inhibeert een RNA transcript die normaal alle virale promotoren activeert. Normaal ziet men bij infectie dat dit RNA transcript in grote hoeveelheden tot expressie wordt gebracht. Op die manier verkrijgt men dus een inhibitie van de lytische viruscyclus (Muylkens et al., 2007).
6
De primaire infectieplaats bepaalt meestal waar het virus zich latent zal terugtrekken. Zo ziet men na een genitale infectie dat het virus zich voornamelijk latent terugtrekt in de sacrale ganglia. Bij respiratoire infectie vindt men het virus daarentegen eerder in de trigeminale ganglia. Echter na een intranasale infectie kan men het virus ook isoleren uit verderaf gelegen ganglia (van Oirschot, 1995)
2.4
IMMUNITEITSOPBOUW EN HET BELANG ERVAN BIJ VIRUSEXCRETIE
Na een acute primaire infectie ziet men als eerste reactie dat het aspecifieke immuunsysteem in actie treedt. Hierbij ziet men een activatie van het complementsysteem en secretie van interferon (IFN) als reactie op de virusvermeerdering. De productie van cytokines al in een zeer vroeg stadium na het eerste contact leidt tot de activatie van heel wat verschillende cellen zoals macrofagen, polymorfonucleaire neutrofielen en lymfocyten die zich gedragen als natural killer cellen bij het rundvee (Muylkens et al., 2007). Deze cellen doden de virusgeïnfecteerde cellen en ze zijn ook essentieel, via de productie van cytokines, in het opstarten en reguleren van de specifieke immuunrespons (Babiuk et al., 1996).
De cellulaire immuniteit wordt gedetecteerd vanaf dag 5 na infectie en bereikt een piek op dag 7-10 na infectie. Dit valt meestal samen met het herstel van de klinische symptomen (Babiuk et al., 1996). Specifieke T-helper lymfocyten veroorzaken indirect de lyse van BHV-1 geïnfecteerde cellen door het activeren van macrofagen en natural killer cellen via de secretie van IFN- en interleukin -2. Ze rekruteren en bevorderen ook de proliferatie van specifieke cytotoxische T-lymfocyten (Muylkens et al., 2007). BHV-1 kan wel de detectie en eliminatie van deze geïnfecteerde cellen verhinderen doordat het de expressie verhindert van de major histocompatibiliteits complex klasse I moleculen die normaal instaan voor de antigeenpresentatie (Nataraj et al., 1997).
De humorale immuniteit is detecteerbaar vanaf dag 10 na infectie. Genitale infectie kan echter leiden tot een tragere, variabele en lagere antistoffenrespons. Het is ook mogelijk dat er via deze infectieweg helemaal geen antistoffen worden opgebouwd (van Oirschot, 1995) De antistoffen spelen een rol in het neutraliseren van de celvrije viruspartikels. Op die manier verhinderen ze de extracellulaire spreiding van de virussen. De antistoffen mediëren ook de antistof-afhankelijke-cel-gemedieerde cytotoxiciteit. De humorale respons is van groot belang in het verhinderen van secundaire infecties en ze beperken ook de gevolgen van een eventueel later optredende reactivatie. De antistoffenopbouw lijkt wel een minder belangrijk rol te spelen in het herstel na primaire infectie (Babiuk et al., 1996).
De maternale immuniteit blijft tot 4 maanden na de geboorte aanwezig. Indien er antistoffen worden gevonden bij een dier dat ouder is dan 4 maanden, wijst dat dus op een actief doorgemaakte infectie (van Nieuwstadt en Verhoeff, 1983). De colostrale immuniteit, afkomstig van gevaccineerde koeien ten opzichte van BHV-1, beschermt ondere andere de neonatale kalveren tegen het doormaken van een fatale multisystemische infectie (Mechor et al., 1987). Zowel de primaire als secundaire
7
immuunrespons kunnen de virusexcretie na reactivatie verhinderen (Pastoret et al., 1979). Men ziet ook na infectie dat de virusexcretie bij gevaccineerde dieren gewoonlijk lager is en dat deze zich beperkt tot een kortere periode in tegenstelling tot niet gevaccineerde dieren (Wentink et al., 1990).
De immuunrespons speelt mogelijks een rol in het reguleren van de latentie-reactivatie cyclus. Zo ziet men bij het humane herpes simplexvirus type 1 dat IFN-, geproduceerd door cytotoxische Tlymfocyten, de reactivatie van het virus zou kunnen verhinderen (Liu et al., 2000). Tot hiertoe zijn er echter geen gegevens gekend in verband met de betrokkenheid van een viraal proteïne in het reguleren van de immuunrespons tijdens de latente fase (Muylkens et al., 2007).
2.5
REACTIVATIE VAN HET VIRUS BIJ LATENT GEÎNFECTEERDE DIEREN
Reactivatie van het latente virus kan zowel onder natuurlijke als onder artificiële omstandigheden gebeuren (Thiry et al., 1985). Gereactiveerd BHV-1 wordt meestal uitscheiden vanuit de primaire vermeerderingsplaats. BHV-1 herexcretie kan dus zowel optreden ter hoogte van de nasale mucosa en/of de vaginale mucosa of preputium. Na het optreden van een reactivatiestimulus, verschijnt het virus 24u later opnieuw ter hoogte van de periferie (Muylkens et al., 2007). De virustiters bij reactivatie zijn lager dan bij een primaire infectie en ze variëren tussen 103TCID50/ml en 106TCID50/ml (van Oirschot, 1993).
