UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2013-2014

De dermatologische klachten van de naakthond en illustratie aan de hand van een case bespreking

door

Marieke BEUN

Promotor: Dr. Vandenabeele Copromotor: Prof. Dr. Declercq

Casus in het kader van de Masterproef

© 2014 Marieke Beun

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2013-2014

De dermatologische klachten van de naakthond en illustratie aan de hand van een case bespreking

door

Marieke BEUN

Promotor: Dr. Vandenabeele Copromotor: Prof. Dr. Declercq

Casus in het kader van de Masterproef

© 2014 Marieke Beun

VOORWOORD In eerste instantie wil ik mijn promotor, Dr. Vandenabeele, bedanken. Ik dank haar voor haar begeleiding, hulp en tijd om de masterproef na te lezen. Daarbij wil ik professor Declercq bedanken voor het nalezen van de masterproef en mij op mijn fouten te wijzen. Als laatste wil ik mijn beste vriendin, Esther, bedanken voor het nalezen van de casus, haar opbouwende kritiek en morele steun.

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING .................................................................................................................................................... 1 INLEIDING............................................................................................................................................................... 2 1.LITERATUURSTUDIE .......................................................................................................................................... 2 1.1 CONGENITALE ALOPECIE .......................................................................................................................... 2 1.2 FOLLIKEL DYSPLASIE................................................................................................................................. 3 1.3 ECTODERMALE DYSPLASIE ...................................................................................................................... 3 1.4 NAAKTHONDEN ........................................................................................................................................... 4 1.4.1 De Chinese naakthond .......................................................................................................................... 4 1.4.2 De Mexicaanse naakthond..................................................................................................................... 5 1.4.3 De Peruviaanse naakthond .................................................................................................................... 5 1.4.4 De Amerikaanse naakthond ................................................................................................................... 5 1.5 GEPREDISPONEERDE DERMATOLOGISCHE AANDOENINGEN ............................................................ 6 1.5.1 Comedonen ........................................................................................................................................... 6 1.5.2 Zon-geïnduceerde aandoeningen ......................................................................................................... 6 1.5.3 Contact hypersensitiviteit ....................................................................................................................... 8 1.5.5 Dorsale huidreacties door topicale corticosteroïden .............................................................................. 9 1.5.6 Malassezia dermatitis .......................................................................................................................... 10 1.5.7 Bacteriële folliculitis en furunculose ..................................................................................................... 10 1.6 HET GEBRUIK VAN AFGELEIDEN VAN VITAMINE A .............................................................................. 11 2. CASUÎSTIEK ..................................................................................................................................................... 12 2.1 CONSULTATIE ........................................................................................................................................... 12 2.1.1 Signalement ......................................................................................................................................... 12 2.1.3 Lichamelijk onderzoek ......................................................................................................................... 12 2.1.4 Dermatologisch onderzoek .................................................................................................................. 12 2.1.5 Probleemlijst ........................................................................................................................................ 12 2.1.6 Differentiaaldiagnoses ......................................................................................................................... 13 2.1.7 Diagnostische testen ............................................................................................................................ 13 2.1.8 Diagnose .............................................................................................................................................. 14 2.1.9 Behandeling ......................................................................................................................................... 14 2.2 CONTROLE ................................................................................................................................................ 14 2.2.1 Anamnese ............................................................................................................................................ 14 2.2.2 Dermatologisch onderzoek .................................................................................................................. 15 2.2.3 Probleemlijst ........................................................................................................................................ 15 2.2.4 Differentiaal diagnoses ........................................................................................................................ 15 2.2.5. Diagnostische testen ........................................................................................................................... 15 2.2.6 Diagnose .............................................................................................................................................. 15 2.2.7 Behandeling ......................................................................................................................................... 16 2.3 VERDER VERLOOP ................................................................................................................................... 16 3. DISCUSSIE ....................................................................................................................................................... 17

SAMENVATTING Congenitale alopecie wordt beschouwd als een ziekte. Desalniettemin worden naakthonden speciaal haarloos gefokt. Abnormale haarfollikels liggen aan de basis van hun haarloosheid. Het defect is meestal gebaseerd op genetische abnormaliteiten, welke alleen gedifferentieerde cellen of ook de ongedifferentieerde cellen kunnen aantasten. Dit zorgt ervoor dat het ectodermale defect respectievelijk enkel de haarfollikels of evenwel andere ectodermale structuren beïnvloedt. Bij deze laatste spreekt men van ectodermale dysplasie. Daarom worden er bij sommige rassen dentitie problemen gezien (Mecklenburg, 2006). De haarloosheid brengt enkele dermatologische aandoeningen/letsels met zich mee (Hall en Keirstead, 2005). De naakthonden vormen namelijk spontaan comedonen. De talgklieren van deze honden zijn hyperplastisch en het folliculaire epitheel is hyperkeratotisch. Men veronderstelt dat deze veranderingen de vorming van comedonen stimuleren (Kimura en Kunia, 1996). De rudimentaire follikels kunnen, naast comedonen, ook secundaire pyodermie ontwikkelen. Een secundaire bacteriële folliculitis kan een recidiverend probleem vormen. Indien de follikels ruptureren, onstaat er furunculose. Er wordt dan een pyogranulomateuze of granulomateuze reactie gezien in de omgeving van de geruptureerde haarfollikel. Naast bacteriële infecties worden de honden vaak getroffen door een Malassezia dermatitis (Hall en Keirstead, 2005). Door de afwezigheid van de vacht zijn de honden gevoelig aan UV-stralen en chemische irritatie. Dit kan leiden tot zon-geïnduceerde letsels, neoplasiën en allergische contacthypersensitiviteit (Kimura, 2007; Jackson en Marsella, 2012). De huid ondergaat veranderingen bij topicale behandeling met corticosteroïden. Topicale therapie zal leiden tot een verdunning van de epidermis en het ontstaan van een ontstekingsreactie is mogelijk. Na de behandeling zijn er ook structurele veranderingen in de dermis te zien (Kimura en Kunio, 1999). Daarnaast heeft men aangetoond dat landbouwchemicaliën, met of zonder UV bestraling, leiden tot toxiciteit van de huid (Kimura et al., 2009). Het gebruik van retinoïden is onderzocht op naakthonden. Therapie van tretinoïden kan een vermindering geven van het aantal comedonen en kan een UV-beschadigde huid gedeeltelijk herstellen (Shwartzman et al, 1996; Kimura en Kunio, 1998). Een mogelijk neveneffect van de behandeling van retinoïden is het ontwikkelen van retinoïd dermatitis (Kimura en Kunio, 1998).

INLEIDING De 3 lagen van de huid zijn de epidermis, dermis en subcutis. De vacht bestaat uit een boven- en een ondervacht. Ze bestaan respectievelijk uit primaire en dunnere, secundaire haren. Bij sommige rassen is de ondervacht langer dan de bovenvacht, daarbij kan de lengte van de vacht verschillen naargelang het ras (Baker en Thomsett 1990). Bepaalde honderassen werden echter geselecteerd voor de afwezigheid van haren, meerbepaald de naaktrassen. Deze scriptie zal verder ingaan op de beschikbare literatuur over deze naaktrassen en meerbepaald hun predisposite tot ontwikkelen van huidaandoeningen. Tot slot wordt een casus besproken van een naakthond met huidaandoeningen. 1.LITERATUURSTUDIE 1.1 CONGENITALE ALOPECIE Congenitale haarabnormaliteiten kunnen variëren van de totale afwezigheid van haarfollikels, tot verminderde aantallen follikels of tot de aanwezigheid van kleinere haarfollikels. Terzelfder tijd kunnen er problemen met de dentitie, de traanproductie, nagels en epitrichiale en atrichiale klieren gezien worden (Hall en Keirstead, 2005; Jackson en Marsella, 2012). De haarloosheid kan zich presenteren over bijna het volledige lichaam of beperkt blijven tot enkele zones van het lichaam, dit is dan partiële alopecie. De temporale regio, de pinnae, het ventrale abdomen en borst, het dorsale deel van het lichaam en de staart worden het meest getroffen. De snorharen kunnen aangetast zijn, waardoor ze gekruld staan of afwezig zijn. Overgebleven haren, in meer gegeneraliseerde alopecie, bevinden zich op de dorsale middenlijn van het hoofd en de thorax. Dit patroon wordt ook gezien bij naakte rassen. Initieel is de huid van de honden normaal. Later treed er hyperpigmentatie, als bescherming tegen dermatitis solaris, en schilfering op. Secundaire bacteriële folliculitis en het ontstaan van comedonen komen courant voor. Men ziet frequent dat deze uitgebreider worden naarmate de honden ouder worden. Congenitale alopecie of hypothrichosis komt voor in verschillende rassen waar er vooral reuen worden aangetast. Als uitzondering werden er in 1984 en 1994 respectievelijk een geval van een vrouwelijke Labrador en Rottweiler beschreven (Kunkle, 1984; Ihrke et al. 1994). Een geslachtsgebonden overerving wordt dan ook vermoed. Het groter worden van de kale zones door groei van de hond, kan verkeerdelijk opgevat worden als progressie van de ziekte, aangezien de aandoening niet progressief is. Biopsie maakt het mogelijk om partiële alopecie te onderkennen door de densiteit en grootte van follikels in aangetaste en normale zones te vergelijken. De biopten worden genomen in zowel aangetaste als normale zones van de huid, zodat deze met elkaar vergeleken kunnen worden (Gross et al., 2007).

Op histopathologie zijn de epidermis en dermis van deze honden normaal. De voornaamste verandering die wordt gezien, is een vermindering van de densiteit van de follikels. Daarnaast kan er een variabele verkleining van de talgklieren voorkomen, hoewel dit niet altijd gezien wordt. Het aantal secundaire haarfollikels kan duidelijk gedaald zijn. De follikels die aanwezig zijn, kunnen kleiner zijn en/of in de telogene fase zijn. Indien er haarschachten aanwezig zijn, zijn deze dun. Folliculaire hyperkeratose met de vorming van comedonen kan in erge mate voorkomen. Dit wordt vooral gezien bij de Mexicaanse naakthond en andere haarloze rassen. De comedonen kunnen voorkomen in

2

combinatie met pyodermie of hyperplastische dermatitis (Gross et al., 2007). Ondanks het feit dat sommige rassen speciaal haarloos gefokt worden, wordt de alopecie gewoonlijk als een ziekte beschouwd

waarvan de manier

van overerving varieert. Het ontstaan van comedonen,

hyperpigmentatie, schilfering en een predispositie voor dermatitis solaris zijn de gevolgen van de haarloosheid (Mecklenburg, 2006).

1.2 FOLLIKEL DYSPLASIE De haren verlaten de epidermis via groepen van samengestelde follikels. Meestal bestaan ze uit 3 groepen waarbij de centrale follikel de dikste haar van de primaire haren bevat. Het primaire haar heeft de grootste dikte en reikt dieper tot in de dermis en subcutis. De omringende follikels bestaan gewoonlijk uit 2 fijnere primaire haren met daarbij secundaire haren. De follikel zelf bestaat uit de haarschacht, de binnenste en buitenste haarschede. In de anagene of groeifase is er een instulping die matrixcellen bevat. Deze cellen vormen de haren en de binnenste schede (Baker en Thomsett, 1990). Een spontane genetische mutatie die de oorzaak is voor het verlies van haarvorming in de follikel, heeft gezorgd voor het ontstaan van naakte rassen zoals de Chinese en de Mexicaanse naakthond (Hall en Keirstead, 2005). Veranderingen in de kwaliteit of kwantiteit van de haren leidt tot alopecie. Een abnormale morfologie van de haarfollikel ligt aan de basis bij congenitale alopecie. Deze kan klinisch duidelijk worden enkele weken na de geboorte. In de meeste gevallen is het defect gebaseerd op genetische abnormaliteiten en daardoor erfelijk. Deze kan enkel een gedifferentieerde celpopulatie aantasten, waardoor het ectodermale defect beperkt blijft tot de haarfollikels. Dit leidt tot haarfollikel dysplasie (Mecklenburg, 2006).

Een grotere afstand tussen de groepen haarfollikels of een permanent verlies van follikels zal leiden tot een verminderde hoeveelheid haar. Het verlies van follikels kan beperkt zijn tot een bepaald soort subtype. Species hebben namelijk verschillende subtypes van haarfollikels. Op het individuele dier zelf variëren de types naargelang de plaats op het lichaam (Mecklenburg, 2006). 1.3 ECTODERMALE DYSPLASIE Wanneer er ook ongedifferentieerde cellen aangetast worden, zal het defect ook aanwezig zijn in hun dochtercellen. Op deze manier worden ook andere structuren, afkomstig van het ectoderm, zoals de apocriene klieren, de nagels en de tanden betrokken in het probleem. Dit wordt ectodermale dysplasie genoemd (Mecklenburg, 2006). In een studie uit 2010 wordt het fenotype van haarloze honden beschouwd als een caniene ectodermale dysplasie die overgeërfd wordt als een monogenetische autosomale semidominant factor. Deze is gelinkt aan chromosoom 17 in Mexicaanse, Peruviaanse en Chinese naakthonden. De afwezige of schaarse vacht gaat gepaard met abnormale of afwezige tanden. De auteurs veronderstellen dat de dysplasie het gevolg is van een haploinsufficiëntie van FOXI3 door een duplicatie van 7 basenparen. Op deze manier zou het totaal ontbreken van FOXI3 de embryonale sterfte verklaren (Drögemüller et al., 2008). Volgens Wiener et al. (2013) is FOX13 ook belangrijk in de craniofaciale ontwikkeling. De auteurs beschrijven dat dieren die homozygoot zijn voor de FOX13 mutatie hierdoor prenataal zullen sterven (Wiener et al., 2013).

3

1.4 NAAKTHONDEN 1.4.1 De Chinese naakthond De Chinese naakthond heeft enkel haar op de schedel, de staarttop en op het distale gedeelte van de ledematen. Op de dorsale middenlijn

van de rug kunnen er haren aanwezig zijn. Dit wordt

desalniettemin als een fout in het ras beschouwd. De haren kunnen gekleurd of wit zijn, waar bij deze laatste een stippeling van een variërende kleur al dan niet aanwezig is. De huid zelf is gepigmenteerd. Een gevlekt patroon met niet gepigmenteerde zones is mogelijk. Deze aanwezigheid van behaarde en naakte huiddelen, wordt verkregen door de werking van het dominante gen, Hr, voor hypothrichosis en het gen, I, voor de lange haren. De Chinese naakthond heeft een grotere hoeveelheid haar vergeleken met andere naakthonden. Dit komt door de incorporatie van het gen I in het genotype. De normaal behaarde honden worden powderpuffs genoemd door hun lange haren. Door Robinson (1985) wordt er verondersteld dat het gen dominant lethaal is. Deze assumptie werd verkregen door de verschillen van de nestgrootte afkomstig van 2 Chinese naakthonden of van een Chinese naakthond en een powderpuff. Er wordt aangenomen dat de dieren homozygoot voor hypothrichosis prenataal sterven. Daarbij kunnen de normaal behaarde afstammelingen niet geëlimineerd worden (Robinson, 1985). Volgens Wiener et al., zoals hierboven vermeld, zouden de dieren prenataal sterven, omdat ze homozygoot zijn voor de mutatie in FOX13. Daarbij zijn er, volgens de auteurs, nog andere factoren die bijdragen tot het finale fenotype. Een zo'n factor zou aanleiding geven tot aanpassingen in het fenotype. Dit principe wordt ondersteund door het feit dat alle Chinese naakthonden een mutatie voor het FOX13 gen hebben. De Chinese naakthonden worden door de auteurs, op basis van de hoeveelheid van hun haar, opgedeeld in echte naakthonden en matig behaarde honden. Beide fenotypes hebben dysplastische haarfollikels. Bij de echte naakthonden varieerde het aantal dysplastische follikels van 0-50 %. Bij de matig behaarde honden was dit 0-33,3 % van de follikels. De powderpuffs, daarentegen, hebben normale follikels. De overgrote meerderheid van deze dysplastische haarfollikels bestaan uit een infundibulum en hebben geen isthmus. Men zag frequent de vorming van comedonen. Een immature dermale papil bevindt zich aan de het distale einde van deze haarfollikels. De papil bevat een cluster van mesenchymale cellen waar een variabele hoeveelheid van melanine aanwezig was. De densiteit van de haarfollikels is normaal bij de powderpuff. Deze densiteit is verlaagd bij de matig behaarde hond en verlaagt nog meer bij de echte naakthond. Zowel de matig behaarde honden als echte naakthonden vertonen in het algemeen erge infundibulaire hyperkeratose. Bij de powderpuffs was dit maar mild aanwezig. Talg- en zweetklieren werden bij alle fenotypen gevonden. Van de geëvalueerde honden hadden de powderpuffs een normale dentitie. De matig behaarde honden en naakthonden hadden echter milde tot erge tandabnormaliteiten. De ectodermale dysplasie wordt autosomaal semi-dominant overgeërfd. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in FOX13 (Wiener et al., 2013).

4

1.4.2 De Mexicaanse naakthond De honden, ook wel Xoloitzcuintle genoemd, hebben enkel wat stijve haren in een kuif op de schedel en op de staartpunt (Kimura et al., 1993; Mecklenburg, 2006). De huid bevat verschillende haarfollikel plugs, waarvan het aantal verminderd bij toenemende leeftijd. Deze follikels zijn niet in staat om een haar te produceren. In de haarfollikel is er epidermale ingroei die een mesenchymale condensatie als basis heeft. Men veronderstelt dat dit een immature dermale papil is. De epidermale ingroei leidt niet tot een normale haarfollikel, maar vormt een infundibulum waarin keratine zich opstapelt waardoor comedonen ontstaan.

Deze bevinden zich voornamelijk

op de rug, de distale extremiteiten,

praeputium en de ventrale nek. De haarloze honden hebben weinig haarfollikels op de rug die gelinkt zijn met talg- of apocriene klieren (Mecklenburg, 2006). In een onderzoek uit 1993, heeft men de erfelijkheid van deze haarloze honden onderzocht door beagles en de Mexicaanse haarloze hond te kruisen. Hieruit bleek dat de haarloosheid dominant is over de normale vacht. Er werden hierbij 3 verschillende soorten paringen uitgevoerd, namelijk: een mannelijke Mexicaanse haarloze hond met een vrouwelijke beagle, de mannelijke haarloze F1 hybride met de vrouwelijke beagles en de mannelijke haarloze F2 hybriden met de vrouwelijke beagles. Er werd telkens dezelfde ratio van behaarde en haarloze honden (1:1) verkregen in de nesten. Deze ratio bedroeg

1:3 wanneer

haarloze honden met elkaar gekruist werden. Men concludeerde dat er een autosomale, dominante mono genetische overerving aan de basis ligt (Kimura et al., 1993). De haarloosheid is gelinkt met dysplastische tanden, daardoor maakt het deel uit van de ectodermale dysplasie. In 1997 heeft men aangetoond dat het gebruik van minoxidil de postnatale haarfollikel ontwikkeling stimuleert bij de Mexicaanse naakthond. Het onderliggende mechanisme hiervan is echter slecht bekend (Mecklenburg, 2006). 1.4.3 De Peruviaanse naakthond De Peruviaanse naakthond of de Inca naakthond is een zeldzaam ras. De haarloosheid wordt veroorzaakt door autosomale dominante overerving. Het nest van deze naakthonden kan daardoor zowel behaarde als haarloze puppy’s bevatten. Ook hier worden er dentale abnormaliteiten gezien in het ras (Mecklenburg, 2006).

