UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2009 – 2010

GLOMERULONEFRITIS BIJ DE BERNER SENNENHOND

door

Paul HEIJNEN

Promotor: Dierenarts D. Paepe Medepromotor: Prof. Dr. S. Daminet

Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

Inhoudsopgave

Samenvatting ...................................................................................................................................... 1 1 Inleiding .............................................................................................................................................. 2 2 Literatuurstudie .................................................................................................................................. 3 2.1 Glomerulonefritis: pathogenese en classificatie ............................................................................ 3 2.2 Klinische symptomen en diagnose ................................................................................................ 5 2.3 Behandeling en prognose .............................................................................................................. 7 2.4 Familiale glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond .................................................................. 8 2.4.1 Epidemiologie .......................................................................................................................... 8 2.4.2 Klinische symptomen en laboratorium uitslagen ..................................................................... 8 2.4.3 Microscopische bevindingen ................................................................................................... 9 2.4.4 Stamboomanalyse................................................................................................................. 10 2.5 Borrelia burgdorferi ...................................................................................................................... 10 2.5.1 B. burgdorferi bij de Berner Sennenhond ............................................................................. 12 2.6 Bespreking ................................................................................................................................... 13 3 Literatuurlijst ..................................................................................................................................... 15

De auteur geeft de toelating deze studie voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). Het oorspronkelijk auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren, blijft daarbij gevrijwaard. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

Samenvatting De laatste tijd wordt er veel aandacht besteed aan het onderzoek naar rasgeassocieerde aandoeningen bij het populaire ras de Berner Sennenhond. Zo ontwikkelen Berner Sennenhonden meer dan andere rassen nierziekten. Het gaat om honden die een proteïnurie ontwikkelen op jonge tot middelbare leeftijd. Deze leeftijdscategorie maakt een familiale vorm aannemelijk. In verschillende studies bij aangetaste Berner Sennenhonden zijn er naast de verhoogde urinaire proteïne creatinine ratio, vaak kenmerken van chronische nierinsufficiëntie aanwezig, zoals polydipsie en polyurie, azotemie

en

hyperfosfatemie.

Na

histopathologisch

membranoproliferatieve glomerulonefritis type I te gaan.

onderzoek

blijkt

het

om

een

Stamboomanalyse van de verschillende

aangetaste dieren heeft geleid tot de hypothese dat de aandoening autosomaal recessief overerft. Mogelijks komt hierbij nog een epistatisch autosomaal locus met een geslachtsafhankelijke dominantie bij heterozygoten. Dit kan verklaren waarom er onder de aangetaste dieren zoveel vrouwelijke dieren zijn. Een ander opmerkelijk feit bij Berner Sennenhonden met glomerulonefritis is de hoge prevalentie van antistoffen tegenover door teken overgedragen bacterie Borrelia burgdorferi. Hoewel het nooit experimenteel is bevestigd, zijn er vermoedens dat er naast de Lyme artritis een zogenaamde Lyme nefritis bestaat bij de hond. Bij de Berner Sennenhond wordt echter geen significant verschil gezien in proteïnurie tussen Berner Sennenhonden en controle honden van een ander ras, of tussen Berner Sennenhonden met en zonder antistoffen tegen B. burgdorferi. Bij de Berner Sennenhond blijkt de seroprevalentie van B. burgdorferi significant hoger te liggen dan bij de controlegroep. Dit brengt de hypothese naar voren dat de Berner Sennenhond gepredisponeerd is voor een B. burgdorferi infectie. Echter veel seropositieve honden ontwikkelen nooit een klinische ziekte. Er kan dus besloten worden dat verder onderzoek vereist is om de exacte etiologie, pathogenese en overerving van deze familiale glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond in kaart te brengen.

1 Inleiding Bij de Berner Sennenhond zijn verschillende rasgeassocieerde aandoeningen bekend, zoals verhoogde bloedingsneiging (Arnold et al., 1997), epilepsie (Kathmann et al., 1999), maligne histiocytose (Abadie et al., 2009) en glomerulonefritis (Minkus et al., 1994; Reusch et al., 1994). Op deze laatste zal verder ingegaan worden. Over het algemeen zijn nierziekten vooral een probleem bij oudere honden. Bij de meeste familiale nierziekten ontstaan symptomen ten gevolge van chronisch nierfalen echter al op jonge leeftijd (DiBartola, 2005). In 1989 werd voor het eerst een nefropathie vastgesteld bij een jonge Berner Sennenhond. Later bleek het om een rasgeassocieerde glomerulonefritis te gaan (Reusch et al., 1994). In deze literatuurstudie zal eerst een algemeen overzicht gegeven worden van de oorzaken en pathogenese van glomerulonefritis bij de hond. Ook wordt er ingegaan op de diagnostische benadering ervan. Daarna zal er een overzicht gegeven worden van glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond, met name de klinische en histologische bevindingen en stamboomgegevens. Tenslotte wordt er aandacht besteed aan een mogelijke rol van Borrelia burgdorferi. De vraag of er een relatie bestaat tussen een infectie met B. burgdorferi en de familiale glomerulonefritis is gerezen doordat bij de meeste aangetaste Berner Sennenhonden antistoffen tegenover B. burgdorferi gevonden werden (Gerber et al., 2007).

2

2 Literatuurstudie 2.1 Glomerulonefritis: pathogenese en classificatie Glomerulonefritis is een van de glomerulaire ziekten bij de hond (zie tabel 1), en is een belangrijke oorzaak van nierfalen. Amyloïdose Focaal gesegmenteerde glomerulosclerose Immunoglobuline A nefropathie Glomerulonefritis Acute glomerulonefritis Membranoproliferatieve glomerulonefritis type I (mesangiocapillair) type II (dense neerslag ziekte) Proliferatieve glomerulonefritis mesangiaal endocapillair Glomerulosclerose Erfelijke nefritis Lupus nefritis Membraneuze glomerulopathie Glomerulopathie met minimale veranderingen Tabel 1. Classificatie van glomerulaire aandoeningen bij de hond (naar Vaden, 2010)

Een glomerulus bestaat uit een kluwen van anastomoserende capillairen, afgelijnd door gefenestreerd endotheel omgeven door twee epitheellagen. In de ruimte tussen de twee epitheellagen wordt de primaire urine opgevangen. Verder zijn er de mesangiale cellen welke de glomerulus ondersteunen, deze cellen produceren de mesangiale matrix, hebben een fagocyterende functie en kunnen verschillende bioactieve mediatoren secreteren (Alpers, 2005) (zie fig. 1).

Fig. 1: Schematische weergave van de opbouw van een glomerulus (naar Alpers 2005).