Tot de uitlokkende factoren die kunnen beschouwd worden als een stimulus voor reactivatie van het virus zijn voornamelijk stress (Straub, 1990), een behandeling met dexamethasone of ACTH (Davies en Duncan, 1974), een superinfectie met andere respiratoire pathogenen zoals het parainfluenza virus type 3 (Mensik et al., 1976) of Dictyocaulus viviparus (Msolla et al., 1983), partus, slechte management condities, introductie van een rund in een nieuwe kudde en transport van belang (Thiry et al., 1987). Op onregelmatige tijdstippen is er spontane reactivatie mogelijk. Deze gaan meestal gepaard met een subklinisch verloop. Het virus kan namelijk frequent gereactiveerd worden vanuit de latente toestand of de reactivatie kan ook gedurende langere tijd afwezig blijven (Muylkens et al., 2007).
De herexcretie van het virus bij reactivatie speelt dus een grote rol in verband met het in stand houden van het virus in de populatie. Heruitscheiding van het BHV-1 kan namelijk bij gevoelige dieren in de kudde opnieuw een primaire infectie veroorzaken. Er moeten dus efficiënte profylactische maatregelen uitgevoerd worden om de immuniteit van deze geïnfecteerde dieren te versterken waardoor reexcretie na reactivatie wordt verhinderd (Thiry et al., 1987).
2.6
SYMPTOMEN EN LETSELS
De ernst van de ziekte is afhankelijk van verschillende factoren. Vooreerst de virulentie van de BHV-1 stam. Vervolgens de resistentiefactoren bij de gastheer waarbij voornamelijk de leeftijd van belang is.
8
Bij een bacteriële superinfectie neemt men ook ergere symptomen waar. De infectie verloopt vaak subklinisch want verscheidene BHV-1 stammen zijn zwak virulent en in endemische gebieden hebben de kalveren vaak voldoende colostrale immuniteit (Muylkens et al., 2007). De letsels worden veroorzaakt
door
de
ontstekingsreactie
en
epitheelschade
ter
hoogte
van
de
primaire
vermeerderingsplaats. Een intranasale inoculatie van het virus bij seronegatieve kalveren gaat gepaard met vaak hoge koorts gedurende 4-5 dagen, eventueel vergezeld met apathie en anorexie. Bij volwassen melkkoeien ziet men vaak een daling in de melkproductie (Hage et al., 1998). Na 2 -3 dagen incubatie ziet men dan respiratoire en oculaire letsels verschijnen zoals een conjunctivitis met mucopurulente ooguitvloei tot gevolg. De respiratoire letsels zijn gekenmerkt door roodheid van de nasale mucosa, sereuze tot mucopurulente neusuitvloei en in erge gevallen een inspiratoire dyspnee. Er is een tracheale stridor door het necrotisch materiaal in het lumen van de trachea. Bij endoscopisch onderzoek ziet men hyperemie van de pharyngeale en tracheale mucosa en necrotische foci omgeven door fibrineus exsudaat (Muylkens et al., 2006).
BHV-1 speelt ook een rol in het boviene respiratoire ziektecomplex. Dit is een multifactoriële aandoening die wordt veroorzaakt door een slecht management op het landbouwbedrijf en de interacties tussen virale en bacteriële pathogenen (Muylkens et al., 2007). BHV-1 is betrokken in het stimuleren van bacteriële superinfecties die leiden tot een ernstige bronchopneumonie (Narita et al., 2000). De veranderingen geïnduceerd door BHV-1 acteren op drie niveau‟s van de normale fysiologische responsen op pathogenen. Als eerste ziet men dat door epitheelschade de mucosale clearance ter hoogte van de luchtwegen vermindert.
Dit gebeurt door een inwerking op de
mucussecretie en de ciliaire activiteit (Tikoo et al. 1995). Ten tweede zal een BHV-1 infectie de activiteit van alveolaire macrofagen en polymorfonucleaire neutrofielen doen dalen. Het virus kan naast een depletie in CD4+-lymfocyten ook veranderingen in leukocytenmigratie veroorzaken (Warren et al., 1996). Een ander mogelijk mechanisme dat het synergisme tussen BHV-1 en bacteriën kan verklaren is de blootstelling van de leukocyten aan inflammatoire cytokines die worden losgelaten bij een BHV-1 infectie (Leite et al., 2002).
Na een respiratoire infectie met BHV-1 kan er bij seronegatieve koeien abortus optreden. Enkel BHV1.1 en BHV-1.2a zijn hiervoor verantwoordelijk (Miller et al., 1991). Onder natuurlijke omstandigheden gaat deze abortus meestal tussen de 4-8 maanden dracht optreden. Maar onder experimentele omstandigheden veroorzaakt parenterale virusinoculatie voor drie maanden dracht embryonale sterfte (Chow et al., 1964). Na deze ademhalingsinfectie volgt er een viremische toestand waarbij het virus de materno-fetale barrière kan oversteken en zo een letale infectie kan veroorzaken bij de foetus. Hoe het BHV-1 van de placenta naar de foetus overgaat is onbekend maar men ziet wel virale lesies in de foetale lever dus men verondersteld dat er een hematogene spreiding gebeurt via de umbilicale vene. De incubatieperiode tussen inoculatie van BHV-1 en het optreden van abortus is 15-64 dagen. Zowel in de placenta als in verschillende foetale organen worden er letsels waargenomen maar men veronderstelt dat de placentale degeneratie een gevolg is van de foetale sterfte (Molello et al., 1966).