1.4.4 De Amerikaanse naakthond Nadat er in 1972 spontaan een haarloze terriër was verschenen in een nest van de Amerikaanse terriër, vormde deze teef de basis voor de productie van haarloze terriërs. De haarloosheid wordt verkregen via een autosomale recessieve overerving, gesymboliseerd door Ha. Homozygote puppy’s worden geboren met een schaarse donzige vacht. Op de leeftijd van 6 weken zijn deze honden, op de snorharen en wenkbrauwen na, volledig kaal doordat de schaarse vacht wordt afgestoten en niet wordt vervangen. De dentitie van deze honden is normaal (Mecklenburg, 2006).

5

1.5 GEPREDISPONEERDE DERMATOLOGISCHE AANDOENINGEN Door de afwezigheid van haren zijn haarloze rassen meer gevoelig voor chemische irritatie en UV stralen. Deze UV stralen en chemische irritatie kunnen comedonen vorming, talgklierhyperplasie en inflammatie induceren. Haarloze honden hebben ook een vergroot risico op contactdermatitis door hun blootgestelde huid. Daarnaast ontwikkelen haarloze honden gemakkelijk seborrhea oleosa en terugkerende bacteriële en Malassezia infecties (Hall en Keirstead, 2005; Nuttall et al., 2009). 1.5.1 Comedonen Uit een onderzoek (1996) is gebleken dat naakthonden spontaan comedonen vormen. De comedonen ontstaan omdat de vellusharen niet evolueren tot terminale haren. Ze

worden over heel de rug

gevonden. Clusters van de lesies werden gezien op de ledematen en het praeputium. De folliculaire ostia raken verstopt door de opstapeling van talg. Dit wijst op de overmatige aanwezigheid van talgklieren. Er is hyperplasie van deze klieren en hyperkeratose van het folliculaire epitheel. Deze veranderingen schijnen fragmentatie van de haren uit te lokken. Daarbij is er retentie van hyperplastisch materiaal. Men veronderstelt dat deze veranderingen het ontstaan van de comedonen in deze naakthonden stimuleren. Daarenboven creëren melanine granules, afkomstig van het folliculaire epitheel en het hyperkeratotische materiaal, het uiterlijk van open comedonen. Jonge en oudere naakthonden vertonen op histologisch onderzoek de aanwezigheid van comedonen (Kimura en Kunia, 1996). 1.5.2 Zon-geïnduceerde aandoeningen Zon-geïnduceerde huidletsels en neoplasiën zijn gelokaliseerd op licht of niet gepigmenteerde huid van schaars behaarde regio's. Het wordt gezien bij honden en katten die regelmatig zonnebaden. De getroffen honden spenderen lange periodes in direct zonlicht. Het ontstaan van de letsels is gerelateerd met de duur en frequentie van de blootstelling en de intensiteit van de zonnestralen. Daarnaast zijn de huidskleur, de vachtdikte en de genetische gevoeligheid ook belangrijke factoren. Naakthonden kunnen, secundair aan zonnestralen, zonnebrand en kanker ontwikkelen (Jackson en Marsella, 2012). 1) Actinische keratose Actinische keratoses wordt gezien bij honden en katten, met schaars behaarde regios op hun lichaam of met een ongepigmenteerde huid, die frequent worden blootgesteld aan UV-licht. De haarloze delen van het lichaam, namelijk het abdomen en de binnenzijnde van de dij, worden het frequentst aangetast. Honden van gemiddelde tot oude leeftijd worden getroffen. Actinische keratose kan evolueren tot een invasief squameus cel carcinoma (SCC). De letsels zijn een halve tot 5 centimeter (cm) groot en zijn enkelvoudig of multipel. Ze bestaan uit asymptomatische, erythemateuze, rood tot roodbruine maculae. Deze vormen uiteindelijk harde, korstige plaques. Naast deze letsels kunnen er ook actinische comedonen gezien worden. De vorming van SCC kan vermoed worden bij verharding, ulceraties, erosies en het vergroten van de letsels (Jackson en Marsella, 2012).

6

2) Squameus cel carcinoma De cutane vorm is een maligne proliferatie van keratinocyten in de epidermis. Het voorkomen van de tumor is geassocieerd met de blootstelling aan UV radiatie. Het wordt vaak gezien in gepigmenteerde of gedepigmenteerde huid van schaars behaarde regio's van witte honden en katten. De incidentie van zon-geïnduceerde SCC is het grootste bij kortharige honden met een witte vacht of honden waarvan de vacht verschillende kleuren bevat. Het wordt gewoonlijk voorafgegaan door actinische keratosis. De letsels zijn enkelvoudig of meervoudig en komen vooral voor op de romp, achterbenen en het scrotum. SCC vormen ondiepe, korstige ulcers of papillaire structuren. Deze evolueren respectievelijk in diepe kratervormige ulcers of

nodulaire massa's. De grootte van deze letsels

varieert van enkele millimeters tot enkele centimeters. Erytheem, ulceraties, erosies, korsten en bloedingen zijn vaak aanwezig bij de aandoening (Jackson en Marsella, 2012). 3) Haemangioma en haemangiosarcoma Cutane haemangioma's zijn goedaardige processen. Ze worden gevormd uit endotheliale cellen. De kwaadaardige cutane vorm, het haemangiosarcoma, is zeldzaam bij honden en katten. Bij dieren met een schaarse vacht en licht gepigmenteerde huid veronderstelt men dat chronische straling van de zon de oorzaak is van haemangioma's en haemangiosarcoma's. Dezelfde straling veroorzaakt ook haemangiosarcoma's ter hoogte van (t.h.v.) de oren van wit behaarde katten. Zon-geïnduceerde haemangioma's en haemangiosarcoma's worden op een gemiddelde leeftijd van 10 jaar gezien. Vrouwelijke, kortharige en licht gepigmenteerde honden hebben een groter risico tot het ontwikkelen van de aandoening. De letsels, die gezien worden bij de goedaardige vorm, zijn kleine, goed omschreven blauwe tot roodzwarte lesies van 0,5 tot 4 cm groot. Haemangiosarcoma's vormen vaak multipele, slecht afgelijnde, rood tot blauwe plaques of nodules, waarbij regelmatig ulceraties en bloedingen worden aangetroffen (Jackson en Marsella, 2012). 4) Dermatitis solaris Naakthonden zijn gevoelig aan UV-licht van de zon en kunnen dermatitis solaris ontwikkelen (Kimura en Doi, 1995; Mecklenburg, 2006). In het beginstadium wordt de niet gepigmenteerde huid aangetast. Dit uit zich via een vlekkerig tot samenvloeiend patroon van erytheem en schilfering. Door chronische blootstelling aan de zon, zal de erythemateuze huid verdikken. Er kunnen verschillende letsels teruggevonden worden, zoals vlekken van erytheem en korsten, schilferige, erythemateuze papels en ingeharde, korstige lineaire plaques en nodules. Naast deze letsels kunnen er actinische comedonen gezien worden. Deze zon-geïnduceerde comedonen komen gegroepeerd voor. Ze bestaan uit gedilateerde follikels, die gevuld zijn met zwart gekleurd keratineus of kazig celdebris. Indien de comedonen ruptureren, komen folliculaire keratine en haren vrij. Deze furunculose zal een vreemd voorwerp reactie uitlokken. De furunculose kan door een progressie van de folliculitis ontstaan die gelokaliseerd is in door de zon aangetaste huid. Haemorrhagische bullae worden secundair aan de actinische comedonen gezien. Deze comedonen en actinische furunculose, worden in context gezien van andere zon-geïnduceerde lesies (Jackson en Marsella, 2012).

7

Het effect van artificiëel en natuurlijk UV-licht

werd onderzocht op afstammelingen van de

Mexicaanse haarloze hond (mannelijke haarloze hybriden x vrouwelijke beagles) in een studie in 1995. De totale energiedosis van deze stralingen was respectievelijk 40 kJ/m² en 90 kJ/m². De huid werd tot 7 dagen na de bestraling histologisch onderzocht. Op dag 1 na de blootstelling aan de zon, was enkel de epidermis licht verdikt. Daarbij was er een

milde vesiculaire degeneratie van de

epidermale cellen te zien. De zonnebrandreactie verdween de volgende dag. Er werd toen erythema, onstaan door blootstelling aan de zon, gezien. Op dag 4 werden er tekenen van herstel van de huid zichtbaar. Op histologisch beeld ziet men dat de epidermale cellen duidelijk gepigmenteerd zijn door melaninegranules. Dit wordt gezien in de hele laag van het stratum basale en in de onderste laag van het stratum spinosum. Op dag 7 na de blootstelling wordt de huid donkerder. Er is een sterke pigmentatiereactie door de aanwezigheid van melanine granules, voornamelijk in het stratum basale. Men besloot dat de dermatologische veranderingen afhankelijk waren van de gebruikte bron van UV licht. De natuurlijke UV stralen zorgen voor een opvallende pigmentantie. De artificiële stralen veroorzaken erge zonnebrand reacties in de huid van haarloze honden (Kimura en Doi, 1995). 1.5.3 Contact hypersensitiviteit Caniene allergische contacthypersensitiveit is een weinig voorkomende aandoening bij honden, wegens hun vacht die een natuurlijke barrière vormt. Een studie (2007) heeft onderzoek gedaan naar de letsels van de contactdermatitis, nadat er zich een spontante vorm had voorgedaan bij een kolonie van naakthonden. Deze honden werden gehouden in roestvrije stalen kooien. Het onderzoek werd uitgevoerd op haarloze honden,

die ontstaan zijn uit kruisingen van vrouwelijke beagles en

mannelijke haarloze hybriden. Men maakt in de studie gebruik van macroscopische observaties, histopathologische onderzoeken en cutane testen. Deze laatste werd uitgevoerd op honden met erge letsels. De standaard series en metaalzouten van de International Contact Dermatitis Research Group (ICDRG) werden gebruikt. Een positieve reactie werd gezien op de plaats waar kalium dichromaat was aangebracht. De reactie zag men 24 uur (h), 48 h en 72 h na het aanbrengen van het agens. Tot 3 weken na de test bleef er een bruine pigmentatie achter op de plek van de positieve reactie. De vroege letsels die konden teruggevonden worden, waren maculae en papels. Deze ontwikkelden zich tot een ernstige inflammatoire dermatitis van de rug. In de chronische fase ontstond er lichenificatie, xerosis, schilfering, hyperkeratosis en hyperpigmentatie. Fissuren werden occasioneel gevormd. De symptomen van de haarloze honden verbeterden, indien het contact met de kooien vermeden werd (Kimura, 2007). 1.5.4 Landbouwchemicaliën geïnduceerde dermatotoxiciteit Er is een studie uitgevoerd naar de toxiciteit van landbouwchemicaliën op naakthonden. De honden die voor het onderzoek gebruikt worden, zijn afkomstig van een kruising van vrouwlijke beagles en mannelijke haarloze hybriden. Bij de helft van de honden werden er enkel chemicaliën getest, de andere honden werden, naast de behandeling met deze producten, ook bestraald met UV licht. Het gebruikte UVA en UVB licht had respectievelijk een sterkte van 35 kJ/m² en 5 kJ/m². De producten werden gedurende 7 dagen, éénmaal per dag, toegediend. Indien er ook gebruikt werd gemaakt van

8

het UV licht, werden de onderzochte honden hiermee éénmaal bestraald. Pentochloorfenol (PCP), 2,4-dichlorophenoxtacetaat zuur (DCPAA), Maneb (fungicide) en Zineb (fungicide) zijn de verschillende producten die getest werden. Men heeft gezien dat de histologische ondervindingen, op 1 dag na het stopzetten van de behandeling met PCP, DCPAA en Zineb, overeenkomen met de nonspecifieke veranderingen in contactdermatitis bij honden. Verdikking, hyperkeratosis, pigmentatie en hyperplasie van de epidermis zijn in een verwaarloosbare mate aanwezig. Bij DCPAA is de verdikking en hyperplasie licht aanwezig. De UV bestraling maakt deze veranderingen erger. Op 14 dagen na de behandeling met Maneb is er verdikking, degeneratie, intra- en intercellulair oedeem van de epidermis te zien op histologisch onderzoek. Daarnaast is er ook vasodilatie en cellulaire infiltratie van de dermis. Dit is vergelijkbaar met de veranderingen die gezien worden bij contacthypersensitiviteit bij mensen.

Maneb lokt een contactdermatitis, fotodermatitis, acute of

chronische dermatitis uit. De histologische beschadiging en erythemateuze reacties die veroorzaakt zijn door UVB straling, worden versterkt indien dit product gebruikt wordt. De topicale behandeling met Zineb induceerde comedonen. Daarbij ontwikkelen zich talgkieren in de huid van haarloze honden. Hun voorkomen werd echter niet geassocieerd met de secretie van talg. Het UV licht vergrootte de mogelijkheid van sommige chemicaliën om comedonen te induceren. Door de resultaten van de studie wordt er besloten door de onderzoekers dat de dermatoxiciteit van landbouwchemicaliën in combinatie met UV belichting kunnen getest worden op haarloze honden (Kimura et al., 2009). 1.5.5 Dorsale huidreacties door topicale corticosteroïden De huidreacties t.g.v. topicale behandeling met cortisonen zijn histologisch onderzocht. Voor het onderzoek zijn er haarloze afstammelingen gebruikt van Mexicaanse naakthonden. Er worden producten van verschillende farmacologische sterkte, nl. prednisolone (ST1, zwak), fluocinolone acetonide (ST2, gemiddeld), diflucortolone valeraat (ST3, sterk) en mometason furoaat (ST4, erg sterk), getest. Deze middelen werden aangebracht op de dorsale huid van de honden. Het aanbrengen van de corticosteroïden werd dagelijks uitgevoerd voor 4 opeenvolgende weken. ST3 en ST4 vormden de oorzaak van een dunnere huidstructuur en een lichter gepigmenteerde huid. Dit werd gezien na het voltooien van de behandeling. Daarnaast vormde de behandelde huid een matige ontstekingsreactie. Alle corticosteroiden veroorzaakten 1 week na het begin van de behandeling een duidelijke verdunning van de epidermis. Dit zorgde voor afgevlakte dermis-epidermis overgangen. Deze letsels werden progressief erger naarmate het onderzoek vorderde. De huid, behandeld met ST1 en ST2, begon zich, 2 weken na het stopzetten van de therapie, te herstellen. Dit in tegenstelling tot ST3 en ST4 waar de epidermis dunner werd. Ongeveer een maand na de behandeling was de dermale architectuur ook veranderd. De niet behandelde dermis bestond uit dikke bundels van collageen met duidelijke ruimtes tussen de fibrillen en collageen vezels. Bij ST1 en ST2 was deze ruimte duidelijk vernauwd , waar er bij ST3 en ST4

hyalinisatie was van de collageen bundels.

Uitgaande van deze letsels werd er geconcludeerd dat naakte honden gevoelig zijn aan de behandeling met topicale corticosteroïden (Kimura en Kunio, 1999).

9

1.5.6 Malassezia dermatitis Malassezia dermatitis kan bij elk hondenras voorkomen. De oorzaak van de infectie lijkt, bij gepredisponeerde hondenrassen, te komen door predisposities voor de primaire oorzaken. Ectoparasieten, keratinisatiedefecten en atopische dermatitis zijn enkele voorbeelden van deze oorzaken. De gist is een commensale bewoner. Van de verschillende mogelijke species wordt Malassezia pachydermatis het meeste geïsoleerd van honden. In de beginfase van de infectie ziet met schilfering, erytheem, korstvorming en de productie van een vettig exsudaat. Naarmate de dermatitis chronisch wordt, treed er lichenificatie, hyperpigmentatie en seborroe op. De infectie zorgt vaak voor een ranzige, muffe of gistgeur. De muil, oren, lippen, poten, ventrale nek, het perineum, de oksels, de staart en de binnenzijde van poten zijn plaatsen, die worden aangetast. De letsels komen diffuus, duidelijk afgelijnd of over het hele lichaam voor (Gross et al., 2007; Jackson en Marsella, 2012). 1.5.7 Bacteriële folliculitis en furunculose In een artikel van Hall en Keirstead (2005) wordt er een klinisch geval besproken van een Chinese naakthond. De hond van 1,5 jaar oud had terugkomende pustulaire letsels. Bij het onderzoek werden er papels, pustels, comedonen en verschillende gedepigmenteerde nodules gevonden. Deze bevonden zich op de laterale zijde van de dijen, de dorsale en ventrale nek. De comedonen kwamen gegeneraliseerd voor op de romp van de hond. Deze zijn opgetreden op een leeftijd van 10 maanden. Een superficiële pyodermie, secundair aan de haarloosheid van het ras, werd vermoed. De diagnose kon bekomen worden aan de hand van huidbiopsies. Op deze biopsies was de overgrote meerderheid van de follikels duidelijk gedilateerd en gevuld met keratine debris (comedonen). Veel van de gedilateerde follikels waren geruptureerd. Dit leidde tot erge furunculosis met infiltratie van neutrofielen en macrofagen. Daarbij was de epidermis mild verdikt met verhoogde keratine afzetting en in de basale lagen van de epidermis was er prominent melanine aanwezig. De histologische diagnose die gesteld werd, was een erge suppuratieve furunculose met comedonen vorming. De onderzoekers besloten dat de haarloze hondenrassen, ondanks hun gebrek aan haar, niet echt haarloos zijn. Ze hebben immers nog rudimentaire follikels. Deze kunnen comedonen en secundaire pyoderma ontwikkelen. De folliculaire kanalen raken verstopt door talg en keratine. Deze zijn respectievelijk afkomstig van de hyperplastische talgklieren en van het folliculaire epitheel. Secundaire bacteriële folliculitis kan een recidiverend probleem vormen bij de haarloze honden (Hall en Keirstead, 2005). Bij furunculose ruptureren de follikels. Door het ruptureren komt de inhoud van de follikel vrij in de dermis. Dit leidt tot pyogranulamateuze of granulomateuze inflammatoire reacties in de omgeving van de geruptureerde follikel. Er zijn verschillende oorzaken voor het ontstaan van de inflammatie van de follikels. Demodex, bacteriën, dermatofyten, parasieten en immuungemedieerde condities kunnen een reden vormen. De inflammatie van de haarfollikels kan allerlei structuren aantasten zoals o.a. de hele follikel, de buitenste haarschede of de perifolliculaire vasculaire plexus (Jackson en Marsella, 2012).