3

Glomerulonefritis ontstaat vaak secundair aan andere ziekteprocessen (Vaden, 2010) (zie tabel 2). Infectieus

Inflammatoir

Neoplatisch Overige

Bacteriëel: borreliose, bartonellose, brucellose, endocarditis, pyometra, pyoderma, andere chronische bacteriële infecties Protozoair: babesiose, hepatozoonose, leishmaniose, trypanosomiase Rickettsiaal: ehrlichiose Viraal: canien adenovirus type 1 Parasitair: dirofilariose Mycotisch: coccidiodomycose chronische dermatitis, chronische inflammatoire darmziekte („inflammatory bowel disease‟), pancreatitis, periodontale aandoeningen, polyartritis, systemische lupus erythematosus, andere immuun-gemedieerde ziekten leukemie, lymfosarcoma, mastocytose, primaire erythrocytose, systemische histiocytose, andere neoplasieën. overdosering corticosteroïden, trimethoprim-sulfa behandeling, hyperlipidemie, congenitale C3 deficiëntie

Familiaal Idiopathisch Tabel 2. Oorzaken van glomerulonefritis bij de hond (naar Vaden, 2010)

Aanwezigheid van immuuncomplexen ter hoogte van de glomeruli resulteert uiteindelijk in glomerulaire schade, wat leidt tot proteïnurie (Grauer, 2009) (zie fig. 2). De immuuncomplexen kunnen vanuit de circulatie neerslaan ter hoogte van de glomeruli, of ter plaatse gevormd worden, wanneer antistoffen reageren tegenover glomerulaire antigenen of antigenen neergeslagen in de glomeruli. Deze immuuncomplexen stimuleren de vrijstelling van proïnflammatoire cytokines, vasoactieve stoffen en proteasen door glomerulaire cellen en door bloedplaatjes, macrofagen en neutrofielen die aangetrokken worden (Grauer, 2009). De histologische veranderingen bij glomerulonefritis zijn celproliferatie, mesangiale matrix expansie en capillairwandverdikking (Grauer, 2009). Een irreversibel beschadigde glomerulus zorgt voor verlies van functie van heel het nefron. De overblijvende nefronen proberen hiervoor te compenseren door hyperfiltratie, maar dit leidt tot een progressief verlies van nefronen (Grauer, 2009).

Fig. 2: Pathogenese glomerulonefritis (naar Grauer, 2009)

4

De immuuncomplexen kunnen subendotheliaal, subepitheliaal of mesangiaal neerslaan, wat resulteert in verschillende vormen van glomerulonefritis (Vaden en Brown, 2009) (zie tabel 1). Membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN) is waarschijnlijk de meest voorkomende vorm van glomerulonefritis bij de hond.

Er zijn 2 types van MPGN, type I ook wel mesangiocapillaire

glomerulonefritis genoemd en type II. Type I MPGN ontstaat door immuuncomplexen accumulatie aan de subendotheliale zijde van de basaalmembraan (Vaden, 2010). Subendotheliale lokalisatie van de immuuncomplexen maakt dat ze goed bereikbaar zijn voor circulerende ontstekingscellen, waardoor de schade ernstiger zal zijn (Vaden en Brown, 2009). Type I MPGN wordt geassocieerd met verschillende infectieuze ziekten. Type II MPGN ontstaat door dense neerslag, het gaat hier niet om immune neerslag, maar een van onbekende oorsprong. Deze vorm lijkt zeldzaam bij de hond (Vaden, 2010). Bij MPGN worden zowel verdikte capillaire lussen als mesangiale hypercellulariteit gezien. De glomerulus is vergroot en krijgt een gesegmenteerd en lobulair uitzicht (Vaden, 2010). Proliferatieve glomerulonefritis wordt veroorzaakt door endocapillaire of mesangiale proliferatie en wordt eveneens door immuuncomplexen gemedieerd. De complexen zijn vooral in het mesangium terug te vinden (Vaden en Brown, 2009). Mesangiale proliferatieve glomerulonefritis wordt gekenmerkt door hyperplasie van mesangiale cellen met een toename van de mesangiale matrix, bij de endocapillaire vorm is er een hyperplasie van de endotheliale cellen en een stijging van het aantal cellen in het mesangium (Vaden, 2010).

2.2 Klinische symptomen en diagnose Het kenmerk voor glomerulaire aandoeningen is proteïnurie (Grauer, 2005). Bij een geringe proteïnurie kunnen klinische symptomen afwezig zijn, of mild en niet specifiek zoals gewichtsverlies en lethargie. Bij een ernstigere eiwitverlies kunnen oedeem en ascites optreden. Persisterende proteïnurie kan leiden tot het nefrotisch syndroom, dit is de combinatie van proteïnurie, hypoalbuminemie, ascites/oedeem en hypercholesterolemie (Grauer, 2009). Hoewel het nefrotisch syndroom typisch is voor glomerulaire aandoeningen werd het in een studie bij honden met glomerulonefritis slechts in 15% van de gevallen gezien (Center et al., 1987) Daar er in aansluiting met de glomerulonefritis progressief nefronenverlies optreedt, zijn er symptomen van chronische nierinsufficiëntie mogelijk. Vanaf een verlies van 75% van de nefronen kunnen polyurie, polydipsie, anorexie, misselijkheid, braken en gewichtsverlies optreden (Grauer, 2009). Frequente

complicaties

zijn

hypertensie

en

hypercoagulabiliteit

(Grauer,

2009).

Deze

hypercoagulabiliteit kan leiden tot trombo-embolismen, wat zich kan veruitwendigen door acute dyspnee (pulmonair embolisme) of zwakke tot afwezige perifere pols. Zoals eerder vermeld kan glomerulonefritis secundair zijn aan andere aandoeningen (zie tabel 2), symptomen van deze onderliggende ziekte kunnen aanwezig zijn. Bij bloedonderzoek kunnen verschillende abnormaliteiten voorkomen. Biochemische veranderingen zoals hypoalbuminemie, azotemie, hyperfosfatemie en metabole acidose zijn te verwachten. Hematologisch kunnen niet-regeneratieve anemie en thrombocytose voorkomen. Ook bij het bloedonderzoek moet men bedacht zijn op abnormaliteiten te wijten aan een onderliggende aandoening (Vaden, 2010). Het soortelijk gewicht van de urine is de massa van de urine vergeleken met deze van eenzelfde volume gedestilleerd water. Er is sprake van isosthenurie bij een soortelijk gewicht van 1,007 – 1,015. Isosthenurie is een variabele bevinding bij glomerulaire ziekten, bij een studie werd bij honden met 5

