UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2011- 2012

POSTOPERATIEVE ANALGESIE NA KNIECHIRURGIE BIJ DE HOND door Matthias PYCKAVET

Promotor: Dierenarts Tim Bosmans Medepromor: Prof. Dr. Ingeborgh Polis

Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

VOORWOORD Het schrijven van deze literatuurstudie was voor mij een leerrijke en boeiende ervaring. Hierbij wil ik dan ook graag dierenarts Tim Bosmans bedanken voor de uitgebreide feedback en alle tijd die hij heeft vrijgemaakt voor het nalezen van deze literatuurstudie. Ook Prof. Dr. Ingeborgh Polis ben ik dankbaar omdat zij me de kans geboden heeft om me te verdiepen in een zelfgekozen onderwerp, waar ik met hart en ziel aan kon werken.

INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING .................................................................................................................................... 1 INLEIDING............................................................................................................................................... 2 LITERATUURSTUDIE ............................................................................................................................ 3 1. 1.1

POSTOPERATIEVE ANALGESIE .............................................................................................. 3 Pijnbeoordelingssystemen ................................................................................................... 3

1.1.1

Enkelvoudige pijnscoresystemen en andere objectieve methoden voor het meten van pijn ..... 3

1.1.2

Multimodale pijnscoresystemen........................................................................................... 5

1.2 1.2.1

Analgesie tijdens en vlak na de ingreep .............................................................................. 6 Opiaten .................................................................................................................................... 6

1.2.1.1

Intraveneuze & Intramusculaire toediening van opiaten ......................................... 7

1.2.1.2

Epidurale toediening van opiaten ............................................................................ 8

1.2.1.3

Intra-articulaire toediening van opiaten ................................................................... 9

1.2.2

Lokale anesthetica ............................................................................................................... 10

1.2.2.1

Epidurale toediening van lokale anesthetica ......................................................... 10

1.2.2.2

Intra-articulaire toediening van lokale anesthetica ................................................ 11

1.2.2.3

Toediening van lokale anesthetica onder de vorm van een lokale block .............. 12

1.3 1.3.1

Analgetische nabehandeling ............................................................................................. 12 NSAID’s ................................................................................................................................. 12

1.3.1.1

Carprofen ............................................................................................................... 13

1.3.1.2

Meloxicam .............................................................................................................. 14

1.3.1.3

Tolfenaminezuur .................................................................................................... 14

1.3.1.4

Coxib-groep ........................................................................................................... 15

1.3.2 2. 2.1

Transdermale fentanylpleister............................................................................................ 15 MULTIMODALE AANPAK VAN OSTEOARTHROSE ............................................................... 16 Niet-farmacologische benadering ...................................................................................... 16

2.1.1

Aanpassen van het dieet .................................................................................................... 16

2.1.2

Fysiotherapie ........................................................................................................................ 17

2.2

Farmacologische benadering ............................................................................................ 17

2.2.1

NSAID’s ................................................................................................................................. 17

2.2.2

Bijkomende analgesie ......................................................................................................... 18

2.2.3

Disease Modifying Osteoarthritis Agents (DMOAA’s) .................................................... 19

2.2.3.1

Disease Modifying Osteoarthritis Drugs (DMOAD’s) ............................................. 19

2.2.3.2

Voedingssupplementen ......................................................................................... 20

2.3

Besluit ................................................................................................................................ 21

REFERENTIELIJST .............................................................................................................................. 22

SAMENVATTING Het doel van deze literatuurstudie is een overzicht te geven van de mogelijkheden voor postoperatieve analgesie bij de hond, zowel na kniechirurgie alsook bij het optreden van osteoarthrose als veel voorkomende complicatie na chirurgie. In een eerste deel over de eigenlijke postoperatieve analgesie worden de voornaamste pijnbeoordelingsmethoden alsook de moeilijkheden besproken die gepaard gaan met de evaluatie van analgesie. De verschillende pijnbeoordelingssystemen zijn echter niet 1,2

allemaal even gevoelig en objectief in het weerspiegelen van de pijnbeleving bij het dier . Vervolgens wordt er een overzicht gegeven van de diverse toedieningswegen voor opiaten en lokale anesthetica. Deze twee groepen van analgetica zijn vooral van belang tijdens en vlak na de ingreep. De transdermale fentanylpleister en niet-steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) worden besproken in het kader van de analgetische nabehandeling gedurende de eerste dagen na de ingreep. Het tweede deel handelt over de multimodale aanpak van osteoarthrose. Dit betekent dat de antiinflammatoire basistherapie met NSAID’s naargelang de ernst van het probleem wordt aangevuld met 3

fysiotherapie, dieetaanpassingen, chondroprotectantia en eventueel bijkomende analgesie .

1

INLEIDING Het belang van intra- en postoperatieve pijnbestrijding in de diergeneeskunde is de laatste jaren sterk toegenomen. Het wegnemen van de pijnprikkel betekent niet alleen een verbetering op vlak van dierenwelzijn, maar ook de heling en het functioneel herstel hebben er baat bij. Pijn gaat immers gepaard met een cascade aan fysiologische reacties, zoals de vrijstelling van onder andere 3

catecholamines en cortisol, met extra stress en een vertraagde wondheling tot gevolg . In de praktijk vormen orthopedische ingrepen aan de knie een belangrijk aandeel van de in tweedeen zelfs eerstelijns uitgevoerde chirurgie bij de hond. Ondanks het routinematig aspect van de ingrepen, gaan zij gepaard met ernstige pijnen die een adequate analgesie vereisen. In tegenstelling tot weinig invasieve ingrepen waarbij de aanwending van één enkel pijnbestrijdingsmiddel volstaat, is het hier van essentieel belang om multimodale analgesie toe te passen. Concreet betekent dit dat men met een combinatie van analgetica die op verschillende aanknopingspunten van het (patho)fysiologisch pijnproces ingrijpen, de pijn tracht te verzachten. Dit kan door systemische toediening van pijnmedicatie, maar evenzeer door het aanwenden van lokale analgesiemethoden, zowel pre-, 3

per- als postoperatief .

2

LITERATUURSTUDIE 1. POSTOPERATIEVE ANALGESIE 1.1 Pijnbeoordelingssystemen Het onderling vergelijken van de diverse mogelijkheden voor postoperatieve pijnbestrijding na orthopedische chirurgie van de knie, staat of valt met een goede inschatting van de pijnervaring bij het dier. In de literatuur zijn er spijtig genoeg heel wat tegenstrijdige resultaten terug te vinden, te wijten aan de subjectiviteit en diversiteit van de gebruikte beoordelingssystemen. Ondanks het feit dat onze huisdieren op vlak van pijnperceptie en – beleving heel wat gemeen hebben 4

met de mens, is het niet eenvoudig om op een objectieve manier pijn in te schatten . In de humane geneeskunde kan de patiënt zichzelf uitdrukken door een score toe te wijzen aan de pijn die wordt ervaren. Binnen de diergeneeskunde bestaat deze mogelijkheid niet, waardoor we moeten afgaan op het gedrag en de wijzigingen in fysiologische parameters om een zo objectief mogelijke beoordeling van het pijnniveau van het desbetreffende dier te maken. Uitgesproken gedragsveranderingen vormen 5

dan ook een belangrijke schakel in het herkennen van pijn . Wat betreft het uiten van pijn, is er een sterk interspecies verschil, wat een bijkomende uitdaging vormt om pijn te onderkennen. Een hond met erge pijn zal een glazige blik vertonen, likken ter hoogte van de pijnlijke streek, het pijnlijke lichaamsdeel verbergen, aandacht zoeken en huilen. De kat uit pijn op een totaal andere manier, namelijk door stil in een hoekje weg te kruipen, haar vacht te verwaarlozen, te blazen en uit te halen wanneer de pijnlijke plaats wordt aangeraakt of door net zoals 5

de hond het pijnlijke lidmaat te verbergen . Angst en bepaalde omgevingsfactoren kunnen bij het individuele dier de pijndrempel verlagen, wat maakt dat er ook tussen individuen belangrijke verschillen heersen. De eigenaar vormt dan ook de sleutelfiguur in het herkennen van pijn bij het betrokken dier omdat hij/zij het best veranderingen in het 5

normale gedragspatroon van het dier zal opmerken . 1.1.1

Enkelvoudige pijnscoresystemen en andere objectieve methoden voor het meten van pijn

De NRS (Numerical rating scale), de VAS (Visual analogue scale) en de drukplaatanalyse (Force Plate Gait Analysis) zijn veel gebruikte evaluatiesystemen om de graad van manken bij de hond weer te geven. De intensiteit van manken is immers gecorreleerd met de mate van pijnervaring op het aangetaste lidmaat. Om analgetica onderling te vergelijken wordt dus de mate waarin het analgeticum er in slaagt om de pijnprikkel en bijgevolg het manken te onderdrukken, bestudeerd. De subjectieve beoordelingssystemen zoals de NRS en de VAS zullen een over- of onderschatting geven van de 6

graad van analgesie . De VAS is een lineaire voorstellingswijze waarbij de graad van manken aangeduid wordt op een lijnstuk die de verbinding vormt tussen twee uitersten, namelijk 0 mm (geen manken) en 100 mm 6

(extreem manken) .

3

De NRS is een schaalverdeling waarbij de intensiteit van manken wordt ingedeeld op basis van een aantal categorieën, voorgesteld door een cijfer en beschrijving. Wanneer het manken wordt ingedeeld in 5 categorieën, dan kan dit als volgt gebeuren: 0 = geen manken; 1= nauwelijks manken; 2 = mild 6

manken; 3 = matig mank; 4 = erg mank; 5 = extreem mank . Beide systemen worden zowel gebruikt voor het beoordelen van manken, als voor het beoordelen van pijn in het algemeen, waarbij uiteraard 6

andere criteria dan alleen manken worden opgenomen in de respectievelijke pijnscoresystemen . Met de drukplaatanalyse (Figuur 1) worden de diverse krachten, die door de poot van de hond op het onderliggend oppervlak worden uitgeoefend, gemeten. De twee belangrijkste parameters zijn de maximale verticale kracht (ZPF) en de verticale impuls (ZIMP), die de verticale kracht voorstelt, uitgeoefend over een bepaald tijdsverloop. Het meten van de mediale/laterale en craniale/caudale 6

krachten wordt minder toegepast .