10

1.6 HET GEBRUIK VAN AFGELEIDEN VAN VITAMINE A Kimura en Kunio (1998) hebben een onderzoek uitgevoerd naar het effect van retinoïden. Het onderzoek is uitgevoerd op haarloze afstammelingen van Mexicaanse haarloze honden. Deze honden vertonen leeftijd gerelateerde veranderingen in hun huidstructuur. De epidermis van pasgeboren puppies is dik en de grens tussen de epidermis en de dermis is gegolfd. Daarnaast is er epidermale ingroei in de dermis. Wanneer haarloze honden ouder worden, wordt de epidermis dunner, platter en daalt het aantal epidermale melanocyten met stijgende leeftijd. Retinoïden hebben een biologische activiteit, die vergelijkbaar is met deze van vitamine A. Ze hebben een positief effect bij psoriasis, ichthyosis, keratoderma en kanker van de huid. De gebruikte honden, in dit onderzoek, zijn niet blootgesteld geweest aan de zon. Het doel is om het effect van tretinoïden (Tr) op de seniele huid te bestuderen (Kimura en Kunio, 1998). In het onderzoek wordt er een 0,1 % Tr oplossing gebruikt of een 0,05 % Tr zalf. Na 1 maand van behandeling met de 0,1 % oplossing, werden er duidelijke verbeteringen gezien in de structuur van de huid, rimpels en pigmentatie. Het zorgde histologisch voor een herstel van de huidstructuur, wat leidde tot een toegenomen compressie van het stratum corneum en epidermale dikte. De epidermis werd hyperplastisch, en de grens tussen de epidermis en de dermis werd gegolfd. Een duidelijke ontwikkeling van het stratum granulosum werd gezien. De dermale papillen werden geconstrueerd en een opvallende vermindering van de melanine granules werd veroorzaakt door de 0,1 % oplossing. In de dermis wordt een toegenomen aantal van kleine bloedvaten en vasodilatatie gezien. De 0,05 % zalf vormde de oorzaak van retinoïde dermatitis, als neveneffect. Het stratum corneum onderging dyskeratotische veranderingen. Er was een significante grotere verdikking van de epidermale en granulaire laag. De dermis vertoonde inflammatoire reacties en zowel necrotische als oedemateuze veranderingen werden in de epidermis gezien. Op de niet behandelde delen bleef de huid histologisch hetzelfde (Kimura en Kunio, 1998). Er is al aangetoond dat het topicaal gebruik van tretinoïden de huid, beschadigd door ultraviolette radiatie, kan verbeteren. Via experimenten op mensen en haarloze muizen, heeft men bewezen dat het gebruik van tretinoïden een gedeeltelijke omkering teweeg kan brengen van deze beschadigde huid (Kimura en Kunio, 1998). In een andere studie (Shwartzman et al., 1996) heeft men ook het effect van retinoïden onderzocht op de huid van Mexicaanse haarloze honden. Door de aanwezigheid van comedonen op de huid van deze honden, kunnen ze gebruikt worden om de lytische effecten van topicale anti-acné therapiën op te testen. De verschillende dieren worden voor 14 weken behandeld met 3 verschillende formulaties van Tr. Bij alle honden werd een vergelijkbaar klinisch resultaat bekomen. Er werd een duidelijke vermindering in het aantal comedonen gezien. De huid werd lichter en verkreeg een meer uniforme kleur (Shwartzman et al., 1996).

11

2. CASUÎSTIEK 2.1 CONSULTATIE 2.1.1 Signalement Deze casus gaat over een Amerikaanse naakthond. Hij is mannelijk intact, geboren op 03/05/2013 en weegt 5,35 kg. Hij wordt in de kliniek aangeboden op 1/10/2013. 2.1.2 Anamnese De eigenaar heeft haar hond gekocht bij de fokker, waar de puppy al roodheid aan het distale deel van zijn poten had. Volgens de fokker waren de brandnetels, waar de puppy in had gestaan, hier de oorzaak van. De puppy is wegens deze klachten aangeboden geweest bij de eigen dierenarts. Na verloop van tijd bleven de letsels niet beperkt tot de poten, maar ontstonden er ook nodules op de rug en korsten op de hals en borst. Jeuk is vooral aanwezig t.h.v. de poten en de borst/hals. De eigenaar heeft de hond al verschillende keren laten behandelen, aangezien het probleem aanhoudt. De voorgeschreven behandeling van Eczekan ® (dexamethazone) en Convenia ® (cefovecin) heeft de hond voor het laatst gekregen in het begin van september. De jeuk verdwijnt door deze therapie voor ongeveer 2 dagen, waarna deze terugkeert. De hond is ontvlooid met Advantix ® (imidacloprid, permethrine). Hij is ook ontwormd. Er is geen verhaal van otitis. Fig. 1: De patiënt (Bron: Dr. Vandenabeele) 2.1.3 Lichamelijk onderzoek De patiënt woog 5,35 kg op het moment van aanbieden. Hij was alert en kalm. De mucosae was roze en de capillaire vullingstijd bedroeg minder dan 2 seconden. De ademhaling en hartfrequentie waren normaal. De lymfeknopen waren niet vergroot. 2.1.4 Dermatologisch onderzoek Op dermatologisch onderzoek waren er comedonen, erytheem en vettig secreet tussen de tenen aanwezig. Op de nek werden er korsten teruggevonden. De dorsale rug bevatte collarettes en papels. Deze laatste waren ook aanwezig op het hoofd. In de lies waren er pustels te zien. Er werd door de eigenaar een jeukscore van 6/10 toegekend. De jeukrespons was niet bekend door de regelmatige therapie die werd toegepast. 2.1.5 Probleemlijst De verschillende letsels die gevonden werden, zijn: papels, pustels, colarettes, comedonen, erytheem en korsten. Daarbij heeft de patiënt last van jeuk aan de poten.

12

2.1.6 Differentiaaldiagnoses De letsels die gezien worden bij de dermatologische onderzoeken, zijn de volgende: De primaire letsels: 1. Papels: Dit zijn kleine, soliede, verheven letsels tot 1 cm in diameter. Ze worden geassocieerd met celinfiltratie en/of proliferatie. 2. Pustels: Dit zijn kleine, verheven letsels. Ze zijn goed omschreven en bevatten purulent materiaal. Dit materiaal bestaat uit gedegenereerde inflammatoire cellen, die microorganismen kunnen bevatten. Deze letsels ruptureren snel en leiden dan tot de vorming van epidermale collaretten en korsten. De secundaire letsels zijn minder specifiek dan de primaire letsels. Primaire kunnen ook evolueren naar secundaire letsels. Ze zijn o.a. het gevolg van evolutie en trauma. 3. Comedonen: De follikels worden gevuld met epidermaal debris en talg. Ze worden bij veel ziektes gezien. 4. Korst: Korsten bestaan uit cellen en opgedroogd exsudaat. Ze kunnen purulent, haemorrhagisch, sereus of gemixed zijn. 5. Erytheem: Dit is roodheid die veroorzaakt wordt door vasodilatatie. De erytheem kan een gegeneraliseerd patroon hebben wat o.a. kan gezien worden bij atopische dermatitis. De roodheid kan ook verbonden zijn met de aanwezigheid van macula en papels. Dit laatste wordt o.a. gezien bij pyodermie. 6. Collarette: Deze bestaat uit afgestorven epidermale cellen. Ze worden vaak gezien bij oppervlakkige pyodermie en andere pustulaire ziekten.

Daarbij zijn collarettes vaak een

restanten van pustels. De hond heeft naast deze letsels ook last van jeuk. Er zijn verschillende onderliggende dermatologische zaken die kunnen leiden tot het onstaan van pruritus. De jeuk kan o.a. het gevolg zijn van: atopische dermatitis, oppervlakkige pyodermie, Malassezia dermatitis, parasieten, seborroe, contact dermatitis, infecties en een voedselallergie. 2.1.7 Diagnostische testen Er werd tijdens het onderzoek een tapestrip genomen van de hals. Bij deze test wordt er een klevende tape op het oppervlak van de huid van de hals geduwd. Na het verwijderen van de tape, wordt deze op een draagglaasje aangebracht. De tapestrip werd aangekleurd met een Diff-Quik kleuring (Jackson en Marsella, 2012) waardoor de grote aanwezigheid van Malassezia duidelijk werd. Er wordt geschat dat er op de gezonde huid, op 400 maal vergroting, minder dan 1 gist aanwezig mag zijn of minder 2

dan 8 gisten per cm . Op de gezonde huid wordt er meestal echter zelden een gist gevonden. Het aantal gisten wordt klinisch significant bij een aantal van meer dan 2 gisten op 400 maal vergroting en

13

2

meer dan 10 gisten per cm (Jackson en Marsella, 2012). Bij de patiënt was Malassezia in grote aantallen aanwezig. Naast de tapestrip is er ook een uitstrijkje gemaakt van de inhoud van een pustel. Door een uitstrijkje is het mogelijk om micro-organismen, ontstekingscellen, neoplastische of acantolytische cellen te identificeren. Om een goed staal te verkrijgen, moet de pustel best geruptureerd worden door middel van een steriele naald. Op deze manier kan de inhoud geaspireerd worden en aangebracht worden op een draagglaasje. Het staal kan microscopisch bekeken worden na het fixeren en kleuren. Bij oppervlakkige infecties ziet men vaak neutrofielen en bacteriën. In het geval van een diepe en chronische infecties worden er macrofagen, neutrofielen, lymfocyten, plasmacellen en een laag aantal van bacteriën gezien (Jackson en Marsella, 2012). Het uitstrijkje vertoonde bij de patiënt de aanwezigheid van coccen. 2.1.8 Diagnose Aan de hand van de resultaten van het dermatologische onderzoek en de dermatologische testen wordt de patiënt gediagnosticeerd met bacteriële folliculitis en Malassezia dermatitis. Daarnaast heeft de hond jeuk aan de poten. 2.1.9 Behandeling De patiënt wordt behandeld met een topicale therapie, namelijk Malaseb ® shampoo. De shampoo wordt voorgeschreven om geen orale antibiotica te moeten geven. Deze shampoo bevat 2 % miconazole en 2 % chloorhexidine. De topicale behandeling is de meest arbeidsintensieve methode. Wanneer het dier enkel lokaal is aangetast door Malassezia, kan de gist bestreden worden door het focaal aanbrengen van een antischimmel product. Bij een gegeneraliseerde of multifocale infectie is het noodzakelijk om heel de patiënt te wassen. Er moet extra aandacht besteed worden aan mucocutane overgangen, de poten en de oren. Deze plaatsen kunnen reservoiren vormen voor de gist (Jackson en Marsella, 2012). De besproken patiënt moet volgens volgend schema gewassen worden met de Malaseb ® shampoo: 3x/week voor 4 weken, 1x/week voor 4 weken en daarna 2x/maand. De shampoo heeft ook effect op bacteriële infecties (Nuttall et al., 2009; Jackson en Marsella, 2012). Daarnaast werd hij eenmaal per week behandeld met een Allerderm spot on ® (ceramiden, cholesterol, natriumlauroyllactylaat ) pipet op de nek en de poten.

2.2 CONTROLE 2.2.1 Anamnese Op 3/12/2013 komt de patiënt op controle. De hond weegt nu 6,6 kg en vertoont geen afwijkingen op het algemeen lichamelijke onderzoek. Sinds de behandeling is gestart, heeft de eigenaar geen verbetering opgemerkt. De hond heeft nog last van jeuk aan de poten en begint haargroei te vertonen. De eigenaar heeft om de jeuk te verlichten cortisonezalf gesmeerd.

14

2.2.2 Dermatologisch onderzoek Op dermatologisch onderzoek worden er papels, pustels en colarettes t.h.v. de kop, dorsale rug, dijen en anale regio verspreidend naar de bovenbenen gevonden. Op de buik en in de liezen heeft de hond atrofie van de huid en exfoliatie.

Fig. 2: Huidatrofie ter hoogte van de lies (boven) (Bron: Dr. Vandenabeele) Fig.

3:

Letsels

ter

hoogte

van

de

dij

(rechts)

(Bron: Dr. Vandenabeele)

2.2.3 Probleemlijst Beide problemen blijven aanwezig. De hond heeft namelijk enerzijds jeuk aan de poten, anderzijds vertoont hij papels, pustels, colarettes, atrofie van de huid en exfoliatie als letsels op zijn lichaam. 2.2.4 Differentiaal diagnoses De papels, pustels, colarettes en jeuk worden hierboven vernoemd. Bij exfoliatie worden er schilfers van verhoornde cellen op de huid gezien. De atrofie van de huid is een gevolg van de topicale behandeling van cortisone. 2.2.5. Diagnostische testen De tapestrip werd herhaald. Men kon hieruit concluderen dat de Malassezia infectie gecontroleerd is. Op een uitstrijkje zag men gefagocyteerde coccen. 2.2.6 Diagnose Door de behandeling met Malaseb ® shampoo is de Malassezia infectie gecontroleerd. De hond wordt gediagnosticeerd met een allergie wegens de aanhoudende jeuk en een bacteriële folliculitis.

15

2.2.7 Behandeling Er werd een nieuwe behandeling ingesteld van Rilexine ® 300 mg (cefalexine) en prednisolone 5 mg. Een half tablet van het antibioticum moet tweemaal per dag gedurende 25 dagen gegeven worden. Voor een oppervlakkige pyodermie wordt er aangeraden om voor een minimum tijd van 3 weken te behandelen. De therapie moet ook minstens 7 dagen worden verder gezet na het oplossen van de klinische letsels. Voor het behandelen van een oppervlakkige pyodermie, die voor het eerst gediagnosticeerd wordt bij een patiënt, worden verschillende antibiotica aangeraden waaronder cefalosporines (Jackson en Marsella, 2012). Cefalexine (15-30 mg/kg per oraal, tweemaal per dag) heeft een goede activiteit tegen Staphylococcus pseudintermedius (S. pseudintermedius), andere gram-positieve bacteriën, sommige gram-negatieve en enkele anaërobe organismen. Het is een eerste generatie cefalosporine. Het medicijn wordt goed getolereerd. Enkel indien ze op een lege maag worden gegeven, kan dit braken veroorzaken. Soms kan de therapie leiden tot diarree (Jackson en Marsella, 2012). De prednisolone 5 mg KELA ® moet 3 weken lang gegeven worden. Prednisolone wordt gegeven ter behandeling van de jeuk aan een dosis van 1 mg/kg. Glucocorticoïden geven een snelle verlichting van de jeuk. Door hun neveneffecten (polyurie, polydipsie, maagulcers, hepatopathie, pancreatitis, huidatrofie, verhoogde vatbaarheid voor infecties en calcinosis cutis) worden de glucocorticoïden alleen toegepast bij matige tot erge jeuk. Bij honden is prednisolone effectief aan een dosis van 0,5 mg/kg per oraal (Jackson en Marsella, 2012). De eigenaar mag geen cortisonezalf meer smeren (in verband met de gevormde atrofie van de huid). Daarnaast zal er na enige tijd ook een voedseltest gestart worden. 2.3 VERDER VERLOOP De patiënt is op 6/1/14 terug aangeboden op de kliniek. Na het stoppen van de antibiotica ontstonden er opnieuw pustels. De jeuk aan de poten blijkt gedeeltelijk steroïdresponsief te zijn. Er wordt een therapie ingesteld van 5000 IU vitamine A per dag. De antibiotica, Rilexine ® 300 mg (cefalexine), wordt herstart en moet gedurende 25 dagen gegeven worden. De hond moet eenmaal per week gewassen worden en ProTopic ® (tacrolimus) moet aangebracht worden op de poten. Als laatste wordt de hogervernoemde voedseltest opgestart. De patiënt zal een voeding bestaande uit aardappelen en paardenvlees krijgen. De enige manier om een voedselallergie te diagnosticeren is aan de hand van een voedseltest. De dieren krijgen gedurende 4-6 weken een gelimiteerd antigeen dieet. In sommige gevallen is het nodig om het dieet 8 tot 10 weken te proberen, vooraleer er een klinische verbetering wordt gezien. Dit wordt vaak gezien wanneer er problemen zijn met een recidiverende pyodermie.

