UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
FLUOXETINE (RECONCILE®) ALS BEHANDELING VAN GEDRAGSSTOORNISSEN BIJ DE HOND door Lara PACQUEE
Promotor: Dierenarts Anneleen Watteyn
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
Copromotor: Prof. dr. Patrick De Backer
2013 Lara Pacquée
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent,
haar
werknemers
of studenten
aanvaarden geen
aansprakelijkheid
of
verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
FLUOXETINE (RECONCILE®) ALS BEHANDELING VAN GEDRAGSSTOORNISSEN BIJ DE HOND door Lara PACQUEE
Promotor: Dierenarts Anneleen Watteyn
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
Copromotor: Prof. dr. Patrick De Backer
2013 Lara Pacquée
VOORWOORD
Mijn promotor Dierenarts Anneleen Watteyn en copromotor Prof. dr. Patrick De Backer wil ik hartelijk bedanken voor het begeleiden van mijn literatuurstudie in het kader van de masterproef. Hun richtlijnen en kritische visies hebben me enorm geholpen bij het maken van dit werk. Ik ben zeer geïnteresseerd in het gedrag van honden en katten en wil me hier later zeker nog verder in bekwamen. Daarom ben ik zeer blij dat ik de kans heb gekregen om dit onderwerp uit te werken. Ik vind het als toekomstige dierenarts heel belangrijk om mensen ook te kunnen begeleiden bij het opvoeden van hun huisdier. Verder wil ik Charlotte Francken bedanken voor de enorme steun tijdens het werken aan de literatuurstudie en het beantwoorden van vragen over de lay-out en bronvermelding. Tenslotte wil ik mijn ouders bedanken om mijn werk na te lezen en altijd in mij te geloven en achter mijn keuzes te staan. Zij maken het mogelijk dat ik deze studie kan volgen.
INHOUDSOPGAVE A. SAMENVATTING
p. 1
B. INLEIDING
p. 2
C. LITERATUURSTUDIE
p. 3
1. Gedragsstoornissen bij de hond
p. 3
1.1. Agressie
p. 4
1.2. Angsten en fobieën
p. 6
1.3. Hyperactiviteit en Stereotypieën
p. 7
1.4. Cognitieve dysfunctie
p. 7
2. Behandeling gedragsstoornissen
p. 9
2.1. Gedragstherapie
p. 9
2.2. Psychofarmaca en andere medicatie
p. 9
2.2.1. Selectieve serotonineheropnameremmers
p. 10
2.2.2. Serotonine en noradrenaline heropnameremmers
p. 12
2.2.3. Azapirones
p. 13
2.2.4. Benzodiazepines
p. 13
2.2.5. Inhibitoren van monoamino-oxidasen
p. 14
2.2.6. Antipsychotica
p. 15
2.2.7. Feromonen
p. 15
2.2.8. Kalmerende supplementen of voedingssupplementen
p. 16
2.2.9 Cerebrale vasodilatoren
p. 16
3. Fluoxetine
p. 17
3.1. Farmacodynamiek
p. 18
3.2. Farmacokinetische parameters
p. 19
3.2.1. Absorptie
p. 19
3.2.2. Distributie
p. 19
3.2.3. Metabolisatie
p. 20
3.2.4. Excretie
p. 21
3.3. Bijwerkingen en tegenindicaties
p. 21
3.4. Interacties
p. 22
3.5. Het effect van fluoxetine bij de hond
p. 23
D. BESPREKING
p. 26
E. REFERENTIES
p. 27
A. SAMENVATTING
Er zijn heel wat gedragsstoornissen bij de hond bekend. Agressie en verlatingsangst met daarbij destructief gedrag zijn de meest voorkomende en meest verafschuwde vormen voor de mens. Aangezien de mens steeds vaker kiest voor de meest eenvoudige weg en bovendien meer over heeft voor zijn huisdier, zullen psychofarmaca die bij de mens als effectief zijn bewezen ook bij honden steeds
vaker
worden
aangewend
serotonineheropnameremmers
om
(SSRI’s)
gedragsstoornissen zullen
de
te
concentratie
behandelen. serotonine
De
in
selectieve
het
centraal
zenuwstelsel en het bloed doen toenemen, met een vermindering van agressie en angst tot gevolg. ®
Tot deze groep psychofarmaca behoort fluoxetine, gekend onder de merknaam Prozac bij de mens. ®
In 2008 werd het geregistreerd voor gebruik bij de hond onder de vorm van Reconcile kauwtabletten van 8 mg, 16 mg, 32 mg of 64 mg fluoxetine per tablet. Deze kunnen worden voorgeschreven aan honden ouder dan 6 maanden met een gewicht vanaf 4 kg. Onderzoek heeft aangetoond dat het beste resultaat wordt gezien bij een gebruik van 1-2 mg/kg/dag per os in combinatie met aangepaste gedragstherapie gedurende 8 weken. In geval van epilepsie moet de behandeling meteen worden gestopt. De meest voorkomende bijwerkingen zijn anorexie en lethargie. Fluoxetine mag niet gebruikt worden
in
combinatie
met
inhibitoren
van
monoamino-oxidasen,
NSAID’s,
serotonerge
geneesmiddelen en anti-epileptica. Fluoxetine mag aangewend worden om gedragstherapie te vergemakkelijken en te versnellen, maar wat niet vergeten mag worden, is dat enkel gedragstherapie ook effectief is, maar meer tijd vergt. Belangrijk is om na te gaan of de aandoening wel degelijk gedragsmatig is en of fluoxetine de beste oplossing is. Er moeten in de toekomst nog verdere studies gedaan worden bij een groter aantal honden om de veiligheid van het product gedurende dracht en lactatie te achterhalen en om de optimale dosis te bepalen.
®
Sleutelwoorden: fluoxetine - Reconcile - gedragsstoornissen - hond
1
B. INLEIDING
De mens beschouwt zijn hond tegenwoordig steeds meer als een volwaardig lid van het gezin en niet meer enkel als een huisdier. Dit impliceert ook dat men meer en duurdere onderzoeken en therapieën zal toepassen wanneer de hond iets mankeert. Zo ziet men vaak dat menselijk gedrag en aanverwante ziekten op de hond geprojecteerd worden. Dit is onder meer het geval bij agressie en depressie. Bij dit laatste gaat het bij de hond voornamelijk om verlatingsangst en niet zo zeer om depressie. Hieruit vloeit voort dat men bij de behandeling van dergelijke gedragsstoornissen dan ook geneigd is om medicatie te gaan vragen of toedienen, waarvan de werking bij de mens positief blijkt ®
te zijn. Hierbij denken we dan voornamelijk aan het gebruik van fluoxetine (Prozac ), het wereldwijd meest gekende en gebruikte antidepressivum bij de mens. Op 8 juli 2008 werd fluoxetine in België ook geregistreerd voor gebruik bij de hond onder de naam Reconcile
®
(EMA, 2012). In deze literatuurstudie wordt bekeken in hoeverre het gebruik van
fluoxetine kan toegepast worden in de behandeling van verscheidene gedragsstoornissen bij de hond en welk effect men kan verwachten. Gedragsstoornissen kunnen niet spontaan verdwijnen. Ze vragen veel tijd, geduld en werk. De eigenaar moet bereid zijn om het management van zijn hond aan te passen, wat vaak een probleem is. Vooraleer een beschrijving te geven van de verschillende psychofarmaca, met in het bijzonder de werking en het gebruik van fluoxetine bij de hond, zal eerst een beschrijving volgen over de oorsprong van en de meest frequent voorkomende gedragsstoornissen bij deze diersoort.
2
C. LITERATUURSTUDIE 1. Gedragsstoornissen bij de hond
Om normaal gedrag te kunnen vertonen is de aanwezigheid en de kwaliteit van het bewustzijn heel belangrijk en moeten de neuronen in de cerebrale hemisferen, het diencephalon en de hersenstam goed functioneren (Fig. 1) (deLahunta, 1983; King, 1987; Colter, 1990; Parker, 1990; Chrisman, 1991; Oliver et al., 1997). Perceptie, bewustzijn en emoties zijn het gevolg van de werking van de cerebrale cortex en het limbisch systeem die connecties maken met de thalamus en de hersenstam. Het limbisch systeem vindt zijn oorsprong in het niet-olfactorisch gedeelte van het rhinencephalon. De nuclei van dit nietFig. 1 Lokalisatie van mogelijke laesies die als gevolg coma, stupor en een daling van het bewustzijn kunnen veroorzaken en op die manier ook een verandering in gedrag (uit Bagley, 2010).
olfactorisch gedeelte liggen als 2 halve cirkels ter hoogte van de mediale zijde van het telencephalon, waar deze grenst aan het diencephalon. Het limbisch systeem omvat de amygdala, de hippocampus en de gyrus cinguli van het telencephalon, de
thalamus en hypothalamus van het diencephalon en de formatio reticularis van het mesencephalon (Fig. 2). Als reactie op olfactorische, optische, geluids-, en exteroceptieve en interoceptieve prikkels staat het limbisch systeem in voor de stimulatie van de hypothalamus met viscerale motorische activiteit tot gevolg (Bagley, 2010). Normaal gedrag wordt bij alle verschillende rassen van honden gekenmerkt door dezelfde signalen, maar is toch individueel verschillend. Stoornissen
in
dat
normaal
gedrag
kunnen agressie, vocalisatie, overdreven of
abnormaal
veranderingen
bij
seksueel
gedrag,
het
drinken,
eten,
urineren, defeceren of veranderingen van persoonlijkheid
zijn.
Veranderingen
in
gedrag kunnen ook een gevolg zijn van een onderliggende metabole stoornis, zoals
hepatische
dergelijke
encephalopathie. gevallen
gedragsstoornissen
uitgelokt
In
zullen worden
Fig. 2 Schematische voorstelling van het limbisch systeem (uit Mega et al., 1997).
wanneer het dier gaat eten (Bagley, 2010). In de meeste gevallen zullen veranderingen in gedrag het gevolg zijn van structurele of functionele stoornissen in het cerebrum. Bepaalde gedragsproblemen bij de hond zullen enkel voorkomen als gevolg van een bepaalde stimulerende prikkel, zoals de aan- of afwezigheid van de eigenaar (Bagley, 2010).
3
De gedragsstoornissen bij de hond kunnen ondergebracht worden in vier grote groepen; namelijk agressie, angsten en fobieën, hyperactiviteit en stereotypieën en cognitieve dysfunctie (Verkleij, 2003; Mertens, 2010). Het is vaak moeilijk om het abnormaal gedrag van een hond thuis te brengen in één van deze groepen, omdat de symptomen of gedragsuitingen vaak niet al te duidelijk zijn.
1.1. Agressie
Agressie bij de hond is een gedragsstoornis die voor de meeste mensen onacceptabel is en een vorm van gedrag welke men zoveel mogelijk en ten allen tijde tracht te vermijden. De graad van agressie hangt af van de context waarin deze ontstaat. Meestal gaat het om een reactie op bepaalde interacties met mensen of dieren of op een bepaalde invloed uit de omgeving. Bij agressie kan het ook gaan om een medisch probleem. Zo is het bijvoorbeeld mogelijk dat een storing in neurotransmissie kan zorgen voor een toename van agressie of overgevoeligheid. Vroeger werd gedacht dat een daling in de serotonine concentratie in het centraal zenuwstelsel (CZS) samengaat met een storing in de controle van de impulsen en dus met gedragsstoornissen (Fig. 3) (Mertens, 2010). Agressieve dieren hebben een lagere serotonine
Fig. 3 Schematishe weergave van het serotonine systeem (uit Wong et al., 1995).
concentratie in het serum dan niet-agressieve dieren (Cakiroglu et al., 2007; Rosado et al., 2010). Honden die agressief zijn, zullen heel vaak ook tekenen van angst en stress vertonen (Overall, 1997c; Bamberger en Houpt, 2006; Reisner et al., 2007). Daarom zullen zij naast een lagere serotonine concentratie in het serum ook een hogere plasma cortisol concentratie hebben (Soderstorm et al., 2001; van Bokhoven et al., 2005; Rosada et al., 2010). Er wordt steeds vaker bewezen dat dominante agressie bij verschillende diersoorten gemoduleerd zou worden door het serotonine systeem (Raleigh et al., 1984, 1985, 1991). Hierbij zouden lage concentraties aan serotonine in de hersenen en het cerebrospinaal vocht leiden tot een toename in agressiviteit (Brown et al., 1979; Linnoila et al., 1983; Virkkunen et al., 1994), terwijl een toegenomen activiteit van het serotonine systeem juist kenmerkend lijkt voor dominant gedrag (Raleigh et al., 1991). Deze tegenstrijdigheid zou verklaard kunnen worden door het feit dat gedrag dat typisch is voor dominantie, wijst op een tekort aan agressiviteit (Valzelli, 1981).