glomerulonefritis slechts in 29% isosthenurie vastgesteld, maar in 37% werd er zelfs een soortelijk gewicht van meer dan 1,035 vastgesteld (Center et al., 1987). Glomerulotubulaire imbalans is de aanwezigheid van renale azotemie in combinatie met een concentrerend vermogen van de nieren, dit is indicatief voor een glomerulaire ziekte (Vaden, 2010). In studies bij honden met glomerulaire ziekten werd microalbuminurie eerder gedetecteerd dan een verhoogde proteïne creatinine ratio, bovendien vergrootte de microalbuminurie in de tijd (Vaden, 2005). Microalbuminurie kan dus als een vroege merker voor schade aan de glomeruli worden beschouwd. Wanneer een hond verdacht wordt van glomerulonefritis kan de diagnostische benadering ervan in 3 stappen worden ingedeeld. Stap 1: proteïnurie bepalen Proteïnurie kan van prerenale, renale of postrenale oorsprong zijn (zie tabel 3). Proteïnurie kan via semikwantitatieve methoden, zoals bijvoorbeeld de urine dipstick, gedetecteerd worden (Grauer, 2005). Om de ernst van de proteïnurie uit te drukken wordt de urinaire proteïne creatinine ratio (UPC) bepaald ( = Upr / Ucr). Deze ratio is niet afhankelijk van het soortelijk gewicht van de urine. Als normaal worden ratio‟s kleiner dan 0,5 genomen, boven 0,5 wordt er van proteïnurie gesproken (Grauer, 2005). De ratio heeft geen specifieke waarden of reeks waarden voor één bepaalde nierziekte. Om extraurinaire postrenale oorzaken uit te sluiten wordt de urine via cystocentese verzameld. De postrenale oorzaken worden uitgesloten door plasmaproteïne concentratie te evalueren. Wanneer de proteïnurie urinair blijkt te zijn (normale serum eiwitconcentraties en ontbreken van genitale problemen), is onderzoek van het urinesediment van belang om na te gaan of er tekenen van ontsteking of bloeding te zien zijn. Wanneer dit niet het geval is, is de proteïnurie van renale oorsprong (Lees et al., 2005).

Tabel 3: Differentiaal diagnose van proteïnurie (naar Lees et al., 2005)

Via urinaire eiwitelektroforese (SDS PAGE; natrium dodecyl sulfaat polyacrylamide gel elektroforese) kunnen de moleculaire gewichten van de urinaire eiwitten bepaald worden. Glomerulaire proteïnurie leidt tot het verlies van proteïnes met grote moleculaire gewichten (66 kDa of meer) en duidt op ernstige schade aan de glomerulus (Gerber et al., 2009; Raila et al., 2007; Reusch et al., 1994). Proteïnes met een lager moleculair gewicht (minder dan 66 kDa) vertegenwoordigen tubulaire proteïnurie (Gerber et al., 2009) (zie fig. 3).

6

Stap 2: zoeken naar een eventuele primaire oorzaak Zoals eerder vermeld kan glomerulonefritis secundair aan onderliggende ziektetoestanden zijn. Om deze primaire oorzaak van glomerulonefritis op te sporen zijn er verschillende diagnostische methoden voor handen. Zo kan cultuurisolatie of serologie aangewend worden om een eventuele infectieuze oorzaak op te sporen. Om mogelijke tumorale massa‟s te visualiseren, kunnen röntgenopnamen van de thorax en abdomen of echografie van het abdomen gebruikt worden. Stap 3: nierbiopten nemen Als laatste stap wanneer er geen primaire oorzaak is gevonden, kunnen nierbiopten genomen worden voor een definitieve diagnose. Voor glomerulaire aandoeningen is de niercortex van belang.

De

biopten worden lichtmicroscopisch onderzocht door middel van de klassieke kleuringen en via immunohistochemie, ook wordt er met de elektronenmicroscoop naar gekeken (Vaden, 2010).

Fig. 3: urinaire eiwitelektroforese van plasma en urine van een 14 maanden oude Berner Sennenhond (BS) met glomerulonefritis vergeleken met urine van een controlehond. Ter referentie staan links enkele standaard merkerproteïnes. HMG = hoog moleculair gewicht, LMG = laag moleculair gewicht. Bij de Berner Sennenhond is te zien dat de urine LMG bevat, in tegenstelling tot de controle hond waar alleen een lage hoeveelheid albumine aanwezig is. Plasma bevat in tegenstelling tot urine wel HMG. (naar Raila et al., 2007).

2.3 Behandeling en prognose Allereerst dient een eventuele onderliggende oorzaak van de glomerulonefritis behandeld te worden. Belangrijk in de behandeling van glomerulonefritis zijn de „angiotensine converting enzyme‟ (ACE) inhibitoren. Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) zorgt voor vasoconstrictie van de efferente arteriole (zie fig. 1) wat resulteert in een verhoogde glomerulaire druk, dit verergert dan weer een proteïnurie. Onderdrukking van dit systeem door ACE inhibitoren leidt tot een daling van de glomerulaire druk en van de proteïnurie (Vaden, 2010). Dit effect wordt ondersteund door een dubbelblind onderzoek met toediening van enalapril bij honden gediagnosticeerd met idiopathische glomerulonefritis. De met enalapril behandelde groep had een significant gedaalde urinaire proteïne creatinine ratio, in vergelijking met de groep die een placebo kreeg (Grauer et al., 2000). Omdat bloedplaatjes en thromoboxaan een rol in de pathogenese van glomerulonefritis spelen, kunnen thromoboxaan synthetase inhibitoren een gunstig effect hebben bij de behandeling ervan (Grauer, 2005). In dit kader kan aspirine aan een lage dosis worden geven. Deze behandeling is bovendien effectief ter preventie van trombo-embolismen (Vaden, 2010). Het gebruik van immunosuppressieve therapie is controversieel. Behandeling met cyclosporine bleek de proteïnurie niet te verlagen bij honden met idiopathische glomerulonefritis (Vaden et al., 1995). Ook het routine gebruik van corticosteroïden is tegen aangewezen, gebruik van corticosteroïden lijkt eerder schadelijk, het leidde tot azotemie en de proteïnurie verergerde. Enkel wanneer de onderliggende oorzaak steroïd responsief is zijn corticosteroïden aangewezen, zoals bij lupus nefritis (Grauer, 2005). Nutritionele

7

aanpassing kan helpen om de progressie van glomerulaire aandoeningen af te remmen. Zo heeft eiwitrestrictie een gunstig effect, omdat proteïnurie op zich leidt tot progressie van het nefronenverlies. Restrictie van natrium en fosfor zijn aangewezen. Omega-3 vetzuur suppletie heeft ook een nierbeschermend effect, mede doordat omega-3 vetzuren zorgen voor vorming van de antiinflammatoire serie-3 prostaglandines. Bij oedeem en ascites zijn abdomino- of thoracocenthesis of plasmatransfusie geschikt als behandeling, diuretica dienen alleen gebruikt te worden bij dyspnee door oedeem (Vaden, 2010). Wanneer hypertensie als complicatie optreedt, moet hier ook zorg aan worden besteed, ACE inhibitoren zijn zwak antihypertensief, natriumrestrictie in het dieet heeft ook een gunstig effect, als laatste middel kan een vasodilatator (amlodipine) overwogen worden (Grauer, 2005). De prognose van glomerulonefritis is variabel. Wanneer er een onderliggende oorzaak is, is deze zeker van belang voor de prognose. Verder moet men kijken naar de ernst van de kliniek, ernst van de proteïnurie en azotemie en naar de histologie van een nierbiopt (Grauer, 2005).