Wanneer de

secundaire infecties ook worden behandeld tijdens de test, moet de test voor minstens 6 weken, vanaf het stoppen van de medicatie, verlengd worden. Het gebruikte dieet moet gebaseerd zijn op een proteïne waar de hond nog niet of weinig mee in aanraking is geweest. Als alternatief kan er een gehydrolyseerd proteïne dieet gebruikt worden. Deze proteïnes zijn gehydrolyseerd tot peptide, welke te klein zijn om een imuunreactie uit te lokken. Naast deze diëten zou er ook een zelfgemaakt dieet

16

kunnen toegepast worden. Deze bestaat uit aardappelen of rijst met een nieuwe eiwitbron, wat werd toegepast in deze casus (Jackson en Marsella, 2012). 3. DISCUSSIE Deze casus gaat over een Amerikaanse naakthond met een bacteriële folliculitis. Daarbij wordt de patiënt ook gediagnosticeerd met een Malassezia dermatitis en heeft hij last van jeuk aan de poten. Haarloze honden zijn gevoelig voor het ontwikkelen van deze bacteriële en Malassezia infecties (Hall en Keirstead, 2005). Op basis van de symptomen, de dermatologische letsels, een tapestrip van de hals en een uitstrijkje van de inhoud van een pustel wordt de diagnose gesteld. De twee laatste testen waren respectievelijk positief voor Malassezia en coccen. Naast de tapestrip kan de gist aangetoond worden via een cultuur of huidbiopsie. Bij deze laatste kan Malassezia gevonden worden in korsten en haarfollikels. Histopathologisch kan Malassezia een hyperkeratosis, acanthosis en een oppervlakkig inflammatoir infiltraat veroorzaken. De gisten worden vaak echter verwijderd door het bewerken van het staal. Malassezia wordt daarbij ook regelmatig gezien bij andere dermatosen. Bij cultuur kan minder dan 1 kolonie vormende eenheid gezien worden bij gezonde honden. Hogere aantallen van populaties kunnen geïsoleerd worden van de lippen en de interdigitale huid. De aanwezigheid van de gisten op cultuur is daardoor niet altijd significant. De platen worden 5 à 10 seconden tegen de huid aangebracht. Ze moeten daarna op een temperatuur van 32-37° C voor 3 tot 7 dagen geïncubeerd worden. Het juiste medium moet gebruikt worden, lipide-afhankelijke species hebben namelijk een gesupplementeerd medium nodig (Jackson en Marsella, 2012). Deze testen zijn echter niet toegepast op de besproken patiënt. Er wordt beschreven in de literatuur dat een bacteriële folliculitis kan gediagnosticeerd worden aan de hand van andere testen. Door Keith en Medleau (2001) wordt er beschreven dat de diagnose gesteld kan worden via histopathologie en cultuur. Op histopathologie kan er perifolliculitis en folliculitis gezien worden. Het is mogelijk dat de bacteriën moeilijk te vinden zijn op het genomen staal. Volgens Gross et al. (2007) is de diagnose via biopsie moeilijk wegens de snelle evolutie van de letsels. De microscopische veranderingen zijn daarbij afhankelijk van de plaats en fase van het letsel waarvan het staal is genomen (Gross et al., 2007). Naast deze testen en cytologie, kan men de diagnose ook gesteld worden door het uitsluiten van differentiaal diagnoses, zoals demodex (Keith en Medleau, 2001). De hond wordt met een topicale therapie, namelijk een shampoo, behandeld. Het gebruikte product bevat 2 % chloorhexidine en 2 % miconazole. Volgens de literatuur (Nuttall et al., 2009; Jackson en Marsella, 2012) werkt dit product zowel tegen Malassezia als tegen bacteriële infecties. In de literatuur (Negre et al., 2009) wordt aangehaald dat de behandeling met deze shampoo effectief is tegen Malassezia en dat de hond tweemaal per week, gedurende 3 weken, gewassen moet worden. Er zijn nog andere mogelijke topicale producten die gebruikt kunnen worden. Producten met 2-4 % chloorhexidine als actief bestanddeel zijn, zoals Malaseb ®, ook actief tegen bacteriën en Malassezia. Een product met 2 % salicylzuur/ 2 % zwavel heeft naast deze laatste genoemde activiteiten evenwel een keratolytische en keratoplastische werking. Deze behandeling heeft ook effect op de jeuk. Een 1 % selenium sulfide product is keratolytisch, antiparasitair en werkt tegen Malassezia. Het heeft echter,

17

net zoals een enilconazole spoeling, geen effect op de aanwezige bacteriën. De meeste antischimmel producten zijn irriterend of drogen de huid uit. Daarom is het bij sommige patiënten nodig om de therapie te combineren met verzachtende shampoos of spoelingen (Jackson en Marsella, 2012). Indien de topicale behandeling niet kan worden gebruikt, wegens praktische redenen of indien de therapie geen effect heeft,

kan men itraconazole en ketoconazole als systemische therapie

toedienen. Itraconazole moet elke week, 2 dagen na elkaar, voor 3 weken lang gegeven worden aan een dosis van 5 mg/kg. Ketoconazole wordt eenmaal per dag voor 3 weken lang aan een dosis van 5 tot 10 mg/kg gegeven. Klinische verbetering moet gezien worden na 7 tot 14 dagen. Itraconazole wordt beter getolereerd dan ketoconazole. De azoles kunnen evenwel braken, diarree, leverschade, anorexie, vasculitis en thrombocytopenie als neveneffecten hebben. De bijwerkingen, die werden gezien tijdens de studie (Negre et al., 2009), waren echter beperkt tot verminderde eetlust en braken (Jackson en Marsella, 2012). Voor de behandeling van de bacteriële folliculitis werkt een topicale therapie verzachtend en verwijdert korsten/debris van de huidoppervlakte en de folliculaire infundibula. Het vermindert pijn en jeuk en induceert perifere vasodilatatie (Nuttall et al., 2009; Jackson en Marsella, 2012). Dit laatste bevordert de heling en de antibiotica distributie in de huid. Het enkel gebruiken van deze therapie is zelden voldoende, behalve bij minimale oppervlakkige infecties. Tijdens de behandeling is er een contacttijd nodig van 5 tot 15 minuten (twee- tot driemaal in de week). Wanneer het dier klinisch verbetert, is een behandeling van twee tot viermaal per maand genoeg (Nuttall et al., 2009). Er wordt voor de behandeling van de folliculitis van de besproken patiënt gekozen voor een topicale therapie, om het toedienen van orale antibiotica te vermijden. Jackson en Marsella (2012) beschrijven echter dat het, bij het behandelen van diepe en oppervlakkige pyodermie, beter is om systemische antibiotica toe te dienen dan een therapie die enkel uit een topicale behandeling bestaat. Dit komt door het feit dat het stratum corneum een belangrijke barrière vormt bij topicale behandeling (Jackson en Marsella, 2012). Naast de shampoo moet er, eenmaal per week, een pipet van Allerderm spot on ® op de nek en poten van de patiënt aangebracht worden. Deze therapie leidt tot herstel van de huidbarrière. Bij de controle blijkt, uit een gemaakte tapestrip, dat de Malassezia infectie gecontroleerd is. De bacteriële folliculitis, daarentegen, recidiveert. Om de jeuk te onderdrukken, wordt er prednisolone voorgeschreven. Deze geeft een snelle verlichting van de jeuk. Er wordt gekozen voor een systemische toediening. De topicale toediening, die de eigenaar al had toegepast, had immers bij de patiënt huidatrofie veroorzaakt. Dit laatste is een neveneffect, welke ook beschreven wordt in de literatuur (Jackson en Marsella, 2012). Daarbij is er uit onderzoek (Kimura en Kunio, 1999) gebleken dat naakthonden gevoelig zijn voor de topicale therapie van corticosteroïden. Naast atrofie van de huid kan deze topicale behandeling ook leiden tot vorming van comedonen en tot inductie van secundaire infecties (Jackson en Marsella, 2012). Antihistaminica en essentiële vetzuren, ciclosporine en calcineurine inhibitoren zijn andere therapiën die toegepast kunnen worden om de jeuk te verminderen. Het gebruik van antihistaminica en

18

essentiële vetzuren zijn mogelijks effectief in het geval van milde jeuk. De antihistaminica kunnen desalniettemin een sedatief effect hebben. Bij het toedienen van hoge dosissen vetzuren kan vermindering van de consistentie van de stoelgang gezien worden (Jackson en Marsella, 2012). Ondanks het feit dat een langdurige therapie van ciclosporine eventueel veiliger is dan een langdurige toediening van glucocorticoïden, heeft de eerst vernoemde een langere periode van toediening nodig om de jeuk te controleren. Er worden bij ciclosporine evenwel neveneffecten gezien, namelijk braken, diarree, verminderde eetlust en gingivale hyperplasie. Calcineurine inhibitoren zouden kunnen aangewend worden. De producten bevatten tacrolimus en kunnen topicaal aangewend worden. Ten opzichte van de glucocorticoïden induceert tacrolimus geen huidatrofie en heeft het geen negatieve effecten op de vacht (Jackson en Marsella, 2012). Een commercieel voorbeeld hiervan is ProTopic ®. De patiënt krijgt naast de prednisolone een systemische antimicrobiële behandeling van een halve tablet Rilexine ® 300 mg, tweemaal per dag voor 25 dagen. Het antibioticum bevat cefalexine als werkzame stof. Dit is een beschreven in de literatuur.

behandeling en dosis (15-30 mg/kg, tweemaal per dag) die wordt Het medicijn wordt goed getolereerd en er worden maar weinig

neveneffecten gezien (Jackson en Marsella, 2012). Voor een systemische behandeling moet een ideaal antibioticum S. pseudintermedius kunnen bestrijden, de huid kunnen bereiken (aan hoge concentratie), bactericied zijn, geen of beperkte neveneffecten hebben, gemakkelijk zijn om toe te dienen en geen resistentie veroorzaken. De distributie van het antibioticum is ook belangrijk bij de keuze van het medicijn. De bacteriën zitten namelijk zowel intra- als extracellulair. Er wordt best een antibioticum gekozen met een nauw antibacterieel spectrum. De behandeling duurt immers lang. Op deze manier probeert men het verstoren van gastro-intestinale micro-organismes en het vormen van resistentie te voorkomen. De besproken patiënt werd voor een duur van 25 dagen behandeld, wat overeenkomt met de periode die wordt aangeraden in de literatuur. Jackson en Marsella (2012) adviseren namelijk om de patiënt met een oppervlakkige pyodermie ten minste 3 weken te behandelen. In dezelfde literatuur wordt er geadviseerd om het antibioticum minstens 7 dagen verder te geven na het oplossen van de klinische letsels. Voor het behandelen van een oppervlakkige pyodermie, die voor de eerste maal gediagnosticeerd wordt bij de patiënt, kunnen,

naast

cefalosporines, ook amoxicilline/clavulaanzuur of clindamycine gebruikt worden (Jackson en Marsella, 2012). De derde generatie cefalosporines kunnen toegediend worden, maar het gebruik kan leiden tot resistentie. Dit is in een studie van Aldeyab et al. (2008) aangetoond bij de mens. Om deze reden mogen cefalosporines van deze generatie enkel gebruikt worden, indien de eerste generatie cefalosporines niet werken en nadat een sensitiviteitstest is uitgevoerd (Jackson en Marsella, 2012). Amoxiciline/clavulaanzuur (12,5 mg/kg per oraal, tweemaal per dag) heeft een breedspectrum activiteit. Het werkt bactericied. Het is een veilig medicijn welke een betere absorptie vertoont, wanneer het gegeven wordt met eten. Clindamycine (8 - 10 mg/kg per oraal, tweemaal per dag of 11 mg/kg eenmaal per dag) is een mogelijke keus. Het penetreert de huid en dieper gelegen weefsels goed. Daarbij bereikt het voldoende hoge intracellulaire levels. Indien het Staphylococcus isolaat gevoelig is voor clindamycine, maar niet voor erythromycine, is de kans groot dat er geïnduceerde

19

resistentie zal ontstaan. Daarom is het aangewezen om een sensitiviteitstest uit te voeren, vooraleer clindamycine toe te passen (Jackson en Marsella, 2012). De antibiotica kunnen ook gekozen worden op basis van deze sensitiviteitstest. Bij het gebruikt van zo'n test wordt er gekozen uit macroliden, lincosamiden, fluoroquinolones en trimethoprim-sulfonamiden. Daarnaast kunnen er rifampicine, doxycycline, chloramfenicol, fosfomycine, linezolide, vancomycine of aminoglycosiden gebruikt worden in het geval van multiresistente-staphylococcen. Er wordt aangeraden om deze antibiotica enkel toe te passen na een sensitiviteitstest (Jackson en Marsella, 2012). De jeuk van de patiënt blijkt uit een latere controle (6/1/14) maar gedeeltelijk steroïdresponsief te zijn. Een voedselallergie kan mogelijks de onderliggende oorzaak zijn van de jeuk aan de poten. Deze kan aangetoond worden door een voedseltest. Type I, II en III zijn hoogstwaarschijnlijk de immunologische mechanismen van een voedingsallergie. De allergie kan bij honden leiden tot niet-seizoensgebonden jeuk. In het algemeen wordt er gezien dat de pruritus continu aanwezig is, de intensiteit kan evenwel variëren. De pruritus kan beperkt zijn tot het hoofd, de oren, de poten, de oksels, de liezen of de perineale regio, maar kan ook gegeneraliseerd voorkomen. Deze klinische presentatie kan vergeleken worden met deze van atopie. In de meeste gevallen reageert een voedselallergie amper bij het geven van corticosteroïden. In sommige gevallen wordt de jeuk volledig opgelost door de toediening van systemische corticosteroïden (Verlinden et al., 2006). Bij de besproken patiënt werd er een gedeeltelijke respons gezien op het gebruik van steroïden. Een voedselallergie kan zich ook presenteren als een recurrente pyodermie met mogelijke gelijktijdige gastro-intestinale symptomen. Deze symptomen zijn meestal mild en omvatten intermitterend braken, diarree of borborygmen. Er zijn ook gevallen beschreven, die zich presenteren met urticaria, een recidiverende pyodermie of recidiverende bacteriële folliculitis (Jackson en Marsella, 2012). Hier moet men rekening houden met de predispositie van naakthonden tot het ontwikkelen van bacteriële folliculitis. Bij de patiënt wordt er gebruik gemaakt van een zelfgemaakt dieet, bestaande uit aardappelen en paardenvlees. Dergelijk dieet is echter niet geschikt voor een langdurige tijd, aangezien de voeding niet nutritioneel uitgebalanceerd is. Er kan enkel van een voedselallergie gesproken worden, indien de patiënt verbetert op de aangepaste voeding en hervalt na een provocatie. Klinische symptomen kunnen nog aanwezig zijn, indien de hond simultaan hypersensitiviteit vertoont voor omgevingsfactoren. Dit zal leiden tot een onvolledige verbetering. De jeuk kan binnen 2 weken of zelfs 2 tot 48 uur na de provocatie optreden (Jackson en Marsella, 2012). De pustels recidiveren na het stopzetten van de antibiotica. Volgens Hall en Keirstead (2005), kan een secundaire bacteriële folliculitis een recidiverend probleem vormen bij naakthonden. Dit zou te wijten zijn aan de rudimentaire follikels, die comedonen en een secundaire pyodermie kunnen ontwikkelen. De comedonen ontwikkelen zich spontaan bij haarloze rassen. Dit werd aangetoond in een onderzoek van Kimura en Kunio (1996). Jackson en Marsella (2012) beschrijven dat de klachten binnen 2 weken kunnen wederkeren na het stopzetten van het antibioticum, indien de antimicrobiële therapie te kort was. De behandeling zal in dit geval herhaald en verlengd moeten worden (Jackson en Marsella, 2012).

20

De prednisolone behandeling, tegen de jeuk, wordt bij deze controle vervangen door een topicale behandeling van de poten met ProTopic ®. De patiënt moet eenmaal per week gewassen geworden en de antimicrobiële therapie wordt verder gezet voor een periode van 25 dagen. In het geval van een gegeneraliseerd bacterieel probleem wordt er beschreven dat een topicale therapie, naast de systemische therapie, een effectieve maar wel een bijkomende behandeling is (Jackson en Marsella, 2012). Als laatste wordt de therapie aangevuld met 5000 IU vitamine A per dag. Kimura en Kunio (1998) en Shwartzman et al. (1996) beschrijven dat het gebruik van retinoïden het aantal comedonen kan verminderen en de huidstructuur kan herstellen bij naakthonden. Desalniettemin is het ontwikkelen van retinoïd dermatitis een neveneffect van het gebruik van retinoïden. Bij deze hond is de oorzaak van de ongecontroleerde bacteriële folliculitis nog niet bekend. De verdere stappen zullen afhangen van de resultaten van de voedseltest en van de ingestelde behandeling. De afwezigheid van de vacht en de folliculaire dysplasie maakt haarloze rassen meer gevoelig voor chemische irritatie, UV stralen en dermatologische aandoeningen (Hall en Keirstead, 2005; Nuttall et al., 2009). De literatuur over deze aandoeningen bij deze rassen is echter beperkt.

21

LITERATUURLIJST Baker K.P. en Thomsett L.R. (1990). Canine and feline dermatology, 1- 201 Drögemüller C., Karlsson E.K., Hytönen M.K., Perloski M., Dolf G., Sainio K., Lohi H., Lindblad-Toh K., Leeb T. (2008). A Mutation in Hairless Dogs Implicates FOXI3 in Ectodermal Development. Science 321, 1462 Gough A. en Thomas A. (2004). Breed predispositions to disease in dogs and cats, 47 Gross L. T., Ihrke P. J., Walder E. J., Affolter V. K. (2007). Skin diseases of the dog and cat, Clinical nd and histopathological diagnosis. 2 edition, 528-530 Hall J., Keirstead N. (2005). Superficial pyoderma, secondary to the hairless nature of the breed. Canadian Veterinary Journal 46, 183-184 Jackson H.A. and Marsella R. (2012). BSAVA Manual of canine and feline dermatology, 3 177-180

th

edition,

Keith A. H. en Medleau L. (2001). Small animal dermatology. A color atlas en therapeutic guide, 16 Kimura T. (2007.) Contact Hypersensitivity to Stainless Steel Cages (Chromium Metal) in Hairless Descendants of Mexican Hairless Dogs. Environmental Toxicology 22(2), 176-184 Kimura T. en Kunio D. (1995). Dorsal skin reactions to sunlight and artificial ultraviolet light in hairless descendants of the Mexican hairless dog. Experimental animals 44(4), 293-299 Kimura T. en Kunio D. (1996). Spontaneous comedones on the skin of hairless descendants of Mexican Hairless dog. Experimental animals 45(4), 377-384 Kimura T. en Kunio D. (1998). Effects of All-trans-Retinoic Acid on the Dorsal Skin of Hairless Dogs. Toxicologic pathology 26(5), 595-601 Kimura T., Kunio D., (1999). Dorsal Skin Reactions of Hairless Dogs to Topical Treatment with Corticosteroids. Toxicologic pathology 27(5), 528-35 Kimura T., Kuroki K., Kunio D., (2009) . Dermatotoxicity of Agricultural Chemicals in the Dorsal Skin of Hairless Dogs. Environmental Toxicology 24(5), 506-12 Kimurai T., Ohshima S. en Doi K. (1993). The inheritance and breeding results of hairless descendants of Mexican hairless dogs. Laboratory Animals 27, 55-58 Mecklenburg L. (2006). An overview on congenital alopecia in domestic animals. European Society of Veterinary Dermatology 17(6), 393-410 Negre A., Bensignor E. en Guillot J. (2009). Evidence-based veterinary dermatology: a systematic review of interventions for Malassezia dermatitis in dogs. Veterinary Dermatology 20(1), 1-12 Nuttall T., Harvey G. R., Mckeever P.J. (2009). Skin diseases of the dog and cat, 2

nd

edition, 36

Robinson R. (1985). Chinese crested dog. The Journal of Heredity 76, 217-218

Shwartzman R.M., Kligman A.M., Dulcos D.D. (1996). The Mexican hairless dog as a model for assessing the comedolytic and morphogenic activity of retinoids. British journal of dermatology 134(1), 64-70 Verlinden A., Hesta M., Millet S., Janssens G.P. (2006). Food allergy in dogs and cats: a review. Journal Critical Reviews in Food Science and Nutrition 46(3), 259-273 Wiener D. J., Gurtner C., Panakova L., Mausberg T.-B., Müller J., Drögemuller C., Leeb T. en Welle M. M. (2013). Clinical and histological characterization of hair coat and glandular tissue of Chinese crested dog. Veterinary Dermatology 24, 274-281

22

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2013-2014

Acute hemorragische pneumonie bij de hond

door

Marieke BEUN

Promotor: Drs. Han Versnaeyen Copromotor: Prof. Dr. Koen Chiers

Casus in het kader van de Masterproef

© 2014 Marieke Beun

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2013-2014

Acute hemorragische pneumonie bij de hond

door

Marieke BEUN

Promotor: Drs. Han Versnaeyen Copromotor: Prof. Dr. Koen. Chiers

Casus in het kader van de Masterproef

© 2014 Marieke Beun

VOORWOORD

In eerste instantie wil ik graag Han Versnaeyen bedanken, die de begeleiding van deze masterproef op haar heeft genomen. Door haar hulp en advies is mijn masterproef tot stand gekomen. Ik dank haar voor het meermaals nalezen van de masterproef en haar kritische visie die mij op weg heeft geholpen. Ook professor Chiers wil ik bedanken voor zijn foto's en het nalezen van de masterpoef. Daarnaast dank ik ook mijn familie en vrienden, voor het nalezen en hun interesse in mijn masterproef.