Fig. 1 Elke pas genereert een specifiek patroon van grond reactiekrachten. De eerste piek van de verticale krachten (Z), die worden voorgesteld door het m-vormig patroon van de gang, is de maximale verticale kracht die door het plaatsen van de poot wordt opgewekt. Y en X vertegenwoordigen respectievelijk de craniocaudale en mediolaterale krachten. De absorptie en propulsie impulsen worden weergegeven door de gearceerde gebieden van de craniocaudale grafieken. (uit Fox, 2010)

De NRS en VAS zijn subjectieve schalen, waarbij de VAS een veel nauwkeurigere weergave van de pijnbeleving vormt in vergelijking met de NRS. Het spreekt voor zich dat subtielere verschillen kunnen weergeven worden wanneer er met een schaalverdeling gewerkt wordt (en dus een score van 0 tot 6

100 wordt toegekend), dan wanneer het manken wordt ingedeeld in een beperkt aantal categorieën . In een vergelijkende studie bij 21 honden die tibiale osteotomie ondergingen werd manken pre- en postoperatief na 4 en 8 weken beoordeeld door 3 ervaren orthopedisten. Men kwam tot de vaststelling dat er geen significant verband was wanneer men de ZPF met de VAS en NRS vergeleek. Bij één van de onderzoekers werd er wel een verband gevonden tussen de ZIMP en NRS, en bij vergelijking met de VAS, was er zelfs bij drie observators een duidelijke relatie met de ZIMP waarneembaar. Alle verbanden verdwenen echter wanneer de resultaten van de ergst mankende dieren werden weggelaten, waardoor de subjectieve scoringssystemen dus geen betrouwbare en herhaalbare informatie opleverden. De onderzoekers concludeerden dat de drukplaatanalyse als “gouden standaard” voor het mankheidsonderzoek niet kan vervangen worden door de subjectieve 6

mankheidsscoringsystemen .

4

Een andere objectieve methode om pijn te meten is de bepaling van de pressure nociceptive threshold (PNT). Hierbij wordt de uitwendige druk geregistreerd die mediaal van de patellapees (bij een ingreep die van lateraal wordt uitgevoerd) met een piston (1 cm diameter) mag uitgeoefend worden, vooraleer het dier een afweerreactie vertoont (Figuur 2). De afweerreactie kan bestaan uit het wegtrekken van de poot, vocalisatie of oprichting van de kop. Op deze manier kan men op een meer objectieve manier het effect van analgetica met elkaar vergelijken. Belangrijk is wel dat ook 7

uitgangswaarden worden opgenomen vooraleer de chirurgie heeft plaatsgevonden .

Fig. 2 Deze schematische voorstelling toont de plaatsing van de stompe piston op de huid die het gewricht mediaal van de patellapees bedekt.

1.1.2

Multimodale pijnscoresystemen

De VAS en NRS meten enkel de pijn- en/of mankheidsintensiteit, terwijl multimodale pijnschalen (MPS) gedragsveranderingen en veranderingen in fysiologische parameters in rekening brengen bij 3

de pijnevaluatie . Een multimodale pijnschaal bestaat uit een aantal te beoordelen categorieën van gedragingen en eventueel ook van fysiologische parameters. Vervolgens dient men uit elk van deze categorieën één descriptor te kiezen die het best de toestand van de hond weergeeft. Aan elk van deze descriptoren werd een vaste score toegekend. Op het einde van de beoordeling worden de 8

afzonderlijke scores opgeteld en bekomt men de totale pijnscore van het systeem . Voorbeelden van multimodale pijnscoresystemen zijn de Glasgow Composite Measured Pain Scale Short Form (GCMPS-SF), de University of Melbourne Pain Scale (UMPS), en het 4A-VET pijnscoresysteem. De GCMPS-SF peilt naar de houding van de hond, comfort, vocalisatie, aandacht voor de wonde, gemoedstoestand, mobiliteit en reactie op palpatie van de wonde. Aan de descriptoren wordt een waarde van 0 tot 3, 4 of 5 toegekend, afhankelijk van de categorie. De maximale totale pijnscore bedraagt 24, of 20 wanneer de beweeglijkheid van het dier niet beoordeeld kan worden. De drempelwaarde voor het toedienen van analgetica is 6/24 of 5/20 indien de beweeglijkheid niet 9

beoordeeld kan worden . Aan elk van de 7 parameters van deze pijnschaal werd een bepaald statistisch gewicht toegekend voor de berekening van de eindscore. Dit maakt de GCMPS-SF uniek 10

in zijn soort, waardoor het waarschijnlijk het meest betrouwbare pijnscoresysteem op de markt is . De

5

UMPS beoordeelt pijn op basis van het gedrag en enkele fysiologische parameters. Deze pijnschaal bestaat uit zes categorieën: fysiologische parameters, reactie op palpatie, activiteit, mentale status, houding en vocalisatie. Aan elke descriptor werd een score van 0 tot 3 toegekend. De 4A-VET schaal bestaat onder twee vormen, waarbij de versie voor de hond lichtjes verschilt van de versie voor kat. Deze schaal beoordeelt de pijnervaring op basis van 6 categorieën: globale subjectieve pijnbeoordeling, algemene houding, interactief gedrag, hartfrequentie, reactie op manipulatie van de chirurgische zone en intensiteit van deze reactie. Net zoals bij de UMPS werd er aan elke descriptor een waarde van 0 tot 3 toegekend. Een totale score van 1 tot 5 wordt geassocieerd met ‘lichte pijn’, 11

een score van 6 tot 10 met ‘middelmatige pijn’ en een score van 11 tot 18 met ‘ernstige pijn’ . Er dient wel rekening gehouden te worden met het feit dat alle fysiologische parameters die gebruikt worden bij de UMPS en 4A-VET schaal, evenveel doorwegen bij de berekening van de eindscore, terwijl ze minder gelinkt zijn met de pijnervaring dan andere parameters. De GCMPS-SF is vrij van fysiologische parameters, wat opnieuw de betrouwbaarheid van het systeem ten goede komt. 9

Daarnaast zorgt de indeling in categorieën voor een verminderde gevoeligheid . Tot slot is het belangrijk om een onderscheid te maken tussen sedatie en verminderde pijnbeleving. Vooral opiaten kunnen gedurende de eerste uren na de ingreep een belangrijk sedatief effect 9

veroorzaken bij de patiënt, wat kan interfereren met de pijnbeoordeling . 1.2 Analgesie tijdens en vlak na de ingreep 1.2.1

Opiaten

Opiaten worden al sinds de oudheid aangewend om pijn te bestrijden en zijn erg efficiënte pijnstillers die zowel bij mens als dier onontbeerlijk zijn ter bestrijding van matige tot ernstige pijnen. Deze narcotische analgetica staan tijdens en eventueel ook beperkte tijd na de operatie in voor de analgesie. Hun toepassing kan kaderen binnen de principes van “pre-emptive analgesia”, namelijk het toepassen van pijnbestrijding vóór het optreden van de pijnprikkel. Hierbij wordt de verlaging van de drempelwaarde voor activatie van nociceptoren door de initiële pijnprikkels verhinderd, en is met 2,13

andere woorden de pijnbestrijding meer efficiënt

. Eénmaal er een hypersensibilisatie van het

centrale zenuwstelsel is opgetreden, zal het immers veel moeilijker zijn om de pijn onder controle te 2,13

houden

. Niet alleen hun korte latentietijd, maar vooral hun krachtige analgetische eigenschappen

onderscheidt de opiaten van de NSAID’s, die meestal onvoldoende blijken te zijn om zelfstandig in te 14

staan voor de analgesie gedurende de eerste uren na de ingreep . Laredo et al. (2004) vermeldden dan ook dat “De toediening van NSAID’s samen met

parenterale, transdermale en/of epidurale

opioiden de beste behandeling vormt voor de reductie of zelfs eliminatie van pijn en stress bij honden 15

na orthopedische ingrepen” . Opiaten kunnen zowel perifeer als centraal binden met de Mu(μ)-,Kappa(κ)-, of Delta(δ)receptoren. Voor analgesie na orthopedische ingrepen wordt er meestal gebruik gemaakt van μ-receptor agonisten zoals morfine, fentanyl, methadone,…, partiële μ-receptor agonisten zoals buprenorphine 14

en κ-receptor agonisten zoals butorphanol

dat echter wel een μ-receptor antagonisme bezit.

Interactie van een agonist met de μ-receptor zorgt voor supraspinale analgesie, sedatie en

6

onderdrukking van de ademhaling, het hart en het thermoregulatiecentrum. Een κ-receptoragonist 23

veroorzaakt analgesie en sedatie zonder onderdrukking van het cardiopulmonair systeem . Opiaten kunnen op verschillende manieren aan de patiënt worden toegediend. Hieronder zullen de intraveneuze, intramusculaire, epidurale en intra-articulaire toedieningswegen besproken worden. 1.2.1.1 Intraveneuze & Intramusculaire toediening van opiaten Morfine, methadone, oxymorphone, buprenorphine en butorphanol kunnen intraveneus, intramusculair of eventueel subcutaan aangewend worden. Ze verschillen vooral van elkaar in hun werkingsduur. Morfine wordt bij voorkeur intramusculair toegediend vanwege het mogelijke risico op een histamine 16

geïnduceerde hypotensieve shock wanneer het intraveneus wordt toegediend . Om dit te vermijden zal morfine in situaties waarbij het toch intraveneus wordt toegediend, steeds traag worden ingespoten. Na toediening van 0,1 tot 0,4 mg/kg intramusculair bedraagt de werkingsduur 2-3 uur voor 17

ernstige en 6-8 uur voor matige pijnen . Hoewel morfine frequent aangewend wordt, is het niet 16

geregistreerd voor gebruik bij de hond . Bij een vergelijkende studie tussen intramusculaire morfine en buprenorphine bij arthrotomie van de knie, elleboog of hak, was de morfinegroep 30 minuten na de ingreep veel dieper gesedeerd dan de burprenorphinegroep. Gedurende de 7 uur durende monitoring waren er geen significante verschillen in de VAS-scores voor post-operatieve pijn. De beide groepen waren comfortabel in rust, maar palpatie en manipulatie werden minder goed verdragen. Na aftrek van de operatieduur, was de analgesieduur slechts 2-3 uur voor morfine en 5-7 uur voor buprenorphine. Deze studie concludeerde dat beide opiaten evenwaardig zijn voor het bestrijden van matige tot 16

ernstige pijnen gepaard gaande met arthrotomie van de knie, elleboog of hak . Andere bronnen vermelden dat buprenorphine een werkingsduur heeft van 8-12 uur

3,17

.