9
Bij neonatale kalveren kan men ook een multisystemische infectie waarnemen. Kalveren met een deficiëntie aan colostrum ondervinden een verhoogd risico. Deze infectie kan zowel prenataal als vroeg postnataal optreden. Het is gekenmerkt door een hypersalivatie en diarree. Deze laatste wordt veroorzaakt door een vermeerdering van het BHV-1 in het epitheel van het spijsverteringsstelsel. Onder normale omstandigheden tast het BHV-1 niet vaak het spijsverteringsstelsel aan maar dit wordt nu dus wel waargenomen. Hierdoor ziet men oesofagitis, glossitis en acute necrotiserende rumenitis. Sterfte van deze kalveren treedt op binnen de 5 dagen (Muylkens et al., 2007).
De Infectie van stieren met BHV-1 kan zowel subklinisch als klinisch verlopen. Bij een klinisch verloop zijn de symptomen vaak mild maar het kan ook zijn dat er zich een ergere balanoposthitis ontwikkelt. De incubatieperiode duurt 1-3 dagen. Als eerste wordt de mucosa van het preputium en de penis aangetast waarbij men hyperemie waarneemt. Hierna ontwikkelen de letsels zich tot nodules, vesicles en pustules die vaak samenvloeien tot plaques. Deze plaques zijn eventueel bedekt met een fibrineus membraan. Eventueel worden er ook ulcera gevormd. Bij bacteriële superinfectie ziet men dan zo een purulente preputiale uitvloei. De penis voelt pijnlijk aan. De stier gaat frequenter urineren en kan geen dekakte meer uitvoeren. De balanoposthitis kan gepaard gaan met koorts, depressie en gereduceerde eetlust. Wanneer er geen complicaties optreden, treedt herstel op binnen de 10 -14 dagen (Saxegaard, 1970). Bij de koeien ziet men deze letsels ter hoogte van de vulva en vagina. Dit gaat gepaard met een vaginale uitvloei gedurende 8-14 dagen (Straub, 1990).
Door de infectie ziet men een vermindering van de spermakwaliteit die gekenmerkt is door een verminderde beweeglijkheid en abnormale morfologie van de spermatozoïden. Deze verminderde spermakwaliteit is eerder een gevolg van het algemeen ziek zijn dan door virusvermeerdering in de testis of directe effecten van het virus op de spermatozoïden (Boeckx et al., 1968). Sommige auteurs zagen echter geen effect van BHV-1 op de spermakwaliteit (White en Snowdon, 1973; Huck et al., 1971).
2.7
VIRUSTRANSMISSIE BIJ NATUURLIJKE DEKKING EN KI
BHV-1 kan overgebracht worden via het sperma gedurende een natuurlijke dekking of via kunstmatige inseminatie (KI). Via KI is een aanzienlijke hoeveelheid virus nodig om latentie te veroorzaken. Er blijkt geen risico te bestaan voor transmissie van BHV-1 via embryo transfer (Straub, 1990).Het sperma is meestal met BHV-1 gecontamineerd door vermenigvuldiging in de mucosae van het preputium en de penis (Snowdon W.A., 1965). Men heeft het virus ook éénmalig geïsoleerd vanuit het distale deel van de urethra. BHV-1 werd niet geïsoleerd vanuit het proximale deel van de urethra, de accessoire geslachtsklieren, de epididymidis en de testis. Men isoleert het virus dus wel in het preputiale vocht gedurende 2-10 dagen (Straub en Bohm, 1964). De virusexcretie in het preputiale vocht leidt niet noodzakelijk tot virusexcretie in het sperma. Maar al bij al kan men stellen dat virusexcretie in het sperma sterk gelijkt op virusexcretie in het preputiale vocht. Tijdens de acute fase van infectie ziet
10
men een virustiter van 105–108.5TCID50 per ml preputiaal vocht of sperma. Bij re-excretie bedraagt dit 101- 10 5.6 TCID50 per ml preputiaal vocht of sperma (Bitsch V., 1973).
Natuurlijke dekking met BHV-1-gecontamineerd sperma heeft geen effect op de vruchtbaarheid. Via KI met
virushoudend
sperma
ziet
men
meestal
een
endometritis,
een
verlaagde
vruchtbaarheidspercentage en verkorte oestruscycli (Parsonson en Snowdon, 1975). In theorie kan één infectieus viruspartikel een infectie veroorzaken op voorwaarde dat het absorbeert en penetreert in gevoelige cellen. Meestal is er echter meer virus nodig om een dier te infecteren. Infectie van een koe via kunstmatige inseminatie is dus afhankelijk van de hoeveelheid virus per rietje sperma en de eigenschappen van het virus (van Oirschot, 1995). Wanneer de virustiter in het ejaculaat eerder aan de lage kant is, bevatten namelijk niet alle rietjes sperma het virus (Goffaux et al., 1976).