INHOUDSTABEL

SAMENVATTING .................................................................................................................................... 1 INLEIDING ............................................................................................................................................... 2 1. LITERATUURSTUDIE ..................................................................................................................... 3 1.1 INFECTIEUZE OORZAKEN ...................................................................................................... 3 1.1.1 Dirofilaria immitis - hartworm ............................................................................................. 3 1.1.2 Leptospirose ....................................................................................................................... 4 1.1.3 Bacteriële pneumonie ......................................................................................................... 6 1.1.3.1 Streptococcus .............................................................................................................................. 7 1.2 THROMBOCYTOPENIE ........................................................................................................... 8 1.3 COAGULATIE............................................................................................................................ 9 1.3.1 Verworven coagulopathie ................................................................................................. 10 1.3.1.3 Vitamine K deficiëntie ................................................................................................................ 11 1.3.1.4 Thrombosis ................................................................................................................................ 12 1.3.1.5 Neoplasie ................................................................................................................................... 12 1.4 HET PULMONAIR RENAAL SYNDROOM ............................................................................. 13 2. CASUISTIEK ................................................................................................................................. 14 2.1 LIJKSCHOUWING ................................................................................................................... 14 2.1.1 Signalement ...................................................................................................................... 14 2.1.2 Anamnese......................................................................................................................... 14 2.1.3 Sectiebevindingen ............................................................................................................ 14 2.1.4 Pathologische diagnosen ................................................................................................. 15 2.1.5 Verdere onderzoeken ....................................................................................................... 15 2.1.6 Diagnose........................................................................................................................... 17 3. BESPREKING ............................................................................................................................... 17 LITERATUURLIJST ............................................................................................................................... 21

SAMENVATTING Verschillende aandoeningen kunnen leiden tot pulmonaire bloedingen bij de hond. Er worden zowel niet-infectieuze als infectieuze oorzaken gezien. Dirofilaria immitis is zo'n infectieuze oorzaak. Het vaatendotheel van de pulmonaire arteriën wordt aangetast door deze wormen. Het cumulatieve effect van herhaaldelijke infecties kan mogelijk haemopthysis veroorzaken die eventueel kan leiden tot exsanguinatie (King, 2004). Leptospirose leidt in eerste instantie ook tot beschadiging van het endotheel. De leptospiren dringen, naast andere organen, de longen binnen. Erge pulmonaire bloedingen kunnen gezien worden (Goldstein, 2010). De correlatie tussen deze bloedingen en leptospirose, wordt bovendien het canien pulmonair hemorragisch syndroom genoemd (Klopfleish et al., 2010; Kohn et al., 2010). Streptococcen, waaronder Streptococcus (S.) canis en S. equi spp. zooepidemicus, worden met een pneumonie geassocieerd. Deze laatste veroorzaakt een hemorragische vorm (Ettinger en Feldman, 2010; Lamm et al., 2010). Thrombocytopenie en coagulopathiën kunnen als niet-infectieuze oorzaken leiden tot het ontstaan van longbloedingen bij honden (Klopfleish et al., 2010). Vitamine K deficiëntie, leverfalen, neoplasie, thrombosis en gedissemineerde intravasculaire stolling (DIS) zijn vormen van verworven coagulopathiën. Door het feit dat bijna alle stollingsfactoren, -inhibitoren en fibrinolytische proteïnen worden geproduceerd in de lever, resulteert leverfalen in veranderingen van de stolling. Bij vitamine K deficiëntie worden de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren niet geactiveerd (Ettinger en Feldman, 2010). Wegens het ontstaan van een gebrek aan stollingsfactoren door DIS, kan deze eveneens pulmonaire bloedingen veroorzaken. Bij patiënten met neoplasie kunnen hemostatische afwijkingen voorkomen, waaronder thrombosis (Ettinger en Feldman, 2010). Tot slot werd er een pulmonair renaal syndroom beschreven bij honden waar longbloedingen werden onderzocht in associatie met een fibrillaire glomerulonefritis (Brown et al., 2008).

INLEIDING Erge pulmonaire bloedingen worden maar zelden gevonden op lijkschouwing van honden (Klopfleish et al., 2010). De bloedingen kunnen variëren van petechiën tot grote regio’s die gevuld worden met een grote hoeveelheid bloed. Ze worden frequent gezien bij gedissemineerde intravasculaire stolling, septicemie en erge congestie (Jubb et al., 2007). Hartworm, thrombocytopenie, coagulopathiën en het pulmonair-renaal syndroom kunnen hier de oorzaak van zijn. Bij deze laatst genoemde, worden de bloedingen geassocieerd met glomerulaire afwijkingen. Een experimenteel model heeft ook aangetoond dat leptospirose eventueel tot pulmonaire bloedingen kan leiden (Brown et al., 2008; Klopfleisch et al., 2010). Daarnaast kunnen de longen, door zowel primaire respiratoire bacteriën, als secundaire bacteriën aangetast worden. Hemorragische pneumoniën worden gezien bij erg virulente pathogenen of indien de immuniteit van de patiënt sterk onderdrukt is. Een acute hemorragische en fibrinosuppuratieve bronchopneumonie bij honden in kennels of werkhonden wordt geassocieerd met een infectie met S. equi ssp. zooepidemicus (Jubb et al., 1993; Priestnall et al., 2008; Ettinger en Feldman, 2010). S. canis kan daarentegen erge congestie van de longen als mogelijke complicatie van het canien toxisch shock syndroom veroorzaken (Sharma et al., 2012). Deze scriptie zal verder ingaan op de mogelijke oorzaken van longbloedingen bij honden. Tot slot wordt er een casus besproken over een hond die na lijkschouwing werd gediagnosticeerd met een hemorragische pneumonie, veroorzaakt door S. canis.

2

1. LITERATUURSTUDIE 1.1 INFECTIEUZE OORZAKEN 1.1.1 Dirofilaria immitis - hartworm Dirofilaria immitis, van de orde Spirurida en familie Onchocercidae, is een nematode die door steekmuggen wordt overgedragen naar zoogdieren (King, 2004; Huang et al., 2013). De mug dient, naast vector, ook als intermediaire gastheer en wordt besmet nadat ze de microfilaria, geproduceerddoor de vrouwelijke worm, opneemt bij een bloedmaal. De microfilaria transformeren zich tot het eerste larvaire stadia (L). Dit stadium migreert van de darm naar de nieren waar L1 zich tweemaal transformeert met de vorming van L3. Het derde larvaire stadium wordt via het speeksel overgedragen naar een nieuwe gastheer wanneer de mug zich voedt. Dit stadium zal zich transformeren tot L4. Het vierde larvaire stadium zal de venen 70-90 dagen postinfectie penetreren. Nadat er jonge adulten gevormd zijn, worden deze geëmboliseerd naar de pulmonaire arteriën. Op deze plaats worden de wormen, 6,5 maand postinfectie, volwassen en veroorzaken ze schade aan het vaatendotheel. Het kan 4 tot 5 jaar duren vooraleer het cumulatieve effect van de herhaaldelijke infecties leidt tot klinische symptomen. Ondanks dit feit, zijn er kort na de komst van de adulte wormen histologisch al tekenen van ziekte zichtbaar in de pulmonaire arteries (King, 2004). De eerste letsels worden gezien in de kleine perifere takken van de pulmonaire arteriën. De reactie begint als een endarteritis met infiltratie van leukocyten, waarbij vooral eosinofielen aanwezig zijn. Deze obstructieve endarteritis van de kleine en medium grote arteriën zal leiden tot een grotere weerstand van de bloedvloei doorheen de longen. Nadat de leukocyten respons verzwakt is, migreren er gladde spiercellen over de lamina elastica interna. Deze myo-intimale proliferatie leidt tot het ontstaan van ruwe tot villusachtige projecties en progresseert naar proximaal naarmate de wormen groeien en er meerdere parasieten worden afgezet. Op autopsie geeft dit een ruw en gerimpeld beeld. Bij zwaar geïnfecteerde dieren ontstaan er longitudinale kammen door uitgebreide myo-intimale proliferatie in de grotere intralobaire arteries. Bij zeer zware infecties breiden de letsels zich uit tot de arteria pulmonalis. Naarmate de letsels meer evolueren ontstaat er meer fibrose. Deze fibromusculaire intimale proliferatie is pathognomisch voor dirofilariose (King, 2004; Jubb et al., 2007). De letsels blijven beperkt tot de pulmonaire arteries en hun zijtakken, omdat deze de adulte wormen bevatten. Aangezien de pathogenese afhangt van het contact van deze wormen, staat de ziekte in direct verband met het aantal en de distributie van de wormen. De rechter en in mindere mate de linker caudale lobaire pulmonaire bloedvaten worden aangetast. De letsels leiden tot een significante daling van de doorsnede van kleine takken en het verlies van elasticiteit van de grote arteries. De pulmonaire vasculaire weerstand neemt toe, wat zal leiden tot pulmonaire hypertensie. De initiële vernauwing van de kleine arteries wordt op deze manier gevolgd door dilatatie van de grote intra- en extralobaire arteries. Het rechter hart wordt onderworpen aan een druk-overload. Dit kan uiteindelijk leiden tot congestief rechter hartfalen, ondanks de compensatoire concentrische hypertrofie. Dit wordt gezien bij chronische gevallen van cor pulmonale. Volwassen wormen kunnen de integriteit van het endotheel onderbreken. Hierdoor aggregeren de thrombocyten ter hoogte van de aantasting van het endotheel (King, 2004). In de late fase van de ziekte worden er verschillende symptomen gezien zoals

3

gewichtsverlies, lethargie, dyspnee en een slecht uithoudingsvermogen.

In

sommige

gevallen

hebben de honden ascites of haemoptysis. Deze laatste kan leiden tot exsanguinatie (King, 2004; Ettinger

en

Feldman,

2010).

Naast

de

cardiopulmonaire pathologie die de parasiet veroorzaakt, kunnen de lever en nieren ook beschadigd worden. Erge levercongestie en vasculaire hepatische letsels zijn pathologische problemen die mogelijk zijn bij dirofilariose. Ter Fig.1 Aanwezigheid van Dirofilaria immitis na openen van de arteria pulmonalis, bron: Prof. Dr. Chiers

hoogte van de nieren wordt een membraneuze glomerulonefritis

gezien.

Deze

kan

geassocieerd worden met de aanwezigheid van microfilaria in de nieren (Ambramowsky et al.,

1981; Hormaeche et al., 2014). De microfilaria zouden antigenen vrijgeven via contact tussen het lichaam van de parasiet en de subendotheliale ruimte. Tegen deze antigenen worden dan antistoffen gevormd. Andere interacties tussen het parenchym en het larvaire stadium of sterfte van de larve kunnen ook leiden tot aanwezigheid van parasitaire antigenen in de nieren (Ambramowsky et al., 1981).

De

glomerulonefritis

geassocieerd

met

de

wordt

afzetting

ook van

immuuncomplexen op het basale membraam van de glomeruli. De complexen worden gevormd in het circulerende bloed bij een overmaat aan antigenen. De glomerulonefritis leidt tot een milde tot matige proteïnurie (Jubb et al., 2007; Hormaeche

et

al.,

2014).

De

mogelijke

verschillende symptomen worden voorafgegaan door minder opvallende symptomen, namelijk Fig.2 Longbloedingen (Thoraxfoto van hetzelfde dier als in figuur 1), bron: Prof. Dr. Chiers

vermoeidheid

bij

inspanning

en

verhoogde

frequentie van ademhalen en van hoesten (King, 2004).

1.1.2 Leptospirose Leptospirose is een ziekte die veroorzaakt wordt door bacteriën van het genus Leptospira. De bacteriën kunnen door geïnfecteerde dieren, gewoonlijk via de urine, worden uitgescheiden. De transmissie gebeurt zowel direct als indirect. Deze laatste komt het meeste voor en gebeurt door blootstelling van dieren aan een geïnfecteerde omgeving. Besmetting gebeurt wanneer een gastheer in contact komt met urine, afkomstig van een geïnfecteerd dier. Contact met water leidt daardoor het frequentst tot verspreiding van de organismen, waarbij stilstaand water als grootste bron wordt beschouwd (Adin en Cowgill, 2000; Ward, 2002a; Ward, 2002b; Ward et al., 2002; Ettinger en

4

Feldman, 2010; Goldstein, 2010). De leptospiren dringen de gastheer binnen via wonden in de huid of doorheen intacte mucosale membranen. Ongeveer 1 dag na het binnendringen in de bloedbaan gaan de leptospiren zich vermenigvuldigen. Dit wordt de leptospiremische fase genoemd die gekenmerkt wordt door een snelle replicatie en endotheliale beschadiging. Na deze fase kunnen ze verschillende organen, zoals de lever, nier, milt, ogen en het centrale zenuwstelsel, binnendringen. De beschadiging van de verschillende organen is te wijten aan de replicatie van de leptospiren met activatie van inflammatoire cellen en cytokine productie. De klinische symptomen kunnen variëren van een subklinisch verloop, milde symptomen, koorts tot ernstig lever- en nierfalen met pulmonaire ziekte (Goldstein, 2010). Het verloop van de infectie is afhankelijk van verschillende factoren. Het aantal bacteriën, hun virulentie en de immuunrespons zijn hierbij belangrijk. Een vroegere blootstelling, natuurlijk of via vaccinatie, aan dat zelfde serovar geeft enige vorm van immuniteit. De vaccinatie geeft echter geen volledige bescherming aangezien er geen kruisbescherming wordt verkregen tegen de vele andere serovars (Ettinger en Feldman, 2010). In de nieren persisteren en vermenigvuldigen de organismen zich, waardoor er naast cytokine productie en aantrekking van ontstekingscellen, een nefritis wordt veroorzaakt. Weefseloedeem en gedissemineerde intravasculaire stolling kunnen zich de eerste dagen postinfectie voordoen. Dit resulteert in acute endotheliale schade. De longen kunnen tijdens een infectie zwaar worden aangetast. Pulmonaire bloedingen kunnen gezien worden die hoogstwaarschijnlijk te wijten zijn aan vasculitis en endotheliale schade. De honden vertonen een verhoogde frequentie van hoesten en een verzwaarde ademhaling. Een uveïtis kan zowel bij experimentele als natuurlijke infecties aanwezig zijn. Bij een transplantaire transmissie kan er abortus en infertiliteit optreden (Goldstein, 2010). Subcellulaire schade, centrolobulaire necrose, galstenen en galgang obstructie zijn mogelijke letsels bij het aantasten van de lever. Icterus kan hiervan een gevolg van zijn. Coagulopathie stoornissen, renale en leverdysfunctie zijn meestal echter de predominante symptomen (Ettinger en Feldman, 2010). 1.1.2.1 Leptospiraal pulmonair hemorragisch syndroom Het leptospiraal pulmonair hemorragisch syndroom (LPHS) is een bekende ziekte bij mensen. Bij de mens wordt LPHS geassocieerd met een dodelijke afloop in meer dan 50 % van de gevallen. 'Acute respiratoir distress syndrome', haemopthysis, focale pulmonaire bloedingen en multipele orgaanfalen zijn de klinische en pathologische bevindingen. Men vermoedt dat LHPS veroorzaakt wordt door een vasculaire schade die te wijten is aan een leptospiraal toxine, immunologische mechanismen of door DIS. Daarenboven worden de leptospiren zeldzaam geïsoleerd en wordt het bacterieel antigen zeldzaam gedetecteerd. Een direct verband tussen de letsels en het antigen is daardoor nog niet bevestigd. In 2010 (Klopfleish et al.) is er een canien pulmonair hemorragisch syndroom beschreven welke sterk lijkt op deze humane entiteit (Gouveia et al., 2008; Klopfleish et al., 2010). Vijftien honden, verdacht voor leptospirose, zijn onderzocht wegens de ontwikkeling van respiratoire problemen. Leptospirose werd bij 6 honden als diagnose bevestigd. De longletsels werden histologisch gekarakteriseerd door acute, alveolaire bloedingen. Er werden geen vasculaire letsels gezien. Het mechanisme achter de pulmonaire extravasatie van de erythrocyten bleef voor de auteurs onbekend. Mogelijke andere factoren zouden de oorzaak kunnen zijn van de longbloedingen, wegens het gebrek

5

aan consistente postmortale identificatie van Leptospira spp. (Klopfleisch et al., 2010). Volgens de auteurs van een andere studie uit 2010 (Kohn et al.) zouden de longabnormaliteiten te wijten kunnen zijn aan auto-immune mechanismen. Daarbij kan de blootstelling van circulerende toxines, geproduceerd door de pathogenen, hier toe bijdragen. In dit onderzoek heeft men de correlatie tussen leptospirose en pulmonaire abnormaliteiten aangetoond bij 50 honden. In 70 % van de honden werd er dyspnee en afwijkende thoraxradiografieën gezien, waarvan 23 % stierf. Bij alle honden werden er zowel op autopsie, microscopisch als histologisch onderzoek acute, alveolaire en subpleurale bloedingen gezien. De thrombocytopenie, die vaak bij erge leptospirose wordt gezien, de uremie en coagulatie afwijkingen kunnen de longbloedingen verergeren. Longweefsel heeft meestal een lager aantal leptospiren dan lever of bloed, waardoor de pathogenese van de longbloedingen ook voor deze auteurs onduidelijk blijft (Kohn et al., 2010). 1.1.3 Bacteriële pneumonie Bacteriële pneumonie kan zowel acuut als chronisch voorkomen bij honden. De pneumonie kan beperkt zijn tot één longlob of verschillende longlobben aantasten. Daarbij kan de ziekte een fatale afloop hebben (Ettinger en Feldman, 2010). De grote variëteit van gram-positieve en -negatieve bacteriën die de pneumonie kunnen veroorzaken, zorgen meestal voor een suppuratieve bronchopneumonie (Jubb et al., 1993). Er zijn veel factoren die predisponeren tot het ontwikkelen van een longontsteking. De kiemen kunnen onder andere (o.a.) de longen hematogeen, via inhalatie of aspiratie bereiken. Gezonde dieren ontwikkelen meestal geen bacteriële pneumonie, tenzij deze veroorzaakt wordt door primaire respiratoire pathogenen, zoals Bordetella bronchiseptica. In de meeste gevallen zijn de bacteriën secundair en kunnen ze een infectie veroorzaken doordat de immuunrespons gecompromitteerd is. Dit laatste wordt gezien bij immunosuppressie, zeer oude of jonge dieren en reeds aanwezige respiratoire aandoeningen. Enterische pathogenen, Pseudomonas spp.,

coagulase-positieve

Staphylococcen,

Streptococcen,

Mycoplasma

spp.

en

Bordetella

bronchiseptica zijn gewoonlijk de oorzaak van de pneumonie. Klinisch kunnen de honden hoesten, benauwd zijn, nasale uitvloei en inspanningsintolerantie vertonen. Anorexie en lethargie kunnen ook aanwezig zijn. Naast deze symptomen kunnen tachypnee, cyanose, koorts en een verslechte algemene toestand waargenomen worden (Ettinger en Feldman, 2010). Aangezien de letsels van de longen niet specifiek zijn, is er verdere bacteriologische isolatie nodig om tot een diagnose te komen. Wegens het opportunistische karakter van de bacteriën, indiceert de isolatie van kiem niet altijd dat de bacterie de oorzaak is van de pneumonie. Er wordt enkel vermoedelijk bewijs geleverd indien de bacterie bij isolatie predominant is of in grote aantallen aanwezig is. Etterverwekkende bacteriën, met name Streptococcen, Staphylococcen, Pseudomonas aeruginosa en Klebsiella pneumonia, worden vaak geassocieerd met een suppuratieve bronchopneumonie. Deze kan evolueren tot een abcedatie. Fibrinonecrotische of hemorragische pneumoniën worden veroorzaakt door kiemen met een hogere virulentie of wanneer het immunologische verdedigingsmechanisme van de patiënt sterk gecompromitteerd zijn (Jubb et al., 1993). Handt et al. hebben in 2003 een klinische case beschreven over 4 honden die gediagnosticeerd werden met een hemorragische pneumonie die veroorzaakt werd door een extra-intestinale Escherichia coli. De ziekte zou kunnen resulteren in een per acute sterfte.