Oxymorphone heeft een gelijkaardig analgetisch profiel als morfine, maar is 5 keer zo potent. Bovendien kan het snel intraveneus toegediend worden wanneer onmiddellijke analgesie vereist is, 18

zonder risico op histamine gemedieerde hypotensie . Methadone is recent geregistreerd in België voor IV, IM en SC gebruik bij de hond. De werking van methadone is analoog aan morfine, maar het is wel vrij van nevenwerkingen zoals braken en histaminegeïnduceerde hypotensie. Analgesie wordt niet alleen bereikt door binding met de

μ-

receptor , maar ook door inhibitie van de NMDA-receptor en serotonine heropname ter hoogte van de synaps. De halfwaardetijd van methadone varieert van 1,75 - 4 uur en 2-12 uur na respectievelijk intraveneuze en subcutane toediening bij de hond

19,20

. Na subcutane toediening is er dus een langere 21

halfwaardetijd, maar met meer individuele variatie in plasmaconcentraties . Algemeen kan men 22

stellen dat methadone na parenterale toediening een 2-6 uur durende analgesie waarborgt . Het gebruik van butorphanol bij orthopedische ingrepen is bediscussieerbaar omdat het enkel sedatie 3

en viscerale analgesie zou geven2 . In een model van geïnduceerde acute synovitis werd de werking van butorphanol vergeleken met etodolac, carprofen en meloxicam. De drie NSAID’s waren duidelijk 24

efficiënter dan butorphanol voor de bestrijding van acute pijn . In een andere studie stelde men vast

7

dat het toedienen van een dosis butorphanol voor (0,2 mg/kg, IV) en na (0,1 mg/kg, IV) kruisbandchirurgie, een weinig van meloxicam (0,2 mg/kg, IV) verschillende analgesie verschafte 25

gedurende de eerste acht uur na de ingreep . Volgens de auteur valt het niet uit te sluiten dat de lage gevoeligheid van het pijnbeoordelingssysteem aan de basis zou kunnen liggen van de dicht bij elkaar liggende resultaten, want andere bronnen spreken van een veel kortere analgesie die reeds optreedt 23

15 minuten na intraveneuze toediening en slechts 15-30 minuten aanhoudt . 1.2.1.2 Epidurale toediening van opiaten Epidurale opiaatgeïnduceerde analgesie wordt bereikt door inwerking op de opioidreceptoren in de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Deze techniek is erg waardevol om het analgetisch potentieel van de reeds toegediende parenterale analgetica te vergroten. Door de lokale inwerking worden systemische neveneffecten zoals depressie van het centraal zenuwstelsel en verminderde darmmotiliteit vermeden. Er dient de eerste 24 uur na toediening wel rekening gehouden te worden 17

met de kans op urineretentie, en de eerste 6-12 uur met een zeldzame respiratoire depressie . Daarenboven is het belangrijk dat er voor gelijk welk analgeticum dat epiduraal wordt toegediend, gebruik gemaakt wordt van preparaten zonder conserveringsmiddelen omwille van hun neurotoxische 26

eigenschappen . Morfine wordt vaak epiduraal aangewend voor ingrepen ter hoogte van de achterhand en dient ongeveer 60 minuten voor de ingreep toegediend te worden. Het heeft een werkingsduur van 12-24 25

uur . De meerwaarde van epidurale morfine (gecombineerd met bupivacaine) blijkt uit een studie, waarbij de honden maar liefst 6,6 u langer comfortabel waren dan de groep dieren die enkel preoperatief hydromorphone intraveneus toegediend kreeg. Daarenboven werd er ook een tendens tot langere analgesie waargenomen in vergelijking met een pre- en postoperatieve intra-articulaire 9

bupivacaine toediening . In combinatie met bupivacaine kon het analgetisch potentieel na orthopedische ingrepen aan de achterhand vergroot worden en werd een verlenging van de 28

werkingsduur van 5u tot meer dan 24u waargenomen . Bovendien treedt er een bijkomende 17

spierrelaxatie op wat de chirurgie ten goede komt . Een uiterst lange werkingsduur van 96u werd 29

gezien bij epidurale toediening van een morfineformulatie met vertraagde vrijstelling . Een humane studie kon aantonen dat analgesie na epidurale toediening van methadone, sneller optreedt in vergelijking met morfine. Dit is te wijten aan een de hogere vetoplosbaarheid van 30

methadone, waardoor het sneller diffundeert naar de subarachnoidale ruimte . Het nadeel is wel dat 31

de analgesie minder lang aanhoudt in vergelijking met epidurale morfine

en parenterale

32

methadone . In een andere studie werd er op basis van bloed glucose en cortisol bepaling besloten dat epidurale toediening van methadone minder postoperatieve stress met zich meebrengt dan 22

toediening via de intraveneuze weg . Ook anilinopiperidines zoals fentanyl, sufentanil en alfentanil kunnen in theorie epiduraal aangewend worden. Ze hebben een hogere vet partitiecoëfficiënt, passeren sneller doorheen de pia en arachnoidea mater en diffunderen vlugger door zenuwweefsel in vergelijking met morfine en methadone. Bij eenzelfde bezettingsgraad van de opioïdreceptor, zal het effect groter zijn dan bij de

8

33

klassieke opioïden, met een krachtigere analgesie en minder snelle tollerantie tot gevolg . De anilinopiperidines komen ook snel terug in de systemische circulatie terecht, waardoor hun epidurale 32

toepassing minder interessant is . Oxymorfone heeft een matige vetoplosbaarheid waardoor het bij epidurale aanwending, zich qua analgetische eigenschappen tussen morfine en fentanyl bevindt. Het migreert minder ver naar craniaal dan het hydrofiele morfine, waardoor het onder epidurale vorm vooral voor ingrepen aan het bekken 34

en caudale abdomen gebruikt wordt . Ook burprenorphine, butorphanol, lofentanyl, meperidine en nalbuphine werden met goed gevolg 34

epiduraal aangewend bij de hond . 1.2.1.3 Intra-articulaire toediening van opiaten Op het einde van de ingreep, net voor het sluiten van het gewrichtskapsel, kan 1 mg morfine met een steriele katheter in het gewricht gebracht worden. Morfine zou op die manier pijnstillend werken door binding met de perifere opioidreceptoren die zich in het synovium bevinden en die door het ontstekingsproces geactiveerd worden. Het voordeel hiervan is dat er geen systemische plasmaspiegels worden bereikt die gepaard gaan met eventuele neveneffecten zoals sedatie, 35

excitatie, cardiopulmonaire depressie, nausea, … . Bepaalde humane studies tonen een effectieve analgesie aan bij intra-articulaire toediening van morfine

36,37

, terwijl andere studies het tegendeel

37,38

beweren

. De humane studies die de lokale analgetische werking van morfine aantonen, vermelden

een snel optredende analgesie die 24 uur aanhoudt, zonder schade te veroorzaken aan het gewricht

36,37

. Deze verlengde werking vergeleken met de systemische toediening zou te wijten zijn

aan de lage vetoplosbaarheid en de beperkte passage doorheen de synoviale membraan waardoor 39

het middel vrij lang ter plaatse kan blijven . Bij een vergelijkende studie tussen intra-articulaire toediening van bupivacaine, morfine of fysiologische zoutoplossing aan het einde van de 39

kruisbandchirurgie, kon er bij de morfinegroep slechts een beperkte analgesie bereikt worden . Er was geen verschil in cumulatieve pijnscore (multifactoriële pijnscoresysteem) tussen de groep behandeld met morfine en de controledieren. Dit gold ook voor de PNT, hoewel er bij de morfinegroep een hogere pijndrempel werd waargenomen. De postoperatieve VAS van de morfinegroep was wel op elk moment lager in vergelijking met de controlegroep. Bovendien had slechts 1 hond in de 39

morfinegroep (n = 12) bijkomende analgesie nodig, tegenover 7 dieren in de controlegroep (n=12) . Betere resultaten werden bekomen wanneer tegelijk morfine en bupivacaine in het gewricht werden 3

gebracht . De resultaten van het intra-articulair aanwenden bij kniechirurgie voldoen niet altijd aan de verwachtingen doordat het zeer moeilijk is om bij de hond een tourniquet te plaatsen ter hoogte van de knie. Die zou minimum 10-15 minuten ter plaatste moeten blijven om de morfine voldoende de tijd 17

te geven om de receptoren te bezetten .

9

1.2.2

Lokale anesthetica

Lokale anesthetica blokkeren de voltageafhankelijke natriumkanalen die verantwoordelijk zijn voor de influx van natrium, waardoor de celmembraan gedepolariseerd wordt. De mate waarin dit gebeurt is 3

afhankelijk van de concentratie van het lokaal anestheticum en het gebruikte volume . Op vlak van werkingsduur onderscheiden we de middellangwerkende (lidocaine & mepivacaine) en de langwerkende preparaten (bupivacaine, levobupivacaine en ropivacaine). De kortwerkende lokale anesthetica worden niet aangewend bij orthopedische chirurgie. 1.2.2.1 Epidurale toediening van lokale anesthetica Epidurale anesthesie met lokale anesthetica wordt bereikt door inwerking op 3 verschillende niveaus. Het lokaal anestheticum zal diffunderen doorheen de foramina intervertebralia met een paravertebrale anesthesie tot gevolg. Op een ander niveau, namelijk ter hoogte van de subarachnoïdale ruimte, worden de zenuwwortels bereikt, om dan uiteindelijk te diffunderen tot op het niveau van het eigenlijke 40

ruggenmerg . Zowel de motorische, sensorische als autonome zenuwvezels worden door lokale anesthetica beïnvloed. Daarnaast is ook de positie van het dier bepalend voor de plaats van inwerking. Wanneer een beiderzijdse analgesie vereist is, wordt het dier in ruglig gepositioneerd, terwijl een unilaterale analgesie bekomen wordt wanneer het dier op de desbetreffende zijde wordt 26

gelegd . Hypotensie kan in uitzonderlijke gevallen optreden wanneer de sympatische zijstreng wordt bereikt. Gezonde dieren kunnen makkelijk compenseren voor een gedaalde sympaticustonus, maar dit is niet 41

altijd het geval bij zieke of geriatrische patiënten . Uit voorzorg kan voorafgaand aan de epidurale anesthesie een 20 mL/kg Hartmann oplossing toegediend worden om voldoende vasculaire preload te 42

garanderen . Aangezien urineretentie mogelijk is na epidurale anesthesie met lokale anesthetica en/of opiaten, moet er regelmatig blaaspalpatie worden uitgevoerd, om blaasovervulling en -ruptuur te 26

vermijden . Lidocaine en mepivacaine hebben een veel kortere werkingsduur (Tabel 1) in vergelijking met het 34

sterk vetoplosbare bupivacaine en ropivacaine , waardoor ze enkel bruikbaar zijn voor relatief korte ingrepen. De langwerkende preparaten zijn veel waardevoller in het kader van kniechirurgie vanwege hun langdurige per- en postoperatieve analgesie. Er moet wel rekening gehouden worden met een langere inwerkingstijd vooraleer analgesie wordt bereikt. De werkingsduur zou vooral afhankelijk zijn van de eiwitbindingscapaciteit van het preparaat. Ropivacaine en bupivacaine zijn dan ook voor 99 % eiwitgebonden, in tegenstelling tot het middellangwerkende lidocaine en mepivacaine waarvan de eiwitbinding slechts 65-75 % bedraagt. De werkingsduur van beide middellangwerkende lokale anesthetica kan verlengd worden door het toevoegen van bijvoorbeeld adrenaline. Dit geldt niet voor 26

de langwerkende preparaten . Van epidurale bupivacaine en lidocaine werd aangetoond dat ze geen cardiorespiratoire depressie of verandering in arteriële bloedgassen induceren

43,44

. Bupivacaine kan initieel wel een bloeddrukdaling

45

en hartfrequentiestijging veroorzaken . Levobupivacaine bevat enkel de linksdraaiende stereoisomeer van bupivacaine, waardoor het geen cardiotoxische eigenschappen meer bezit die van