Er kunnen verschillende vormen van agressie onderscheiden worden. Een eerste vorm is de status gerelateerde agressie of agressie als gevolg van een sociaal conflict waarbij de honden in competitie gaan om de rangorde. De honden tonen hierbij aanvallende en/of verdedigende signalen (Rosada et al., 2010). Hierbij zal de hond stokstijf blijven staan met het hoofd offensief opgericht, een starende blik en de staart omhoog gericht. Deze vorm van agressie is gericht tegen mensen die de hond goed kent, zoals leden van het gezin, of tegen mensen die de hond uitdagen, of tegen andere honden. Dergelijke agressie kan plots optreden (Mertens, 2010). Voor de behandeling van dominante
4
agressie bij honden zijn effectieve gedragsmodificatieprogramma’s beschreven die kunnen zorgen voor een daling in agressief gedrag van 62% of meer (Reisner et al., 1994). Een tweede vorm van agressie is de angstgerelateerde agressie. De hond zal zich hierbij defensief opstellen met platliggende oren, staart tussen de benen en met laag gebogen knieën. De hond zal verschillende vormen van gedrag vertonen steeds in combinatie met angst (Mertens, 2010). Een volgende vorm van agressie bestaat uit de territoriale of plaatsgebonden agressie. De hond stelt zich ook hier weer verdedigend op, maar zal zich naarmate zijn territorium meer bedreigd wordt ook aanvallend of offensief opstellen. Deze gedragsstoornis kan zich uiten tegenover iedereen die te dicht in de buurt komt van het territorium van de hond. Deze vorm van agressie kan ook optreden wanneer twee honden, voornamelijk mannelijke (intacte) honden, die niet samenleven en elkaar niet kennen, met elkaar geconfronteerd worden. Vervolgens bestaat er ook een vorm van agressie als deel van het speelgedrag van de hond. In dit geval zal de hond zich noch verdedigend noch aanvallend opstellen tegenover zijn speelpartner. Deze vorm van agressie kan soms samengaan met status gerelateerde agressie.
Om dit te
voorkomen is het nodig de hond de mogelijkheid te geven om aan zijn dagelijkse behoefte van fysieke beweging te voldoen. Hierop volgend wordt ook wel eens agressie opgemerkt met als doel te jagen. Ook hierbij zal de hond geen offensief of defensief gedrag vertonen. De hond gaat reageren op personen of dieren die voorbij komen zoals joggers of fietsers en daagt zichzelf uit hierop te jagen. Deze vorm van agressie komt voor samen met angst gerelateerde en territoriale agressie. De hond zal typisch jachtgedrag vertonen. Dergelijk gedrag is sterk rasafhankelijk (Mertens, 2010). Een laatste vorm is de pijngerelateerde agressie. Dit is een combinatie van verdedigend en aanvallend gedrag, waarbij de hond zich voornamelijk gaat richten tegen personen die hem pijn doen of waarvan hij denkt dat deze hem pijn gaan doen. Vaak kan fysiek straffen ook de oorzaak zijn. Dit gaat sterk gepaard met angstgerelateerde agressie. De pijn wegnemen is dan vaak de enige oplossing (Mertens, 2010; Rosada et al., 2010). Alle vormen van agressie kunnen gepaard gaan met bijten, wat in de gedragsleer ook wel ‘het topje van de ijsberg’ genoemd wordt (Mertens, 2010). De diagnose van agressie bij honden kan gebeuren aan de hand van een vragenlijst over of een observatie van het gedrag van de hond en zijn dagelijkse routine. Klinisch gezien kan agressie ingedeeld worden volgens 3 diagnostische waarden. Deze waarden zijn het doel van de agressie, in welke omstandigheden de agressie plaatsvindt en welke communicatieve signalen de hond vertoont (Fatjó et al. 2007).
5
1.2. Angsten en fobieën
In de groep angsten en fobieën moet er een onderscheid gemaakt worden tussen de Engelse termen “fear” en “anxiety” (Dodman en Mertens, 1998). Beide termen worden in het Nederlands vertaald naar de woorden angst en vrees. Er is echter een verschil tussen beide woorden. Angstgerelateerd gedrag kan bestaan uit: agressie waarbij de hond de eigenaar of andere mensen of honden kan bijten, overgevoeligheid aan prikkels, verlatingsangst, fobieën en obsessieve compulsieve stoornis (Overall, 1997c; Ibàñez en Anzola, 2009). Angst onder de vorm van “fear” wijst op een bewuste, emotionele en rationele reactie op een plotse omgevingsstimulus. Deze reactie treedt op met als doel de hond te beschermen en bestaat uit specifiek gedrag zoals een vlucht- of vechtreactie of juist stilstand (Shull-Selcer en Stagg, 1991; Webster, 1995; Mertens, 2010). De intensiteit van deze tweede vorm van gedragsstoornis hangt heel sterk af van de afstand tussen het dier en de angststimulus. Deze stimulus kan een persoon, een ander dier of een omgevingsstimulus zoals een plaats, donder of bliksem, vuurwerk, een bepaalde geur of een bezoek aan de dierenarts zijn (Mertens, 2010). Angst onder de vorm van “anxiety” wijst daarentegen op een diffuse, langdurige staat van reactie op de aanwezigheid van gevaar, die ontstaat zonder de directe aanwezigheid van een specifieke bedreiging of gevaar. Dit uit zich bij honden onder meer in de vorm van rusteloosheid, onzekerheid, overgevoeligheid, anorexie, frequent urineren en defeceren (Rowan, 1988) en hyperactiviteit. Deze vorm van angst is vaak ook afhankelijk van de situatie (Mertens, 2010). Angst kan in bepaalde situaties aanzien worden als een normale respons, maar vanaf het moment dat de reactie buiten de context van een bepaalde situatie valt, overdreven en constant aanwezig is, kan het een probleem vormen voor dier en eigenaar (Ibàñez en Anzola, 2009). Verlatings- of scheidingsangst is een specifieke vorm van “anxiety” bij de hond en wordt aangeduid als de tweede meest voorkomende gedragsstoornis bij honden na alle vormen van agressie (Bamberger en Houpt, 2006; Landsberg et al., 2008; Mertens, 2010). Ook bij katten kan verlatingsangst voorkomen, wanneer het gaat om katten die zeer gehecht zijn aan hun baasje. Dit is echter uitzonderlijk (Mertens, 2010). Honden met verlatingsangst kunnen gekenmerkt worden door destructief gedrag, hyperactiviteit en opwinding, vocalisatie, overdreven speekselen, ongepast urineren en defeceren, spiertremor, neiging tot vluchten en eventueel tekenen van agressie wanneer de eigenaar afwezig is of te weinig aandacht schenkt (Bamberger en Houpt, 2006; Landsberg et al., 2008; Ibàñez en Anzola, 2009). Het kan voorkomen bij honden van alle leeftijden. Een slecht management bij zulke honden kan in de ergste gevallen leiden tot euthanasie (Topal et al., 1998; Landsberg et al., 2008). Verlatingsangst kan ontstaan door slechte ervaringen, zoals een verandering van baasje, verblijf in een kennel, vroege scheiding van de moeder als pup of verwijdering van het baasje zonder mogelijkheid tot acclimatisatie (Mertens, 2010). De mate van aanhankelijkheid van een hond aan zijn baasje kan zorgen voor probleemgedrag wanneer de eigenaar de hond verlaat voor een periode. Eigenaars zullen dit gedrag na verloop van tijd niet meer appreciëren en hierdoor een minder sterke band krijgen met het dier waardoor de afwijkende gedragssymptomen zouden kunnen toenemen (Landsberg et al., 2008). Ook
6
een genetische oorzaak kan hierbij aan de basis liggen (Dodman en Mertens, 1998). Net zoals hierboven bij agressie staat vermeld, werd ook bij enkele honden met verlatingsangt een lage concentratie serotonine teruggevonden in het CZS. Verder kan een hond ook een fobie vertonen. Dit is een angstreactie ten opzichte van een stimulus die buiten proportie is en waarbij de hond er alles aan doet om de oorzaak van deze fobie te vermijden (Marks, 1987). Een eerste extreme angstaanval in een bepaalde situatie of tegenover een bepaalde persoon of voorwerp kan overgaan in een fobie voor die ervaring (Mertens en Dodman, 1996; Dodman en Mertens, 1998; Overall, 1997c; Ibàñez en Anzola, 2009).
1.3. Hyperactiviteit en Stereotypieën
Tot de groep van het stereotiep gedrag behoort de al dan niet obsessieve compulsieve stoornis (OCD). Honden vertonen hierbij repetitief gedrag buiten de normale context, zonder een specifieke reden (Mertens, 2010). Dit gedrag kan enkel onderbroken worden door interactie van de eigenaar of een
dierenarts
(Bagley,
2010).
Het
is
een
angst
gerelateerde
gedragsstoornis. Stress kan hierbij de oorzaak van het gedrag zijn of het gedrag erger maken (Mertens, 2010) als gevolg van een bepaalde frustratie of conflict (Yalcin, 2010). Het gedrag is moeilijk te onderscheiden van honden met een storing in het bewustzijn (Bagley, 2010). Zowel het serotonine systeem als het dopamine systeem zijn betrokken bij de
Fig. 4 Lik granuloma bij een Duitse Herder (uit Crowell-Davies en Landsberg, 2009).
ontwikkeling van deze stoornis. Dit werd gezien nadat antidepressiva, die de serotonine concentraties doen stijgen, het gedrag onderdrukten en nadat bij een experiment dopamine agonisten stereotypieën induceerden en dopamine antagonisten het stereotiep gedrag juist onderdrukten (Mertens, 2010). Een typische vorm van OCD is lik granulomen of ‘Acrale Lik Dermatitis’ (ALD) (Fig. 4). Dit is een van de eerste gedragsstoornissen bij de hond die vergeleken kon worden met het compulsief handen wassen of smetvrees bij de mens. Andere voorbeelden van OCD bij de hond zijn: vliegenvanger gedrag, continu cirkeltjes lopen achter de eigen staart, excessief likken, krabben en aerofagie of lucht slikken. Achter de eigen staart lopen is een stereotype stoornis die het meest frequent gezien wordt bij Bull teriërs en Duitse en Anatolische herders (Yalcin, 2010). Gedragstherapie in combinatie met psychofarmaca vormen hierbij de beste therapie (Verkleij, 2003; Bagley, 2010; Mertens, 2010).
1.4. Cognitieve dysfunctie
Cognitieve dysfunctie (CD) omvat een verandering in gedrag die vooral op latere leeftijd zowel bij de hond als bij de kat kan voorkomen, maar waar geen andere medische oorzaak aan verbonden is. Voorbeelden van dergelijk gedrag zijn: verminderde interesse in eten, het niet meer herkennen van plaatsen, mensen of andere dieren, apathie, desoriëntatie of storingen in het dag-nachtritme. Ongeveer 60 % van alle 11-jarige honden vertonen tekenen van CD. Het voorkomen van deze
7
stoornis op latere leeftijd zou te maken kunnen hebben met een verminderde orgaanfunctie en een verminderde mogelijkheid van het dier om te reageren op veranderingen. Men vindt bij honden en katten in deze gevallen diffuse amyloïd plaques die men ook terugvindt bij patiënten met Alzheimer. De neurofibrillaire wanorde, typisch bij patiënten met Alzheimer, wordt daarentegen niet gezien bij CD (Mertens, 2010).