6

De pneumonie was volgens de auteurs geassocieerd met recent vervoer van de honden (Handt et al., 2003). Interstitiële pneumonie maakt vaak deel uit van een septicemie of pyemie en wordt meestal bij jonge dieren gezien. Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door Escherichia coli of Streptococcen (Jubb et al., 1993). 1.1.3.1 Streptococcus In 2010 is er een studie uitgevoerd naar infecties veroorzaakt door Streptococcus species. Van de 393 bestudeerde gevallen, werden er 24 pneumoniën vastgesteld. De pulmonaire infectie kwam zowel in de hemorragische als in bronchopneumonie vorm voor. De hemorragische vorm werd gezien bij 2 honden. Deze hadden een leeftijd van tussen 1 en 8 jaar oud. De longen van de dieren waren donkerrood gekleurd, nat en voelde rubberachtig aan bij sectie. Daarbij sijpelde er bij het insnijden overvloedig bloed uit. Rode bloedcellen waren in grote aantallen aanwezig in de alveolaire ruimten op histologie. Een variabel aantal neutrofielen kon teruggevonden worden. De coccen daarentegen, waren maar beperkt aanwezig in de capillairen of parenchym. De onderzoekers besluiten dat omwille van het opportunistische karakter van de kiemen, de isolatie van de coccen niet altijd gecorreleerd is met de gediagnosticeerde ziekte (Lamm et al., 2010). a) Streptococcus equi subspecies zooepidemicus Er zijn verschillende studies uitgevoerd naar caniene hemorragische pneumonie die veroorzaakt wordt door S. equi spp. zooepidemicus. Deze bacterie kan leiden tot een necrotiserende, hemorragische pneumonie. De pneumonie kan fataal verlopen en wordt gezien bij honden in kennels, asielen of groepen van honden die worden gebruikt voor onderzoek (Ettinger en Feldman, 2010). Initieel kunnen de honden klinische symptomen vertonen vergelijkbaar met kennelhoest. De ziekte wordt gekenmerkt door een plotse lethargie, tachypnee, anorexie en temperatuursverhoging van boven de 39,5 °C. Hoesten kan voorkomen, maar is echter geen consistente factor. In het terminale stadium ontstaat er epistaxis. De honden kunnen binnen de 24-48 uur na de start van de initiële symptomen sterven. In sommige gevallen verslechteren de honden zonder dat de primaire symptomen opgemerkt werden (Grower en Payne, 2012; Priestnall et al., 2013). In de V.S. is er een uitbraak geweest van acute, fatale, hemorragische pneumonie in meer dan 1000 honden in een asiel. Veel van de honden waren slechts 2 dagen voor hun dood gehuisvest in het asiel. Men vermoedde, door dit korte interval, dat hun dood te wijten zou zijn aan een kloon van een bacterie met een hoge virulentie of te wijten zou zijn aan een zeer grote challenge. Bacteriële cultuur van de honden en de omgeving duidde echter op de aanwezigheid van β-hemolytische S. equi subspecies zooepidemicus. Sommige honden werden dood teruggevonden. Deze dieren bloedde uit de neus en/of mond. Andere honden werden stervende en in acute respiratoire stress gevonden. Bij alle honden werd er op lijkschouwing een hemothorax en een acute fibrinosuppuratieve pneumonie aangetroffen. Grote aantallen van gram-positieve coccen waren aanwezig in de longen en in septische thrombo-embolieën. Deze embolieën werden gezien in ongeveer 50 % van de gevallen (Pesavento et al., 2010). In 2012 werd er eveneens een uitbraak van hemorragische pneumonie vastgesteld in een kennel met Greyhounds. In 50 % van de gevallen kon S. equi spp. zooepidemicus geïsoleerd worden (Grower en Payne, 2012).

7

b) Streptococcus canis In honden is Streptococcus canis een opportunistische pathogeen, met aanwezigheid in de vaginale en anale mucosa. De studie van Lysková et al. toonde aan dat de prevalentie van deze kiem bij honden en katten 17% is. De overgrote meerderheid was aanwezig in het rectum of het genitale stelsel. Ondanks dat de kiem gewoonlijk wordt geïsoleerd van de huid en het urogenitale stelsel van huisdieren, wordt de kiem geassocieerd met verschillende ziektes, zoals infecties van de huid, het urogenitale stelsel, het respiratoir systeem en septicemie (Lysková et al., 2007; Sharma et al., 2012). De Streptococcus infectie progresseert snel en is een sterk invasief proces. Daarbij leidt het tot een toxisch shock syndroom (TSS), multi-orgaan falen en necrotische fasciitis. Erge symptomen van TSS worden gezien wanneer de kiem de bloedbaan infiltreert en er een toxemie en septicemie veroorzaakt. Pijn is meestal het eerste symptoom dat gezien wordt. Zwakte, rigiditeit en spasme van de spieren, vaak in combinatie met hoge koorts, zijn andere symptomen. Naarmate het ziekteverloop vordert, ontstaat er een niet-productieve hoest en spontane bloedingen. Symptomen, vergelijkbaar met shock, worden gezien indien de systemische vorm zich voordoet. Deze vorm kan leiden tot erge zwakte, tachycardie, hypotensie, erge pijn, collaps, coma en acute sterfte. Veel honden ontwikkelen DIS, die leidt tot een multipele orgaan falen. Daarnaast wordt er ook oedeem van het spijsverteringstelsel en congestie van verschillende organen, inclusief de longen, gezien. De necrotische fasciitis is een diepe infectie van de subcutane weefsels. Deze leidt tot destructie van de fascie en het vet. Postmortaal worden er weinig letsels gevonden (Sharma et al., 2012). Bij een klinisch geval, beschreven door Prescott et al. (1995), zag men postmortaal een peracute, suppuratieve en hemorragische bronchopneumonie. Daarbij waren er focale gebieden met bronchiolaire epitheliale ulceraties. Deze letsels waren secundair aan een aanwezige chronische bronchiëctasie (Prescott et al., 1995). Het TSS is onderzocht in een studie van Prescott et al. Hier werden 6 honden gediagnosticeerd met TSS. Bij 4 honden was de belangrijkste plaats van infectie de longen waar er een peracute suppuratieve bronchopneumonie werd gezien. Bij sommige honden zag men dat er een milder ziekteproces onderliggend aanwezig was, zoals chronische respiratoire problemen (Prescott et al., 1997). 1.2 THROMBOCYTOPENIE Thrombocytopenie is een daling in het aantal circulerende thrombocyten (Day en Kohn, 2012). Het is het resultaat van verminderde productie, verhoogde sekwestratie, verhoogd verbruik of destructie van de thrombocyten (Kohn en Putsche, 2008). Immuungemedieerde thrombocytopenie (IMT) wordt gekarakteriseerd door premature destructie van bloedplaatjes, die bedekt zijn met immunoglobulines, door macrofagen. Deze ziekte kan voorkomen als een primaire aandoening en wordt dan het primair IMT of idiopathische thrombocytopenische purpura genoemd. Het kan echter onder bepaalde omstandigheden secundair voorkomen, zoals bij neoplasie, inflammatie of infectie. Primaire IMT ontstaat gewoonlijk door de vorming van IgG's die gericht zijn tegen membranaire antigenen van de thrombocyten (Ettinger en Feldman, 2010; O'Neill et al., 2010). De glycoproteïnen II en III zijn geïdentificeerd als de antigenen waartegen antilichamen

8

gevormd worden. IMT leidt bij deze honden tot bloedingen, waaronder melena, hematurie, hypema, epistaxis, hematemesis, bleke mucosae, retinale bloedingen en mucosale/cutane petechiën en ecchymosen. Naast deze beschreven symptomen wordt er ook nog zwakte, lethargie en systolische bijgeruisen opgemerkt (Kohn en Putsche, 2008). 1.3 COAGULATIE De primaire hemostasis heeft als doel om schade aan een bloedvat snel te sluiten door vorming van een thrombocytenplug. Stabilisatie van deze plug wordt gecreëerd door een overliggende fibrineklonter die gevormd wordt in de secundaire hemostasis of coagulatiecascade. De cascade, zoals weergegeven in figuur 3, wordt opgedeeld in 3 wegen, namelijk de intrinsieke, de excentrieke en gemeenschappelijke weg. De intrinsieke weg wordt geïnitieerd in het bloed, waar factor XII wordt geactiveerd tot XIIa door contact met negatief geladen oppervlakten. Factor XIIa activeert prekallikreïne tot kallikreïne. Deze laatste zet hoog-moleculair gewicht kininogeen (HMWK) om tot bradykinine. Het HMWK fungeert als cofactor in de activatie van factor XI en de interactie van factor XII en prekallikreïne. De geactiveerde factor XII is namelijk in staat om factor XI te activeren (XIa), waardoor deze geactiveerde vorm factor IX kan activeren. In feite initieert factor XIIa hiermee de intrinsieke weg. Uiteindelijk leidt het contact met de negatief geladen oppervlakten tot een complex die in staat is om factor X te activeren. Het complex wordt het tenase complex genoemd en bestaat uit calciumionen, fosfolipiden, factor IXa en de geactiveerde vorm van facor VIII. Het excentrieke systeem wordt gestart door interactie van de weefselfacor, vrijgelaten na (sub)endotheliale cellulaire activatie of

Fig.3 Schematische weergave van coagulatiecascade, bron: Day en Kohn (2012) schade, met factor VII. Dit leidt tot de activatie van factor VII (VIIa). De weefselfactor activeert samen met VIIa en calciumionen, factor X en factor IX. Er ontstaat een positief feedback mechanisme waar complexen van weefselfactor en VIIa meer factoren VII gaan activeren. Factor Xa leidt ook tot activatie van VII. Als laatste activeert IXa, als onderdeel van het tenase complex, ook nog factor X. De twee wegen leiden dus allebei tot de activatie van factor X (Xa) waar vervolgens de gemeenschappelijke weg start. Fibrinogeen bestaat uit 2 ketens die rond elkaar gedraaid zijn. De

9

negatief geladen amino-uiteinden van deze ketens worden door thrombine afgeknipt waardoor fibrine ontstaat. Factor XIII wordt eveneens door thrombine geactiveerd tot XIIIa, deze zorgt voor de crosslinking van fibrine. Thrombine is zelf afkomstig van prothrombine. Het prothombinase, een complex van factor Xa en Va, knipt kleine delen van prothrombine af, met als gevolg het ontstaat van thrombine. Het uiteindelijke resultaat is een maas van gecross-linked fibrine die minder gevoelig is voor proteolyse, veroorzaakt door het fibrinolytisch enzyme plasmine, en sterker is dan de primair gevormde thrombocytenplug. Factor V en VIII zijn cofactoren die dienen als katalysator in de coagulatie en worden geactiveerd door thrombine (Day en Kohn, 2012). 1.3.1 Verworven coagulopathie 1.3.1.1 Gedissemineerde intravasculaire stolling - DIS DIS is de pathologische activatie van stollingsfactoren die leidt tot gedissemineerde microthrombi. Het verbruik van de stollingsfactoren en thrombocyten resulteert in een depletie van deze factoren. Het kan leiden tot levensbedreigende bloedingen. Een factor, die predisponeert tot thrombusvorming, initieert de start van DIS waardoor de ziekte beschouwd wordt als een secundaire aandoening. Bloedingen van het respiratoire, urinaire, genitale, en gastro-intestinale stelsel ontstaan wegens het gebrek aan stollingsfactoren. In een verder gevorderd stadium van de ziekte worden er meestal verlengde stollingstijden, vergezeld door bloedingen, gezien. Een belangrijke factor in DIS is de weefselfactor. Deze factor is aanwezig op het oppervlak van verschillende cellen en komt bij gezonde dieren niet in contact met de algemene circulatie. Dit laatste komt voor bij vrijstelling van proinflammatoire cytokines en endotoxines waardoor de factor vrij komt in de systemische circulatie. Bij inflammatie wordt het tot expressie gebracht op het oppervlak van endotheliale cellen of op neoplastische cellen. De weefselfactor vormt samen met factor VIIa van de stollingsfactoren een complex. Dit complex stimuleert de vorming van thrombine. Thrombine knipt fibrinogeen waardoor er multipele fibrine klonters ontstaan. Deze leiden tot micro- en macrovasculaire thrombosen. Stollingsinhibitoren en thrombocyten worden verbruikt in dit proces. Dit zal leiden tot meer stolling door het gebrek aan inhibitie en tot thrombocytopenie. De depletie van stollingsfactoren dragen bij tot de bloedingen die waargenomen worden bij patiënten met DIS. Door de overmaat van thrombine in de circulatie wordt plasminogeen omgezet in plasmine, deze omzetting leidt tot fibrinolyse en de vorming van fibrine degradatie producten (FDP). De FDP's dragen mogelijks bij tot bloedingen, aangezien zij anticoagulerende kenmerken bevatten (Ettinger en Feldman, 2010). 1.3.1.2 Leverfalen Stollingsstoornissen worden vaak gezien bij leverproblemen. Met uitzondering van de von Willebrandfactor, worden alle stollingsproteïnen, hun inhibitoren en fibrinolytische proteïnen gesynthetiseerd in de lever. Factor VIII wordt naast de lever ook geproduceerd in sinusoïdale endotheliale cellen. Wegens de gedaalde productie van procoagulantia en anticoagulantia bij leverfalen, ontstaan er veranderingen in de stolling. De daling van deze factoren ontstaat door overmatig gebruik, verminderde synthese en productie van abnormale factoren. Daarbij is de lever, gedurende het leverfalen, niet in staat om geactiveerde hemostatische proteïnen en complexen van

10

inhibitoren te verwijderen uit de circulatie. Het mononucleair fagocyterend systeem zorgt ook voor het verwijderen van weefsel thromboplastine, FDP, fibrine monomeren en prothrombinase. Desondanks deze abnormaliteiten worden spontane bloedingen zeldzaam gezien bij leverfalen. Bloedingen worden pas gezien bij een concentratie van stollingsfactoren van minder dan 15 %. Een minimumwaarde van 80 % van de functionele capaciteit van de lever moet verloren gaan, vooraleer er hypoalbuminemie en een daling van de stollingsfactoren wordt gezien (Ettinger en Feldman, 2010). Een studie van Lisciandro et al. heeft afwijkende coagulatie onderzocht bij 22 katten met leverziekte. De leverziekte werd gediagnosticeerd aan de hand van afwijkende resultaten van de lever op echo, gestegen leverwaarden of hyperbillirubinemie of leverbiopsie indien dit mogelijk was. Bij 82 % van de onderzochte katten ondervond men coagulatie afwijkingen. Men zag ook een associatie tussen abnormale resultaten van coagulatie en gestegen alkalische fosfatase waarden. Daarbij vertoonden de helft van de dieren afwijkingen die compatibel zijn met een vitamine K deficiëntie. Het is mogelijk dat bepaalde hepatische ziekten leiden tot cholestasis. Dit leidt tot een verhoogde activiteit van alkalische fosfatase, stoornis in de absorptie of het gebruik van vitamine K (Lisciandro et al., 1998). In een studie van Toulza et al. zag men enkel opvallende verlengde stollingstijden en fibrinogeen deficiëntie bij leverfalen. Daarentegen had 59 % van alle honden met een hepatobiliarie ziekte een lage proteïne C activiteit. In alle onderzochte hepatische ziektegroepen zag men een lage proteïne C activiteit als meest opvallende abnormaliteit van de hemostatische proteïnen. Deze werd gevolgd door verlengde prothrombinetijd (PT) (46%), een laag antithrombine (AT) (43%), een lage concentratie van fibrinogeen (18%) en een verlengde partiële prothromboplastine tijd (PTT) (15%). Afwijkingen van de coagulatietesten waren meer aanwezig bij honden met portosystemische vasculaire anomaliën, in vergelijking met honden met een hepatobiliare ziekte, indien het proteïne C ook gebruikt werd als coagulatie test. Bij deze honden zag men een laag proteïne C activiteit in 88 %, een laag AT activiteit bij 53 %, een verlengd PT in 50% en een verlengd aPTT in 7%. De auteurs besloten dat proteïne C als biomarker kan functioneren voor de hepatische functie en hepatoportale perfusie (Toulza et al., 2006). 1.3.1.3 Vitamine K deficiëntie Er zijn 3 verschillende vormen van het vetoplosbare vitamine K, namelijk vitamine K1, K2 en K3. Vitamine K1 is afkomstig van groene planten. De adsorptie gebeurt via de lymfe in het proximale deel van de dunne darm. Vitamine K2 wordt bekomen door de metabolisatie van het synthetische vitamine K3 en geproduceerd door de bacteriële microflora in het colon en ileum. Vitamine K speelt een belangrijke rol in zowel de extrensieke, intrinsieke als gemeenschappelijke stollingswegen waar het de activator is van de vitamine-K afhankelijke stollingsfactoren. Dit zijn de factoren II, VII, IX, X, en proteïne C en S. De deficiëntie is het meest voorkomende na opname van op coumarine gebaseerde rodenticiden. Een verminderde synthese door de intestinale flora bij chronisch antibiotica gebruik en een verminderde adsorptie kan eveneens een oorzaak zijn (Ettinger en Feldman, 2010). Lymfangiëctasie, exocriene pancreas insufficiëntie en een obstructie van de galwegen resulteren in verminderde vetopname. Hierdoor kan er secundair een deficiëntie van het vetoplosbare vitamine ontstaan. Factor II, VII, IX en X zijn inactieve precursoren die geproduceerd worden in de lever. In

11

aanwezigheid van vitamine K worden de gamma-glutamyl-aminozuren van deze precursoren gecarboxyleerd.