De virusdosis nodig om koeien via kunstmatige inseminatie te infecteren is niet nader bepaald maar bij artificiële inseminatie van koeien met een dosis > 10 5.3 TCID50 zag men altijd een infectie optreden (Parsonson en Snowdon, 1975). Sommige BHV-1 stammen hebben een sterkere affiniteit voor de genitale organen dan andere stammen. Zo ontstaat er dan een meer uitgesproken virusvermeerdering in de uterus, cervix en de corpora lutea. Het is niet geweten of geïmmuniseerde runderen minder gevoelig zijn ten opzichte van BHV-1 infectie via KI dan seronegatieve runderen. Of leeftijd hierin een rol speelt weet men ook tot hiertoe nog niet (van Oirschot, 1995). Er is aangetoond dat koeien het virus kunnen overbrengen naar soortgenoten wanneer ze geïnfecteerd zijn na KI met virushoudend sperma (Straver et al., niet gepubliceerde gegevens).
Na een primaire intrapreputiale infectie ziet men, vanaf dag 2-7, excretie van het virus ter hoogte van het preputium. Deze periode van excretie is onderhevig aan individuele variatie. Sommige stieren vertonen gedurende verschillende dagen virusexcretie. Bij andere stieren duurt dit verschillende weken en bij een aantal stieren wordt geen of nauwelijks virus gedetecteerd (Köhler en Kubin, 1972). Deze individuele variatie onder de stieren kan verklaard worden door een verschil in infectieroute namelijk de intranasale ten opzichte van de intrapreputiale weg. Virale factoren spelen ook een rol zoals de virulentie, de infectieuze dosis en de weefselaffiniteit van het virus. Hiernaast spelen ook gastheerfactoren een rol zoals de immuunstatus, de ouderdom en de genetische achtergrond van de stier (Wentink et al., 1993). Na deze primaire intrapreputiale infectie wordt vaak geen virus meer geïsoleerd (Spradbrow, 1968). In andere gevallen kan men toch een intermitterende virusuitscheiding waarnemen. Latent geïnfecteerde stieren gaan zo onder invloed van endogene of exogene stimuli virus gaan heruitscheiden. Deze periodes van re-excretie verlopen vaak subklinisch en de hoeveelheid virus die uitscheiden wordt, is meestal lager dan die bij een primo-infectie (Snowdon, 1965). Naast de genitale infectieweg, is er ook virusexcretie mogelijk in het sperma bij stieren na een natuurlijke respiratoire infectie (Wentink et al., 1993).
11
2.8
PROFYLAXIS EN RISICOFACTOREN TEN AANZIEN VAN BHV-1
Er zijn heel wat factoren die een verhoogd risico kunnen veroorzaken op BHV-1 seropositiviteit onder de rundveestapel. Het is van groot belang deze risicofactoren te onderkennen zodat gepaste maatregelen op het landbouwbedrijf kunnen getroffen worden De leeftijd van de dieren blijkt een rol te spelen. Zo ziet men onder de melkveestapel dat de jonge koeien vaak seronegatief zijn terwijl de oudere melkkoeien daarentegen vaker seropositief testen. Mannelijke dieren worden ook vaker seropositief bevonden dan vrouwelijke dieren. De grootte van de kudde speelt ook een rol (Boelaert et al., 2005). Direct diercontact zoals de aankoop van nieuw rundvee of deelname aan rundveetentoonstellingen (Van Schaik et al., 2001) en eventueel ook de densiteit van de rundveestapel op het landbouwbedrijf kunnen ook een verhoogd risico vormen voor BHV-1 introductie (Vonk Noordegraaf et al., 2004). Er kan ook insleep zijn van BHV-1 onder de rundveestapel door contact met dieren uit een aanpalende weide of door contact met bezoekers zonder bedrijfskledij (Van Schaik et al., 1998). In experimentele studies ziet men ook dat andere herkauwers kunnen geïnfecteerd worden. Er is echter geen bewijs dat deze herkauwers een rol spelen als alternatief reservoir van BHV-1. Onder natuurlijke omstandigheden wordt wel BHV-1 gevonden bij acute en latent geïnfecteerde schapen maar deze vervullen geen hoofdrol in de transmissie van BHV-1 naar het rundvee toe (Hage et al., 1997).