10

belang kunnen zijn bij accidentele intravasculaire inspuitingen. Bij epidurale aanwending bij de hond, werden er echter geen verschillen waargenomen wat betreft de latentietijd, intensiteit en duur van de 46

analgesie . Zoals reeds werd aangehaald bij de opiaten, is het combineren van een opiaat en een lokaal anestheticum bij epidurale anesthesie zeer nuttig vanwege de synergistische effecten tussen beide klassen van analgetica. Het combineren geeft dus betere resultaten dan het afzonderlijk aanwenden 47

van elk van beide substanties . De snel optredende analgesie van het lokaal anestheticum zorgt voor 34

een pre-emptief analgetisch effect, waardoor het opiaat beter tot z’n recht komt . Tabel 1 Lokale anesthetica voor epidurale anesthesie (naar Torske & Dyson, 2000) Dosis (mL/kg)

Analgesieduur (minuten)

Latentietijd (minuten)

Lidocaine (2.0%)

0,2

45-90

5

Mepivacaine (2.0%)

0,2

60-90

5

Bupivacaine (0,5%)

0,2

120-360

20

Ropivacaine (0,5%)

0,2

90-420

15

Lokaal anestheticum

1.2.2.2 Intra-articulaire toediening van lokale anesthetica Bij een vergelijkende studie naar de analgetische effecten van intra-articulaire bupivacaine en morfine, 9

kwam bupivacaine er opvallend beter uit . Zelfs de combinatie van beide werd door bupivacaine overtroffen. Bij opvolging gedurende 24 uur na kruisbandchirurgie, zag men dat de cumulatieve pijnscores in de bupivacainegroep (en de morfinegroep) niet significant hoger lagen dan de preoperatieve situatie en dat ze significant lager waren in vergelijking met de controlegroep. Ook de bloeddruk en VAS-scores waren lager dan die van de controlegroep. Via de PNT kon men duidelijk aantonen dat de pijndrempel bij de dieren behandeld met bupivacaine significant hoger lag. Bovendien was er geen enkel dier uit de bupivacaine groep dat bijkomende analgesie nodig had in de 39

post-operatieve periode . Tijdens deze studie kon bupivacaine volgens de auteur 24 uur lang de analgesie verzekeren, maar dit werd niet bevestigd in een andere studie, die een werkingsduur van 427

6 uur aantoonde . Nog een andere studie waarbij tibial plateau leveling osteotomy (TPLO) werd 9

uitgevoerd, vermeldt een gemiddelde werkingsduur van 7,3 uur . Er zijn weinig nadelen verbonden aan de intra-articulaire toediening van lokale anesthetica in het kniegewricht. Hoewel bupivacaine mogelijks kan zorgen voor een onderdrukking van de proteoglycaansynthese, zou de schade minimaal en reversibel zijn binnen de 3 dagen na toediening. Systemische spiegels

worden niet bereikt waardoor

er

geen gevaar

is

voor mogelijke

hartgeleidingsstoornissen, al moet men zeker aspireren vooraleer het lokaal anestheticum te 39

injecteren .

11

1.2.2.3 Toediening van lokale anesthetica onder de vorm van een lokale block Een lokale block van de zenuwen van het femorotibiaal gewricht, wordt best uitgevoerd na inductie van de algemene anesthesie, door lokale infiltratie van het gebied rondom de nervus saphenus, tibialis en fibularis communis (Figuur 3). De zenuwen worden opgezocht door middel van een zenuwstimulator die bij contact met één van de te lokaliseren zenuwen, spiercontracties zal veroorzaken van de door die zenuw geïnnerveerde spieren. De lokale werking heeft als voordeel dat systemische neveneffecten worden vermeden, de recovery wordt verkort en de analgesie gedurende lange tijd gewaarborgd blijft. Het is echter een vrij complexe methode die geen sluitende garantie beidt 48

op een volledige analgesie van het kniegewricht . Twintig tot dertig minuten na bupivacaine infiltratie treedt analgesie op die gedurende 4-6 uur 49

behouden blijft . Bij de mens, werd voor ropivacaine een latentietijd van 5 – 10 min aangetoond, met 50

behoudt van analgesie gedurende 3-5 uur . Dat lokale infiltratie van ropivacaine een evenwaardig en veiliger alternatief (vanwege de cardiotoxische eigenschappen van bupivacaine na accidentele IV toediening) is voor postoperatieve analgesie, werd aangetoond in een vergelijkende studie tussen 49

bupivacaine en ropivacaine bij 159 honden die orthopedische chirurgie ondergingen .

Fig. 3 Injectietechniek voor percutane toediening van een lokaal anestheticum rond de (a) n. tibialis en fibularis communis en (b) n. saphenus (Uit Rasmussen et al. 2006)

1.3 Analgetische nabehandeling 1.3.1

NSAID’s

Hoewel opiaten zeer krachtig zijn, hebben ze slechts een korte werkingsduur (uitgenomen bij intraarticulaire en epidurale applicatie) in vergelijking met de NSAID’s. De langere werkingsduur en de verminderde bijwerkingen (geen gewenning) zijn de belangrijkste drijfveren om na opiatenaanwending over te gaan op NSAID’s voor de verdere postoperatieve pijnbestrijding. Ze worden dan ook bij

12

voorkeur reeds preoperatief toegediend om voldoende hoge plasmaconcentraties te bereiken na de 23

ingreep, en de pijnprikkel als het ware voor te zijn . Daarnaast onderscheiden ze zich bijkomend van de opiaten door hun anti-inflammatoire activiteit die zorgt voor een verminderde vorming van ontstekingsmediatoren, veroorzaakt door manipulatie en 25

beschadiging van de weefsels tijdens de chirurgie . De werking berust op het blokkeren van de cyclooxygenase (COX) enzymes die arachidonzuur omzetten tot prostaglandines en tromboxanen. De binding met het constitutief tot expressie komende COX-1 enzyme wil men zo veel mogelijk vermijden omdat het verantwoordelijk is voor de vele neveneffecten zoals thrombocytopenie, tubulaire nefrose en ulceraties van de maagdarmtractus. Men streeft naar een zo selectief mogelijke remming van COX-2 die bij ontstekingsprocessen tot expressie komt. Hoewel de COX-2 selectieve agentia veilig in gebruik zijn, kan het eventueel optreden van nevenwerkingen niet volledig uitgesloten worden. Er is immers een hoeveelheid constitutief tot expressie komende COX-2 die net zoals de COX-1 isovorm 51

van belang is voor de homeostase in het lichaam . Naast de conventionele COX-inhibitoren, maken de tweevoudige inhibitoren hun opmars in de diergeneeskunde. Behalve cyclo-oxygenase enzymes blokkeren zij ook lipoxygenase enzymes waardoor ze een breder anti-inflammatoir spectrum 51

hebben . Hun aanwending zou met minder gastrointestinale bijwerkingen gepaard gaan

52,53

.

Omdat er onder de NSAID’s minder uniformiteit is in tegenstelling tot de opiaten en ze slechts oraal, subcutaan of intraveneus toegediend kunnen worden, zullen de voornaamste preparaten hieronder elk afzonderlijk besproken worden. 1.3.1.1 Carprofen Carprofen is een ouder, maar toch zeer efficient NSAID die in de jaren ’90 op de markt kwam. Het wordt zeer algemeen aangewend bij tal van inflammatoire aandoeningen (al dan niet van infectieuze 23

oorsprong) en voor de postoperatieve pijnbestrijding na orthopedische of weke delen chirurgie . De molecule heeft een zwakke affiniteit voor de cyclooxygenase-enzymes, waardoor het als een veilig middel (IC50 ratio

COX-1/COX-2 : 1,8)

54

wordt bestempeld. Bovendien worden COX-2 en 55

phospholipase A2 op reversiebele wijze geremd . De halfwaardetijd na orale toediening bedraagt 8 uur en de optimale dosering 4 mg/kg. Neveneffecten zijn zeldzaam, maar toch werden er gevallen beschreven van acute levernecrose, met een mogelijke raspredispositie binnen de Labrador. Bij toediening aan oudere honden of dieren met een gecompromitteerde lever- of nierfunctie

is

56

voorzichtigheid geboden ! Een klinische studie toont aan dat, afgaand op de absolute verticale impuls (ZIMP) en de maximale verticale kracht (ZPF) er 24, 48 en 72 uur na kruisbandchirurgie bij de honden die preoperatief carprofen toegediend kregen, een tendens tot toename in het gebruik van het geopereerde lidmaat 1

werd waargenomen. Dit in tegenstelling tot de controledieren die enkel peroperatief morfine kregen . Er werden wel statistisch significante resultaten geboekt in een experimentele studie met uraatkristal geinduceerde synovitis waarbij carprofen zowel preventief als curatief werd aangewend bij de hond. Wanneer carprofen werd toegediend vóór het induceren van de acute synovitis was er gedurende 8 uur na inductie een significant verschil in dragend vermogen tussen de behandelde groep en de

13

57

controledieren . Hetzelfde gunstige resultaat werd bekomen wanneer carprofen 1 uur na het 58

induceren van de synovitis werd aangewend . In een farmacologische studie werd 0,5 - 3 uur na orale toediening de maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt. Anderhalf tot 8 uur na subcutane toediening werd een maar half zo hoge Cmax gezien. De totale blootstelling aan carprofen in het bloed, gemeten via de Area Under the Curve (AUC) 59

vertoonde voor beide toedieningswegen wel bio-equivalentie . In theorie zou gesteld kunnen worden dat de orale vorm bij preoperatieve toediening de voorkeur geniet boven de subcutane toediening, hoewel voor postoperatieve pijnbestrijding in de praktijk de voorkeur wordt gegeven aan de subcutane 60

vorm . Er is in de literatuur geen eensgezindheid over de meest optimale toedieningsweg. 1.3.1.2 Meloxicam Meloxicam heeft voorkeur voor het COX-2 enzyme (IC50 ratio COX-1/COX-2 : 12.2), maar is geen selectieve COX-2 remmer. Maximale plasmaconcentraties voor de parenterale en de orale vorm 3

worden na respectievelijk 2,5 uur en 7,5 uur bereikt . Daarom wordt het bij zowel orthopedische als weke delen chirurgie onder subcutane of eventueel zelfs onder intraveneuze vorm toegediend. Bij correcte dosering is het een relatief veilig product

54,55

.

Bij een vergelijkende studie tussen subcutaan toegediende carprofen en meloxicam na premedicatie voor orthopedische ingrepen bij de hond, waren zowel de VAS-scores als de de multimodale pijnscores voor beide analgetica vrij laag gebleven, zonder significante verschillen. Het analgetisch potentieel van meloxicam bleek dus weinig te verschillen van carprofen, waarvan is aangetoond dat het zeer efficiënt de pijn bestrijdt bij orthopedische ingrepen

61,62,63

. Ze werken beiden immers als

preferentiële COX-2 inhibitoren. Daarenboven garandeert het product een goede analgesie 15

gedurende minstens 24 uur . Dit werd nogmaals bevestigd in een studie waarbij intraveneuze meloxicam vergeleken werd met butorphanol voor de analgesie na kniechirurgie bij de hond. De dieren kregen voor de ingreep zowel meloxicam als butorphanol toegediend, terwijl de controlegroep preoperatief en na sluiting van de incisie een dosis butorphanol toegediend kreeg. De eerste uren na de ingreep was er weinig verschil waarneembaar, maar de langere werkingsduur van meloxicam kon wel voor significante verschillen zorgen op 8, 9, 10 en 11 uur na de ingreep. Een bijkomend voordeel ten opzichte van opiaten is het gering sedatief effect op het dier waardoor de recovery wordt 25

bespoedigd . De 24 uur durende werking, zonder een al te intensieve opvolging van de individuele patiënt kan bijvoorbeeld van belang zijn wanneer er weinig personeel beschikbaar is tijdens de 9

recovery of wanneer de dieren dezelfde dag nog naar huis gaan . 1.3.1.3 Tolfenaminezuur Tolfenaminezuur heeft sterk analgetische en antiflogistische eigenschappen. Het wordt vooral door de lever gemetaboliseerd en ondergaat een enterohepatische kringloop, waardoor de biologische 64

beschikbaarheid wordt verhoogd wanneer het samen met de voeding wordt toegediend . Het 23

analgeticum bindt in hoge mate aan albumine en heeft een plasmahalfwaardetijd van 5 -7 uur .