2.4 Familiale glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond 2.4.1 Epidemiologie In verschillende studies wordt bij de Berner Sennenhond een nefropathie, meer bepaald glomerulonefritis beschreven (Minkus et al., 1994; Reusch et al., 1994; Eichenberger, 2005). Kliniek treedt meestal op jonge tot middelbare leeftijd op, wat een familiale vorm aannemelijk maakt. Berner Sennenhonden leiden vaker aan glomerulonefritis dan honden van andere rassen. Een recente studie uit Zurich toont aan dat honden aangeboden met proteïnurie gedomineerd worden door Berner Sennenhonden. Van 30 aangeboden honden met proteïnurie waren er 12 Berner Sennenhonden (Eichenberger, 2005). Uit een enquête uitgevoerd in Denemarken onder eigenaren van Berner Sennenhonden blijkt dat nierziekten op de derde plaats van doodsoorzaken staan met 6,9% met een gemiddelde leeftijd van 5,8 jaar. Een gedeelte hiervan is waarschijnlijk te verklaren door een familiale glomerulonefritis, zeker door de jonge leeftijd waarop de dieren sterven (Nielsen et al., 2010). Uit verschillende studies blijkt dat de ziekte zich op jonge tot middelbare leeftijd openbaart bij aangetaste honden (Minkus et al., 1994; Reusch et al., 1994; Eichenberger, 2005). Vrouwelijke dieren zijn vaker aangetast, in de studie van Reusch et al. (1994) waren er 4,5 keer meer vrouwelijke dieren met de nierziekte. In de studie van Eichenberger (2005) werd van 160 klinisch gezonde Berner Sennenhonden en 62 controlehonden proteïnurie bepaald aan de hand van UPC, albuminebepaling en urinaire elektroforese. Echter werd er geen significant verschil gevonden tussen de Berner Sennenhonden en de controlehonden. Het is dus pas wanneer dieren klinische symptomen vertonen dat er abnormaliteiten gevonden worden. Bovendien zijn er dus geen abnormaliteiten in de urine die typisch ook gezien worden bij gezonde Berner Sennenhonden. 2.4.2 Klinische symptomen en laboratorium uitslagen Reusch et al. (1994) onderzochten 22 Berner Sennenhonden, welke sinds enkele weken gewichtsverlies, anorexie, apathie, braken, polydipsie en polyurie vertoonden. Bij 19 honden werden bleke mucosae en bij 10 werden ascites en oedeem van de kop en poten vastgesteld door lichamelijk onderzoek. Het bloedonderzoek toonde bij alle honden verhoogde ureum concentraties (BUN) en

8

serum creatinine. Er werd bij 20 hyperfosfatemie, bij 21 hypercholesterolemie, bij 13 hypoproteïnemie en bij 14 niet-regeneratieve anemie gezien. Bij alle honden werd proteïnurie vastgesteld. Dit werd vastgesteld door bepaling van de UPC met als mediaan 10,5 en een bereik van 4,2 - 32,0. Urinaire elektroforese van 18 honden gaf een uniform patroon van voornamelijk macromoleculaire proteïnes wat wijst op niet selectieve glomerulaire proteïnurie. De mediaan van het soortelijk gewicht van de urine was 1,020 met een bereik van 1,012 - 1,045. Eichenberger (2005) bestudeerde 30 honden aangeboden met proteïnurie aan de kliniek, waarvan 12 Berner Sennenhonden. De proteïnurie werd vastgesteld door bepaling van de UPC, welke een mediaan had van 10,56 met een bereik van 1,08 - 21,43. Andere symptomen

of biochemische

afwijkingen werden niet opgenomen in deze studie. Uit beide studies kunnen we afleiden dat de meeste aangetaste Berner Sennenhonden ernstige proteïnurie vertonen, die bij sommige honden resulteert in het nefrotisch syndroom.

2.4.3 Microscopische bevindingen In een studie van Minkus et al. (1994) werden op 18 Berner Sennenhonden met glomerulonefritis autopsie en histologisch onderzoek van de nieren verricht. Verschillende microscopische veranderingen werden vastgesteld, waarbij alle glomeruli betrokken waren (zie fig. 4). Er was een stijging van het aantal cellen in het mesangiaal gebied. De wand van de capillairen was verdikt en er was sprake van Fig. 4: Lichtmicroscopische opname van glomerulus van een hond met membranoproliferatieve glomerulonefritis type I. De mesangiale hypercellulariteit en verdikte capillaire wand geven de glomerulus een gesegmenteerd en lobulair beeld. (uit Ettinger en Feldman, 2010).

1

hyalinisatie van de glomeruli (Minkus et al., 1994; Raila et al., 2007). Zilverkleuring van de verdikte capillairwand toonde een ontdubbelde basaalmembraan. Elektronenmicroscopisch onderzoek van de basaalmembraan van de capillairen liet 2 lagen zien, een natieve capillaire basaalmembraan en een nieuw gevormde laag van membraanachtig materiaal, met tussen deze lagen uitlopers van de mesangiale cellen. Elektronendense afzettingen van immuuncomplexen werden vooral aan de endotheliale zijde van de capillaire basaalmembraan gezien, minder in het mesangium en aan subepitheliale zijde. Deze histologische bevindingen horen bij het beeld van mesangiocapillaire glomerulonefritis (Vaden, 2005). In alle 18 gevallen werd via immunohistochemie C3 en IgM 1

opstapeling van homogeen eosinofiel materiaal, gevormd uit plasmaeiwitten (Alpers, 2005)

9

aangetoond in een granulair patroon rond de capillairen. In 72% van de gevallen IgA afzettingen en in 11% afzettingen van IgG (Minkus et al., 1994). De tubuli waren mild gedilateerd, het tubulusepitheel geatrofieerd en in de tubuluscellen waren hyaliene druppels aanwezig. In het interstitium zag men infiltratie van lymfocyten en plasmacellen en fibrose (Minkus et al., 1994; Raila et al., 2007). 2.4.4 Stamboomanalyse Analyse van de stamboom van 22 aangetaste Berner Sennenhonden uit een eerder genoemde studie deed een autosomale recessieve overerving met geslachtsafhankelijke penetrantie vermoeden (Reusch et al., 1994). In de studie waren er 4 reuen en 18 teven aangetast, wat een sexratio van 1:4,5 inhoudt (Reusch et al., 1994). In 3 verschillende nesten waren er 2 volle zussen aangetast. Mits één uitzondering was er geen indicatie voor glomerulonefritis bij de ouderdieren van aangetaste honden. Een teef uit een nest met aangetaste dieren was de moeder van een aangetaste teef. Verschillende aangetaste honden hadden een aangetaste grootouder. Twee aangetaste teven hadden dezelfde vader, welke ook een aangetaste zoon had. De stamboomanalyse laat

zien dat alle aangetaste

dieren gemeenschappelijke voorouders hebben met andere aangetaste families. Meer dan de helft is zowel via vaders als moeders zijde verbonden met voorouders van andere aangetaste dieren (Reusch et al., 1994). De voorgaande vaststellingen leidden tot de hypothese van een autosomaal recessief overerfbare aandoening. Daar met uitzondering van één geval de ouderdieren van aangetaste nakomelingen niet aangetast waren, maakt de hypothese van recessieve overerving aannemelijk. In de nesten was meestal 1 dier aangetast, in de grotere nesten af en toe 2. Het vermoeden van een autosomaal recessieve overerving wordt ondersteund door het feit dat bij een kruising van 2 heterozygote ouderdieren 25% van de nakomelingen homozygoot en dus aangetast zijn.