8
2. Behandeling gedragsstoornissen
2.1. Gedragstherapie
Gedragsstoornissen bij de hond kunnen behandeld worden met gedragsmodificatie en -therapie waarbij de eigenaar van de hond onder andere moet proberen de stimuli die de stoornissen opwekken te vermijden. In de dierenartsenpraktijk worden gedragsmodificatie en -therapie als eerste keuze
genomen
bij
het
behandelen
van
gedragsproblemen
(Reisner
et
al.,
1994).
Gedragstherapeuten kunnen beslissen welke therapie de beste is en in welke mate. De hond straffen heeft geen zin en kan de stoornis zelfs verergeren. Een succesvolle therapie bestaat uit een goede opvolging van gedragspatiënten over een periode van 6 tot 12 maanden. Omdat er vaak veel tijd en werk in dit soort patiënten moet gestoken worden, komt het vaak niet overeen met de mogelijkheden van een kleine huisdieren praktijk (Mertens, 2010). Een veel gebruikte aanpak bij honden met verlatingsangst is bijvoorbeeld het trainen van de hond om een langere tijd alleen te zijn op basis van het belonen van acties waarbij de hond meer afstand neemt van zijn baasje. Tenslotte is het heel belangrijk dat de eigenaars zelf goed getraind zijn om met gedragstherapie een gewenst resultaat te bereiken (Landsberg et al., 2003; Landsberg et al., 2008). Een farmacologische behandeling wordt hieraan toegevoegd, wanneer de gedragsmodificatie alleen niet voldoende is, wanneer de hond koppig is (Reisner et al., 1994) of wanneer de therapie een te groot risico met zich meebrengt. Pas wanneer de standaard behandelingsmogelijkheden onvoldoende of onmogelijk blijken, wordt aangeraden om psychofarmaca te gebruiken als alternatief (Verkleij, 2003).
2.2. Psychofarmaca en andere medicatie
In sommige gevallen kan het gebruikelijk zijn medicatie te gebruiken om de gedragstherapie te ondersteunen of wanneer een snelle oplossing nodig is (Mertens, 2010). Antidepressiva kunnen aangewend worden in combinatie met gedragstherapie voor het controleren van de symptomen van agressie, obsessieve compulsieve stoornis, verlatingsangst en geluidsfobieën bij honden (Landsberg et al., 2008). Er werd reeds aangetoond dat gedragsstoornissen in frequentie en ernst kunnen afnemen met behulp van psychofarmaca die de serotonine concentraties in het CZS verhogen (Ibàñez en Anzola, 2009). Zo is bijvoorbeeld ook al enkele malen bewezen dat een heel effectieve en specifieke daling van verschillende types van agressie bij knaagdieren, varkens en apen, verkregen kan worden door een behandeling met piperazine derivaten. Dit zijn agonisten van serotonine type-1A en -1B receptoren (Olivier et al., 1990). Een andere methode voor het stimuleren van serotonine receptoren is het gebruik van specifieke serotonineheropnameremmers zoals fluoxetine (Raleigh, 1987). Als therapie voor verlatingsangst bij de hond is er steeds meer nood aan een veilige en effectieve farmacotherapie, enerzijds voor het onderdrukken van de angst en anderzijds als ondersteuning van de gedragstherapie (Lem, 2002; Landsberg et al., 2003; Landsberg et al., 2008).
9
De verschillende types psychofarmaca die gebruikt kunnen worden als therapie bij honden en katten kunnen ingedeeld worden in een aantal klassen op basis van hun werking, actie, indicatie en neveneffecten (Fig. 5) (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Verder kan er ook een onderscheid gemaakt worden tussen middelen die een op zichzelf staand effect hebben en middelen die dienst doen als ondersteuning van de gedragstherapie (Verkleij, 2003). Voorbeelden van op zichzelf staande middelen zijn kalmeringsmiddelen als acepromazine en diazepam of hormonen zoals delmadinone acetaat en bromocriptine. Dit laatste middel kan gebruikt worden om maternale agressie als gevolg van schijndracht tegen te gaan (Verkleij, 2003).
Fig. 5 Interactie tussen de verschillende psychofarmaca en hun interactie op de neurotransmissie (naar Dodman en Mertens, 1998).
2.2.1. Selectieve serotonineheropnameremmers De selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) zijn derivaten van de tricyclische antidepressiva (TCA), maar ze zijn veel sterker serotoninespecifiek
dan
de
TCA
waardoor
ze
veel
minder
bijwerkingen hebben (Verkleij, 2003). Ze inhiberen de heropname van serotonine (5-hydroxytryptamine (5HT)) (Fig. 6) ter hoogte van de presynaptische serotonine receptoren, zodat een toename ontstaat in de serotonerge neurotransmissie doordat de 5-HT concentratie in de synaptische ruimte toeneemt (Horschitz et al., 2001; Crowell-Davies en
Fig. 6 Chemische structuur 5 hydroxytryptamine (5-HT)
Landsberg, 2009). 5-HT moleculen worden hierdoor niet geremd in hun actie gedurende een bepaalde periode (Figueras et al., 1999; Mück-Seler et al., 2002;
10
Castrogiovanni et al., 2003; Fizar et al., 2008), wat zorgt voor een verhoogde concentratie aan 5-HT in de hersenen (Verkleij, 2003). In figuur 7 wordt een schematische weergave gegeven van de serotonine synaps. Bij langdurig gebruik van deze klasse medicatie zal ook post-synaptisch een down-regulatie van de serotonine receptoren optreden. Naast de blokkade van de 5-HT transporter, blokkeren ze ook de plaats van serotonine opname ter hoogte van de trombocyten. Omdat er zowel een effect is van de SSRI’s ter hoogte van de trombocyten als ter hoogte van de serotonerge neuronen, zullen veranderingen in de serotonine bloed parameters gebruikt kunnen worden als perifere merker voor het effect van de medicatie in de serotonerge neurotransmissie (Figueras et al., 1999; Mück-Seler et al., 2002; Castrogiovanni et al., 2003; Fizar et al., 2008). SSRI’s worden humaan hoofdzakelijk gebruikt als antidepressiva en voor het verminderen van angstsymptomen, terwijl ze bij de kleine huisdieren vooral worden gebruikt voor hun anxiolytische, anti-compulsieve en anti-agressieve werking (Crowell-Davies en Landsberg, 2009; Grillon et al., 2009). Humaan kunnen ook agressiviteit, impulsief gedrag, posttraumatische stress, sociale fobie, vijandigheid, premenstrueel syndroom, prikkelbaarheid en compulsieve stoornissen tot een lager niveau gebracht worden (Coccaro et al., 1997; Cherek et al., 2002; BCFI, 2007; Kamarck et al., 2009).
Actie van de SSRI’s
Fig. 7 Een schematische weergave van de serotonine synaps (uit Wong et al., 1995). 1. De synthetische pathway (tryptofaan = TRYP, 5-hydroxytryptofaan = 5-HTP, 5-hydroxytryptamine = 5-HT/ serotonine 5-hydroxyindoleacetic acid = 5-HIAA). 2. Opslag van serotonine in vesikels. 3. Vrijstelling van serotonine uit de vesikels als gevolg van een zenuwimpuls. 4. Activatie van de post-synaptische 5-HT receptoren. 5. 5-HT transporter of heropname na 5-HT actie. 6. Activatie van de pre-synaptische 5-HT receptoren. 7. Degradatie van 5-HT tot 5-HIAA door monoamino oxidase (MAO).
De serotonerge neurotransmissie zou een belangrijke rol spelen in het managen van stress, omdat het een effect heeft op de hypothalamus-hypofyse-bijnier as. 5-HT1A receptor desensitisatie treedt op bij chronische SSRI toediening en veroorzaakt een opmerkelijke daling in het effect van de 5-HT gemedieerde inhibitorische feedback. De extracellulaire serotonine concentraties zullen toenemen als
11
gevolg van blokkade van de serotonine heropname in de structuren van het limbisch systeem. Postsynaptische 5-HT receptoren zullen hierdoor overgestimuleerd worden. Het effect van deze heropnameremmers is meestal traag zichtbaar. Dagelijks gebruik van de medicatie gedurende 6 tot 8 weken is nodig voordat het maximale effect gezien kan worden. Het is aangewezen SSRI’s op regelmatige basis toe te dienen in plaats van enkel op de momenten waarop het nodig is (Lanfumey et al., 2008). De selectieve serotonineheropnameremmers hebben als neveneffect dat ze agressie, agitatie, anorexie, angst, constipatie, gedaalde eetlust, diarree, hyponatriëmie, insomnia, sedatie, epilepsie, irritatie en tremor kunnen veroorzaken. Humaan wordt vaak als neveneffect gezien dat pulmonale hypertensie bij de neonatus kan voorkomen en een gedaald libido optreedt. Dit laatste kan bij sommige huisdieren gezien worden als een voordelig effect. Zeker bij dieren met overdreven, ongepast seksueel gedrag. SSRI’s worden best niet gegeven in combinatie met monoamino-oxidase inhibitoren (MAOI’s), zoals selegiline. Een overdosering en combinatie van SSRI’s met TCA en/of azapirones kan leiden tot het serotonine syndroom. Dit is een syndroom gekenmerkt door hyperthermie, agitatie, myoclonieën en zelden convulsies en ventriculaire aritmie. Soms kan dit syndroom een fatale afloop hebben (BCFI, 2007; Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Van alle SSRI’s wordt fluoxetine diergeneeskundig het meest gebruikt (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).
2.2.2. Serotonine- en noradrenalineheropnameremmers Serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) inhiberen net zoals de SSRI’s de heropname van serotonine, maar ook die van noradrenaline (NA) (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Zuivere noradrenalineheropnameremmers zoals reboxetine, bestaan ook (BCFI, 2007). De concentratie aan 5-HT en in mindere mate die van NA zal toenemen in de hersenen na toediening van de SNRI’s (Verkleij, 2003). Beide stoffen zullen hierbij in actie toenemen in het lichaam, wat het antidepressief effect veroorzaakt (Crowell-Davies en Landsberg, 2009; Verkleij, 2003). Bij langdurig gebruik zal ook bij deze groep heropnameremmers een down-regulatie ontstaan van de postsynaptische receptoren van serotonine en noradrenaline. De meest gebruikte SNRI’s in de diergeneeskunde zijn de tricyclische antidepressiva (TCA). Naast de algemene werking van de SNRI’s hebben de TCA ook antihistamine en anticholinerge effecten. Verder zijn het ook nog α-1 adrenerge antagonisten. Voorbeelden van de tricyclische antidepressiva zijn clomipramine, amitriptyline, desipramine hydrochloride, doxepin, imipramine en nortriptyline (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). De meest gebruikte vorm van de TCA is clomipramine. Dit is het enige product dat momenteel geregistreerd staat voor diergeneeskundig gebruik (BCFI-vet, 2012). Clomipramine kan gebruikt worden in combinatie met gedragstherapie voor het behandelen van verlatingsangst en stormfobie bij de hond. Bij de kat worden de TCA voornamelijk gebruikt tegen sproeigedrag en bij angst gerelateerde gedragsstoornissen (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Al enige tijd wordt verschillende humane anxiolytische medicatie gebruikt bij dieren. Clomipramine werd oorspronkelijk geproduceerd voor de behandeling van obsessief compulsief gedrag bij de mens.
12
Het was het eerste anxiolytische middel dat effect bleek te hebben als behandeling van verlatingsangst bij de hond. Klinische studies toonden aan dat het het meest effectief is in combinatie met gedragstherapie (Landsberg et al., 2008). TCA worden gebruikt voor dezelfde soorten gedragsstoornissen als de SSRI’s, specifiek voor hun anxiolytisch, anti-compulsief en anti-agressief effect (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Humaan kunnen de TCA ook gebruikt worden bij neuropathische en andere chronische pijnen (BCFI, 2007). Ze zouden elke dag moeten gegeven worden gedurende verschillende weken en in sommige gevallen zelfs twee keer per dag om een uiteindelijk gunstig effect te kunnen vaststellen (CrowellDavies en Landsberg, 2009). Pas na ten vroegste 3 à 4 weken wordt het gunstig effect van antidepressiva duidelijk (BCFI, 2007). De SNRI’s hebben een zeer wijd spectrum aan neveneffecten aangezien er zoveel verschillende vormen van TCA bestaan met een verschillende werking en aangezien er verschillende manieren zijn waarop
de
diersoorten
ze
metaboliseren.