14

Het postoperatief analgetisch potentieel van tolfenaminezuur werd getest tijdens een klinische veldstudie bij 62 honden die diverse orthopedische ingrepen ondergingen. Het werd 1 uur voor inductie van de anesthesie intramusculair toegediend. Er werd in andere studies immers een betere analgesie bereikt na intramusculaire toediening, dan na intraveneuze aanwending

65,66

. De VAS-scores

waren de eerste 24 uur na de ingreep significant lager dan in de placebogroep. Een gunstige trend werd gezien bij de multifactoriële pijnscores die gebaseerd waren op veranderingen in hart- en ademhalingsfrequentie, eetlust, gedrag en pijn bij manipulatie. Bovendien waren deze scores 24 uur na de ingreep beduidend lager in vergelijking met de placebogroep. Eén van de honden vertoonde 67

braken en diarree , hoewel er zich zelfs bij een 5 weken durende toediening van tolfenaminezuur aan 68

gezonde honden geen problemen voordeden . Andere studies toonden naast gunstige resultaten voor acute locomotorische problemen, ook de waarde aan van tolfenaminzuur bij chronische problemen en in de preventie van oedeem na mammectomie

69,70

.

1.3.1.4 Coxib-groep De COX-2 specifieke inhibitoren kunnen met goed gevolg worden aangewend voor de nabehandeling van orthopedische chirurgie, maar aangezien het om een relatief korte nabehandelingsperiode van een paar weken gaat, wordt de voorkeur gegeven aan de goedkopere klassieke COX-inhibitoren, omdat er weinig neveneffecten verwacht worden bij behandeling op korte termijn. De meerkost voor de behandeling met specifieke COX-2 remmers is wel gerechtvaardigd voor de behandeling op lange termijn of bij geriatrische patiënten, aangezien de kans op neveneffecten hier zeker niet geminimaliseerd mag worden. De COX-2 specifieke remmers worden in het deel over osteoarthrose besproken, aangezien zij een zeer goede keuze zijn voor een anti-inflammatoire behandeling op lange 3,71

termijn 1.3.2

.

Transdermale fentanylpleister

De NSAID’s bieden een oplossing voor langdurige analgesie zonder dat er frequent moet bijgedoseerd worden. Wanneer ze echter alleen gebruikt worden, zijn ze niet krachtig genoeg voor de bestrijding van ernstige pijnen. De mogelijkheden voor langdurige én krachtige analgesie zijn beperkt en toch van relatief groot belang. Bijvoorbeeld om te vermijden dat gehospitaliseerde dieren ’s nachts pijn lijden wanneer er niemand aanwezig is om bijkomende analgesie te verschaffen. Een fentanylpleister kan in dergelijke situaties een oplossing bieden. De zelfklevende pleister wordt aangebracht op de geschoren huid en geeft een continue hoeveelheid fentanyl af. Analgesie wordt bij de hond na ongeveer 12 uur bereikt, en blijft gewaarborgd gedurende 3 dagen. Er zijn 4 formulaties beschikbaar, namelijk 25, 50, 75 en 100 μg/h, waaruit een keuze moet 17

worden gemaakt, rekening houdend met het gewicht van het dier . Aangezien het 12 uur duurt voor er therapeutische plasmaconcentraties worden bereikt, is het niet onverwacht dat het aanwenden van dergelijke pleisters de kosten voor postoperatieve pijnbestrijding (personeel, materiaal, aantal dosissen,…) alleen maar zal doen toenemen. Tijdens een 72 uur

15

durende opvolging van 2 groepen honden, waarvan de ene groep behandeld werd met morfine en de andere met de fentanylpleister, werd er geen betere analgesie of afnemende nood aan extra pijnmedicatie waargenomen in de groep met de pleister. Bovendien moet er rekening worden gehouden met individuele verschillen in fentanyl plasmaconcentraties, waardoor de analgesie niet 72

steeds verzekerd is . Een aantal andere studies zijn van mening dat de pleister wel een meerwaarde biedt, maar geen enkele studie kon een vermindering in bijkomende analgetica of kosten voor postoperatieve pijnbestrijding aantonen

12,73

.

2. MULTIMODALE AANPAK VAN OSTEOARTHROSE Na kniechirurgie en kruisbandchirurgie in het bijzonder, zal het gewricht een lichte instabiliteit vertonen,

waardoor

er

op

termijn

kraakbeenschade

optreedt

met

het

vrijkomen

van

ontstekingsmediatoren tot gevolg. Deze zorgen op hun beurt voor stimulatie van de synoviaalcellen met vrijstelling van nieuwe ontstekingsmediatoren (IL-1, IL-6, PGE2, TNF-α, NO,…), matrix metalloproteïnasen en aggrecanasen. Er is bijkomend inflammatie vanuit de gereseceerde ligamenten 3

en de frequent optredende degeneratie van de mediale meniscus . 3

De pijn (hoofdsymptoom) bij osteoarthrose wordt veroorzaakt door : -

Binding van ontstekingsmediatoren en cytokines aan de zenuwuiteinden die zich in de subsynoviale laag bevinden, net onder de intima van het synovium.

-

De uitrekking van het gewrichtskapel door zwelling, subluxatie, incongruentie van de gewrichtsvlakken, enzovoort. Naast het gewrichtskapsel worden ook andere weke delen in het ontstekingsproces betrokken en is er abnormale belasting van het subchondrale bot.

-

Chondrophyten- en osteophytenaanwas. De osteophyten zorgen daarnaast nog eens voor de 3

uitrekking van het goed geïnnerveerde periost . Heel wat mechanismen liggen dus aan de basis van de pijn en ontsteking die optreedt bij osteoarthrotische veranderingen van het gewricht. Een goede behandeling van osteoarthrose bestaat uit een multimodale aanpak. Dit betekent dat er verschillende middelen aangewend worden die elk inwerken op een onderdeel van de vicieuze cirkel van pijn, ontsteking en degeneratie die moet 3

doorbroken worden om het dier een comfortabel leven te bieden . 2.1 Niet-farmacologische benadering 2.1.1

Aanpassen van het dieet

Het vermijden van overgewicht is een belangrijke pijler in de behandeling van osteoarthrose. Overgewicht zorgt niet alleen voor een grotere belasting van de gewrichten, maar ook voor een verhoogde vrijstelling van pro-inflammatoire cytokines, te wijten aan de metabole activiteit van het vetweefsel. Daarbij komt nog eens dat obesitas leidt tot inactiviteit, wat de gezondheid van het gewricht zeker niet ten goede komt. De inactiviteit resulteert in nog meer gewichtstoename, waardoor 74

het dier in een negatieve spiraal terecht komt . De progressie kan dus enigszins vertraagd worden 75

door de eigenaar te overtuigen van het belang van gewichtscontrole en voldoende beweging .

16

Supplementatie van omega-3 vetzuren kan een gunstig effect hebben doordat ze ingebouwd worden op de plaats van arachidonzuur (omega-6), waardoor PGE3 en LTB5 worden geproduceerd in plaats van PGE2. Zij zorgen in vergelijking met de 2-reeks, voor een verminderde pijnprikkeling en 3

ontstekingsprogressie. Bijkomend wordt ook nog eens de synthese van aggrecanasen verminderd . 2.1.2

Fysiotherapie

Pijn, spierdegeneratie en verminderde beweeglijkheid van het gewricht, leiden tot inactiviteit wat het geheel nog verergert. Alle vormen van beweging, zonder overbelasting van de gewrichten zullen een 3

positieve invloed hebben op de gezondheid van gewrichten . 2.2 Farmacologische benadering 2.2.1

NSAID’s

NSAID’s vormen de basis voor de therapie. In principe staat het dier levenslang onder medicatie, wat bij oudere dieren toch een aantal neveneffecten met zich mee kan brengen. Het is dan ook van groot belang om voor elk dier een zo laag mogelijke efficiënte onderhoudsdosis te bepalen en hiermee verder te werken. Vooral de inhibitie van de PGE2 synthese, speelt een centrale rol in het onderhoud van de ontstekingsreactie en pijnprikkeling. Aangezien de behandeling berust op een anti-inflammatoire behandeling op lange termijn geniet de coxib-klasse van NSAID’s hier de voorkeur, wegens hun 3

selectieve onderdrukking van COX-2 . De coxib-groep van NSAID’s remmen specifiek het COX-2 isoenzyme en interageren nauwelijks met de COX-1 isovorm die zijn functie heeft binnen tal van fysiologische processen waarbij prostaglandines van cruciaal belang zijn (zie boven). Er kan dus gebruik gemaakt worden van doseringen met maximaal therapeutisch effect, en weinig kans op nevenwerkingen. Dit betekent evenwel niet dat ze volledig vrij zijn van nevenwerkingen! Dezelfde nevenwerkingen als bij de niet71

selectieve NSAID’s kunnen zich ook hier manifesteren . Firocoxib is onder tabletvorm geregistreerd voor gebruik bij de hond. Het bezit een affiniteit voor COX71

2 die meer dan 380 keer groter is dan voor COX-1 . In een uraatkristal geïnduceerde synovitisstudie werd door middel van krachtplaatanalyse een significant hogere maximale verticale kracht (ZPF) opgemerkt binnen de firocoxibgroep in vergelijking met de placebogroep. Zeven uur na toediening was er zelfs een beduidend betere steunname in vergelijking met de honden uit de carprofengoep. Bovendien waren de mankheidsscores voor de met firocoxib behandelde honden, significant lager in 58

vergelijking met de carprofen- en placebogroep . Ook tijdens een 30 dagen durende klinische veldstudie voor behandeling van honden met chronische osteoarthrose werd carprofen door firocoxib 76

overtroffen . Tot slot toonde een vergelijkende studie met etodolac een kenmerkend verschil aan, wat 71

betreft mankheid, bewegingsmogelijkheden en pijn bij manipulatie . Ook voor subcutaan toegediende robenacoxib in een uraatkristal geïnduceerde synovitisstudie (0,25-4 mg/kg) was de ZPF opmerkelijk hoger dan bij de honden uit de controlegroep. Deze gunstige trend zet