De autosomale

overerving wordt verder ondersteund door het feit dat meer dan de helft van aangetaste dieren zowel via vaders kant als moeders kant verbonden is met een gemeenschappelijke voorouder. In principe moet dit voor alle aangetaste dieren gelden, dat dit hier niet het geval is, kan te maken hebben met de relatief beperkte stamboom gegevens (Reusch et al., 1994). Er waren gegevens van slechts 3 tot 4 generaties, het is daardoor voor de hand liggend dat het individu waar de oorzakelijke mutatie heeft plaatsgevonden niet in de hier beschouwde stamboom is opgenomen. Een mogelijke verklaring voor een sexratio van 1:4,5 kan gevonden worden in een tweede epistatisch autosomaal locus bij een zogenaamde geslachtsafhankelijke dominantie bij heterozygoten. Hier is het ene allel dominant bij het ene geslacht en recessief bij het andere geslacht, zodat de heterozygote reuen een ander fenotype hebben dan de heterozygote teven. Hier in dit geval is een reu pas aangetast, wanneer hij homozygoot is voor zowel het recessieve defecte allel voor glomerulonefritis, als voor het epistatische geslachtsafhankelijke locus, een teef zal aangetast zijn bij homozygotie van het recessieve defecte allel en bij hetero- of homozygotie van het epistatische locus (Reusch et al., 1994). Een latere studie geeft ook geen uitsluitsel over de manier van overerving van glomerulonefritis bij de Berner sennenhond (Eichenberger, 2005). Uit berekeningen via een computermodel waar proteïnurie als fenotype werd genomen, kon geen overervingspatroon gevonden worden. Zoals eerder vermeld is proteïnurie echter niet gelijk aan de diagnose glomerulonefritis, wat het resultaat van dit rekenmodel in twijfel trekt.

2.5 Borrelia burgdorferi Borrelia burgdorferi sensu lato is een groep van spirocheten, waartoe B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii, B. afzelli en B. japonica behoren (Littman, 2003). De spirocheten kunnen voorkomen in de 10

darm van de Ixodes teek. Bij een beet van de teek wordt pas 48-72 uur na vasthechting B. burgdorferi overgedragen op de gastheer. Directe overdracht via urine, bloed, melk en transplacentaal zou ook mogelijk zijn, maar overdracht via de teek is de meest voorkomende (Littman et al., 2006). B. burgdorferi veroorzaakt bij de mens de ziekte van Lyme. Symptomen bij de mens zijn huidletsels (erythema chronicum migrans), eventueel gevolgd door gewrichts, neurologische en cardiale aandoeningen (Grauer et al., 1988). Bij de hond zijn er echter nog veel onduidelijkheden over Lyme borreliose (Gerber et al., 2009). Bij experimentele infectie van beagles met B. burgdorferi werd koorts, polyarthritis met intermitterend manken en gezwollen gewrichten en lymfadenopathie gezien (Appel et al., 1993; Chang et al., 2001; Summers et al., 2005). Er moet hierbij wel opgemerkt worden dat hoewel de meeste dieren seroconverteerden vele dieren geen klinische symptomen ontwikkelden. Andere symptomen waar men een relatie met B. burgdorferi vermoedt zijn rheumatoïde arthritis, neurologische afwijkingen, hartaritmieën en glomerulonefritis (Gerber et al., 2009). Diagnose van een B. burgdorferi infectie kan enerzijds gebeuren door het aantonen van de spirocheten, door middel van cultuur, cytologie of polymerase kettingreactie (PCR). Anderzijds kan het serum getest worden op antistoffen met ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay), IFA (indirect fluorescent antibody assay) of westernblot (Littman et al., 2006). Vals positieve testuitslagen kunnen voorkomen door kruisreactie met andere spirocheten en andere bacteriën, welke tot de normale microflora behoren. Met westernblot wordt gekeken of het serum op welbepaalde B. burgdorferi antigenenen reageert en kunnen zo vals positieve uitslagen onderkend worden, evenals gevaccineerde honden (Greene en Straubinger, 2006). Het belangrijkste nadeel van serologische testen is dat ze enkel nagaan of er ooit een infectie is geweest met B. burgdorferi, niet of het om een actieve infectie gaat. Een verband met een ziektetoestand kan niet zonder meer bewezen worden. Zo blijkt in endemische gebieden 70 - 90% van alle gezonde en klinische zieke honden seropositief (Littman et al., 2006). In een andere studie vertoonde minder dan 5% van seropositieve honden manken, hetzelfde gold voor seronegatieve honden (Levy en Magnarelli, 1992). Hieruit men dus kan concluderen dat het maken van een diagnose van de ziekte van Lyme moeilijk is. Bij de mens met de ziekte van Lyme is glomerulonefritis door immuuncomplexafzettingen al beschreven (Kirmizis et al., 2004). Bij honden wordt door sommigen B. burgdorferi ook geassocieerd met glomerulonefritis, anderen echter hebben hun twijfels bij de oorzakelijke rol van B. burgdorferi. Dambach et al. (1997) voerden autopsie en histologisch onderzoek uit op 49 honden uit een Lyme endemisch gebied met nieraandoeningen, zoals glomerulonefritis, diffuse tubulaire necrose en interstitiële nefritis. Van de 49 gevallen waren er 18 serologisch getest en positief voor B. burgdorferi, ook werden in 4 gevallen spirocheten terug gevonden in het nierweefsel. Dertien honden werden in het verleden met succes behandeld voor gewrichts Lyme borreliose. Een ander geval van een Labrador Retriever ondersteunt de theorie van B. burgdorferi als oorzaak van glomerulonefritis (Grauer et al., 1988). De hond had azotemie en proteïnurie, bij histopathologie werd glomerulonefritis vastgesteld, in het nierweefsel en de urine werd B. burgdorferi aangetoond. De voorgaande studies doen dus een zogenaamde Lyme nefritis vermoeden. Echter zijn bij experimentele infecties geen nierlaesies, proteïnurie of azotemie vastgesteld (Appel et al., 1993; Chang et al., 2001; Summers et al., 2005). Bovendien wordt B. burgdorferi zelden teruggevonden in de nieren van honden, die klinisch verdacht zijn van Lyme nefritis, zodat B. burgdorferi als direct agens voor de nierlaesies niet voor de hand liggend is (Minkus et al., 1994; Hutton et al., 2008).