De
meest
voorkomende
neveneffecten
zijn
eetlustveranderingen, ataxie, cardiale aritmie, veranderingen in bloeddruk, constipatie, verminderde traanproductie, diarree, mydriasis, sedatie, tachycardie en urinaire retentie. TCA worden best niet gegeven in combinatie met MAOI’s en best aan lage dosissen in combinatie met andere medicatie welke het serotonine systeem stimuleren zoals de SSRI’s en azapirones (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).
2.2.3. Azapirones
Azapirones zijn serotonine 1-A agonisten en kunnen een voordeel hebben bij de behandeling van angstproblemen en fobieën. Bij katten valt op dat vaak sedatie en toegenomen angst voorkomen als neveneffecten bij het gebruik van de azapirones. Vaak vertonen de katten ook een toegenomen sociale activiteit, wat gezien wordt als een voordeel van het gebruik van deze medicatie. Azapirones mogen net zoals de TCA niet gebruikt worden in combinatie met MAOI’s en mogen enkel voorzichtig en aan lage dosissen gebruikt worden in combinatie met SSRI’s en TCA. Na toediening van deze groep psychofarmaca zullen opvallende gedragsveranderingen optreden na slechts 1 week, maar toch is het gebruik over een periode van meerdere weken noodzakelijk om het maximale effect waar te nemen. Azapirones moeten vaak meerdere keren per dag worden gegeven voor optimaal effect, wat het moeilijk maakt voor de eigenaar van het dier om het te gebruiken. Een voorbeeld is buspirone dat bij de hond 1 tot 4 maal daags moet gegeven worden aan een dosis van 0,5 - 1,0 mg/kg. Bij de kat geeft men best een dosis van 0,5 – 1,0 mg/kg iedere 12 uur (CrowellDavies en Landsberg, 2009).
2.2.4. Benzodiazepines
Benzodiazepines vergemakkelijken de activiteit van het inhibitorisch gamma-amino-boterzuur (GABA) in het centraal CZS, waar ze een daling van de neurotransmissie veroorzaken. Benzodiazepines zullen een effect hebben op het gedrag dat uitgaat van de hypothalamus en het limbisch systeem.
13
Benzodiazepines zijn anxiolytische stoffen met een snelle actie. Ze zijn bruikbaar bij verschillende vormen van angstproblemen en fobieën, specifiek wanneer de werking van SNRI’s of SSRI’s vertraagd is (Fig. 5). Het klinisch effect kan gezien worden gedurende 3 uur bij de kortwerkende benzodiazepines zoals alprazolam en tot 10 uur bij de langwerkende benzodiazepines zoals clorazepinezuur. Een van de grote voordelen van de benzodiazepines is dat ze gebruikt kunnen worden in combinatie met een grote variatie aan andere medicatie, inclusief psychoactieve medicatie. Het gebruik van benzodiazepines is tegenaangewezen bij agressieve dieren. Het zou kunnen zorgen voor een daling van de agressie, maar onderzoek toonde aan dat de agressie in sommige gevallen ook toenam. Dit komt doordat de angst-agressie zal verdwijnen als gevolg van het anxiolytisch effect van de benzodiazepines, wat kan leiden tot een daling aan inhibitie van het CZS, waardoor agressie juist weer zal toenemen. Mogelijke neveneffecten zijn angst, ataxie, hallucinaties, toegenomen eetlust, toegenomen vriendelijkheid, insomnia, spierrelaxatie, spierspasmen, paradoxale excitatie en sedatie. Bij katten werd eerder al idiopathische hepatische necrose gezien na het gebruik van diazepam (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).
2.2.5. Inhibitoren van monoamino-oxidasen
Monoamino-oxidase (MAO) is een stof die gevonden wordt in de buitenste mitochondriale membraan van verschillende weefsels zoals het hart, de lever, de nieren, de milt, het perifeer en centraal zenuwstelsel en de bloedplaatjes. MAO-B is de primaire katabolisator van de oxidatieve de-aminatie van verschillende catecholamines, inclusief -fenylethylamine, dopamine, adrenaline, noradrenaline en 5-HT in het CZS. MAO-A is de primaire katabolisator van exogene amines die in het lichaam terecht komen via voeding of medicatie in het intestinaal stelsel en de lever, inclusief tyramine. MAO enzymes de-amineren ook lange keten di-amines (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Inhibitoren van monoamino-oxidasen (MAO-inhibitoren) interfereren met de actie van MAO- A en B waardoor ze gebruikt kunnen worden als antidepressiva voor de behandeling van emotionele gedragsstoornissen. Selegiline is de MAO-inhibitor die het meest wordt gebruikt bij dieren en die ook de opname van catecholamines inhibeert. Selegiline is een inhibitor van het enzyme MAO-B, dat betrokken is bij de afbraak van dopamine, induceert de vrijstelling van catecholamines van hun intraneuronale opslag, inhibeert de activiteit van presynaptische catecholamine receptoren en stimuleert de neurotransmitter vrijstelling (Crowell-Davies en Landsberg, 2009; BCFI-vet, 2012). Dopamine en (nor)adrenaline worden geremd in hun afbraak, waardoor er een verhoogde concentratie van deze neurotransmitters ontstaat in de hersenen. Ook de vorming van vrije radicalen wordt door selegiline geremd. Bij mensen geeft dit een prettig gevoel (Verkleij, 2003). Bij het gebruik van MAO-inhibitoren in de diergeneeskunde is het belangrijk om rekening te houden met het feit dat de verschillende species, verschillende ratio’s van MAO-A en MAO-B hebben in specifieke orgaansystemen en verspreid over het hele lichaam. MAO-B inhibitoren kunnen de levensverwachting van een dier doen toenemen bij regelmatig gebruik. Dit werd gevonden na onderzoek bij muizen en ratten (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).
14
Selegiline, dat primair een irreversibele inhibitor is van de MAO-B activiteit bij een klinische dosis, wordt gebruikt bij honden in verschillende landen, waarbij de indicatie voor het gebruik verschilt per regio. Canine cognitieve dysfunctie bij geriatrische honden en emotionele gedragsstoornissen kunnen een indicatie zijn voor het gebruik. Neveneffecten van de MAO-inhibitoren zijn CZS-toxiciteit en/of sterfte. Ze kunnen ontstaan wanneer selegiline of eender welke MAO-inhibitor gebruikt wordt in combinatie met andere medicatie zoals het veelgebruikte amitraz, amitrityline, clomipramine, paroxetine, tramadol en fluoxetine. Andere neveneffecten gezien bij honden zijn: rusteloosheid, agitatie, misselijkheid, desoriëntatie, diarree en alopecie (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).
2.2.6. Antipsychotica
Antipsychotica blokkeren de actie van dopamine. Ze hebben hiernaast een grote variëteit aan andere effecten zoals een anti-histamine effect, antagonisme van dopamine receptoren, -adrenerge blokkade en muscarine cholinerge blokkade. Een belangrijk doel voor het gebruik van antipsychotica is hun ataractief effect. Dit wil zeggen dat er een daling optreedt van de emotionele, fysiologische en psychische staat van het lichaam om te reageren op stimuli. Het veroorzaakt een daling van de motorische activiteit. Antipsychotica worden vaak heel snel aangewend als behandeling bij gedragsproblemen zoals onrust en angst. Het verschil tussen echte anxiolytische middelen en antipsychotica is dat anxiolytica angst wegnemen zonder dat de dieren emotioneel en fysisch een daling in activiteit doormaken. Antipsychotica kunnen dus niet gebruikt worden als enige middel bij een behandeling tegen gedragsstoornissen zoals stormfobie of verlatingsangst. Ze kunnen wel goed gebruikt worden als supplement bij anxiolytica. Antipsychotica kunnen gebruikt worden bij nood, eerder dan op regelmatige basis, want ze zijn meteen effectief. Antipsychotica hebben neveneffecten zoals extreme ataraxie, gedaald sociaal gedrag, moeilijke initiatie van bewegingen, motorische rusteloosheid, spierspasmen, stijfheid door toegenomen spierspanning en tremor. Een eerste voorbeeld van antipsychotica is acepromazine maleaat (ACP). Het kan gegeven worden in lage dosis wanneer het gebruikt wordt als een supplement bij andere psycho-actieve medicatie zoals een combinatie van fluoxetine en diazepam. Haloperidol is een butyrofenon antipsychoticum, dat samen met andere neuroleptica instaat voor het omgaan met bepaalde vormen van agressie en repetitieve gedragsproblemen bij de hond (CrowellDavies en Landsberg, 2009).
2.2.7. Feromonen
Het gebruik van feromonen is een natuurlijke vorm van therapie gebaseerd op chemische signalen die dieren gebruiken als communicatiemiddel. Er zijn bewijzen dat feromonen effectief kunnen zijn in verschillende angst gerelateerde gedragsproblemen bij honden en katten. Feromonen hebben het voordeel dat er geen orale absorptie of opname nodig is. Ze worden voor zowel honden als katten op
15
specifieke plaatsen gesprayed in de omgeving van het huisdier. Ze zijn species-specifiek en hebben geen contra-indicaties (Crowell-Davies en Landsberg, 2009).
2.2.8. Kalmerende supplementen en voedingssupplementen ®
Een voorbeeld van een kalmerend voedingssuplement is Calmex . Het is een unieke combinatie van twee aminozuren, een psychoactief plantenextract en vitamine B. Piper methysticum is een psychotrope component met een anxiolytische, sedatieve, spierrelaxerende en anti-convulsieve werking. Het zou een effect hebben op de hippocampus en de amygdala. Het is veilig en effectief tegen angst. L-theanine zorgt voor een stijging van de GABA neurotransmitter, een daling van noradrenaline, een stijging van serotonine in stratum, hippocamus en hypothalamus, maar een onderdrukking van de gegeneraliseerde vrijstelling van serotonine. Het geeft ook een stijging van de vrijstelling en concentratie van dopamine en is effectief in het verminderen van angst. L-tryptofaan is een biosynthetische precursor van serotonine (5-HT). Een tekort aan L-tryptofaan in de voeding kan resulteren in de reductie van serotonine synthese en release in de hersenen. Het vermindert agressie, stereotypieën en stress reacties. Vitamine B (B1, B3, B6, B8, B12) is essentieel voor
de
werking
van
het
CZS
en
ondersteunt
de
mogelijkheid
en
productie
van
sleutelneurotransmitters zoals serotonine, NA, GABA en dopamine (Vetplus, 2012).
2.2.9. Cerebrale vasodilatoren
Cerebrale vasodilatoren kunnen aangewend worden bij dementerende of oudere honden. Ze stimuleren de hersendoorbloeding en hebben mogelijk neuroprotectieve eigenschappen (Verkleij, 2003).
