UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014 – 2015
EEN VERGELIJKENDE LITERATUURSTUDI E OVER DE RELATIE TUSSEN OBESITAS EN METABOLE- EN INFLAMMATOIRE AANDOENINGEN MET HET OOG OP THERAPIE EN PREVENTIE BIJ HOOGPRODUCTIEF MELKVEE
door Mandy VERMEIJ
Promotoren: Drs. Elke Depreester Prof. Dr. Geert Opsomer
Literatuurstudie in het kader van de masterproef © 2015 Mandy Vermeij
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten b ieden geen enkele garantie met b etrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inb reuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig geb ruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig v ertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014 – 2015
EEN VERGELIJKENDE LITERATUURSTUDI E OVER DE RELATIE TUSSEN OBESITAS EN METABOLE- EN INFLAMMATOIRE AANDOENINGEN MET HET OOG OP THERAPIE EN PREVENTIE BIJ HOOGPRODUCTIEF MELKVEE
door Mandy VERMEIJ
Promotoren: Drs. Elke Depreester Prof. Dr. Geert Opsomer
Literatuurstudie in het kader van de masterproef © 2015 Mandy Vermeij
VOORWOORD Er zijn verschillende
personen die mij hebben bijgestaan in het tot stand komen van dit
literatuuronderzoek. Als eerst wil ik graag mijn promoter, Drs. Elke Depreester, bedanken voor de inhoudelijke tips en het kritisch lezen van mijn literatuuronderzoek. Daarnaast kon ik altijd bij haar terecht voor advies waar ik veel aan heb gehad. Verder wil ik mijn co-promotor Prof. Dr. Geert Opsomer bedanken voor de doorverwijzing naar mijn huidige promoter. Ondanks zijn drukke programma wilde hij mijn co-promotor zijn. Hierbij wil ik hem bedanken voor zijn goede raad en de begeleiding. Mijn moeder, Berma Langelaan, verdient een woordje van dank voor de mentale steun, aangezien ik tijdens mijn hele studie op haar heb mogen rekenen. Ook mijn tante, Heidi Langelaan, heeft mij geholpen met een aantal computer gerelateerde zaken waar ik haar uiteraard dankbaar voor ben.
INHOUDSOPGAVE VOORBLAD TITELBLAD VOORWOORD INHOUDSOPGAVE SAMENV ATTING ...............................................................................................................................................................................1 INLEIDING........................................................................................................................................................................................2 LITERATUURS TUDIE ........................................................................................................................................................................3 1. ‘Humaan metabool syndroom’ vs. ‘fat cow syndrome’ .....................................................................................................................3 1.1. ‘Humaan metabool sy ndroom’ .......................................................................................................................................................3 1.1.1. Def initie v an het ‘humaan metabool sy ndroom’ .............................................................................................................................3 1.1.2. Kenmerken en diagnose v an het ‘humaan metabool sy ndroom’ ......................................................................................................3 1.2. Het ‘f at cow sy ndrome’.................................................................................................................................................................4 1.2.1. Def initie v an het ‘f at cow sy ndrome’ ............................................................................................................................................4 1.2.2. Kenmerken en diagnose v an het ‘f at cow sy ndrome’ .....................................................................................................................4 1.3. Paralelle pathologieë n bij andere species.........................................................................................................................................5 2. Pathogenese van het ‘humaan metabool syndroom’........................................................................................................................6 2.1. Oorzaken ...................................................................................................................................................................................6 2.2. Verloop en gev olgen....................................................................................................................................................................6 2.2.1. De endocriene f unctie van het v etweef sel ....................................................................................................................................6 2.2.2. Metabole aandoe ningen ............................................................................................................................................................7 2.2.3. Inf lammatoire aandoeninge n .....................................................................................................................................................8 2.3. Gev olgen v oor de f oetus ..............................................................................................................................................................9 2.4. Moleculaire pathogenese ............................................................................................................................................................ 10 2.4.1. De inductie v an oxidatiev e stress ............................................................................................................................................. 10 2.4.2. ER stress en de UPR in het v etweef sel ..................................................................................................................................... 12 2.4.3. De activ atie van de pro-inf lammatoire cascade........................................................................................................................... 14 2.4.4. Metaf lammatie....................................................................................................................................................................... 