11

2.5.1 B. burgdorferi bij de Berner Sennenhond Ook de rol van B. burgdorferi bij Berner Sennenhonden is onduidelijk. Reusch et al. (1994) bepaalden bij 19 van de 22 Berner Sennenhonden met glomerulonefritis een antistoffentiter tegen B. burgdorferi. Deze titers variëerden tussen de 256 en 32.768, bij een titer van 64 of hoger was er bewijs van een voorgaande infectie. Het is dus mogelijk dat een infectie met B. burgdorferi verantwoordelijk is voor de leasies die werden gezien. Afzetting van circulerende antigeen-antistof-complexen ter hoogte van de glomeruli als enige oorzaak voor de glomerulonefritis, lijkt door de ras-, lijn- en leeftijdgevoeligheid minder waarschijnlijk. Een mogelijke andere hypothese is een antigenische gelijkenis van epitopen van B. burgdorferi met deze van glomerulaire epitopen, met een auto-immune reactie ter hoogte van de eigen epitopen van glomeruli als gevolg (Reusch et al., 1994). Bij de mens wordt auto-immuniteit geassocieerd met de ziekte van Lyme, op basis van gelijkenis van antigenen van B. burgdorferi en humaan weefsel (zenuwcellen, synoviaalvocht, myosine) (Szczepanski en Benach, 1991). De hoge antistoffentiters bij de aangetaste Berner Sennenhonden zouden ook door een raspredispositie voor B. burgdorferi infecties verklaard kunnen worden. Dit wordt ondersteund door een studie met 160 Berner Sennenhonden en 62 controle honden, van een groot ras met lang haar (Gerber et al., 2007). Beide groepen leefden onder gelijke omstandigheden, toch was de seroprevalentie bij de Berner Sennenhond 58%, dit tegenover 15% in de controlegroep. Als mogelijke reden voor de verhoogde prevalentie van antistoffen werd de donkere haarkleur aangedragen. Het zou dan moeilijker zijn besmette teken te detecteren, waardoor langer contact en zo overdracht van B. burgdorferi mogelijk is. Ondersteunend hiervoor is de hogere prevalentie bij donkerharige controlehonden ten opzichte van deze met een lichte haarkleur (respectievelijk 28% en 7%). Maar bij vergelijking van donkerharige controlehonden met Berner Sennenhonden bleken deze laatste toch significant hogere prevalentie van antistoffen te hebben. Dit maakt een donkere haarkleur als enige verklaring minder waarschijnlijk (Gerber et al., 2007). In een opvolgingsstudie over 2,5-3 jaar van 53 Berner Sennenhonden en 30 controlehonden werd geconcludeerd dat de aanwezigheid van antistoffen tegen B. burgdorferi niet wordt geassocieerd met de ontwikkeling van nierziekten met azotemie en proteïnurie in deze periode (Gerber et al., 2009). Opvallend is ook dat er geen significant verschil was in prevalentie van antistoffen tegen B. burgdorferi bij Berner Sennenhonden met proteïnurie, in vergelijking met Berner Sennenhonden in het veld (Eichenberger, 2005). Verder werd er in een studie onderzocht of een relatie bestond tussen het hebben van antistoffen tegen B. burgdorferi en proteïnurie, als vroege merker van glomerulonefritis. Proteïnurie werd bepaald door middel van dipstick test, urinaire proteïne creatinine ratio, albuminurie en SDS PAGE. Echter met geen enkele methode kon een significant verschil gezien worden in proteïnurie tussen Berner Sennenhonden en controlehonden van een ander ras, of tussen Berner Sennenhonden met en zonder antistoffen (Gerber et al., 2009).

12

2.6 Bespreking Door de populariteit van de Berner Sennenhond is er een situatie ontstaan van intensieve fokkerij met een beperkte genenpoel. Dit kan de oorzaak zijn van de hogere prevalentie van verschillende ziekten bij dit ras (Gerber et al., 2007). Zoals uit bovenstaande studies blijkt, zijn er nog veel onduidelijkheden omtrent de familiale vorm van glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond. Meer onderzoek is nodig om verschillende zaken verder op te helderen. Om de hypothese van autosomaal recessieve overerving met een epistatisch locus met geslachtsafhankelijke dominantie te toetsen kan een proefkruising worden opgezet. De verwachting is dat bij kruisen van 2 aangetaste dieren, alle vrouwelijke nakomelingen zullen zijn aangetast, deze zijn immers homozygoot voor het defecte gen en homo- of heterozygoot voor het epistatische gen. De mannelijke nakomelingen zullen of allemaal of de helft ervan aangetast zijn, afhankelijk van hun genotype voor het epistatische gen (Reusch et al., 1994). Door genetisch onderzoek op moleculair niveau zou de erfelijke basis kunnen worden opgehelderd, echter is er tot nu toe nog geen oorzakelijk enzym- of proteïnedefect gevonden (Reusch et al., 1994). Het is tot nog toe onduidelijk of de ziekte zelf overerfbaar is of enkel een aanleg hiervoor (Reusch et al. 1994). Een mogelijke rol bij het ontstaan van glomerulonefritis zou hierbij weggelegd kunnen zijn voor B. burgdorferi. Alle onderzochte aangetaste dieren hadden immers verhoogde antistoffentiters tegenover B. burgdorferi (Reusch et al., 1994). Uit eerder genoemde studies blijkt een verhoogde prevalentie van antistoffen tegen B. burgdorferi bij de Berner Sennenhond (Gerber et al., 2007; Eichenberger, 2005). Het is dus mogelijk dat de seropositiviteit van de aangetaste Berner Sennenhonden komt door de raspredispositie voor een B. burgdorferi infectie. Er zijn onderzoekers die een Lyme nefritis vermoeden (Dambach et al., 1997; Grauer et al., 1988), hoewel dit nooit experimenteel is bevestigd (Appel et al., 1993; Chang et al., 2001; Summers et al., 2005). Tot nog toe zijn er geen studies verricht van experimentele infecties met B. burgdorferi bij de Berner sennenhond. Deze zijn nodig, omdat het mogelijk is dat de Berner Sennenhond anders reageert op een infectie met B. burgdorferi dan de beagles in het experiment. Door dit soort experimenten kan een relatie tussen een B. burgdorferi infectie en glomerulonefritis bij verschillende lijnen van Berner Sennenhonden na worden gegaan (Reusch et al., 1994). Voor de behandeling van de ziekte van Lyme kunnen onder andere tetracyclines en amoxicilline gebruikt worden (Littman, 2006). Men moet zich echter de vraag stellen of behandeling wel nodig is. De meeste seropositieve honden ontwikkelen immers nooit de ziekte van Lyme en hebben geen behandeling nodig. Overdreven gebruik van antibiotica werkt mogelijk resistentie bij B. burgdorferi en andere bacteriën in de hand. Daarenboven zou het bij een subklinische infectie wellicht tot een premunitie toestand komen en zo een beschermend effect hebben. Er kan ook gevaccineerd worden tegen de ziekte van Lyme, in niet-endemische gebieden wordt dit echter niet aangeraden. Ook in de meeste endemische gebieden wordt er niet gevaccineerd. Er is geen bewijs dat vaccinatie van seropositieve honden helpt. Bovendien speelt zowel bij Lyme artritis als nefritis de immuunrespons van de patiënt een rol, wat zorgen baart voor vaccineren. Mogelijk draagt vaccinatie mee aan de pathogenese van de ziekte (Littman, 2006). Aangezien voorkomen beter is dan genezen, moet er aandacht aan tekencontrole besteed worden, dit is immers de belangrijkste infectieweg voor B. burgdorferi. In Denemarken is er een enquête uitgevoerd onder eigenaren van Berner Sennenhonden. Er werd informatie verkregen over 812 honden, waarvan er 290 overleden waren. Na neoplasie (42,1%) en ouderdom (10,3%) kwamen nierziekten op de derde plaats van doodsoorzaken met 6,9% van het totaal (Nielsen et al., 2010). Uiteraard kan men dit percentage niet zonder meer aan de familiale vorm