Fig.4 Vitamine K-cyclus (KO: Vitamine K epoxide, KH2: vitamine K), bron: Weiss en Wardrop (2010) Deze carboxylatie laat de binding van calcium toe, welke nodig is voor de stolling. Voor deze carboxylatie is er een gereduceerd vitamine K nodig. Tijdens het proces wordt het vitamine geoxideerd en ontstaat er een vitamine K epoxide. Deze laatste moet, om de verdere factor activatie toe te laten, gereduceerd worden door vitamine K epoxide reductase. Door de inhibitie van het vitamine K epoxide reductase ontwikkelt er snel een coagulopathie, aangezien de vitamine Kafhankelijke factoren een korte halfwaardetijd hebben (Ettinger en Feldman, 2010).

De

bloedconcentratie van deze factoren daalt 12-24 uur na de intoxicatie (Valchev et al., 2008). Zwakte, sufheid, bleke mucosa, anorexie, polyurie, polydipsie en een algemeen slechtere conditie zijn initiële symptomen die gezien worden. Tachycardie en polypnee met dyspnee is aanwezig bij zowel spontane als experimentele intoxicaties. Andere klinische symptomen zijn melena, hematochezie, braken, hematurie, epistaxis, conjuctivale petechiën, hematemesis, hypema, petechiën en ecchymosen van de huid en mucosa. De aanwezigheid van pulmonair oedeem, intrapulmonaire en pleurale bloedingen zijn mogelijk in correlatie met bilaterale nasale bloederige uitvloei. Bij intoxicatie kan er ook een bilaterale vergroting van het abdomen opgemerkt worden. Deze is het resultaat van hemorragische effusie in het abdomen, die vaak in een later stadium van de intoxicatie wordt gezien (Valchev et al., 2008). 1.3.1.4 Thrombosis Normale hemostase wordt behouden door een evenwicht tussen anticoagulantia en procoagulantia. Veranderingen in deze balans kan overmatig bloeden of uitgebreide thrombusvorming als gevolg hebben. Thrombose is een complicatie die bij veel ziektes wordt gezien, o.a. bij endocriene, cardiogene, inflammatoire en neoplastische stoornissen. De klinische tekenen die thrombose veroorzaakt, zijn afhankelijk van het orgaan waarvan de bloedvloei wordt belemmerd. Acute pulmonaire thrombo-embolieën worden geassocieerd met dyspnee. Renale thrombo-embolieën leiden tot acute nierinsufficiëntie (Ettinger en Feldman, 2010). 1.3.1.5 Neoplasie Bij kankerpatiënten kunnen hemostatische afwijkingen voorkomen. Deze worden veroorzaakt door thrombocytopenie, thrombocytopathie, DIS, microangiopathie, infiltratie van neoplastische cellen in het endotheel, door factoren die door de tumor worden vrijgesteld, door tumor geïnduceerde orgaandysfunctie of door de toediening van chemotherapeutica (Ettinger en Feldman, 2010). In 2004 is er een studie uitgevoerd naar hemostatische afwijkingen bij neoplastische processen. Er werd een verlaagd

aantal

thrombocyten,

verlengde

PT,

verlengde

aPTT,

een

laag

plasma

12

fibrinogeenconcentratie, een hoog serum FDP concentratie en een laag plasma AT III gezien (Maruyama et al., 2004). Er zijn verschillende tumoren die gewoonlijk geassocieerd worden met de vorming van DIS, namelijk hemangiosarcoma, intra-abdominale carcinoma's, schildkliercarcinoma's, primaire longtumoren en inflammatoire mammaire tumoren. Lymfoma, myeloma en mastceltumoren kunnen ook leiden tot hemostatische afwijkingen (Ettinger en Feldman, 2010). In een studie van Kristensen et al. (2008) werden er in totaal 49 honden onderzocht met een goedaardige of kwaadaardige neoplasie. De mogelijkheid tot een normale hemostasis werd onderzocht aan de hand van een weefselfactor-geactiveerde thrombo-elastografie test, aPTT, PT, thrombocytentelling, fibrinogeenconcentratie en de concentratie van D-dimeren. Men kwam tot de conclusie dat bij 57 % van de honden met neoplasie een dysfunctie van de hemostasis aanwezig was. In totaal hadden respectievelijk 45 % en 12 % van de honden, hypercoagulabiliteit en hypocoagulabiliteit. Honden met maligne neoplasie vertoonden in vergelijking met de honden met een benigne proces duidelijk meer afwijkingen (Kristensen et al., 2008). Een andere studie onderzocht de hemostatische abnormaliteiten bij 32 honden met carcinoma's. Dezelfde onderzoeken, die bij de vorige studie worden vernoemd, werden ook hier toegepast. Daarbij werd ook de plasminogeen activor inhibitor-1 geëvalueerd. Er werd hyperfibrinogenemie gezien bij 32 % van de honden. Daarnaast zag men hypercoagulabiliteit en thrombocytosis in 46 % van de gevallen (Saavedra et al., 2011). In een studie van Andreas et al. (2012) concludeerde men ook dat hypercoagulabiliteit de meest voorkomende hemostatische afwijking is. 1.4 HET PULMONAIR RENAAL SYNDROOM Longbloeding werd reeds gezien in associatie met glomerulaire ziekten bij de mens. Het pulmonair renaal syndroom is een zeldzame ziekte in de humane geneeskunde, maar de aandoening is echter geassocieerd met een hoge mortaliteit. Glomerulaire letsels kunnen ontstaan via immuungemedieerde laesies. Deze laatste ontstaat door immuuncomplexen, gevormd door antilichamen met alveolair of glomerulaire basale membranen, en door afzetting van exogene immuuncomplexen. Het pulmonairrenaal syndroom is in 2008 beschreven bij een jonge hond. De hond had erge dyspnee, haemopthysis en braakte bloederig, schuimend vocht op. Op autopsie was er congestie van de longen en kleurden deze organen in de meeste delen donker rood tot zwart. Op histologisch onderzoek van de long werd de aanwezigheid van bloed in de alveoli en luchtwegen bevestigd. Tekenen van inflammatie, fagocytose van erythrocyten of vasculaire schade werden niet gevonden. De glomeruli van de nieren waren evenwel vergroot met hypercellulariteit van het mesangium. Immunohistochemie en transmissie elektronenmicroscopie toonden de aanwezigheid van een fibrillaire glomerulonefritis aan (Brown et al., 2008).

13

2. CASUISTIEK 2.1 LIJKSCHOUWING 2.1.1 Signalement Deze casus gaat over een Saluki. Hij is mannelijk intact en heeft een gewicht van 26 kg. Hij is gestorven op dinsdag 5 november 2013 op een leeftijd van 5 jaar. 2.1.2 Anamnese De hond van deze casus is correct gevaccineerd en vroeger nooit ziek geweest. Het dier leefde in een roedel van 7 honden en was licht vermagerd ondanks een vrij goede eetlust. Dit gewichtsverlies was vermoedelijk te wijten aan de loopsheid van enkele teven in de roedel. In de roedel hadden enkele drachtige teven last van een droge kuch. Deze werden per oraal behandeld met amoxycillineClavulaanzuur (Clavubactin ®) wat leidde tot verbetering van de symptomen. AmoxycillineClavulaanzuur werd tweemaal per dag gegeven aan een dosis van 12,5 mg/kg. Op zondagavond 3/11/13 was de hond actief tijdens de wandeling. Er werd door de eigenaar opgemerkt dat hij erg moest hoesten toen er hevig aan de leiband werd getrokken. Op maandagochtend was er een verminderde eetlust, maar waren er geen andere afwijkingen zichtbaar volgens de eigenaar. In de namiddag werd hij erg rustig en stil, had hij last van een droge kuch en was hij erg kortademig. De temperatuur van de hond werd gemeten en bedroeg op dat moment 40,6 °C. Er is toen enrofloxacine (2,5 % Baytril ®) en meloxicam (Metacam ®) toegediend. De enrofloxacine werd, aan een dosis van 0,2 ml/kg, via injectie gegeven. Meloxicam werd gedoseerd op gewicht en per oraal gegeven. De patiënt was na deze behandeling terug iets beter, maar bleef kortademig en had ook last van braken. De volgende ochtend had de hond een temperatuur van 38,4 °C en werd hij behandeld met dezelfde dosering Baytril ® en Metacam ®. Daarbij werd er ook dexamethason (Rapidexon ®), via een injectie aan een dosis van 0,1 mg/kg, toegediend. ‘s Middags is de temperatuur opnieuw gemeten en bleef deze stabiel (38,6 °C). In de late namiddag werd de hond plots heel zwak en braakte hij met bloedbijmenging. Kort daarna is hij acuut overleden. 2.1.3 Sectiebevindingen Het interval tussen de sterfte en de autopsie bedroeg 1 dag. Op het moment van lijkschouwing was er mild postmortaal verval aanwezig. De body condition score bedroeg 3 op 5 en er was matig tot erge dehydratatie aanwezig. Ter hoogte van de huid werd een gepigmenteerde massa aangetroffen. Deze massa had een grootte van 3,5 centimeter (cm) op 2,5 cm. De ogen lagen dieper dan normaal. Daarnaast had de sclera een gele kleur. De mucosa van de mondholte had een bleke en icterische kleur en tandsteen was aanwezig op de tanden. De conchae van de neusholte waren sterk gestuwd en de neusholte bevatte eveneens ongestold bloed. Bij het openen van de schedel werden sterk gestuwde meningen opgemerkt. Ter hoogte van larynx en trachea was er een grote hoeveelheid bloederig spumeus bloed aanwezig. De longen waren algemeen sterk gestuwd, emfysemateus en oedemateus. De linker caudale longkwabben waren gestuwd en verbloed. Men trof in de thorax ook ongestold bloed aan. Het bloed in de thoraxholte had een volume van 200-250 ml. Het hart had een

14

gewicht van 360 gram (gr.). De wanddikte van het linkerventrikel, het rechterventrikel en het septum waren respectievelijk 1,9 cm, 1 cm en 2 cm. Het rechterventrikel was gedilateerd. Er werden petechiën aangetroffen op het myocard, voornamelijk ter hoogte van de coronaire groeven en het pericard was gevuld met ongestold bloed. Het totale volume van dit bloed bedroeg ongeveer 10 milliliter (ml). De lever was broos, gestuwd en had een gewicht van 780 gr. Het zonaal patroon was versterkt en de leverranden waren scherp afgerond. De maag was gedilateerd en leeg. Er waren streepbloedingen te zien op de serosae van de maag. Bij het openen van de maag was er een macroscopisch zichtbare erosie te zien in de mucosa. De darmen hadden serosale vaatinjecties. De inhoud van het duodenum was bruin-rood en waterig. Het jejenum en colon bevatten een gele pasteuze inhoud. Van de lymfoïde organen werd er contractie van de milt opgemerkt. Daarnaast was er activatie van de witte pulpa. De nieren waren broos en ook gestuwd. De blaas was gecontraheerd. Het rectum was leeg maar er werden wel submucosale bloedingen gezien. Het omentum was gestuwd. 2.1.4 Pathologische diagnosen Op basis van de lijkschouwing werden de volgende pathologische diagnosen gesteld: 1. Algemeen stuwingsbeeld 2. Matige tot erge dehydratatie 3. Hemothorax 4. Hemopericard 5. Icterus 6. Eventuele leverdegeneratie 7. Reactieve milt 8. Huidmassa 9. Tandsteen Verdere onderzoeken werden uitgevoerd om de letsels, die aangetroffen zijn bij de lijkschouwing, beter te karakteriseren. 2.1.5 Verdere onderzoeken Er werd histologisch, bacteriologisch en parasitair onderzoek uitgevoerd. Stalen van de lever, nier, de milt, de long, de maag en maaginhoud werden bewaard bij -20 °C. 1) Histologisch onderzoek Er werd histologisch onderzoek uitgevoerd van de longen, de lever, het hart, de milt, de nieren en de aangetroffen huidmassa. Op het onderzoek van de longen werd er gezien dat de longen diffuus zeer sterk gestuwd zijn. In een deel van de alveoli is er licht-eosinofiel, homogeen materiaal aanwezig, wat duidt op de aanwezigheid van oedeem. Multifocaal zijn er kleine zones van atelectase, op andere plaatsen zijn er zones van emfyseem. Er zijn uitgebreide zones van bloedingen aanwezig waarbij de normale architectuur van de long vervaagt. Er is multifocale infiltratie van macrofagen met enkele

15

neutrofielen en aanwezigheid van cocvormige bacteriën. De Giemsa-kleuring toont aan dat vele coccen aanwezig zijn in de macrofagen. Dit proces wordt fagocytose genoemd. Op histologie vertoont de lever algemene stuwing. Er worden frequent bleke kernen gezien in de hepatocyten. Een verhoogd aantal tweekernige hepatocyten is eveneens aanwezig. Dit laatste wijst op regeneratie. In de hepatocyten worden er brick inclusions gezien. Deze brick inclusions zijn intranucleaire inclusies die gewoonlijk voorkomen in hepatocyten (Jubb et al., 2007). Er is stase van gal in de galcanaliculi en in de grotere galgangen. In de rode pulpa van de milt is er een matige infiltratie van macrofagen. Deze laatste zijn beladen met hemosiderine. De milt is gecontraheerd. Op het microscopisch onderzoek van het hart en de nieren waren er geen significante microscopische afwijkingen te zien. De huidmassa bleek een epitheliale cyste te zijn.

Fig.5

Histologie

van

de

long

(hematoxyline-eosine kleuring). Longbloeding, bron: Drs. Versnaeyen

Fig.6 Histologie van de long (Giemsa kleuring). Coccen aanwezig, bron: Drs. Versnaeyen

2) Bacteriologisch onderzoek De long- en leverstalen werden geënt op een bloedagar en een CNA agar. Deze laatste wordt gebruikt voor de selectieve isolatie van gram-positieve bacteriën. De CNA agar is een bloedagar met daarbij colistine en nalidixinezuur die de groei van gram-negatieve bacteriën inhibeert. Op de bloedagar van de longen werd er ook een ceftiofur schijfje geplaatst. Wegens de trage groei van Bordetella zou deze overwoekerd worden door andere snelgroeiende bacteriën. Het ceftiofur schijfje voorkomt de groei van andere bacteriën, maar niet de groei van Bordetella aangezien deze hier intrinsiek resistent tegen is. Isolatie van het longweefsel leidde tot de groei van kleine, sterk

16

hemolytische kolonies. Deze waren gram-positief, catalase negatief en waren cocvormig. Men besloot dat er streptococcen waren gegroeid. De coccen kunnen gedifferentieerd worden aan de hand van bepaalde antigenische koolhydraten of techoïnezuren in de celwand. De antigenen worden door middel van een speciaal antiserum aangetoond in de lancefield agglutinatie test. Men kon de kiem indelen in de Lancefieldgroep G, waardoor S.canis werd gediagnosticeerd. Het bacteriologisch onderzoek was dus positief voor Streptococcus canis in de long en negatief in de lever. 3) Parasitologisch onderzoek De gecollecteerde faeces zijn getest voor de aanwezigheid van longwormen. Dit gebeurde door middel van de Baermann methode. Het Baermann-apparaat bestaat uit een glazen trechter die eindigt op een gummislang. Een zeef, bedekt met gaas, ligt in de trechter en deze laatste hangt in een statief. De gummislang kan afgeklemd worden en eindigt in een pipetje. Er wordt 20-30 gram faeces op het gaas aangebracht. De trechter wordt gevuld met lauw water totdat de faeces ondergedompeld is. Door verweking van de faeces, vallen de larven door de mazen en worden geconcentreerd op de bodem. Door het losmaken van de klem van de gummislang, kunnen er druppels opgevangen worden. De druppels worden op een zwakke vergroting, microscopisch gecontroleerd op de aanwezigheid van larven van de longworm. Deze test was echter negatief. 2.1.6 Diagnose Na de sectiebevindingen en verdere onderzoeken werd een acute hemorragische pneumonie ten gevolge van S. canis als diagnose gesteld.

3. BESPREKING Deze casus gaat over een Saluki die acuut gestorven is en na autopsie wordt gediagnosticeerd met een hemorragische, bacteriële pneumonie ten gevolge van Streptococcus canis (S. canis). Door Brown et al. wordt er een pulmonair renaal syndroom beschreven die ook voorkomt bij de mens. Het betreft een case-report van een jonge hond die voornamelijk dyspnee, braken, hematemesis en haemopthysis had als voorkomende symptomen. Histologisch onderzoek bevestigde de aanwezigheid van erge pulmonaire bloedingen. De enige andere histologische bevindingen die werden gevonden, waren letsels van een fibrillaire glomerulonefritis. Het histologisch onderzoek van de nieren van de beschreven casus was echter normaal (Brown et al., 2008). Leptospirose is ook een ziekte die effect kan hebben op de nieren, maar ook op verschillende andere organen zoals lever en longen. Deze laatste kunnen zwaar aangetast worden, waarschijnlijk als gevolg van vasculaire schade (Goldstein, 2010). In de case-reporten van het leptospiraal pulmonair hemorragisch syndroom worden bij sommige honden, naast de pulmonaire bloedingen, ook tubulaire necrose van de nieren, milde hepatocellulaire necrose en degeneratie van de lever gezien. In beide studies kon men de leptospiren niet aantonen in de longen met gebruik van de Zilver kleuring. In 1 van beide studies werden ze wel aangetoond in de nieren. In de literatuur wordt er geschreven dat het