17

zich verder in de pijnscores bij belasting en palpatie. Bovendien zou robenacoxib aan een dosering 77

van 0,5-4 mg/kg minstens even goed werkzaam zijn als meloxicam (0,2 mg/kg) . Naast de subcutane 23

vorm, is ook de orale vorm van robenacoxib verkrijgbaar . Mavacoxib heeft een zeer trage clearance, goede weefselverdeling en lange plasmahalfwaardetijd waarvan de mediaan 17 dagen bedraagt. Het is dan ook logisch dat dit preparaat enkel wordt 78

aangewend wanneer een langdurige behandeling van meer dan een maand vereist is . In het geval van osteoarthrose is dit een zeer dankbare molecule aangezien therapietrouw gegarandeerd is. Wanneer het effect echter te wensen overlaat, kan er niet bijgedoseerd worden vooraleer er volledig lichaamsklaring is opgetreden. Er wordt aangeraden om de tweede dosis al na 14 dagen toe te dienen, om een steady-state concentratie in het plasma te bekomen. Vervolgens volstaat een 78

maandelijkse dosering . De biobeschikbaarheid kan bijna verdubbeld worden tot ongeveer 90 %, wanneer het samen met de voeding wordt toegediend. Therapeutisch plasmaconcentraties worden al 79

na 1 uur bereikt . Deracoxib is zowel onder orale als parenterale vorm beschikbaar. Bij honden met chronische osteoarthritis in een cross-over studie, werd de prostaglandinesecretie in het aangetaste gewricht in éénzelfde mate geremd door perorale toediening van deracoxib, carprofen of etodolac. Dit betekent dat de drie NSAID’s in voldoende mate instaan voor de remming van COX-2 ter hoogte van het 80

gewricht . Afgaand op de resultaten van in vitro studies die een COX-2 selectiviteit van deracoxib aantonen die respectievelijk 20 en 375 keer hoger ligt dan de selectiviteit van carprofen en etodolac, is 81

dit op zijn minst een opmerkelijk resultaat te noemen . De meerwaarde van de coxib-groep situeert 80

zich dus vooral op het vlak van veiligheid . 2.2.2

Bijkomende analgesie

Ter hoogte van de dorsale hoorn van het ruggenmerg speelt de N-methyl-D-aspartaat-receptor (NMDAR) een belangrijke rol in de pathofysiologie van chronische pijnen. Daarom worden vaak NMDA-receptor antagonisten zoals amantadine samen met Ca-kanaalmodulatoren zoals gabapentine 3

toegediend . Ze kunnen met goed gevolg gebruikt worden bij dieren die niet in aanmerking komen voor

de

behandeling

met

NSAID’s

omwille

van

gastro-intestinale

stoornissen

of

een

74

gecompromiteerde lever- of nierfunctie . Amantadine kan als monotherapie op lange termijn of in combinatie met NSAID’s gebruikt worden. Het blokkeert de NMDA-receptoren die de pijnprikkels naar de hersenen versterken. Behalve wat onrust en

maagdarmklachten,

is

het

goed

bruikbaar

bij

oudere

dieren

en

74

risicopatiënten .

Gabapentine heeft weinig nevenwerkingen, hoewel er in de beginperiode van aanwending wat sedatie kan optreden. Het is dan ook aangewezen om te starten met een lage dosis en deze systematisch op te drijven tot er een voldoende analgesie wordt bereikt. Ideaal wordt er gedoseerd om de 8 uur, maar 74

dit kan verminderd worden tot 2 maal daags bij lever- of nierlijden .

18

Tramadol wordt bij de mens regelmatig gecombineerd met NSAID’s voor de behandeling van chronische pijn. Ook in de diergeneeskunde kent het middel een duidelijke opmars. Het werkt voor 40 procent in op de μ-receptoren en voor de overige 20 en 40 procent werkt het respectievelijk als 3

serotonine en noradrenaline heropname-inhibitor . Het gebruik op lange termijn vormt geen probleem, aangezien het niet gepaard gaat met de typische neveneffecten die optreden na langdurig toedienen van NSAID’s. Tramadol kan bij de mens op 5 verschillende manieren worden toegediend: Intraveneus, intramusculair, onder de vorm van een zetpil of onder de vorm van een tablet met onmiddellijke of vertraagde vrijstelling. De 5 verschillende formulaties werden toegepast bij de hond en onderling vergeleken. De biologische beschikbaarheid bedroeg 100 % na intraveneuze/intramusculaire toediening, 30 % voor de tablet met onmiddelijke vrijstelling, en slechts 10 % procent voor de zetpil en de tablet met vertraagde vrijstelling. Tramadol werd na orale en rectale aanwending zeer snel geabsorbeerd en gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten. Dit staat in contrast met de veel gunstigere farmacokinetiek bij de mens. Analgesie blijft 3-4 uur gewaarborgd na parenterale toediening. Uit dit onderzoek blijkt dat enkel de intraveneuze en intramusculaire toedieningswegen bruikbaar zijn bij de hond. Dit is te wijten aan de 82

diersoortspecifieke verschillen in cytochroom P450 enzymes . Een andere studie kon bij de hond een biobeschikbaarheid van 65 ± 38% aantonen na orale toediening van de tablet met onmiddellijke vrijstelling. Volgens deze studie is er dus weinig verschil met de mens op het vlak van biologische beschikbaarheid, hoewel er na orale toediening van de tablet met onmiddellijke vrijstelling toch een 83

beduidend kortere halfwaardetijd van 1.71 ± 0.12 uur werd waargenomen . Het praktisch gevolg hiervan is dat de parenterale vorm met goed gevolg kan toegepast worden voor de bestrijding van pijn 81

onder kliniekomstandigheden of bij opflakkering van acute pijn . Bij het aanwenden van de orale vorm, geïndiceerd voor de pijnbestrijding op lange termijn, kan niet uitgesloten worden dat er in 82

bepaalde gevallen onvoldoende analgesie optreedt . 2.2.3

Disease Modifying Osteoarthritis Agents (DMOAA’s)

2.2.3.1 Disease Modifying Osteoarthritis Drugs (DMOAD’s) Hyaluronaat De subjectieve evaluatie van hyaluronzuurinjecties gaf geen klinische verbetering of preventieve effecten aan. Ook de maximale verticale kracht bij drukplaatanalyse en de proteoglycaanconcentratie 84

van het kraakbeen waren niet significant verschillend van de controlegroep . Polygesulfateerde glycosaminoglycanen ®

De polygesulfateerde glycosaminoglycanen zijn op de markt onder de merknaam Adequan Canine . Ze

verminderen

de

degeneratie

van

proteoglycanen,

inhiberen

de

synthese

van

ontstekingsmediatoren (o.a. PGE2), aggrecanasen en MMP’s. Ze zorgen bijkomend voor een toename van het gehalte aan hyaluronzuur en glycosaminoglycanen. De behandelde dieren vertoonden minder mankheid en konden de aangetaste knie over een grotere hoek strekken in vergelijking met de controlegroep. Daarnaast was er 4 en 8 weken na de behandeling een daling van de MMP’s

19

waarneembaar in het gewrichtsvocht, wat deels de verbetering kan verklaren (Millis et al., niet gepubliceerde gegevens, 2005). Ook tijdens de behandeling van heupdysplasie zag men een positief 85

effect, maar helaas niet groot genoeg om statistisch significant te zijn . Verder onderzoek naar de mogelijke positieve effecten op de aangetaste gewrichten is dus noodzakelijk. Het is bovendien van groot belang om in het beginstadium van de ziekte in te grijpen, om de aantasting van het kraakbeen 3

zo veel mogelijk af te remmen en de agressievere therapie te kunnen uitstellen . 2.2.3.2 Voedingssupplementen Glucosamine en chondroïtinesulfaat Glucosamine zou bij omzetting tot N-acetylglucosamine als precursor voor disacharide subunits van 3

glycosaminoglycanen optreden . Na orale opname zou chondroïtinesulfaat worden omgezet tot chondroïtine-4-sulfaat en chrondroïtine6-sulfaat, die voorkomen in normaal kraakbeen. In praktijk zou het meer gaan om een 3

chondroprotectief, dan een herstellend effect . Een uitgebreide humane studie met meer dan 1500 patiënten

kon

geen

effect

aantonen

na

orale

inname

van

glucosaminehydrochloride,

chondroïtinesulfaat of de combinatie tussen beiden. Wel zag men bij de groep die de combinatie van beide middelen innam, een significante vermindering van de pijn optreden bij patiënten met matige tot 86

ernstige kniepijn . Op wetenschappelijke basis is de werking aannemelijk, maar verdere studies moeten meer duidelijkheid brengen. Pentosan polysulfaat Het wordt oraal ingenomen in combinatie met een calciumzout om de absorptie te verbeteren. Het zou zorgen voor een toename van de hyaluronzuursynthese en een verminderd verlies van 3

proteoglycanen . De subjectieve resultaten van één studie

87

toonden een positief effect aan van het

gebruik van pentosan polysulfaat bij de hond, terwijl de subjectieve resultaten van een andere studie

88

dit weerleggen. Er zijn dus meer klinische studies nodig voordat dit middel op wetenschappelijke basis aangeraden kan worden. Glucosaminesulfaat Er werd aangetoond dat glucosaminesulfaat in tegenstelling tot de glucosaminehydrochloride een verminderde expressie van de MMP-1 en 3 teweegbrengt, naast een toegenomen synthese van de 89

aggrecan kernproteïnes en migratie van nieuwe chondrocyten naar beschadigde gebieden . Het blijft voorlopig wel onduidelijk hoe de molecule zonder enzymatische degradatie en metabolisatie 3

uiteindelijk na passage doorheen de darmmucosa zijn doel kan bereiken . Het probleem met glucosaminesulfaat en andere supplementen van deze categorie die tegenwoordig op de markt zijn, is de minderwaardige kwaliteit van sommige preparaten waardoor ze nauwelijks effect hebben op de toestand van het dier. Dit maakt het als dierenarts moeilijk om de eigenaar op 3

wetenschappelijke basis de supplementen aan te raden .

20

2.3 Besluit NSAID’s vormen de basis voor de behandeling van OA. Ze dienen naargelang de ernst van de situatie gecombineerd te worden met fysiotherapie, dieetaanpassingen, chondroprotectantia en eventueel 3

bijkomende analgesie (Figuur 4) .

Fig. 4 Multimodale aanpak van osteoarthrose (Uit Fox, 2010)

21

REFERENTIELIJST 1

C. L. Horstman, M. G. Conzemius, R. Evans, and W. J. Gordon (2004). Assessing the efficacy of perioperative oral carprofen after cranial cruciate surgery using noninvasive, objective pressure platform gait analysis. Veterinary Surgery 33 (3):286-292.

2

T. Bosmans, F. Gasthuys, L. Duchateau, Bruin T. de, G. Verhoeven, and I. Polis (2007). A comparison of tepoxalin-buprenorphine combination and buprenorphine for postoperative analgesia in dogs: a clinical study. J.Vet.Med.A Physiol Pathol.Clin.Med. 54 (7):364-369.

3

Fox, S.M. (2010) Chronic Pain in Small Animal Medicine Manson Publishing, London.