13

van glomerulonefritis toeschrijven. Wanneer een dierenarts in de praktijk wordt geconfronteerd met een Berner Sennenhond met proteïnurie moet men allereerst aandacht besteden aan het signalement (raszuiver, leeftijd) en de anamnese (verwante dieren). Alle eventuele onderliggende oorzaken dienen te

worden uitgesloten, door middel van bloedonderzoek, röntgenonderzoek, echografie en

urineonderzoek. Een mogelijk onderliggende oorzaak van glomerulonefritis is neoplasie. Uit een studie in Denemarken bleek dat neoplasie verantwoordelijk was voor 42,1% van alle sterfgevallen (Nielsen et al., 2010). Men mag dus veronderstellen dat onder bepaalde Berner Sennenhonden met proteïnurie er zijn met een onderliggende neoplasie. Wanneer er geen onderliggende oorzaak wordt gevonden, kan een nierbiopt duidelijkheid scheppen. De WSAVA (World Small Animal Veterinary Association) heeft een zogenaamde „Renal Standardization Study Group‟ in het leven geroepen om de histologische veranderingen in de nier op een gestandaardiseerde manier te classificeren. Nierbiopten

van

honden

met

glomerulaire

aandoeningen

worden

lichtmicroscopisch,

immunohistochemisch en elektronenmicroscopisch beoordeeld gecorreleerd met de klinische symptomen die deze dieren vertonen. Vroeger werden diagnoses vooral gebaseerd op lichtmicroscopische beoordelingen van nierbiopten. Pogingen om door lichtmicroscopisch onderzoek van biopten tot een consensus te komen wat betreft de nomenclatuur en morfologische karakterisatie zijn mislukt. Dit onderstreept het belang van een gestandaardiseerde classificatie op basis van lichtmicroscopische, immunohistochemische en elektronenmicroscopische technieken. Op de langere termijn zal een uniforme classificatie helpen bij het identificeren en geven van richtlijnen voor de behandeling en prognose van een specifieke glomerulaire aandoening. Als er een Berner Sennenhond van jonge tot middelbare leeftijd op consultatie komt met proteïnurie, er wordt bij volledig onderzoek

geen

onderliggende

oorzaak

gevonden

en

uit

het

nierbiopt

komt

een

membranoproliferatieve glomerulonefritis naar voren, dan wordt het vermoeden van de familiale vorm van glomerulonefritis waarschijnlijk. Zijn er verwante dieren met hetzelfde probleem is dit zeker een extra aanwijzing in die richting. Het is ook zinvol om in deze nierbiopten op zoek te gaan naar B. burgdorferi (met PCR) om de rol van B. burgdorferi in glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond te verduidelijken. Om een goed idee te krijgen over de prevalentie van glomerulonefritis bij de Berner Sennenhond in Nederland en België kan men in analogie met Denemarken (Nielsen et al., 2010) een enquete onder eigenaren van Berner Sennenhonden verspreiden. Wanneer dit wordt gedaan in samenspraak met de rasvereniging kan men stamboom gegevens verzamelen en analyseren. Belangrijke gegevens in zo een onderzoek zijn de leeftijd, abnormaliteiten gevonden op onderzoek en een nauwkeurige diagnose. Wat duidelijk maakt dat de dierenarts hier een belangrijke rol speelt. Gegevens uit zo‟n onderzoek kunnen helpen bij het ontrafelen van deze glomerulaire aandoening bij dit ras. Als blijkt dat er bepaalde lijnen zijn aangetast kan er een fokadvies uitgebracht worden, om zo tot een reductie van het probleem te komen. Dierenartsen kunnen genetisch materiaal van zowel aangetaste als nietaangetaste Berner Sennenhonden verzamelen om zo in de toekomst een eventueel genetisch defect te kunnen opsporen. Concluderend kan er gezegd worden dat er nog verder onderzoek vereist is naar de pathogenese en genetische achtergrond van deze familiale glomerulonefritis, en naar het exacte belang ervan in de populatie van Berner Sennenhonden in België en Nederland.