17

aantal leptospiren in de longen lager is dan deze in het bloed of in de lever (Klopfleish et al., 2010; Kohn et al., 2010). De histologie van de nieren en lever van deze casus vertoonden geen van deze afwijkingen. Daarbij werden er geen testen uitgevoerd voor de identificatie van de leptospiren. Testen die uitgevoerd konden worden, zijn immunufluorescentie, immunohistochemie, histologie met Giemsakleuring of Steiner kleuring, PCR en cultuur (Goldstein, 2010; Kohn et al., 2010). Leptopspirose kan daarenboven leiden tot DIS. DIS wordt de eerste dagen postinfectie gezien, samen met weefseloedeem. Deze coagulopathie kan leiden tot bloedingen van het respiratoire, urinaire, genitale en gastro-intestinale stelsel (Ettinger en Feldman, 2010). Petechiën en ecchymosen van de huid, mucosa en serosa worden bij dieren die sterven aan DIS gezien. Op histologie kunnen microthrombi gerelateerd worden met oedeem, congestie, bloedingen en necrose. Volgens Jubb et al. wordt postmortaal de fibrinolyse verdergezet. Hierdoor zijn de meeste microthrombi reeds binnen 3 uur na de sterfte verdwenen. Eventuele speciale kleuringen, zoals fosfowolraamzuur hematoxyline of martius-scarlet blauw, om de fibrine aan te tonen, zijn in deze casus niet toegepast. Ondanks deze speciale kleuringen blijft niet volledig gepolymeriseerd fibrine moeilijk om aan te tonen. Men heeft echter ook geen microthrombi gezien. Het interval tussen de sterfte en de autopsie bedroeg immers 1 dag. Een andere indicator is de aanwezigheid van schistocyten in bloedvaten op histologie (Jubb et al., 2007). Ongeacht de aan- of afwezigheid van DIS, wordt deze laatste als secundaire ziekte beschouwd (Ettinger en Feldman, 2010). Vitamine K-deficiëntie wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door een opname van vitamine K antagonisten. Spontane externe bloedingen of bloedingen na fysiek trauma zijn de verschillende symptomen die aanwezig kunnen zijn. De bloedingen zijn uitgebreid, multipel en gegeneraliseerd. Deze kunnen in verschillende vormen voorkomen, zoals petechiën, ecchymosen, melena, intrapulmonaire bloedingen, uitgebreide hematoma's en andere (Jubb et al., 2007; Vlachev et al., 2008). Munday en Thompson beschrijven in hun onderzoek dat de aanwezigheid van coumarinederivaten kan getest worden via 'high performance liquid chromatography' (HPLC). Hier worden leverstalen voor gebruikt (Munday en Thompson, 2003). In de anamnese is er geen verhaal van een mogelijke opname van rattengif. De bloedingen, vermeld in de anamnese, zijn beperkt tot hematemesis op de dag van de sterfte. Deze test is niet uitgevoerd. De aanwezigheid van neoplasie kan ook leiden tot allerlei hemostatische afwijkingen (Ettinger en Feldman, 2010). Er is slechts 1 massa teruggevonden, die later een epitheliale cyste bleek te zijn. Thrombocytopenie vormt 1 van deze mogelijke afwijkingen. Buiten neoplasie kunnen andere oorzaken, zoals infecties, leiden tot een te kort aan thrombocyten. Bloedingen zijn dan eveneens de aanwezige symptomen. In de literatuur wordt er o.a. gesproken over epistaxis, hematurie, mucosale/cutane petechiën en ecchymosen. Dirofilariose is een andere mogelijke aandoening die kan leiden tot het ontstaan van pulmonaire bloedingen. De letsels, die zich uitbreiden naar de arteria pulmonalis bij zeer zware infecties, geven op autopsie een ruw en gerimpeld beeld van de pulmonaire arteriën (King, 2004). Deze letsels, net zoals de mogelijke nierletsels die bij dirofilariose kunnen gezien worden, zijn niet aanwezig bij deze casus. De leverstuwing daarentegen, die door Ambramowsky wordt beschreven, is wel aanwezig (Ambramowsky et al., 1981; Hormaeche et al., 2014). De hond vertoont echter een algemeen stuwingsbeeld. De gecollecteerde faeces van de hond zijn getest voor de aanwezigheid van deze

18

wormen, maar het resultaat was negatief. Bovendien werden er tijdens de autopsie geen wormen opgemerkt. Deze bevinden zich normaal gezien in de pulmonaire arteries en rechter ventrikel. Bij zware infestaties zijn ze ook aanwezig in de vena cava en het rechter ventrikel (Jubb et al., 2007). S. equi spp. zooepidemicus wordt vaak geassocieerd met een hemorragische pneumonie (Ettinger en Feldman, 2010). De initiële symptomen zijn vergelijkbaar met deze van kennelhoest, hematemesis en epistaxis worden frequent gezien. Plotse lethargie, tachypnee en koorts, met een temperatuur boven de 39,5 ° C, zijn dergelijke symptomen. Dit zijn dezelfde symptomen die gezien zijn bij de beschreven casus. Daarenboven stierf de hond binnen de 48 uur. Sterfte, 24-48 uur na de start van de initiële symptomen, wordt namelijk vermeld in de literatuur (Grower en Payne, 2012; Priestnall et al., 2013). De letsels zijn een erge (per)acute fibrinosuppuratieve, necrotiserende en hemorragische bronchopneumonie met een pleuritis. In de meeste gevallen zijn de Streptococcen aanwezig in de infiltrerende neutrofielen of komen ze vrij in de alveolaire ruimte voor. In deze casus worden er maar enkele neutrofielen gezien en een multifocale infiltratie van macrofagen. Volgens Priestnall et al. kan een hemorragische pneumonie, met een infiltratie van enkele neutrofielen, suggestief zijn voor de belangrijke rol die exotoxines vervullen. Deze zouden de pulmonaire vascularisatie beschadigen met fibrine lekkage, oedeem en een uitgebreide bloeding tot gevolg. De eventuele pleurale en mediastinale bloedingen, benadrukken de aanwezigheid van een mogelijk systemisch proces. Daarbij is er aangetoond dat in sommige situaties S. equi spp zooepidemicus zich als een opportunistische of secundaire bacterie gedraagt. In een onderzoek van Henningson et al. (2013) was men, bij klinisch gezonde honden, niet in staat om de klinische ziekte na een challenge met deze kiem te reproduceren. Terwijl de pneumonie wel werd gezien, indien de hond naast S. equi spp zooepidemicus ook besmet werd met een pathogeen van kennelhoest, namelijk het canien influenza virus. Priestnall et al.(2013) beschrijft dat de diagnose moet gesteld worden via cultuur van nasopharyngeale swabs of van longweefsel. De Streptococcen geven, bij de beschreven longletsels, op cultuur een duidelijke en zuivere groei. PCR is mogelijk voor de specificatie van de bacteriën. De cultuur van het longweefsel van de beschreven casus was echter negatief voor S. equi spp zooepidemicus. De virale testen, zoals vernoemd door Lamm et al., werden niet uitgevoerd zodat de eventuele aanwezigheid van virale primaire co-infecties niet aangetoond werd. Lamm et al. vermeldt namelijk dat het histologisch onderzoek van de longstalen moet beoordeeld worden in combinatie met virale testen en cultuur om mogelijke co-infecties uit te sluiten. Volgens Jubb et al. wordt een hemorragische pneumonie namelijk veroorzaakt door erg virulente pathogenen of wanneer de immuunrespons van de patiënt gecompromitteerd is, zoals bij reeds aanwezige respiratoire aandoeningen (Jubb et al., 1993; Ettinger en Feldman, 2010). De aanwezigheid van Bordetella bronchiseptica is wel getest via het gebruik van een ceftiofur schijfje bij de bacteriologische isolatie. De groei van de bacterie bleef echter afwezig, waardoor zijn onderliggende aanwezigheid uitgesloten werd. De enige kiem die na bacteriologische cultuur van de longen geïdentificeerd werd, is S. canis. Deze laatste is een commensaal van de huid en de mucosa van honden (Sharma et al., 2012). In een studie van Lamm et al. werden er 393 Streptococcen infecties onderzocht. In totaal werd er bij 24 gevallen

19

een pneumonie vastgesteld, waarvan er 4 veroorzaakt werden door S. canis. Men besloot dat pneumonie zeker geassocieerd kan worden met S. canis of multipele Streptococcus spp (Lamm et al., 2010). Deze bacterie wordt geassocieerd met het caniene toxisch shock syndroom (TSS) en wordt als de belangrijkste oorzaak van de ziekte beschouwd. De aandoening wordt gekarakteriseerd door multipele orgaanfalen. Vaak wordt er na een wonde of letsel een shockachtige toestand gezien. Deze Streptococcus infectie verloopt snel en is sterk invasief. De snelle ontwikkeling tot sepsis, shock en multipele orgaanfalen zou te maken hebben met het feit dat S. canis exotoxines produceert. De honden die TSS ontwikkelen worden plots ziek, zijn zwak en hebben koorts. Spierrigiditeit, spierspasmen en vaak erge pijn kunnen aanwezig zijn. Naarmate de ziekte verder ontwikkelt, ontstaat er een diepe kuch, gevolgd door spontane bloedingen. In de literatuur wordt er ook beschreven dat veel honden DIS ontwikkelen. Deze leidt snel tot multipele orgaanfalen. Congestie van verschillende organen met erge stuwing van de longen en thrombo-embolieën worden gezien. Volgens de auteurs indiceren deze letsels op de aanwezigheid van sepsis of toxemie. Erge pijn, een wonde, spierspasmen en -rigiditeit werden niet beschreven in de anamnese. Op autopsie werden eveneens geen thrombo-embolieën gezien. De algemene stuwing, erge pulmonaire stuwing waren wel aanwezig op autopsie. Er wordt beschreven dat de pathologische letsels minimaal zijn bij deze aandoening (Sharma et al., 2012). In een case van Prescott et al., is de enige opvallende pathologische bevinding een suppuratieve, hemorragische bronchopneumonie. Deze letsels waren daarbij secundair aan een chronische bronchiëctasie (Prescott et al., 1995). Aangezien de hond reeds vermagerd was en door de aanwezige respiratoire symptomen van enkele honden van de roedel, lijkt een onderliggende aandoening waarschijnlijk. De prognose van TSS is zeer laag en de patiënten moeten een agressieve behandeling krijgen. De hond van deze casus werd behandeld met enrofloxacine en meloxicam, maar in de literatuur wordt er aangegeven dat S. canis vaak resistent is aan enrofloxacine en aminoglycosiden (Sharma et al., 2012). Daarenboven is er aangetoond dat het gebruik van fluoroquinolones, met name enrofloxacine, kan leiden tot de geïnduceerde lyse van S. canis door bacteriofagen. De inductie van deze bacteriofagen in S. canis kan resulteren in de verspreiding van de bateriofagen in andere bacteriën. De bacteriofagen kunnen verschillende virulente genen coderen in bacteriële pathogenen. Daarbij worden superantigenen tot expressie gebracht, die leiden tot T-cel expressie en een overmatige productie van cytokines. Deze combinatie heeft mogelijk een dodelijk effect voor de patiënt (Ingrey et al., 2003; Sharma et al., 2012). In een studie van Lysková et al.(2007) heeft men aangetoond dat S. canis een 100 % gevoeligheid heeft voor ampicilline en penicilline G. Andere antibiotica die getest zijn, waren vancomycine, clindamycine, chloramfenical, erythromycine en tetracycline, waarvan deze laatste het minste effect heeft tegen de kiem. Dit zou kunnen betekenen dat het gebruik van enrofloxacine bij de hier beschreven casus het ziekteverloop heeft versneld, in plaats van de aandoening te genezen.

20

LITERATUURLIJST

Abramowsky C.R., Kendall MD., Powers G., Aikawa M., Swinehart G. (1981). Dirofilara immitis 5. Immunopathology of Filarial Nephropathy in Dogs. American Journal of Pathology, 104, p 1-13 Adin C.A., Cowgill L.D. (2000). Treatment and Outcome of Dogs with Leptospirosis. Journal American Veterinary Medical Association, 216(3), p 371-375 Andreasen A.B., Tranholm M., Wiinberg B., Markussen B., Kristensen A. (2012). Haemostatic alterations in a group of canine cancer patients are associated with cancer type and disease progression. Acta Veterinaria Scandinavica, 54(3), p 1-8 Brown

P.J.,

Skuse

A.M.,

Tappin

S.W.

(2008).

Pulmonary

haemorrhage

and

fibrillary

glomerulonephritis (pulmonary-renal syndrome) in a dog. Veterinary Record, 162, p 486-487 Day M.J., Kohn B. (2012). BSAVA Manuel of Feline and Canine Hematology and Transfusion Medicine, 2

nd

edition, p 182-188, p 201 th

edition, Volume 1, p

th

edition, Volume 2, p

Ettinger S.J., Feldman E.C. (2010). Textbook of veterinary internal medicine, 7 799-801, p 863-868 Ettinger S.J., Feldman E.C. (2010).Textbook of veterinary internal medicine, 7 1102-1105

Goldstein R.E. (2010). Canine Leptospirosis. The Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice, 40, p 1091-1101 Gouveia E.L., Metcalfe J., Luiza A., de Varvalho F., Aires T.S.F., Villasboas-bisneto J.C., Quierroz A., Santos A.C., Salgado K., Reis M.G., Ko A.I. (2008). Leptospirosis- associated Severe Pulmonary Hemorrhagic Syndrome, Salvador, Brazil. Emerging infectious disease, 14(3), p 505-508 Grower S. and Payne R. (2012). Sudden deaths in greyhounds due to canine haemorrhagic pneumonia. Veterinary Record, 170 , p 630 Henningson J.N., Larson L.J., Pinkerton M.E., Sharp P., Thiel B., Deshpande M.S., Davis T., Jayappa H., Wasmoen T.L., Lakshmanan N., Schultz R.D. (2013). Efficacy of Canine Influenza Virus (H3N8) Vaccine to Reduce Pulmonary Lesions after Co-challenge with Canine Influenza Virus and Streptococcus equi subsp. zooepidemicus. Journal of Veterinary Science & Medical Diagnosis, 2(2), p 0-6 Hormaeche M., Carretón E., González-Miguel J., Gussoni S., Montoya-Alonso J.A., Simón F., Morchón R. (2014). Proteomic analysis of the urine of Dirofilaria immitis infected dogs. Veterinary Parasitology, p 0-6

21

Huang S., Smith D.J., Molaei G., Andreadis T.G., Larsen S.E., Lucchesi E.F. (2013). Prevalence of Dirofilaria immitis (Spirurida: Onchocercidae) Infection in Aedes, Culex, and Culiseta Mosquitoes From North San Joaquin Valley, CA. Journal of Medical Entomology, 50(6), p 1315-1323 Ingrey K.T., Ren J., Prescott J.F. (2003). A Fluoroquinolone Induces a Novel Mitogen-Encoding Bacteriophage in Streptococcus canis. Infection and Immunity, 71(6), p 3028-3033 Jubb, Kennedy en Palmer's (1993). Pathology of domestic animals, 4

th

edition, volume 3, p 655

th

Jubb, Kennedy en Palmer’s (2007). Pathology of domestic animals, 5 edition, volume 2, p 307, p 549 Jubb, Kennedy en Palmer's (2007). Pathology of domestic animals, 5

th

edition, volume 3, p 65-66, p

87-89, p 314-316, p 318 King G.L. (2004). Textbook of respiratory disease in dogs and cat, p 517-526 Klopfleisch R., Kohn B., Plog S., Weingart C., Nöckler K., Mayer-Scholl A., Gruber A.D. (2010). An Emerging Pulmonary Haemorrhagic Syndrome in Dogs: Similar to the Human Leptospiral Pulmonary Haemorrhagic Syndrome? Veterinary Medicine International, p 1-7 Kohn B., Steinicke K., Arndt G., Gruber A.D., Guerra B., Jansen A., Kaser-Hotz B., Klopfleisch R., Lotz F., Luge E., Nöckler K. (2010). Pulmonary Abnormalities in Dogs with Leptospirosis. Journal of Veterinary Internal Medicine, 24, p 1277–1282 Kristensen A.T., Wiinberg B., Jessen L.R., Andreasen E., Jensen A.L. (2008). Evolution of human recombinant tissue factor-activated thromboelastography in 49 dogs with neoplasia. Journal of Veterinary Internal Medicine, 22, p 140-147 Lamm C.G., Ferguson A.C., Lehenbauer T.W., Love B.C. (2010). Streptococcal infection in dogs: A retrospective study of cases. Veterinary Pathology, 47(3), p 387-395 Lisciandro S.C., Hohenhaus A., Brooks M. (1998). Coagulation Abnormalities in 22 Cats with Naturally Occurring Liver Disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 12, p 71-75 Lysková P., Vydržalová M., Královcová D., Mazurová J. (2007). Prevalence and Characteristics of Streptococcus canis Strains Isolated from Dogs and Cats. Acta Veterinaria Scandinavica, 76, p 619625 Maruyama H., Miura T., Sakai M., Koie H., Yamaya Y., Shibuya H., Sato T., Watari T., Takeuchi A., Tokuriki M., Hasegawa A. (2004).The Incidence of Disseminated Intravascular Coagulation in Dogs with Malginant Tumor. Journal of Veterinary Medical Science, 66(5), p 573-575 Munday J.S. en Thompson L.J. (2003). Brodifacoum Toxicosis in Two Neonatal Puppies. Veterinary Patholog, 40, p 216-219

22

O’Neill E. J., Acke E., Tobin E., McCarthy G. (2010). Immune-mediated thrombocytopenia associated with Angiostrongylus vasorum infection in a Jack Russell terrier. Irish Veterinary Journal, 63(7), p 434440 Pesavento P.A., Hurley K.F., Bannasch M.J., Artiushin S., Timoney J.F. (2008). A clonal outbreak of acute fatal hemorrhagic pneumonia in intensively housed (Shelter) dogs caused by Streptococcus equi subsp. Zooepidemicus.Veterinary Pathology, 45, 51-53 Prescott J.F., Mathews K., Gyles C.L., Matsumiya L., Miller C., Rinkhardt N., Yager J.A., ,Hylands R.H., Low D.E. (1995). Canine streptococcal toxic shock syndrome in Ontario: An emerging disease? Canine Veterinary Journal, 36, p 486-487 Prescott J.F., Miller

C.W., Mathews K.A., Yager J.A., De Winter L. (1997). Update on canine

streptococcal toxic shock syndrome and necrotizing fasciitis. Canine Veterinary Journal, 38, p 241-242 Priestnall S. L., Mitchell J.A., Walker C.A., Erles K. Brownlie J. (2013). New and Emerging Pathogens in Canine Infectious Respiratory Disease. Veterinary Pathology, p 1-13 Putsche J.C., Kohn B. (2008). Primary Immune-mediated Thrombocytopenia in 30 Dogs (1997-2003). Journal of the American Animal Hospital Association, 44, p 250-257 Saavedra P.V., García A.L., López S.Z., Couto G. (2011). Hemostatic abnormalities in dogs with carcinoma: thromboelastographic characterization of hypercoagulability. The Veterinary Journal, 190, p e78-e83 Sharma B., Srivastava M.K., Srivastava A., Sing R. (2012). Canine

Streptococcal Toxic Shock

Syndrome associated with Necrotizing Fasciitis: An Overview. Veterinary World, 5(5), p 311-319 Toulza O., Center S.A., Brooks M.B., Erb H.N., Warner K.L., Deal W. (2006). Evaluation of plasma protein C activity for detection of hepatobiliary disease and portosystemic shunting in dogs. Journal American Veterinary Medical Association, 229(11), p 1762-1771 Valchev I., Binev R., Yordanova V., Nikolov Y. (2008). Anticoagulant Rodenticide Intoxication in Animals - A Review. Turkish Journal of Veterinary and Animal Sciences, 32(4), p 237-243 Ward M.P. (2002a). Clustering of reported cases of leptospirosis among dogs in the United States and Canada. Preventive Veterinary Medicine, 56, p 215-226 Ward M.P.(2002b). Seasonality of canine leptospirosis in the United States and Canada and its association with rainfall. Preventive Veterinary Medicine, 56, p 203–213 Ward M.P., Glickman L.T., Guptill L.F. (2002). Prevalence of and risk factors for leptospirosis among dogs in the United States and Canada: 677 cases (1970-1988). Journal American Veterinary Medical Association, 22(1), p 53-58 Weiss D.J. en Wardrop K.J. (2010). Schalm's Veterinary Hematology, 6

th

edition, p 654-660

23