De latentie - reactivatiecyclus van het virus zorgt ook voor een behoudt van het BHV-1 in de rundveepopulatie. Deze latente virusdragers kunnen reactivatie ondergaan onder invloed van een partus (Thiry et al., 1985), transport (Thiry et al., 1987), dekakte en introductie van vaarzen in een groep melkkoeien. Hierdoor kan een nieuwe generatie runderen besmet worden. Daarom is detectie van deze latente virusdragers van primordiaal belang bij het opzetten van een controleprogramma (Muylkens et al., 2007). De risico‟s op een ernstige uitbraak van het virus worden groter, naarmate de populatie seronegatieve dieren groeit. Zeker als ook de drachtige dieren de infectie nog niet hebben doorgemaakt (van Nieuwstadt en Verhoeff, 1983). Vaccinatie kan BHV-1 infectie niet verhinderen maar het voorkomt wel eventuele virusuitscheiding bij sommige stieren. Bij niet gevaccineerde stieren ziet men namelijk veel frequenter een virusexcretie in het sperma (van Oirschot, 1993). De ruimte waar het sperma wordt afgenomen kan ook een bron van infectie vormen. Zo ziet men een vlugge verspreiding van het virus bij direct neuscontact tussen de stieren of wanneer de neusring met besmette handen wordt vastgehouden. Het virus kan ook van dier tot dier overgaan wanneer men met één washand het preputium verzorgt van alle stieren. De kunstschede kan ook een bron van contaminatie betekenen wanneer er zich speeksel of genitale excreties op bevinden (van Oirschot, 1993).
Het risico op overbrengen van BHV 1 via kunstmatige inseminatie met seropositieve stieren wordt niet als hoogst waarschijnlijk beschouwd. De reden hiervoor is dat de meeste ejaculaten van seropositieve stieren vermoedelijk vrij zijn van BHV-1. Na reactivatie bij deze latent geïnfecteerde stieren is de virustiter in het sperma niet heel hoog. De hoeveelheid virus nodig om een infectie te veroorzaken na
12
KI is gewoonlijk > 200 TCID50. Men onderzoekt best van elk ejaculaat twee rietjes sperma. Wanneer er dan één rietje positief wordt bevonden op BHV-1, wordt de volledige zaadmonster vernietigd. De ideale situatie is echter enkel seronegatieve stieren te gebruiken in de KI centra‟s (van Oirschot, 1995). Dit bereikt men door seronegatieve stierkalveren in quarantaine te houden waar strikte hygiëne wordt toegepast. Hier wordt dan nagegaan of ze BHV-1 antistoffen bevatten (van Oirschot, 1993).
3.
BESPREKING
De problematiek van deze ziekte veroorzaakt door het BHV-1 mag zeker niet onderschat worden. Door de vele symptomen die geassocieerd zijn met dit virus kan namelijk heel wat economische schade worden aangericht. Er kunnen namelijk ook beperkingen worden opgelegd op het gebied van import van rundvee of deelname aan rundveetentoonstellingen en dergelijke. Na een primo-infectie wordt een latente toestand bekomen waarna het virus door herhaaldelijke reactivaties zijn behoud verzekerd in de rundveepopulatie. De meeste vaccins zijn zeer efficiënt om klinische symptomen te voorkomen maar geen enkel vaccin kan de latentie van éénder welke virusstam voorkomen. Dit alles zorgt ervoor dat er efficiënt dient ingegrepen te worden met als uiteindelijke doelstelling de eradicatie van het virus.
Inzake het BHV-1 is al heel wat geweten maar toch zijn er nog een aantal onbeantwoorde vragen. Onder andere over het mechanisme van de viremische toestand is nog niet alles onderzocht. In welke tijdspanne na infectie kan men namelijk het virus in de witte bloedcellen waarnemen en welke zijn de preferentiële witte bloedcellen die ervoor zorgen dat het virus zich systemisch kan verspreiden? Verder onderzoek is ook noodzakelijk om, na een respiratoire infectie, de spreiding van het BHV-1 van de placenta naar de foetus te verklaren.
Er treedt enkel abortus op na een respiratoire infectie. Via natuurlijke dekking met virusbevattend sperma ziet men geen gedaalde vruchtbaarheid maar is er wel mogelijkheid tot virusoverdracht. Bij KI met sperma van een stier met genitale letsels ziet men daarentegen wel verminderde vruchtbaarheid onder de koeien. Dit kan resulteren in een endometritis en verkorte bronstcycli. BHV-1 behoort hoe dan ook tot één van de belangrijkste pathogenen in KI centra. Doordat er herhaaldelijk virusexcretie optreedt bij latent geïnfecteerde stieren, dienen deze te worden weerhouden in KI centra. Op die manier worden er enkel seronegatieve stierkalveren toegelaten om als spermadonor te fungeren.
13
4.