16
3. Fluoxetine Van alle SSRI’s wordt fluoxetine (Fig. 8) diergeneeskundig het meest gebruikt onder de vorm van kauwtabletten (CrowellDavies en Landsberg, 2009). Fluoxetine was in 1974 bekend onder de merknaam Lilly 110140. Dit was de hydrochloride vorm van fluoxetine (Wong et al., 1995). Vroeger werd het onder de naam Prozac
®
vaak voorgeschreven in landen als België,
Fig. 8 Chemische structuur van fluoxetine hydrochloride (C17H18F3NO)
Frankrijk en de Verenigde Staten voor gedragsproblemen bij honden (Verkleij, 2003). Sinds 2008 is er een diergeneeskundige formulatie op de markt, Reconcile
®
kauwtabletten (EMA, 2012). In de humane geneeskunde wordt dit antidepressivum wereldwijd het meest verkocht (Wong et al., 1995). Humaan is bewezen dat het zou instaan voor een antidepressieve en anxiolytische werking (Wong et al., 1995; Sonawalla et al., 2002). Fluoxetine heeft eerder ook al een positief effect getoond in de behandeling van boulimia nervosa, obsessief compulsief gedrag, perifere neuropathie, chronische abdominale pijn, pijn door arthritis en fantoom pijnen bij mensen (Wong et al., 1995; PharmGKB, 2012). Verder werd ook bewezen dat fluoxetine effecten heeft zoals een toename in de concentratie corticosterone in het serum, een toename van adrenocorticotropine levels en een toename in de vrijzetting van het corticotropine releasing hormoon bij ratten. Ook verkorting van de remslaap bij katten en ratten en verbetering van het geheugen bij muizen en ratten werd gezien (Wong et al., 1995). Fluoxetine is een racemisch mengsel van twee enantiomeren waarvan S-fluoxetine actiever is dan Rfluoxetine. Dit verschil in werking is nog meer uitgesproken bij norfluoxetine, waarbij het Senantiomeer
potenter
is
dan
R-norfluoxetine.
Deze 4
stoffen bezitten elk
een andere
farmacodynamiek. S- en R-fluoxetine en S-norfluoxetine hebben een hoge affiniteit voor de 5-HT receptoren net zoals het racemisch mengel. R-norfluoxetine heeft daarentegen een 15 keer lagere affiniteit. Alle enantiomeren hebben een lage affiniteit voor NA en dopamine receptoren. Na enkele weken behandeling zou gezien kunnen worden dat de concentratie aan S-enantiomeren in het plasma 2 keer hoger is dan de concentratie aan R-enantiomeren (Wong et al., 1995; EMA, 2012; PharmGKB, 2012). In combinatie met gedragstherapie is bewezen dat fluoxetine net zoals het bij de mens effectief is bij angst gerelateerde problemen, effectief is als behandeling van verlatingsangst bij honden (Sonawalla et al., 2002; Clark et al., 2005; Simpson et al., 2007; Landsberg et al., 2008; BCFI-vet, 2012), urine sproeien bij katten (Pryor et al., 2001) en likgranulomen (Crowell-Davies en Landsberg, 2009). Er werden al heel wat studies gedaan naar het effect van fluoxetine als zowel klinische als experimentele behandeling bij de hond (Overall, 2001; Landsberg et al., 2003; Simpson et al., 2007; Landsberg et al., 2008). Over het algemeen wordt fluoxetine bij de hond voorgeschreven voor een periode van twee maanden om nadien een evaluatie te maken van het gedrag van de hond en omdat na een periode van 8 weken meestal de beste resultaten worden gezien. Fluoxetine is enkel op diergeneeskundig voorschrift verkrijgbaar (EMA, 2012).
17
3.1. Farmacodynamiek Fluoxetine is een antidepressivum dat behoort tot de klasse van de SSRI’s (BCFI-vet, 2012). De heropname van fluoxetine zowel in vivo als in vitro inhiberen is dan ook de hoofdfunctie van fluoxetine (Wong et al., 1995; EMA, 2012). De actieve metaboliet van fluoxetine is norfluoxetine. Beide stoffen zijn zeer selectieve remmers van de serotonine opname door de serotonine transporter (SERT) ter hoogte van de pre-synaptische neuronen te blokkeren. Dit heeft tot gevolg dat de serotonine neurotransmissie wordt bevorderd. De serotonine transporter (SERT) is verantwoordelijk voor de heropname van de neurotransmitter 5HT in neuronen na de vrijstelling ervan (Rudnick, 2006). De SERT behoort tot de neurotransmitter sodium symporter (NSS) familie van transporters. Deze familie omvat ook de transporters voor dopamine, NA, glycine en GABA (Rudnick et al., 1992). SERT wordt geassocieerd met verschillende psychologische stoornissen zoals algemene depressie, angst en obsessief compulsief gedrag. Het is het primaire doel voor antidepressiva, inclusief fluoxetine, sertraline, citalopram en paroxetine. +
-
Verscheidene studies toonden aan dat Na , samen met Cl nodig is voor 5-HT transport (Lingjaerde, +
1969; Sneddon, 1969; Rudnick, 1977) en dat Na de affiniteit van SERT voor fluoxetine doet stijgen (Humphreys et al., 1994; Wong et al., 1995). De eerste stap in het serotoninetransport is de binding +
-
van 5-HT, Na en Cl aan de serotonine transporter. Deze drie componenten moeten binden vooraleer de SERT de conformatieveranderingen kan ondergaan die leiden tot translocatie (Nelson et al., 1979; Zhang et al., 2006).
Fluoxetine heeft in vivo en bij juiste dosering geen sedatieve werking en geen effect op de opname van catecholamines (BCFI-vet, 2012). In vitro heeft het enkel bij hoge concentraties een inhiberend effect op catecholamines (EMA, 2012). Verder heeft het in tegenstelling tot vele andere antidepressiva geen significante affiniteit voor de muscarine receptoren, α-adrenerge receptoren, opiaatreceptoren of histamine H1-receptoren (Wong et al., 1995; BCFI-vet, 2012, EMA, 2012). In tegenstelling tot de TCA is in enkele studies bewezen dat fluoxetine geen invloed heeft op de densiteit of affinieit van β-adrenerge receptoren en ook geen directe effecten heeft op het hart (Wong et al., 1995; BCFI-vet, 2012). Langdurige toediening van fluoxetine zorgt voor een vermindering in de regulatie van 5-HT autoreceptoren die zich bevinden op de cellichamen en dendrieten van 5-HT neuronen. Dit maakt de neurotransmissie en de vrijzetting van 5-HT makkelijker en zorgt hierbij voor een blokkade van de 5HT heropname plaatsen. Langdurig gebruik van fluoxetine veroorzaakt hiernaast geen inhibitie van de 5-HT2 receptoren, terwijl TCA dat wel doen (Wong et al., 1995). In twee autoradiografische studies bij ratten werd gevonden dat na langdurige toediening van fluoxetine een kleine daling van het aantal β-adrenerge receptoren optrad op twee plaatsen in de hersenen (Wong et al., 1995), maar hierdoor geen daling in de β-adrenerge stimulatie van cyclisch AMP
(Wong
et
al.,
1995).
De
combinatie
van
fluoxetine
en
desipramine,
een
noradrenalineheropnameremmer, veroorzaakte een veel grotere daling in het aantal β-adrenerge receptoren, dan wanneer desipramine alleen werd toegediend (Wong et al., 1995).
18
Een studie door Wong et al. (1995) toonde aan dat het toevoegen van een trifluoromethyl groep op de para-plaats van de fenoxyring van fluoxetine zorgt voor de vorming van fluoxetine oxalaat. Deze vorm zou het vermogen van fluoxetine voor de inhibitie van de 5-HT opname 6 maal kunnen verbeteren en zou
zorgen
voor
een
100-voudige daling
van
de inhibitie
van
noradrenaline opname.
Substitutie met andere elementen zoals F, Cl, CH3 en OCH3 op de para-plaats zouden dan weer juist zorgen voor een daling in het vermogen om de opname van 5-HT te inhiberen. 3.2. Farmacokinetische parameters
3.2.1. Absorptie Fluoxetine heeft een goede absorptie en biologische beschikbaarheid van ongeveer 72 % na orale toediening (BCFI-vet, 2012; EMA, 2012). Dit wil zeggen dat het bijna volledig wordt geabsorbeerd (PharmGKB, 2012). De absorptie wordt niet verstoord of beïnvloed door aanwezigheid van voedsel (BCFI-vet, 2012). S-fluoxetine heeft een grotere systemische vrijstelling dan R-fluoxetine, terwijl dit voor S- en R- norfluoxetine gelijk is. Er is geen significant verschil in farmacokinetiek bij mannelijke of vrouwelijke honden (EMA, 2012).
3.2.2. Distributie
Gedurende de eerste 10 dagen na de start van de behandeling zullen fluoxetine en norfluoxetine accumuleren en uiteindelijk wordt een steady-state bekomen na 10 dagen (BCFI-vet, 2012, EMA, 2012). De hoeveelheid fluoxetine zal systemisch veel minder zijn als gevolg van de first-pass metabolisatie ter hoogte van de lever. Fluoxetine heeft een lipofiel karakter wat maakt dat het een goede distributie heeft en daardoor kan accumuleren in verschillende weefsels (Wong et al., 1995). Het distributievolume van fluoxetine bedraagt 20-40 l/kg (EMA, 2012). Een uur na orale opname zal fluoxetine bij de hond aan te tonen zijn in het CZS (Geiger en Klopp, 2009). De verhouding van de concentratie fluoxetine in de hersenen ten opzichte van in het plasma bedraagt 2,6/1 (PharmGKB, 2012). Fluoxetine en norfluoxetine binden heel sterk aan plasmaproteïnen zoals albumine en α-1 acid glycoproteïne (AGP). Om de activiteit van fluoxetine na te gaan bij een dier is het daarom belangrijk om de vrije fracties aan fluoxetine en norfluoxetine te meten (Guo et al., 2006). De inhibitie van de 5-HT heropname door fluoxetine kan al enkele minuten na de toediening optreden, terwijl het humaan minuten tot uren kan duren voor de inhibitie plaatsvindt. Humaan zal het antidepressief effect van fluoxetine daarentegen wel enkele weken aanhouden (Wong et al., 1995).
19
3.2.3. Metabolisatie
Fluoxetine wordt afgebroken tot de actieve metabolieten S- en R-norfluoxetine in de lever (BCFI-vet, 2012; PharmGKB, 2012). Norfluoxetine wordt gevormd door een de-methylatie van fluoxetine. De eliminatie van fluoxetine gebeurt grotendeels door oxidatieve metabolisatie en conjugatie. De helft van de eindproducten van fluoxetine zijn onbekend (PharmGKB, 2012).
Fig. 9 Schematisch weergave pathway fluoxetine in de levercel (uit PharmGKB, 2012).
Verder werd aangetoond dat enzymen CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, en CYP3A5 een invloed kunnen hebben op de omzetting van R- en S-fluoxetine tot de N-desmethyl metabolieten (Fig. 9). CYP2C9 zou hierbij vooral een invloed hebben op de R-fluoxetine de-methylatie, terwijl CYP2D6 vooral een invloed zou hebben op vorming van S-norfluoxetine. Omdat CYP2D6 geïnhibeerd kan worden door de enantiomeren van fluoxetine en norfluoxetine, is ook de invloed van CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 en CYP3A5 belangrijk bij de metabolisatie ervan. Deze iso-enzymen zijn betrokken in de metabolisatie van verschillende geneesmiddelen. Dit zorgt ervoor dat fluoxetine en norfluoxetine een invloed kunnen hebben op de metabolisatie en farmacokinetiek van andere medicatie die tegelijkertijd werd toegediend. (PharmGKB, 2012). Fluoxetine kent 2 mogelijke degradatieproducten: P-trifluoromethylfenol en N-formyl fluoxetine. Nformyl fluoxetine is het primaire degradatieproduct en neemt toe bij het vorderen van de halfwaardetijd (t1/2) (EMA, 2012).