4

Patrick Bateson (1991). Assessment of Pain in Animals, Animal Behavior 42:827-39.

5

A. Bufalari, C. Adami, G. Angeli, and C. E. Short (2007). Pain assessment in animals. Vet.Res.Commun. 31 Suppl 1:55-58.

6

M. M. Quinn, N. S. Keuler, Y. Lu, M. L. Faria, P. Muir, and M. D. Markel (2007). Evaluation of agreement between numerical rating scales, visual analogue scoring scales, and force plate gait analysis in dogs. Vet.Surg. 36 (4):360-367.

7

M. G. Hoelzler, R. C. Harvey, D. A. Lidbetter, and D. L. Millis (2005). Comparison of perioperative analgesic protocols for dogs undergoing tibial plateau leveling osteotomy. Vet.Surg. 34 (4):337-344.

8

L. Holton, J. Reid, E. M. Scott, P. Pawson, and A. Nolan. Development of a behaviour-based scale to measure acute pain in dogs. Vet.Rec. 148 (17):525-531, 2001.

9

J. Reid, A. M. Nolan, J. M. L. Hughes, D. Lascelles, P. Pawson, and E. M. Scott (2007). Development of the short-form Glasgow Composite Measure Pain Scale (CMPS-SF) and derivation of an analgesic intervention score, Animal Welfare, vol. 16, no. 1, pp. 97–104.

10

J. C. Murrell, E. P. Psatha, E. M. Scott, J. Reid, and L. J. Hellebrekers (2008). Application of a modified form of the Glasgow pain scale in a veterinary teaching centre in the Netherlands. Vet.Rec. 162 (13):403-408.

11

Association

Vétérinaire

pour

l'Anesthésie

et

l'Analgésie

Animales

(2011).

4AVet

pijnscoresysteem. Internetreferentie: http://www.medvet.umontreal.ca/4avet/ (geconsulteerd op 3 april 2012). 12

T. M. Robinson, K. T. Kruse-Elliott, M. D. Markel, G. E. Pluhar, K. Massa, and D. E. Bjorling (1999). A comparison of transdermal fentanyl versus epidural morphine for analgesia in dogs undergoing major orthopedic surgery. J.Am.Anim Hosp.Assoc. 35 (2):95-100.

13

A. Bufalari, C. Maggio, I. Cerasoli, U. Morath, and C. Adami (2012). Preemptive carprofen for peri-operative analgesia in dogs undergoing Tibial Plateau Leveling Osteotomy (TPLO): A prospective, randomized, blinded, placebo controlled clinical trial. Schweiz.Arch.Tierheilkd. 154 (3):105-111.

14

D. Fowler, K. Isakow, N. Caulkett, and C. Waldner (2003). An evaluation of the analgesic effects of meloxicam in addition to epidural morphine/mepivacaine in dogs undergoing cranial cruciate ligament repair. Can.Vet.J. 44 (8):643-648.

22

15

F. G. Laredo, E. Belda, J. Murciano, M. Escobar, A. Navarro, K. J. Robinson, and R. S. Jones (2004). Comparison of the analgesic effects of meloxicam and carprofen administered preoperatively to dogs undergoing orthopaedic surgery. Vet.Rec. 155 (21):667-671.

16

D. C. Brodbelt, P. M. Taylor, and G. W. Stanway (1997). A comparison of preoperative morphine and buprenorphine for

postoperative

analgesia for

arthrotomy in dogs.

J.Vet.Pharmacol.Ther. 20 (4):284-289. 17

N. Brock (1995). Treating moderate and severe pain in small animals. Can.Vet.J. 36 (10):658660.

18

G. Pettifer and D. Dyson (2000). Hydromorphone: a cost-effective alternative to the use of oxymorphone. Can.Vet.J. 41 (2):135-137.

19

B. Kukanich, B. D. Lascelles, A. M. Aman, K. L. Mealey, and M. G. Papich (2005). The effects of inhibiting cytochrome P450 3A, p-glycoprotein, and gastric acid secretion on the oral bioavailability of methadone in dogs. J.Vet.Pharmacol.Ther. 28 (5):461-466.

20

B. Kukanich and S. L. Borum (2008). The disposition and behavioral effects of methadone in Greyhounds. Vet.Anaesth.Analg. 35 (3):242-248.

21

C. Ingvast-Larsson, A. Holgersson, U. Bondesson, A. S. Lagerstedt, and K. Olsson (2010). Clinical pharmacology of methadone in dogs. Vet.Anaesth.Analg. 37 (1):48-56.

22

E. N. Leibetseder, M. Mosing, and R. S. Jones (2006). A comparison of extradural and intravenous methadone on intraoperative isoflurane and postoperative analgesia requirements in dogs. Vet.Anaesth.Analg. 33 (2):128-136.

23

BCFI (2010). Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik.

24

Borer LR, Peel JE, Seewald W, Schawalder P, Spreng DE (2003). Effect of carprofen, etodolac, meloxicam, or butorphanol in dogs with induced acute synovitis. Am.J.Vet.Res. 64 (11): 1429-1437.

25

S. C. Budsberg, A. R. Cross, J. E. Quandt, L. S. Pablo, and A. R. Runk (2002). Evaluation of intravenous administration of meloxicam for perioperative pain management following stifle joint surgery in dogs. Am.J.Vet.Res. 63 (11):1557-1563.

26

R. S. Jones. Epidural analgesia in the dog and cat. Vet.J. 161 (2):123-131, 2001.

27

Muir WW, Hubbell JAE, Skarda R, et al. (2000). Local anesthesia in dogs and cats. In Handbook of Veterinary Anesthesia, 4th edition, St Louis, MO, Mosby, pp 100-118.

28

P. K. Hendrix, M. R. Raffe, E. P. Robinson, L. J. Felice, and D. A. Randall (1996). Epidural administration of bupivacaine, morphine, or their combination for postoperative analgesia in dogs. J.Am.Vet.Med.Assoc. 209 (3):598-607.

29

T. L. Yaksh, J. C. Provencher, M. L. Rathbun, and F. R. Kohn (1999). Pharmacokinetics and efficacy of

epidurally delivered

sustained-release

encapsulated

morphine

in

dogs.

Anesthesiology 90 (5):1402-1412. 30

C. M. Bernards and H. F. Hill (1992). Physical and chemical properties of drug molecules governing their diffusion through the spinal meninges. Anesthesiology 77 (4):750-756.

23

31

A. S. Tung and T. L. Yaksh (1982). The antinociceptive effects of epidural opiates in the cat: studies of the pharmacology and the effects of lipophilicity in spinal analgesia. Pain 12 (4):343356.

32

M. J. Cousins and L. E. Mather (1984). Intrathecal and epidural administration of opioids. Anesthesiology 61 (3):276-310.

33

M. B. Sabbe, M. R. Grafe, E. Mjanger, P. J. Tiseo, H. F. Hill, and T. L. Yaksh (1994). Spinal delivery of sufentanil, alfentanil, and morphine in dogs. Physiologic and toxicologic investigations. Anesthesiology 81 (4):899-920.

34

K. E. Torske and D. H. Dyson (2000). Epidural analgesia and anesthesia. Vet.Clin.North Am.Small Anim Pract. 30 (4):859-874.

35

S. N. Raja, R. E. Dickstein, and C. A. Johnson (1992). Comparison of postoperative analgesic effects of intraarticular bupivacaine and morphine following arthroscopic knee surgery. Anesthesiology 77 (6):1143-1147.

36

C. Stein, K. Comisel, E. Haimerl, A. Yassouridis, K. Lehrberger, A. Herz, and K. Peter (1991). Analgesic effect of intraarticular morphine after arthroscopic knee surgery. N.Engl.J.Med. 325 (16):1123-1126.

37

J. Dalsgaard, S. Felsby, P. Juelsgaard, and J. Froekjaer (1994). Low-dose intra-articular morphine analgesia in day case knee arthroscopy: a randomized double-blinded prospective study. Pain 56 (2):151-154.

38

S. O. Heard, W. T. Edwards, D. Ferrari, D. Hanna, P. D. Wong, A. Liland, and M. M. Willock (1992). Analgesic effect of intraarticular bupivacaine or morphine after arthroscopic knee surgery: a randomized, prospective, double-blind study. Anesth.Analg. 74 (6):822-826.

39

J. L. Sammarco, M. G. Conzemius, S. Z. Perkowski, M. J. Weinstein, T. P. Gregor, and G. K. Smith (1996). Postoperative analgesia for stifle surgery: a comparison of intra-articular bupivacaine, morphine, or saline. Vet.Surg. 25 (1):59-69.

40

Catterall W, Mackie K Local anesthetics (1996). In Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, Montreal, McGraw-Hill, p. 331-347.

41

B. Stanek, M. Schwarz, M. Zimpfer, and G. Raberger (1980). Plasma concentrations of noradrenaline and adrenaline and plasma renin activity during extradural blockade in dogs. Br.J.Anaesth. 52 (3):305-311.

42

J. F. Butterworth, F. O. Walker, and S. Z. Lysak (1990). Pregnancy increases median nerve susceptibility to lidocaine. Anesthesiology 72 (6):962-965.

43

Nolte I, Watney GCG, Hall LW (1983). Cardiovascular effects of epidural blocks in dogs. J Small Anim Piact 24:17-21.

44

K. E. Torske, D. H. Dyson, and G. Pettifer (1998). End tidal halothane concentration and postoperative analgesia requirements in dogs: a comparison between intravenous oxymorphone and epidural bupivacaine alone and in combination with oxymorphone. Can.Vet.J. 39 (6):361-369.

24

45

C. Franquelo, A. Toledo, J. Manubens, C. Cristofol, and M. Arboix (1995). Bupivacaine disposition and pharmacologic effects after intravenous and epidural administrations in dogs. Am.J.Vet.Res. 56 (8):1087-1091.

46

R. W. Gristwood (2002). Cardiac and CNS toxicity of levobupivacaine: strengths of evidence for advantage over bupivacaine. Drug Saf 25 (3):153-163.

47

G. A. Tejwani, A. K. Rattan, and J. S. McDonald (1992). Role of spinal opioid receptors in the antinociceptive interactions between intrathecal morphine and bupivacaine. Anesth.Analg. 74 (5):726-734.

48

L. M. Rasmussen, A. J. Lipowitz, and L. F. Graham. Controlled (2006), clinical trial assessing saphenous, tibial and common peroneal nerve blocks for the control of perioperative pain following femoro-tibial joint surgery in the nonchondrodystrophoid dog. Vet.Anaesth.Analg. 33 (1):49-61.

49

M. P. Dumas, G. Ravasio, A. M. Carotenuto, S. Boiocchi, A. Jacchetti, V. Bronzo, and D. Fonda (2008). Post-operative analgesic effects, after orthopaedic surgery in the dog, of locoregional ropivacaine and bupivacaine blockade using the nerve locator technique: 159 cases. Vet.Res.Commun. 32 Suppl 1:S283-S286.