14

3 Literatuurlijst 1. Abadie J., Hédan B., Cadieu E., Brito de C., Devauchelle P., Bourgain C., Parker H.G., Vaysse A., Margaritte-Jeannin P., Galibert F., Ostrander E.A., André C. (2009) Epidemiology, pathology, and genetics of histiocytic sarcoma in the Bernese mountain dog breed. Journal of Heredity 100, S19-S27. 2. Alpers C.E.(2005) The kidney. In: Kumar V., Abbas A.K., Fausto N. (Editors) Robbins and Cotran Pathologic basis of disease, 7th edition, Elsevier Saunders, Philadelphia, 955-1021. 3. Appel M.J.G., Allan S., Jacobson R.H., Lauderdale T.L., Chang Y.F., Shin S.J., Thomford J.W., Todhunter R.J., Summers B.A. (1993) Experimental Lyme-Disease in dogs produces arthritis and persistent infection. Journal of Infectious Diseases 167, 651-664. 4. Arnold S., Müller A., Binder H., Meyers K., Giger U. (1997) Von Willebrand factor concentrations in blood plasma of Bernese mountain dogs. Schweizer Archiv für Tierheilkunde 139, 177-182. 5. Center S.A., Smith C.A., Wilkinson E., Erb H.N., Lewis (1987) Clinicopathologic, renal immunofluorescent, and light microscopic features of glomerulonephritis in the dog: 41 cases (1975-1985). Journal of the American Veterinary Medical Association 190, 8190. 6. Chang Y.F., Novosel V., Chang C.F., Summers B., Ma D.P., Chian Y.W., Acree W.M., Chu H.J., Shin S., Lein D.H. (2001) Experimental induction of chronic borreliosis in adult dogs exposed to Borrelia burgdorferi-infected ticks en treated with dexamethasone. American Journal of Veterinary Research 62, 1104-1112. 7. Dambach D.M., Smith C.A., Lewis R.M., VanWinkle T.J. (1997) Morphologic, immunohistochemical, and structural characterization of a distinctive renal lesion in dogs putatively associated with Borrelia burgdorferi infection: 49 cases (1987-1992). Veterinary Pathology 34, 85-96 8. DiBartola S.P. (2005) Familial renal diseases in dogs and cats. In: Ettinger S.J., Feldman E.C. (Editors) Textbook of Veterinary Internal Medicine 6th edition, Elsevier Saunders, St. Louis Missouri, 1819-1824. 9. Eichenberger S. (2005). Zu Vorkommen und Häufigkeit von Glomerulonephritis und Antikörpern gegen Borrelia burgdorferi beim Berner Sennenhund. Thesis, Universität Zürich. 10. Gerber B., Eichenberger S., Haug K., Wittenbrink M.M. The dilemma with Lyme borreliosis in the dog with particular consideration of “Lyme nephritis”. Schweizer Archiv für Tierheilkunde 151, 479-483. 11. Gerber B., Eichenberger S., Haug K., Wittenbrink M.W., Reusch C.E. (2009) Association of urine protein excretion and infection with Borrelia burgdorferi sensu lato in Bernese mountain dogs. The Veterinary Journal 182, 487-488. 12. Gerber B., Eichenberger S., Wittenbrink M.M., Reusch C.E. (2007) Increased prevalence of Borrelia burgdorferi infections in Bernese Mountain Dogs: a possible breed predisposition. BMC Veterinary Research 3, 15. 13. Gerber B., Haug K., Eichenberger S., Reusch C.E., Wittenbrink M.M. (2009) Follow-up of Bernese Mountain dogs and other dogs with serologically diagnosed Borrelia burgdorferi infection: What happens to seropositive animals? BMC Veterinary Research 5, 18. 14. Grauer G.F. (2005) Canine glomerulonephritis: new thoughts on proteinuria and treatment. Journal of Small Animal Practice 46, 469-478. 15. Grauer G.F. (2009) Glomerulonephropathies. In: Nelson R.W., Couto C.G. (Editors) Small Animal Internal Medicine 4th edition, Mosby Elsevier, St. Louis Missouri, 637-644. 16. Grauer G.F., Burgess E.C., Cooley A.J., Hagee J.H. (1988) Renal lesions associated with Borrelia-burgdorferi infection in a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association 193, 237-239. 17. Grauer G.F., Greco D., Getzy D.M., Cowgill L.D., Vaden S.L., Chew D.J., Polzin D.J., Barsanti J.A. (2000) Effects of enalapril vs placebo as a treatment for canine idiopathic glomerulonephritis. Journal of Veterinary Internal Medicine 14, 526-533. 18. Greene C.E., Straubinger R.K. (2006) Borreliosis. In: Greene C.E. (Editor) Infectious diseases of the dog and the cat 3 rd edition, Saunders Elsevier, St. Louis Missouri, 419-430. 19. Hutton T.A., Goldstein R.E., Njaa B.L., Atwater D.Z., Chang Y.-F., Simpson K.W. (2008) Search for Borrelia burgdorferi in kidneys of dogs with suspected “Lyme nephritis”. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 860-865. 20. Kathmann I., Jaggy A., Busato A., Bärtschi M., Gaillard C. (1999) Clinical and genetic investigations of idiopathic epilepsy in the Bernese mountain dog. Journal of Small Animal Practice 40, 319-325. 21. Kirmizis D., Efstratiadis G., Economidou D., Diza-Mataftsi E., Leontsini M., Memmos D. (2004) MPGN secondary to Lyme disease. American Journal of Kidney Diseases 43, 544-551. 22. Lees G.E., Brown S.A., Elliot J., Grauer G.F., Vaden S.L. (2005) Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM forum consensus statement (small animal). Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 377-385. 23. Littman M.P. (2003) Canine borreliosis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 33, 827-862. 24. Littman M.P., Goldstein R.E., Labato M.A., Lappin M.R., Moore G.E. (2006) ACVIM Small Animal Consensus Statement on Lyme Disease in Dogs: Diagnosis, Treatment, and Prevention. Journal of Veterinary Internal Medicine 20, 422-434. 25. Minkus G., Breurer W., Wanke R., Reusch C., Leuterer G., Brem G., Hermanns W. (1994). Familial nephropathy in Bernese mountain dogs. Veterinary Pathology 31, 421-428. 26. Nielsen L., Andreasen S.N., Andersen S.D., Kristensen A.T. (2010) Malignant histiocytosis and other causes of death in Bernese mountain dogs in Denmark. The Veterinary Record 166, 199-202. 27. Raila J., Aupperle H., Raila G., Schoon H.A., Schweigert F.J. (2007) Renal pathology and urinary protein excretion in a 14-monthold Bernese Mountain dog with chronic renal failure. Journal of Veterinary Medicine Series A 54, 131-135. 28. Reusch C., Hoerauf A., Lechner J., Kirsch M., Leuterer G., Minkus G., Brem G. (1994) A new familial glomerulonephropathy in Bernese mountain dogs. The Veterinary Record 134, 411-415. 29. Summers B.A., Straubinger A.F., Jacobson R.H., Chang Y.-F., Appel M.J.G., Straubinger R.K. (2005) Histopathological studies of experimental Lyme disease in the dog. Journal of Comparative Pathology 133, 1-13 30. Szczepanski A., Benach J.L. (1991) Lyme borreliosis: host responses to Borrelia burgdorferi. Microbiology and Molecular Biology Reviews 55, 21-34. 31. Vaden S.L. (2005) Glomerular Diseases. In: Ettinger S.J., Feldman E.C. (Editors) Textbook of Veterinary Internal Medicine 6th edition, Elsevier Saunders, St. Louis Missouri, 1786-1800. 32. Vaden S.L. (2010) Glomerular Diseases. In: Ettinger S.J., Feldman E.C. (Editors) Textbook of Veterinary Internal Medicine 7th edition, Elsevier Saunders, St. Louis Missouri, 2021-2036. 33. Vaden S.L., Breitschwerdt E.B., Armstrong P.J., Correa M.T., Brown C., Polzin D.J., Brace J.J., DiBartola S.P., Barsanti J.A., Crowell W. Jans H., Dimski D.S., Bartges J. (1995) The effects of cyclosporine versus standard care in dogs with naturally occurring glomerulonephritis. Journal of Veterinary Internal Medicine 9, 259-266. 34. Vaden S.L., Brown C.A. (2009) Glomerular Disease. In: Bonagura J.D., Twedt D.C. (Editors) Kirk‟s Current Veterinary Therapy XIV, Elsevier Saunders, St. Louis Missouri, 863-868.

15

Dankwoord Bij dezen wil ik mijn promotor dierenarts Dominique Paepe bedanken voor al haar hulp. Ik wil haar bedanken voor de goede begeleiding bij het schrijven en het nalezen en corrigeren van mijn literatuurstudie. Haar deskundige en opbouwende opmerkingen hebben me zeer geholpen. Verder bedank ik mijn medepromotor Prof. Dr. Sylvie Daminet voor het nalezen en corrigeren van mijn werk. Tenslotte wil ik mijn ouders en broer bedanken voor hun steun en advies bij het schrijven van deze literatuurstudie.