20
3.2.4. Excretie
De eliminatie van fluoxetine bij de hond gebeurt via de faeces en via de urine waarvan minder dan 10% geëxcreteerd wordt onder de vorm van onaangetaste fluoxetine of fluoxetine glucuronide. De actieve metaboliet van fluoxetine, norfluoxetine, heeft een t1/2 van meer dan 7 dagen, waardoor het niet nodig is om de dosis geleidelijk af te bouwen als men wil stoppen met de behandeling. Na het stopzetten van een behandeling met fluoxetine bestaat een wash-out periode van 5 à 6 weken (BCFI, 2007; BCFI-vet, 2012). Na 24u zien we bij een dosering van 10 mg/kg dat respectievelijk 7,19% en 3,67% van de dosis fluoxetine geëxcreteerd wordt via de urine en de faeces (EMA, 2012). Er werd aangetoond dat de klaring (Cl) van R- en S-fluoxetine en zijn metaboliet S-norfluoxetine sterk afhankelijk zijn van de activiteit van het enzym CYP2D6 (Hiemke en Härtter, 2000). 3.3. Bijwerkingen en tegenindicaties
Uit verschillende studies blijkt dat fluoxetine ook heel wat bijwerkingen met zich mee kan brengen. Tijdens behandeling met fluoxetine werd bij honden gedaalde of juist toegenomen activiteit overdag en ‘s nachts, toegenomen of gedaalde eetlust, anorexie en lethargie zeer vaak waargenomen. Dit kan gepaard gaan met misselijkheid en/of darmproblemen. Darmproblemen en/of misselijkheid, gevolgd door gedaalde eetlust zouden het gevolg kunnen zijn van de cholinerge effecten van fluoxetine. In de door Landsberg et al. (2008) gepubliceerde studie werd bij 26,6% van de behandelde honden met fluoxetine een gewichtsverlies waargenomen van 5% of meer van het initiële lichaamsgewicht. Vervolgens komen urinewegproblemen als cystitis, urine-incontinentie, urineretentie en strangurie vaak voor samen met een toegenomen of gedaalde wateropname. De invloed op de circulatie, lever en nieren kunnen verklaard worden door een bloeddrukstijging die nefrotoxisch is. Ook vaak voorkomend zijn bijwerkingen als storingen in coördinatie als gevolg van een invloed op het CZS. Toegenomen alertheid, bibberen, matige ataxie, frequenter blaffen en fosfolipidose worden ook vaak opgemerkt. Soms komen (te)
droge
slijmvliezen,
Tabel 1 Een weergave van de mogelijke bijwerkingen en hun frequentie bij fluoxetine en placebo behandelde honden, uitgedrukt in %. Anorexie of verminderde eetlust worden het meest frequent gezien (uit Landsberg et al., 2008).
mydriasis,
gewichtsverlies en conditieverlies voor. Ten slotte worden epileptische aanvallen zelden gezien als bijwerking en meestal ook enkel bij dieren die al een voorgeschiedenis hebben van stoornissen in het CZS. Indien epileptische aanvallen optreden als gevolg van het gebruik van fluoxetine, moet de behandeling
meteen
(Dodman
al.,
et
1996;
gestopt Verkleij,
worden 2003;
Landsberg et al., 2008; BCFI-vet, 2012, EMA, 2012).
21
Uiteindelijk heeft men kunnen vaststellen dat de meeste neveneffecten en bijwerkingen het gevolg zijn van een antimuscarine effect. In bovenstaande tabel (Tabel 1) wordt een opsomming gegeven van de verschillende bijwerkingen en hun mate van voorkomen. Bij inspectie van de hond is het heel belangrijk om te onderscheiden of neveneffecten zoals overdreven speekselen, likken, grommen en beven geen symptomen zijn van verlatingsangst die nog niet volledig onderdrukt zijn (EMA, 2012). Het gebruik van fluoxetine wordt naast bij epilepsie ook afgeraden bij drachtige honden of tijdens de lactatieperiode, omdat de veiligheid nog niet is bewezen in die omstandigheden. Nochtans zijn bij andere dieren dan honden tijdens dracht en lactatie nog geen teratogene, foetotoxische of maternotoxische bijwerkingen vastgesteld. Onderzoek bij ratten heeft bewezen dat noch bij vrouwelijke, noch bij mannelijke ratten een invloed op de voortplantingscapaciteit of een carcinogeen effect kan worden vastgesteld (BCFI-vet, 2012; EMA, 2012). Fluoxetine zou verder geen effect hebben op hematologisch en serum onderzoek, maar een studie in de jaren ’70 bij muizen, ratten, cavia’s, katten, honden en apen gaf aan dat fluoxetine toxisch kan zijn bij intraveneuze toediening (Landsberg et al., 2008). Bij overdosering wordt voornamelijk braken, mydriasis, tremor, anorexie en dosis-afhankelijke fosfolipidose gezien bij de hond. Fosfolipidose kan gezien worden in de longen, lever, bijnieren, lymfeknopen, milt en perifere leukocyten. Fluoxetine is niet toxisch via de huid, het oog of via inhalatie (Landsberg et al., 2008; EMA, 2012). Over het algemeen zou fluoxetine slechts in 4,07 % van de gevallen bij dosering van 1- 2 mg/kg/dag neveneffecten geven (EMA, 2012). Het is heel belangrijk om bij een behandeling met fluoxetine de eigenaar goed in te lichten over de mogelijke bijwerkingen. Een agressieve hond zal door verhoogde agitatie soms tijdelijk nog agressiever worden, waarvoor de eigenaar gewaarschuwd moet zijn (Verkleij, 2003). Over het algemeen kan gezegd worden dat de acute toxiciteit van fluoxetine laag is (EMA, 2012).
3.4. Interacties
Fluoxetine mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen gebruikt voor honden met epileptische aanvallen die de drempel voor aanvallen verlagen, bijvoorbeeld acepromazine. Verder mag fluoxetine ook niet gebruikt worden in combinatie met serotonerge geneesmiddelen, MAOI’s (bijvoorbeeld selegilline, amitraz), tricyclische aminen (bijvoorbeeld clomipramine) of geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door P450-iso-enzymen in de lever. Fluoxetine is een inhibitor van CYP2D6, CYP2C19 en matig van CYP3A4. In combinatie met Sint-Janskruid kan het serotonine syndroom ontstaan. Antipsychotica in combinatie met fluoxetine kunnen de extrapyramidale effecten verergeren en in combinatie met NSAID’s is er een verhoogd risico voor gastro-intestinale bloedingen (BCFI, 2007; BCFI-vet, 2012).
22
3.5. Het effect van fluoxetine bij de hond
Van alle gedragsstoornissen bij de hond is agressie gericht naar mensen, en dan voornamelijk tegenover de eigenaar van de hond, de meest aangewezen stoornis om gedragstherapie te raadplegen (Bamberger en Houpt, 2006; Fatjó et al., 2007). Zoals eerder vermeld spelen bij agressie het serotonine systeem en de hypothalamus-hypofyse-bijnier as een belangrijke rol. Studies bij verschillende diersoorsten, inclusief de hond, tonen aan dat er een tegengesteld verband is tussen de serotonine neurotransmissie en agressie, doordat bij agressie de individuen een lage 5hydroxyindolazijnzuur concentratie in het cerebrospinaal vocht vertonen (Reisner et al., 1996; Stanley et al., 2000; Soderstorm et al., 2001; Howell et al., 2007). Specialisten in gedragstherapie bij honden geven aan dat farmacologische steun vaak de aanpak van het gedragsprobleem vergemakkelijkt, maar enkel wanneer men tegelijkertijd gedragsmodificatie toepast (Leusher en Reisner, 2008). Een studie in Massachusetts toonde aan dat fluoxetine, bij 9 agressieve honden toegediend, de agressie doet afnemen tegenover de eigenaars van de honden. Na een therapie van 3 weken zou fluoxetine effectief zijn in het reduceren van agressie. De symptomen van agressief gedrag namen geleidelijk aan per week af. De vermindering van agressief gedrag bleef na toediening van fluoxetine nog enkele maanden aanhouden. Succesvol resultaat in de behandeling van agressie bij honden gericht naar de eigenaar, werd gezien bij een dagelijkse dosis van 1 mg/kg LG, per os. Vervolgens zag men bij het toedienen van 0,5 mg/kg LG een terugkeer van het agressief gedrag bij de hond. Ook bij het onderbreken van de behandeling na enkele weken zag men een terugkeer van het agressief gedrag. Deze studie ging niet gepaard met gedragsmodificatie om het effect van fluoxetine als enige therapie te kunnen analyseren (Dodman et al., 1996). In een andere recentere studie werd nagegaan wat het effect was van een behandeling met fluoxetine gedurende 30 dagen op het perifeer serotonine systeem en de hypothalamus-hypofysebijnier as bij de hond. Om het effect te achterhalen, werd de concentratie van serotonine in het serum en de plasma cortisol en dehydroenpiandrosterone (DHEA) concentratie bepaald bij agressieve en niet-agressieve honden. Deze metingen werden gedaan zowel voor als na de behandeling met fluoxetine. De behandeling met fluoxetine veroorzaakte een significante daling in 5-HT concentratie in het serum en een stijging van de plasma DHEA/cortisol ratio (Rosada et al., 2010). Ook bij agressie tussen honden onderling werd een succesvolle controle gezien als gevolg van het gebruik van fluoxetine in combinatie met gedragstherapie die erop gebasseerd is de hond te laten ontspannen in aanwezigheid van andere honden en te reageren op bevelen van de eigenaar. Behandeling van agressie tegenover de eigenaar was in dit geval succesvol met behulp van uitsluitend gedragsmodificatie (Overall, 1995). In 2008 werd bij 208 honden met verlatingsangst uit de Verenigde Staten en Canada een placebogecontroleerde studie gedaan zonder het toepassen van gedragstherapie. Hieruit bleek dat bij een ®
dosis van 1-2 mg/kg LG fluoxetine (Reconcile kauwtabletten) per dag voornamelijk vermindering werd gezien van het destructief gedrag en ongepast urineren. Wekelijks zag men een verbetering van het gedrag bij 58% of meer van de honden. Hiernaast nam ook de snelheid van verbetering toe
23
naarmate de weken van behandeling met fluoxetine vorderden. De meeste verbetering zag men in week 1 en week 4 ten opzichte van de honden behandeld met een placebo (Tabel 2) (Landsberg et al., 2008). Het effect van fluoxetine in de behandeling van verlatingsangst werd in meerdere studies bewezen (Simpson et al., 2007; Ibàñez en Anzola, 2009). Uit gegevens van de vele onderzoeken blijkt ook dat de factoren leeftijd en vruchtbaarheidsstatus geen invloed hebben op het effect van fluoxetine (Ibàñez en Azola, 2009). Verder is fluoxetine ook effectief in de behandeling van honden met likgranulomen. Bij honden die hun staart achterna zitten is het even effectief als het TCA clompipramine (Yalcin, 2010). Tabel 2 De incidentie van verbetering van verlatingsangst bij honden behandeld met fluoxetine of een placebo weergegeven in % per week (naar Landsberg et al., 2008). * Berekend door: ‘de verbetering door fluoxetine’ min ‘de verbetering door placebo in %’.
Uit een algemene studie in Madrid bij 34 honden met verscheidene gedragsstoornissen als agressie, angst, vocalisatie, nervositeit, opname van vreemde voorwerpen (pica) en urineren en/of defeceren in huis, werd aangetoond dat fluoxetine in 76% van de gevallen een verbetering gaf van het gedrag naar een aanvaardbaar niveau voor de eigenaar. Deze studie heeft aangetoond dat fluoxetine algemeen goede anxiolytische eigenschappen heeft en dus als antidepressivum kan gebruikt worden bij de hond (Dodman et al., 1996; Fuller, 1996; Landsberg et al., 2008; Ibàñez en Anzola, 2009). Aan de Universiteit van Stanford heeft men kunnen aantonen dat fluoxetine naast een antidepressivum of anxiolytisch middel voor de hond ook als medicatie kan gebruikt worden bij honden met kataplexie. Dit is een stoornis waarbij een partiële of volledige paralyse optreedt van de spieren van het passief sta-apparaat bij de hond voorafgegaan door een periode van excitatie. Aan een dosis van 1,5 - 3,0 mg/kg werd een tijdelijke vermindering in frequentie van kataplexie gezien. Fluoxetine liet de eigenaar ook toe de kataplexie makkelijker te onderbreken (Babcock et al., 1976). Vervolgens werd in 2009 aan de universiteit van Colorado bewezen dat fluoxetine ook gebruikt kan worden als medicatie bij hypertonie en kyfose bij de Schotse Terriër dat kan voorkomen als gevolg van een deficiëntie in de concentratie en functie van serotonine in het CZS. De klinische symptomen
24
zijn onder controle te krijgen met fluoxetine aan een dosis van 0,8 mg/kg, 2 maal per dag gedurende minstens één maand (Geiger en Klopp, 2009).