LITERATUURLIJST
1. Ackermann M., Wyler R. (1984). The DNA of an IPV strain of bovid herpesvirus 1 in sacral ganglia during latency after intravaginal infection. Veterinary Microbiology 9, 53-63. 2. Babiuk L.A., van Drunen Littel-van den Hurk S., Tikoo S.K. (1996). Immunology of bovine herpesvirus 1 infection. Veterinary microbiology 53, 31-42. 3. Baranowki E., Keil G., Lyaku J., Rijsewijk F.A., van Oirschot J.T., Pastoret P.P., Thiry E. (1996). Structural and functional analysis of bovine herpesvirus 1 minor glycoproteins. Veterinary microbiology 53, 91-101. 4. Bitsch V. (1973). Infectious bovine rhinotracheitis virus infection in bulls, with special reference to preputial infection. Applied Microbiology 26, 337-343. 5. Boeckx M., Ibrahim M., Bouters R. (1968). De invloed van een acute IPV/IBR infectie op de bevruchtingsresultaten van KI stieren. Vlaams Diergeneeskundig tijdschrift 37, 177-188. 6. Boelaert F., Speybroeck N., de Kruif A., Aerts M., Burzykowski T., Molenberghs G., Berkvens D.L. (2005). Risk factors for bovine herpesvirus-1 seropositivity. Preventive Veterinary Medicine 69, 285-295. 7. Bowland B.J., Shewen P.E. (2000). Bovine respiratory disease: commercial vaccines currently available in Canada. The Canadian Veterinary Journal 41, 33-48. 8. Ciacci-Zanella J., Stone M., Henderson G., Jones C.(1999). The latency-related gene of bovine herpesvirus 1 inhibits programmed cell death. The Journal of Virology 73, 9734-9740. 9. Chow T.L., Molello J.A., Owen N.V. (1964). Abortion experimentally induced in cattle by infectious bovine rhinotracheitis virus. Journal of the American Veterinary Medical Association 144, 1005-1007. 10. Davies D.H., Duncan J.R. (1974). The pathogenesis of recurrent infections with Infectious Bovine Rhinotracheitis virus induced in calves by treatment with corticosteroids. The Cornell veterinarian 64, 340-366. 11. D‟Offay J.M., Mock R.E., Fulton R.W. (1993). Isolation and characterization of encephalitic bovine herpesvirus type 1 isolates from cattle in North America. American Journal of Veterinary Research 54, 534-539. 12. Dohner K., Wolfstein A., Prank U., Echeverri C., Dujardin D., Vallee R., Sodeik B. (2002). Function of dynein and dynactin in herpes simplex virus capsid transport. Molecular Biology of the Cell 13, 2795-2809. 13. Edwards S., Newman R.H., White H. (1991). The virulence of british isolates of bovid herpesvirus 1 in relationship to viral genotype. The British veterinary journal 147, 216-231. 14. Engels M., Steck F., Wyler R. (1981). Comparison of the genomes of infectious bovine rhinotracheitis and infectious pustular vulvovaginitis virus strains by restriction endonuclease analysis. Archives of Virology 67,169-174. 15. Enquist L.W., Husak P.J., Banfield B.W., Smith G.A. (1998). Infection and spread of alphaherpesviruses in the nervous system. Advances in Virus Research 51, 237-347. 16. Geraghty R.J., Krummenacher C., Cohen G.H., Eisenberg R.J., Spear P.G. (1998). Entry of alphaherpesviruses mediated by poliovirus receptor-related protein 1 and poliovirus receptor. Science 280, 1618-1620.
14
17. Gerdts V., Beyer J., Lomniczi B., Mettenleiter T.C. (2000). Pseudorabies virus expressing bovine herpesvirus 1 glycoprotein B exhibits altered neurotropism and increased neurovirulence. The Journal of Virology 74, 817-827. 18. Goffaux M., Harlay T., Allietta M. (1976). Untersuchungen ueber das IBR-IPV-Virus im Samen von Besamungsbullen. Deutsche tierärztliche Wochenschrift 83, 544-547. 19. Hage J.J., Vellema P., Schukken Y.H., Barkema H.W., Rijsewijk F.A., van Oirschot J.T., Wentink G.H. (1997). Sheeps do not have a major role in bovine herpesvirus 1 transmission. Veterinary microbiology 57,41-54. 20. Hage J.J., Schukken Y.H., Dijkstra T., Barkema H.W., van Valkengoed P.H., Wentink G.H. (1998). Milk production and reproduction during a subclinical bovine herpesvirus 1 infection on a dairy farm. Preventive Veterinary Medicine 34, 97-106. 21. Hanon E., Vanderplasschen A., Lyaku S., Keil G., Denis M., Pastoret P.P. (1996). Inactivated bovine herpesvirus 1 induces apoptotic cell death of mitogen-stimulated bovine peripheral blood mononuclear cells. The Journal of Virology 70, 4116-4120. 22. Huck R.A., Millar P.G., Evans D.H., Stables J.W., Ross A. (1971). Pénoposthitis associated with infectious bovine rhinotracheitis/infectious pustular vulvovaginitis (IBR/IPV) virus in a stud of bulls. The Veterinary Record 88,292-297. 23. Kaashoek M.J., Straver P.H., Van Rooij E.M., Quak J., van Oirschot J.T. (1996). Virulence, immunogenicity and reactivation of seven bovine herpesvirus 1.1 strains: clinical and virological aspects. The Veterinary Record 139, 416-421. 24. Kahrs R.F. (1977). Infectious bovine rhinotracheitis: a review and update. Journal of the American Veterinary Medical Association 171, 1055-1064. 25. Köhler H., Kubin G. (1972). Zur Virologie, Serologie und Pathomorphologie des maennlichen Genitale nach natuerlicher und experimenteller Infektion mit dem IBR-IPV-Virus. Deutsche Tierarztliche Wochenschrifte 79, 121-124, 209-214. 26. Kupferschmied H.U., Kihm U., Bachmann P., Müller K.H., Ackermann M. (1986). Transmission of IBR/IPV virus in bovine semen: A case report. Theriogenology 25, 439-443. 27. Leite F., Sylte M.J., O‟Brien S., Schultz R., Peek S., van Reeth K., Czuprynski C.J. Effectsz of experimental infection of cattle with bovine herpesvirus-1 (BHV-1) on the ex vivo interaction of bovine leukocytes with Mannheimia (Pasteurella) haemolytica leukotoxin. Veterinary immunology and immunopathology 84, 97-110. 28. Li Y., van Drunen Littel-van den Hurk S., Babiuk L.A., Liang X. (1995). Characterization of cellbinding properties of bovine herpesvirus 1 glycoproteins B,C, and D: identification of a dual cell-binding function of gB. The Journal of Virology 69, 4758-4768. 29. Ligas M.W., Johnson D.C.(1988). A herpes simplex virus mutant in which glycoprotein D sequences are replaced by beta-galactosidase sequences binds to but is unable to penetrate into cells. The Journal of Virology 62, 1486 – 1494. 30. Liu T., Khanna K.M., Chen X., Fink D.J., Hendricks R.L. (2000). CD8 (+) T cells can block herpes simplex virus type 1(HSV-1) reactivation from latency in sensory neurons. The Journal of Experimental Medicine 191, 1459-1466. 31. Mars M.H., De Jong M.C., van Maanen C., Hage J.J., van Oirschot J.T. (2000). Airborne transmission of bovine herpesvirus 1 infections in calves under field conditions. Veterinary microbiology 76, 1-13.