50

H. Vaghadia, V. Chan, S. Ganapathy, A. Lui, J. McKenna, and K. Zimmer (1999). A multicentre trial of ropivacaine 7.5 mg x ml(-1) vs bupivacaine 5 mg x ml(-1) for supra clavicular brachial plexus anesthesia. Can.J.Anaesth. 46 (10):946-951.

51

K. A. Agnello, L. R. Reynolds, and S. C. Budsberg (2005). In vivo effects of tepoxalin, an inhibitor of cyclooxygenase and lipoxygenase, on prostanoid and leukotriene production in dogs with chronic osteoarthritis. Am.J.Vet.Res. 66 (6):966-972.

52

Argentieri, D.C., Ritchie, D.M., Ferro, M.P., et al. (1994). Tepoxalin: A dual cyclooxygenase/5lipoxygenase inhibitor of arachidonic acid metabolism with potent anti-inflammatory activity and a favorable gastrointestinal profile. J Pharmacol Exp Ther 271 1399-1408.

53

T. Kirchner, B. Aparicio, D. C. Argentieri, C. Y. Lau, and D. M. Ritchie (1997). Effects of tepoxalin, a dual inhibitor of cyclooxygenase/5-lipoxygenase, on events associated with NSAID-induced gastrointestinal inflammation. Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids 56 (6):417-423.

54

P. Kay-Mugford, S. J. Benn, J. LaMarre, and P. Conlon (2000). In vitro effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on cyclooxygenase activity in dogs. Am.J.Vet.Res. 61 (7):802-810.

55

S. L. Curry, S. M. Cogar, and J. L. Cook (2005). Nonsteroidal antiinflammatory drugs: a review. J.Am.Anim Hosp.Assoc. 41 (5):298-309.

56

The Merck Veterinary Manual (2011). Specific Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. Internetreferentie:

http://www.merckvetmanual.com/mvm/index.jsp?cfile=htm/bc/191606.htm

(geconsulteerd op 3 april 2012). 57

D. L. Millis, J. P. Weigel, T. Moyers, and F. C. Buonomo. Effect of deracoxib, a new COX-2 inhibitor, on the prevention of lameness induced by chemical synovitis in dogs. Vet.Ther. 3 (4):453-464, 2002.

25

58

H. A. Hazewinkel, W. E. Van den Brom, L. F. Theyse, M. Pollmeier, and P. D. Hanson (2008). Comparison of the effects of firocoxib, carprofen and vedaprofen in a sodium urate crystal induced synovitis model of arthritis in dogs. Res.Vet.Sci. 84 (1):74-79.

59

T. P. Clark, C. Chieffo, J. C. Huhn, E. L. Nimz, C. Wang, and M. G. Boy (2003). The steadystate

pharmacokinetics

and

bioequivalence

of

carprofen

administered

orally

and

subcutaneously in dogs. J.Vet.Pharmacol.Ther. 26 (3):187-192. 60

J. S. Gaynor, S. Brevard, C. Mallinckrodt, G. Baker, and K. Wander (2002). Effect of perioperative oral carprofen on postoperative pain in dogs undergoing surgery for stabilization of ruptured cranial cruciate ligaments. Vet.Ther. 3 (4):425-434.

61

A. Nolan and J. Reid (1993). Comparison of the postoperative analgesic and sedative effects of carprofen and papaveretum in the dog. Vet.Rec. 133 (10):240-242.

62

B. D. Lascelles, S. J. Butterworth, and A. E. Waterman (1994). Postoperative analgesic and sedative effects of carprofen and pethidine in dogs. Vet.Rec. 134 (8):187-191.

63

E. Grisneaux, P. Pibarot, J. Dupuis, and D. Blais (1999). Comparison of ketoprofen and carprofen administered prior to orthopedic surgery for control of postoperative pain in dogs. J.Am.Vet.Med.Assoc. 215 (8):1105-1110.

64

H. P. Lefebvre, V. Laroute, M. Alvinerie, M. Schneider, P. Vinclair, J. P. Braun, and P. L. Toutain (1997). The effect of experimental renal failure on tolfenamic acid disposition in the dog. Biopharm.Drug Dispos. 18 (1):79-91.

65

P. Lees, Q. A. McKellar, R. Foot, and G. Gettinby (1998). Pharmacodynamics and pharmacokinetics of tolfenamic acid in ruminating calves: evaluation in models of acute inflammation. Vet.J. 155 (3):275-288.

66

Fonda, D. & Perini, A (2000). Die schmerzstillende Wirkung der Tolfenaminsäure nach orthopädischer Chirurgie beim Hund. Tierärztliche Umschau, 55, 115–118.

67

E. Grandemange, S. Fournel, and B. Boisrame (2007). Field evaluation of the efficacy of tolfenamic acid administered in one single preoperative injection for the prevention of postoperative pain in the dog. J.Vet.Pharmacol.Ther. 30 (6):503-507.

68

Lecoindre, P., Richard, P., Deleforge, J., Chevalier, M. & Davot, J.L (1995). Tolérance gastrique de l’acide tolfénamique administré au chien pendant 5 semaines. Pratiques Médicales Chirurgicales Animaux Compagnie, 30, 75–80.

69

Chaffaux, S., Thomas, E. & Deleforge, J (1991). Intérêt d’un traitement post-opératoire par l’acide tolfénamique lors de mammectomie chez la chienne. Recueil de Médecine Vétérinaire, 167, 507–511.

70

Lecoindre, P., Thomas, E. & Richard, P (1995). Evaluation of a new therapeutic regimen of tolfenamic acid in the treatment of chronic painful locomotor syndromes in the dog. Proceedings of the 2nd European Congress of the Federation of European Companion Animal Veterinary Associations, p. 123, Brussels, 27-28-29 October 1995.

71

P. D. Hanson, K. C. Brooks, J. Case, M. Conzemius, W. Gordon, J. Schuessler, B. Shelley, R. Sifferman, M. Drag, R. Alva, L. Bell, D. Romano, and C. Fleishman (2006). Efficacy and safety

26

of firocoxib in the management of canine osteoarthritis under field conditions. Vet.Ther. 7 (2):127-140. 72

C. M. Egger, L. Glerum, Haag K. Michelle, and B. W. Rohrbach (2007). Efficacy and costeffectiveness of transdermal fentanyl patches for the relief of post-operative pain in dogs after anterior cruciate ligament and pelvic limb repair. Vet.Anaesth.Analg. 34 (3):200-208.

73

A. E. Kyles, E. M. Hardie, B. D. Hansen, and M. G (1998). Papich. Comparison of transdermal fentanyl

and

intramuscular

oxymorphone

on

post-operative

behaviour

after

ovariohysterectomy in dogs. Res.Vet.Sci. 65 (3):245-251. 74

J. K. Rychel (2010). Diagnosis and treatment of osteoarthritis. Top.Companion.Anim Med. 25 (1):20-25.

75

R. D. Kealy, D. F. Lawler, J. M. Ballam, G. Lust, D. N. Biery, G. K. Smith, and S. L. Mantz (2000). Evaluation of the effect of limited food consumption on radiographic evidence of osteoarthritis in dogs. J.Am.Vet.Med.Assoc. 217 (11):1678-1680.

76

M. Pollmeier, C. Toulemonde, C. Fleishman, and P. D. Hanson (2006). Clinical evaluation of firocoxib and carprofen for the treatment of dogs with osteoarthritis. Vet.Rec. 159 (17):547551.

77

V. B. Schmid, D. E. Spreng, W. Seewald, M. Jung, P. Lees, and J. N. King (2010). Analgesic and anti-inflammatory actions of robenacoxib in acute joint inflammation in dog. J.Vet.Pharmacol.Ther. 33 (2):118-131.

78

S. R. Cox, S. Liao, M. Payne-Johnson, R. J. Zielinski, and M. R. Stegemann (2011). Population pharmacokinetics of mavacoxib in osteoarthritic dogs. J.Vet.Pharmacol.Ther. 34 (1):1-11,.

79

S. R. Cox, S. P. Lesman, J. F. Boucher, M. J. Krautmann, B. D. Hummel, M. Savides, S. Marsh, A. Fielder, and M. R. Stegemann (2010). The pharmacokinetics of mavacoxib, a longacting COX-2 inhibitor, in young adult laboratory dogs. J.Vet.Pharmacol.Ther. 33 (5):461-470.

80

J. K. Sessions, L. R. Reynolds, and S. C. Budsberg (2005). In vivo effects of carprofen, deracoxib, and etodolac on prostanoid production in blood, gastric mucosa, and synovial fluid in dogs with chronic osteoarthritis. Am.J.Vet.Res. 66 (5):812-817.

81

J. K. Gierse, N. R. Staten, G. F. Casperson, C. M. Koboldt, J. S. Trigg, B. A. Reitz, J. L. Pierce, and K. Seibert (2002). Cloning, expression, and selective inhibition of canine cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Vet.Ther. 3 (3):270-280.

82

M. Giorgi, Carlo S. Del, G. Saccomanni, B. Lebkowska-Wieruszewska, V. Turini, and C. Kowalski (2009). Biopharmaceutical profile of tramadol in the dog. Vet.Res.Commun. 33 Suppl 1:189-192.

83

B. Kukanich and M. G. Papich (2004). Pharmacokinetics of tramadol and the metabolite Odesmethyltramadol in dogs. J.Vet.Pharmacol.Ther. 27 (4):239-246.

84

K. D. Brandt, G. N. Smith, and S. L. Myers (2004). Hyaluronan injection affects neither osteoarthritis progression nor loading of the OA knee in dogs. Biorheology 41 (3-4):493-502.

85

J. J. de Haan, R. L. Goring, and B. S. Beale (1994). Evaluation of polysulfated glycosaminoglycan for the treatment of hip dysplasia in dogs. Vet.Surg. 23 (3):177-181.

27

86

D. O. Clegg, D. J. Reda, C. L. Harris, M. A. Klein, J. R. O'Dell, M. M. Hooper, J. D. Bradley, C. O. Bingham, III, M. H. Weisman, C. G. Jackson, N. E. Lane, J. J. Cush, L. W. Moreland, H. R. Schumacher, Jr., C. V. Oddis, F. Wolfe, J. A. Molitor, D. E. Yocum, T. J. Schnitzer, D. E. Furst, A. D. Sawitzke, H. Shi, K. D. Brandt, R. W. Moskowitz, and H. J. Williams (2006). Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N.Engl.J.Med. 354 (8):795-808.

87

R. A. Read, D. Cullis-Hill, and M. P. Jones (1996). Systemic use of pentosan polysulphate in the treatment of osteoarthritis. J.Small Anim Pract. 37 (3):108-114.

88

J. F. Innes, A. R. Barr, and M. Sharif (2000). Efficacy of oral calcium pentosan polysulphate for the treatment of osteoarthritis of the canine stifle joint secondary to cranial cruciate ligament deficiency. Vet.Rec. 146 (15):433-437.

89

E. M. Tan, G. R. Dodge, T. Sorger, I. Kovalszky, G. A. Unger, L. Yang, E. M. Levine, and R. V. Iozzo (1991). Modulation of extracellular matrix gene expression by heparin and endothelial cell growth factor in human smooth muscle cells. Lab Invest 64 (4):474-482.

28