Fluoxetine onder de vorm van de Reconcile
®
kauwtabletten is geregistreerd bij de hond met als
erkende indicatie de behandeling van typisch verlatingsangst gerelateerd gedrag. Deze erkende indicatie geldt enkel wanneer fluoxetine gebruikt wordt in combinatie met specifieke gedragstraining. De voordelen van de kauwtabletten zijn de effectiviteit van de behandeling zonder een sedatief effect te veroorzaken. Algemeen wordt in deze omstandigheden een klinische verbetering gezien na 1 tot 2 weken (EMA, 2012). De tabletten bestaan in dosissen van 8 mg, 16 mg, 32 mg of 64 mg fluoxetine hydrochloride per tablet. Fluoxetine mag gegeven worden aan honden ouder dan 6 maanden en met een lichaamsgewicht boven 4 kg aan een dosis van 1-2 mg/kg (BCFI-vet, 2012; EMA, 2012). Algemeen wordt fluoxetine bij honden aangewend aan een dosis van 0,5 - 2 mg/kg 1 maal daags (Tabel 3) als behandeling van niet-terughoudende agressie, verlatingsangst, compulsieve gedragsafwijkingen en angst (Melman, 1995; Dodman et al., 1996; Simpson et al., 2007). Fluoxetine aan een dosis van 1,0 mg/kg/dag in combinatie met gedragstherapie kan verder ook gebruikt worden samen met diazepam aan een dosis van 0,3 mg/kg/dag. Het gebruik van diazepam laat toe een lagere dosis van fluoxetine te gebruiken die effectief genoeg is en het effect zal veel sneller en eenvoudiger bereikt worden (Ibàñez en Anzola, 2009). Fuoxetine kan ook bij katten wel eens aangewend worden in een dosis van 0,5-1mg/kg 1 maal daags als behandeling van urine sproeien, psychogene alopecie en agressie (Hartmann, 1995; Overall, 1997b; Overall, 1999; Pryor et al., 2001). Tabel 3 De dosering van veelgebruikte TCA en SSRI’s bij honden in de praktijk (naar Crowell-Davies en Landsberg, 2009).
25
D. BESPREKING
Vooraleer een behandeling met fluoxetine te starten is het belangrijk om na te gaan of het probleem echt gedragsmatig is. Zo kunnen al veel complicaties vermeden worden. Het is nodig om alle fysieke problemen uit te sluiten die het gedrag kunnen veroorzaken zoals pijn door heupdysplasie of een hersentumor. Ook moet er afgevraagd worden of het welzijn van het dier wel degelijk gestoord wordt door bijvoorbeeld angst. Vervolgens is het risico voor de omgeving van het dier een belangrijk punt. Wanneer een agressieve hond als bijwerking van fluoxetine agressiever wordt en er meer kans bestaat op bijtongevallen, moet overwogen worden of dit de beste optie is. Gedragsmedicatie is heel duur dus de eigenaar moet de kosten kunnen opbrengen. Tenslotte is de motivatie van de eigenaar heel belangrijk. Als de eigenaar niet veel moeite wil doen, buiten het toedienen van de medicatie, of na de medicatie meteen stopt met gedragstherapie, zal het resultaat niet optimaal zijn (Verkleij, 2003). Volgend uit de verschillende studies kan gezegd worden dat het toedienen van fluoxetine kauwtabletten aan 1-2 mg/kg/dag bij de hond zorgt voor een effectieve vermindering van verlatingsangst, agressie
en compulsieve stoornissen,
zelfs
wanneer
de patiënten
geen
gedragstherapie kregen. In combinatie met gedragstherapie zal gezien worden dat het effect makkelijker en sneller bereikt wordt, wat ook in de meest recente studies telkens wordt aangewezen (Simpson et al., 2007). Fluoxetine is dus een goed bruikbaar middel (Landsberg et al., 2003; Landsberg et al., 2008). We mogen niet vergeten dat verlatingsangst bijvoorbeeld niet enkel kan aangepakt worden met antidepressiva als fluoxetine. In verschillende studies wordt ook bewezen dat uitsluitend gedragstherapie en -training na een week ook al verbetering kan geven. Psychofarmaca zijn dus bijkomend! Fluoxetine zal deze training enkel vergemakkelijken en versnellen als ondersteuning (EMA, 2012).
Verdere studies moeten gedaan worden om de minimale effectieve of optimale dosis van fluoxetine te kunnen bepalen bij honden en om de veiligheid van het product te bewijzen bij dracht en lactatie (Dodman et al., 1996). We moeten beseffen dat het gebruik van psychofarmaca bij honden en katten nog gering is en dat er nog veel wetenschappelijk onderzoek nodig is aangezien de meeste resultaten over het werkingsmechanisme het resultaat zijn van onderzoek bij mensen en kleine proefdieren (Verkleij, 2003). Er is geringe informatie bekend over de farmacokinetiek, de wijze van toediening, de duur van therapie en de mogelijke bijverschijnselen bij hond en kat, aangezien de meeste studies uitgevoerd werden bij een klein aantal honden en katten. In de praktijk wordt regelmatig gebruik gemaakt van fluoxetine, omdat er goede resultaten over bekend zijn en omdat de enige andere oplossing vaak euthanasie is (Verkleij, 2003).
26
E. REFERENTIES Babcock D.A., Narver E.L., Dement W.C., Mitler M.M. (1976). Effects of Imipramine, Chlomipramine, and Fluoxetine on Cataplexy in Dogs. Pharmacology Biochemistry & Behavior 5, 599-602. Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. and Platt S. (Editors) e BSAVA manual of canine and feline neurology. 3 editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132. Bamberger M., Houpt K.A. (2006). Signalement factors, comorbidity, and trends in behavior diagnosis in dogs: 1,644 cases (1991-2001). Journal of the American Veterinary Medical Association, 229,1591-1601. BCFI. (2007). Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium. Joh. Enschede/Van Muysenwinkel, Brussel, p.189-198. BCFI-vet. (2012). Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik. Antidepressiva/ Selectieve serotonine heropnameremmers/fluoxetine. Internetreferentie: http://www.bcfivet.be/nl/texts/NZSOOOL1EL2o.php#02 (geconsulteerd op 15 november 2012). van Bokhoven I., Van Goozen S.H., van Engeland H., Schaal B.L., Arsenault L., Séguin J.R., Nagin D.S., Vitaro F., Tramblay R.E. (2005). Salivary cortisol and aggression in a population-based longitudinal study of adolescent males. Journal of Neural Transmission 112, 1083-1096. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436. Brown G.L., Goodwin F.K., Ballenger J.C., Goyer P.F., Major L.F. (1979). Aggression in humans correlates with cerebrospinal fluid amine metabolites. Psych Res 1, 131-139. Cakiroglu D., Meral Y., Sancak A.A., Cifti G. (2007). Relationship between the serum concentrations of serotonin and lipids and aggression in dogs. The Veterinary Record, 161, 59-61. Castrogiovanni P., Blardi P., De Lalla A., Dell’Erba A., Auteri A. (2003). Can serotonin and fluoxetine levels in plasma and platelets predict clinical response in depression? Psychopharmacology Bulletin 37, 102-108. Cherek D.R., Lane S.D., Pietras C.J., Steinberg J.L. (2002). Effects of chronic paroxetine administration on measures of aggressive and impulsive responses of adult males with a history of conduct disorder. Psychopharmacology (Berl) 159,266-274. Chrisman C.L. (1991). Coma and altered states of consciousness. In: Problems in Small Animal Neurology, 219-234. Lea & Febiger, Philadelphia. In : Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. and Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline e neurology. 3 editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132. Clark D.B., Birmaher B., Axelson D., Monk K., Kalas C., Ehmann M., Bridge J., Wood D.S., Muthen B., Brent D. (2005). Fluoxetine for the treatment of childhood anxiety disorders: open- label, long-term, extension to a controlled trial. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 44, 12631270. Coccaro E.F., Kavoussi R.J. (1997). Fluoxetine and impulsive aggressive behavior in personalitydisorderd subjects. Archives of General Psychiatry 54, 1081-1088. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436. Colter S.B. (1990). Stupor and coma. Progress in Veterinary Neurology 1, 137-145. In: Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. and Platt S. (Editors) BSAVA e manual of canine and feline neurology. 3 editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132. Crowell-Davies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz nd D.F., Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and Feline Behavioural Medicine, 2 edition, Small Animal Veterinary Association, England, p.245-258. nd DeLahunta A. (1983). Veterinary Neuroanatomy and Clinical Neurology, WB Saunders, 2 edition, Philadelphia. In: Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. and
27
e
Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline neurology. 3 editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132. Dodman N.H., Donnelly R., Shuster L., Mertens P., Rand W., Miczek K. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587. Dodman N.H., Mertens P.A. (1998). Pharmacologic Treatment of Fear and Anxiety in Animals. In: Dodman N.H. and Shuster L. (Editors). Psychopharmacology of Animal Behavior Disorders. Blackwell Science, Malden, p. 122-137. ® EMA, 2012. European Medicin Agency. Summary of product characteristics: Reconcile , fluoxetine. Internetreferentie: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/veterin ary/000133/WC500068253.pdf (geconsulteerd op 3 februari 2013). Fatjó J., Amat M., Mariotti V., Ruiz De La Torre J.L., Manteca X. (2007). Analysis of 1040 cases of canine aggression in a referral practice in Spain. Journal of Veterinary Behavior: Clinical Applications and Research, 2, 158-165. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436. Figueras G., Pérez V., San Martino O., Alvarez E., Artigas F. (1999). Pretreatment platelet 5-HT concentration predicts the short-term response to paroxetine in major depression. Biological Psychiatry 46, 518-524. Fizar Z. Kalisovà L., Paclt I., Anders M., Vevera J. (2008). Platelet serotonin uptake in drug-naïve depressive patients before and after treatment with citalopram. Psychiatry Research 161, 185-194. Geiger K.M., Klopp L.S. (2009). Use of a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of episodes of hypertonia and kyphosis in a young adult Scottisch Terrier. Journal of American Veterinary Medical Association 235, 168-171. Grillon C., Chavis C., Covington M.F., Pine D.S. (2009). Two-week treatment with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram reduces contextual anxiety but not cued fear in healthy volunteers: a fear-potentiated startle study. Neuropsychopharmacology 34, 964-971. Guo B., Li C., Wang G., Chen L. (2006). Rapid and direct measurement of free concentrations of highly protein-bound fluoxetine and its metabolite norfluoxetine in plasma. Rapid Communications in Mass Spectrometry 20, 39-47. Hartmann L. (1995). Cats as possible obsessive-compulsive disorder and medication models. American Journal of Psychiatry 152, 8. In: Crowell-Davies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz D.F., Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual nd of Canine and Feline Behavioural Medicine, 2 edition, Small Animal Veterinary Association, England, p.245-258. Hiemke C., Härtter S. (2000). Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors. Pharmacology & Therapeutics 85, 11-28. Horschitz S., Hummerich R., Schloss P. (2001). Structure, function and regulation of the 5hydroxytryptamine (serotonin) transporter. Biochemical Society Transactions 29,728-732. Howell S. Westergaard G., Hoos B., Chavanne T.J., Shoaf S.E., Clevelan A., Snoy P.J., Suomi S.J., Dee Highley J. (2007). Serotonergic influences on life-history outcomes in free-ranging mal rhesus macaques. American Journal of Primatology, 69, 851-865. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436. Humphreys C.J. Wall S.C., Rudnick G. (1994). Ligand binding to the serotonin transporter: equilibria, kinetics and ion dependence. Biochemistry 33, 9118-9125. Ibàñez M., Anzola B. (2009). Use of fluoxetine, diazepam, and behavior modification as therapy for treatment of anxiety-related disorders in dogs. Journal of Veterinary Behavior 4, 223-229.