15
32. Mechor G.D., Rousseaux C.G., Radostitis O.M., Babiuk L.A., Petrie L., (1987). Protection of newborn calves against fatal multisystemic infectious bovine rhinotracheitis by feeding colostrum from vaccinated cows. Canadian Journal of Veterinary Research 51, 452-459. 33. Mensik J., Pospisil Z., Suchankova A., Cepica A., Rozkosny V., Machatkova M. (1976). Activation of latent infectious Bovine Rhinotracheitis after experimental infection with Parainfluenza 3 virus in young calves. Zentralblatt für Veterinarmedizin 23B, 854-864. 34. Metzler A.E, Matile H., Gassmann U., Engels M., Wyler R. (1985). European isolates of bovine herpesvirus 1: a comparison of restriction endonucleases sites, polypeptides and reactivity with monoclonal antibodies. Archives of Virology 85,57-69. 35. Meyer G., Hanon E., Georlette D., Pastoret P.P., Thiry E. (1998). Bovine herpesvirus type 1 glycoprotein H is essential for penetration and propagation in cell culture. Journal of General Virology 79, 1983-1987. 36. Miller J.M., Van der Maaten M.J. (1984). Reproductive tract lesions in heifers after intrauterine inoculation with infectious bovine rhinotracheitis virus. American Journal of Veterinary Research 45, 790-794. 37. Miller J.M., Whetstone C.A., Van der Maaten M.J. (1991). Abortifacient property of bovine herpesvirus type 1 isolates that represent three subtypes determined by restriction endonuclease analysis of viral DNA. American Journal of Veterinary Research 52, 458-461. 38. Molello J.A.,Chow T.L.,Owen N., Jensen R.(1966). Placental lesions of cattle experimentally infected with infectious bovine rhinotracheitis virus. American Journal of Veterinary Research 27, 907-915. 39. Msolla P.M., Allan E.M., Selman J.E., Wiseman A. (1983). Reactivation and shedding of bovine herpesvirus 1 following Dictyocaulus viviparus infection. The Journal of Comparative Pathology 93, 271-274. 40. Muylkens B., Meurens F., Schynts F., Farnir F.,Pourchet A., Bardiau M., Gogev S.,Thiry E., Cuisenaire A., Vanderplasschen A. (2006). Intraspecific bovine herpesvirus 1 recombinants carrying glycoprotein E deletion as a vaccine marker are virulent in cattle. Journal of General Virology 87, 2149-2154. 41. Muylkens B., Thiry J.,Kirsten P., Schynts F., Thiry E. (2007). Bovine herpesvirus 1 infection and infectious bovine rhinotracheitis. Veterinary Research 38, 181-209. 42. Narita M., Kimura K., Tanimura N., Arai S.,Tsuboi T., Katsuda K. (2000). Immunohistochemical characterization of calf pneumonia produced by the combined endobronchial administration of bovine herpesvirus 1 and Pasteurella haemolytica. The Journal of Comparative Pathology 123,126-134. 43. Nataraj C., Eidmann S., Harihan M.J., Sur J.H., Perry G.A., Strikumaran S. (1997). Bovine herpesvirus 1 downregulates the expression of bovine MHC class I molecules. Viral Immunology 10, 21-34. 44. Nauwynck H.J., Pensaert M.B. (1992). Abortion induced by cell-associated pseudorabies virus in vaccinated sows. American Journal of Veterinary Research 53, 489-493. 45. Parsonson I.M., Snowdon W.A. (1975). The effect of natural and artificial breeding using bulls infected with, or semen contaminated with, infectious bovine rhinotracheitis virus. Australian Veterinary Journal 51, 365-369. 46. Pastoret P.P., Aguilar-Setien A., Burtonboy G., Mager J., Jetteur P., Schoenaers F. (1979). Effect of repeated treatment with dexamethasone on the reexcretion pattern of infectious bovine rhinotracheitis virus and humoral immune respons. Veterinary microbiology 4, 149-159.
16
47. Rijsewijk F.A., Kaashoek M.J., Langeveld J.P., Meloen R., Judek J., Bienkowska-Szewczyk K., Maris-Veldhuis M.A., van Oirschot J.T. (1999). Epitopes on glycoprotein C of bovine herpesvirus-1 (BHV-1) that allow differentiation between BHV-1.1 and BHV-1.2 strains. Journal of General Virology 80, 1477-1483. 48. Saxegaard F. (1970). Infectious bovine rhinotracheitis/infectious pustular vulvovaginitis (IBR/IPV) virus infection of cattle with particular reference to genital infections 40, 605-611. 49. Schroeder R.J., Moys M.D. (1954). An acute respiratory infection of dairy cattle. Journal of the American Veterinary Medical Association 125, 471-472. 50. Snowdon W.A. (1965). The IBR-IPV virus: reaction to infection and intermittent recovery of virus from experimentally infected cattle. Australian Veterinary Journal 41, 135-142. 51. Spradbrow P.B. (1968). Isolation of infectious bovine rhinotracheitis virus from bovine semen. Australian Veterinary Journal 44, 410-412. 52. Straub O.C., Bohm H.O. (1964). Untersuchungen ueber die Lokalisation und Persistenz des Virus der infektiosen Rhinotracheitis und des Blaeschenausschlages in experimentell infizierten Rindern. Berliner und Munchener Tierarztliche Wochenschrift 77, 458-462. 53. Straub O.C. (1990). Infectious Bovine Rhinotracheitis virus. In: Dinter Z. and Morein B. (editor) Virus infections of Ruminants, vol.3, Elsevier, Amsterdam, p. 71-108. 54. Thiry E., Saliki J., Schwers A., Pastoret P.P. (1985). Parturition as a stimulus of IBR virus reactivation. The Veterinary Record 116, 599-600. 55. Thiry E., Saliki J., Bublot M., Pastoret P.P. (1987). Reactivation of infectious bovine rhinotracheitis virus by transport. Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases 10, 59-63. 56. Tikoo S.K., Campos M., Babiuk L.A. (1995). Bovine herpesvirus biology,pathogenesis and control. Advances in virus research 45, 191-223.
1
(BHV-1):
57. Van der Meulen K., Caij B., Pensaert M., Nauwynck H. (2006). Absence of viral envelope proteins in equine herpesvirus 1-infected blood mononuclear cells during cell-associated viremia. Veterinary microbiology 113, 265-273. 58. Van Nieuwstadt A.P.K.M.I., Verhoeff J. (1983). Aspecten van epizoötiologie van infecties met het Infectieuze Bovine Rhinotracheitis virus op melkveebedrijven. Tijdschrift voor diergeneeskunde 108, 383-391. 59. van Oirschot J.T., Straver P.J., Van Lieshout J.A.H., Quak J., Westenbrink F. Van Exsel A.C.A., (1993). A subclinical infection of bulls with bovine herpesvirus type 1 at an artificial insemination centre. The Veterinary Record 132, 32-35. 60. van Oirschot J.T. (1995). Bovine herpesvirus 1 in semen of bulls and the risk of transmission: a brief review. The Veterinary Quarterly 17, 29-33. 61. Van Schaik G., Dijkhuize A.A., Hiurne R.B.M., Benedictus G. (1998). Insleep van IBR op melkveebedrijven. Tijdschrift voor Diergeneeskunde 123, 180-183. 62. Van Schaik G., Schukken Y.H., Nielsen M.,., Benedictus G. (2001). Risk factors for the introduction of BHV1 into BHV1-free Dutch dairy farms: a case-control study. Veterinary Quartely 23, 71-76. 63. Vonk Noordegraaf A., Labrovic A., Frankena K., Pfeiffer D.U., Nielen M. (2004). Simulated hazards of loosing infection-free status in a Dutch BHV1 model. Preventive Veterinary Medicine 62, 51-58.
17
64. Warren L.M., Babiuk L.A., Campos M. (1996). Effects of BHV-1 on PMN adhesion to bovine lung endothelial cells. Veterinary immunology and immunopathology 55, 73-82. 65. Wentink G.H., Rutten V.P.M.G., van Exsel A.C.A., de Jong W.A.C., Vleugel H., Hensen E.J. (1990). Failure of an in vitro lymphoproliferative assay specific for bovine herpes virus type 1 to detect immunised or latently infected animals. The Veterinary Quartely 12, 175-182. 66. Wentink G.H., van Oirschot J.T., Verhoeff J. (1993). Risk of infection with bovine herpesvirus 1 (BHV 1): a review. Veterinary Quartely 15, 30-33. 67. Winkler M.T., Doster A., Jones C. (2000). Persistence and reactivation of bovine herpesvirus 1 in the tonsils of latently infected calves. The Journal of Virology 74, 5337-5346. 68. Wirth U.V., Gunkel K., Engels M., Schwyzer M. (1989). Spatial and temporal distribution of bovine herpesvirus 1 transcripts. The Journal of Virology 63, 4882-4889. 69. White M.B., Snowdon W.A. (1973). The breeding record of cows inseminated with a batch of semen contaminated with infectious bovine rhinotracheitis virus. Australian Veterinary Journal 49, 501-506.
18