28
Kamarck T.W., Haskett R.F., Muldoon M., Flory J.D., Anderson B., Bies R., Pollock B., Manuck S.B. (2009). Citalopram intervention for hostility: results of a randomized clinical trial. Journal of Consulting and Clinical Psychology 77, 174-187. King A.S. (1987). Physiological and clinical Anatomy of the Domestic Mammals. Oxford University Press, Oxford. In: Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. e and Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline neurology. 3 editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132. Landsberg G., Hunthausen W., Ackerman L. (2003). Handbook of Beviour Problems of the Dog and e Cat. 2 editie. Elsevier Saunders, Philadelphia, p. 258-267. Landsberg G.M., Melsele P., Sherman B.L., Neilson J.C., Zimmerman A., Clarke T.P. (2008). Effectiveness of fluoxetine chewable tablets in the treatment of canine separation anxiety. Journal of Veterinary Behavior 2008, 12-19. Lanfumey L., Mongeau R., Cohen-Salmon C., Hamon M. (2008). Corticosteroïd-serotonin interactions in the neurobiological mechanisms of stress-related disorders. Neurosciences and biobehavioral Reviews 32, 1174-1184. Lem M. (2002). Behavior modification and pharmacotherapy for separation anxiety in a 2-year Old pointer cross. Can. Vet. J. 43, 220-222. Leuscher A.U., Reisner I.R. (2008). Canine Agression toward familiar people: a new look at an old problem. Veterinary Clinics of North America, Small Animal Practice, 38,1107-1130. Lingjaerde O. (1969). Uptake of serotonin in blood platelets: depence on sodium and chloride, and inhibition by choline. FEBS Lett 3, 103-106. Linnoila M., Virkkunen M., Scheinin M., Nuutila A., Rimon R., Goodwin F.K. (1983). Low cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid concentration differentiates impulsive from nonimpulsive violent behavior. Life Sci 33, 2609-2614. Marks I. (1987). Fears, phobias, and rituals: panic, anxiety, and their rituals. Oxford University Press, New York, 281-284. Mega M.S. et al. (1997). Anatomy and Neurochemistry. The Limbic System: An Anatomic, Phylogenetic, and Clinical Perspective. Journal of Neuropsychiatry 9, 315-330. Melman S.A. (1995). Use of Prozac in animals for slected dermatological and behavioural conditions. Veterinary Forum. 12, 19-27. In: Crowell-Davies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz D.F., Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and nd Feline Behavioural Medicine, 2 edition, Small Animal Veterinary Association, England, p.245-258. Mertens P. (2010). Fears and phobias in the dog and cat. In: Jaggy A. Small Animal Neurology, 2010, Schlütersche, Duitsland, p.480-482. Mertens P.A., Dodman N.H. (1996). The diagnosis of behavior problems in dogs, cats, birds, and horses: characteristics of 323 cases (July 1994 –June 1995) Part 1: Dogs. Kleintierpraxis 41, 197-206. Mück-Seler D., Pivac N., Sagud M., Jakovljević M., Mihaljević-Peles A. (2002). The effects of paroxetine and tianeptine on peripheral biochemical markers in major depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 26, 1235-1243. Nelson P.J., Rudnick G. (1979). Coupling between platelet 5-hydroxytryptamine and potassium transport. J Biol. Chem. 254, 10084-10089. Oliver J.E. Jr., Lorenz M.D., Kornegay J.N. (1997). Systemic of multifocal signs. In: Handbook of Veterinary Neurology, 3rd edition, ed. J.E. Oliver Jr. et al., p. 341-402. WB Saunders, Philadelphia. In: Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioral change. In: Olby N.J. and e Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline neurology. 3 editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132. Olivier B., Mos J., Rasmussen D. (1990). Behavioral pharmacology of the serenic, eltoprazine. Rev. Drug Metab. Drug Interact. 8, 31-83. Bron: Dodman N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587.
29
Overall K.L. (1995). Animal behavior case of the month. Journal of the American Veterinary Medical Association 206, 629-632. Overall K.L. (1997a). Clinical Behavioral Medicine for Small Animals. Mosby, St.Louis. In: CrowellDavies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz D.F., nd Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and Feline Behavioural Medicine, 2 edition, Small Animal Veterinary Association, England, p.245-258. Overall K.L. (1997b). Clinical Behavioral Medicine for Small Animals. Mosby, St.Louis. In: CrowellDavies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz D.F., nd Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and Feline Behavioural Medicine, 2 edition, Small Animal Veterinary Association, England, p.164. Overall K.L. (1997c). Clinical Behavioral Medicine for Small Animals. Mosby-Year Book, St Louis. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436. Overall K.L. (1999). Intercat aggression: why can’t they all just get along? Veterinary Medicine 94, 688-693. In: Crowell-Davies S.L., Landsberg G.M. (2009). Pharmacology and pheromone therapy. In: Horwitz D.F., Mills D.S. (Editors) BSAVA Manual of Canine and Feline nd Behavioural Medicine, 2 edition, Small Animal Veterinary Association, England, p.245-258. Overall K.L. (2001). Pharmacological treatment in behavioral medicine: the importance of neurochemistry, molecular biology and mechanistic hypotheses. Vet. J. 162, 9-23. Parker A.J. (1990). Behavioral changes of organic neurologic origin. Progress in Veterinary Neurology 1, 123-131. In: Bagley R.S. (2010). Coma, stupor and behavioural change. In: Olby N.J. and e Platt S. (Editors) BSAVA manual of canine and feline neurology. 3 editie. BSAVA, Quedgeley, p.113-132. PharmGKB (2012). Fluoxetine Pathway, Pharmacokinetics. Internetreferentie: http://www.pharmgkb.org/pathway/PA161749012# (geconsulteerd op 16 november 2012). Pryor P.A., Hart B.L., Cliff K.D., Bain M.J. (2001). Effects of a selective serotonin reuptake inhibitor on urine spraying behaviour in cats. Journal of the Americal Veterinary Medical Association 219, 1557-1561. Raleigh M.J., McGuire M.T., Brammer G.L., Yuwiler A. (1984). Social and environmental influences on blood serotonin concentrations in monkeys. Arch Gen Psych 41, 405-410. Bron: Dodman N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587. Raleigh M.J., Brammer G.L., McGuire M.T., Yuwiler A. (1985). A dominant social status facilitates the behavioral effects of serotonergic agonists. Brain Res 348, 274-282. Raleigh M.J. (1987). Differential behavioral effects of tryptophan and 5-hydroxytryptophan in vervet monkeys: influence of catecholaminergic systems. Psychopharmacology 93, 44-50. Bron: Dodman N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587. Raleigh M.J., McGuire M.T., Brammer G.L., Pollack D.B., Yuwiler A. (1991). Serotonergic mechanisms promote dominance acquisition in adult male vervet monkeys. Brain Res 559, 181-190. Reisner I.R., Erb H.N., Houpt K.A. (1994). Risk factors for behaviorrelated euthanasia among dominant-aggressive dogs: 110 cases (1989-1992). Journal of the American Veterinary Medical Association 205, 855-863. Reisner I.R., Mann J.J., Stanley M., Huang Y.Y., Houpt K.A. (1996). Comparison of cerebrospinal fluid monoamine metabolite levels in dominant aggressive and nog-aggressive dogs. Brain Research, 714,57-64. Reisner I.R., Shofer F.S., Nance M.L. (2007). Behavioral assessment of child-directed canine agression. Injury Prevention, 13, 348-351. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436.
30
Rosada B., Garcia-Belenguer S., León M., Chacón G., Villegas A., Palacio J. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436. Rowan A.N. (1988). Animal anxiety and animal suffering. Appl Anim Behav Sci 20, 135-142. Bron: Dodman N.H., Mertens P.A. (1998). Pharmacologic Treatment of Fear and Anxiety in Animals. In: Dodman N.H. and Shuster L. (Editors) Psychopharmacology of animal behavior disorders. Blackwell Science, Malden, p. 122-137. Rudnick G. (1977). Active transport of 5-hydroxytryptamine by plasma membrane vesicles isolated from human blood platelets. J Biol Chem 252, 2170-2174. Rudnick G., Wall S.C. (1992). The molecular mechanism of ecstasy (3,4methylenedioxymethamphetamine (MDMA): serotonin transporters are targets for MDMAinduced serotonin release. Proc. Natl Acad Sci U S A 89, 1817-1821. Rudnick G. (2006). Serotonine Transporters: structure and function. J Membr Biol 213,101-110. Shull-Selcer A., Stagg W. (1991). Advances in the understanding and treatment of noise phobias. Vet Clin North Am 21, 353-367. Simpson B.S., Landsberg G.M., Reisner I.R., Ciribassi J.J., Horwitz D., Houpt K.A., Kroll T.L., Luescher A., Moffat K.S., Douglass G., Robertson-Plouch C., Veenhuizen M.F., Zimmerman A., Clark T.P. (2007). Effects of Reconcile (Fluoxetine) chewable tablets plus behavior management for canine separation anxiety. Veterinary Therapeutics 8, 18-31. Sneddon J.M. (1969). Sodium-dependent accumulation of 5-hydroxytryptamine by rat blood platelets. Br J Pharmacol 37, 680-688. Soderstrom H., Blennow K., Manhem A., Forsman A. (2001). CSF studies in violent offenders. I. 5HIAA as a negative and HVA as a positive predictor of psychopathy. Journal of Neural Transmission 108, 869-878. In: Rosada B. et al. (2010). Effect of fluoxetine on blood concentrations of serotonin, cortisol and dehydroepiandrosterone in canine aggression. Journal of Veterinary Pharmacological Therapy 34, 430-436. Sonawalla S.B., Farrabaugh A., Johnson MW., Morray M., Delgado M.L., Pingol M.G., Rosenbaum J.F., Fava M. (2002). Fluoxetine treatment of depressed patients with comorbid anxiety disorders. J. Psychopharmacol. 16 (3), 215-219. Stanley B., Molcho A., Stanley M., Winchel R., Gameroff M.J., Parsons B., Mann J.J. (2000). Association of aggressive behavior with altered derotonergic function in patients who are not suicidal. The American Journal of Psychiatry, 157, 609-614. Topál J., Miklósi A., Csányi V., Dóka A. (1998). Attachement behavior in dogs (Canis familiaris): a new application of Ainsworth’s (1060) Strange Situation Test. J. Comp. Psychol. 112, 219229. Valzelli L. (1981). Psychopharmacology of aggression: an overview. Intern Pharmacopsych 16, 39-48. Bron: Dodman N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587. Verkleij L.C.T. (2003). Interview met dr. Matthijs Schilder over het gebruik van psychofarmaca bij gedragsproblemen bij honden. Worden honden gelukkig van Prozac®? Tijdschrift voor Diergeneeskunde 7, 224-226. Vetplus, 2012. Calmex a Complementary Feed for Dogs and Cats. Internetreferentie: http://www.vetplus.co.uk/PDF/LEAF/calmex_leaflet.pdf (geconsulteerd op 6 november 2012). Virkkunen M., Kallio E., Rawlings R., Tokola R., Poland R.E., Guidotti A., Nemeroff C., Bissette G., Kalogeras K., Karonen S.L. (1994). Personality profiles and state aggressiveness in Finnish alcoholic, violent offenders, fire setters, and healthy volunteers. Arch Gen Psych 51, 28-33. Bron: Dodman N.H. et al. (1996). Use of fluoxetine to treat dominance aggression in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 2009, 1585-1587. Webster J. (1995). Animal welfare: a cool eye towards Eden. Blackwell Science, Oxford, p. 112-116. Wong D.T., Bymaster F.P., Engleman E.A. (1995). "Minireview-Prozac (Fluoxetine, Lilly 110140), the First Selective Serotonin Uptake Inhibitor and an Antidepressant Drug: Twenty Years Since its First Publication." Life sciences 57, 411-441.
31
Yalcin E. (2010). Comparison of clomipramine and fluoxetine treatment of dogs with tail chasing. Tierärztliche Praxis Kleintere 38, 295-299. Zhang Y.W., Rudnick G. (2006). The cytoplasmic substrate permeation pathway of serotonin transporter. J Biol Chem 281, 36213-36220.
32
33