16 2.4.5. De ontwikkeling v an metabole ziekten ....................................................................................................................................... 16 3. Pathogenese van het ‘fat cow syndrome’...................................................................................................................................... 20 3.1. Oorzaken ................................................................................................................................................................................. 20 3.2. Verloop en gev olgen.................................................................................................................................................................. 20 3.2.1. De endocriene f unctie van het v etweef sel .................................................................................................................................. 20 3.2.2. Metabole aandoe ningen .......................................................................................................................................................... 21 3.2.3. Inf lammatoire aandoeninge n ................................................................................................................................................... 22 3.3. Gev olgen v oor de f oetus ............................................................................................................................................................. 23 3.4. Moleculaire pathogen ese ............................................................................................................................................................ 24 3.4.1. De inductie v an oxidatiev e stress ............................................................................................................................................. 24 3.4.2. ER stress en de UPR ............................................................................................................................................................. 24 3.4.3. De activ atie van de pro-inf lammatoire cascade........................................................................................................................... 25 4. Andere species ........................................................................................................................................................................... 26 4.1. Katten………. ........................................................................................................................................................................... 26 4.2. Honden…................................................................................................................................................................................. 26 4.3. Paarden…................................................................................................................................................................................ 27 5. Behandeling en preventie............................................................................................................................................................ 28 5.1. Anti-inf lammatoire medicatie ....................................................................................................................................................... 28 5.2. Metf ormine............................................................................................................................................................................... 29 5.3. Ingrijpen in de moleculaire pathogen ese ....................................................................................................................................... 30 5.4. Voedingsmanagement ............................................................................................................................................................... 30 BESPREKING ................................................................................................................................................................................. 32 REFERENTIELIJST ......................................................................................................................................................................... 34
SAMENVATTING
Obesitas bij mensen leidt tot insuline-resistentie en een chronische, laaggradige inflammatoire toestand (ook metaflammatie of metabolically triggered inflammation genoemd). Hierbij zorgen vrije vetzuren en een overmaat aan nutriënten voor endoplasmatisch reticulum (ER) stress. Als gevolg van de ER stress wordt de unfolded protein respons (UPR) geactiveerd, waardoor opstapeling van eiwitten in het ER wordt voorkomen. Via IRE-1α, PERK en ATF-6, intermediairen van de UPR, worden NFκB en JNK geactiveerd. De transcriptie van pro-inflammatoire mediatoren wordt hierdoor gestimuleerd, die zich systemisch zullen verspreiden met als eindresultaat metaflammatie. Daarnaast wordt de insuline receptor gefosforyleerd, zodat insuline-resistentie ontstaat. De gezondheidsproblemen die ontstaan als gevolg van obesitas (o.a. diabetes mellitus type II, cardiovasculaire stoornissen en leververvetting ), maken deel uit van het zogenaamde ‘humaan metabool syndroom’. Hoogproductieve melkkoeien met een overmatige conditiescore in de transitieperiode zijn gevoeliger voor de ontwikkeling van metabole en inflammatoire aandoeningen (o.a. ketonemie, leververvetting, (endo)metritis en mastitis). Het complex van deze stoornissen als gevolg van een te hoge conditiescore in de transitieperiode wordt het ‘fat cow syndrome’ genoemd. Of hier, net als bij mensen met obesitas, ER stress aan de basis ligt van een ongecontroleerde inflammatoire respons met transitiestoornissen tot gevolg kan nog niet volledig bevestigd worden op basis van de bestaande literatuur. Anti-inflammatoire therapie geeft wisselende resultaten bij koeien, omdat vermindering van inflammatie gepaard gaat met daling van de pathogeen clearance in de transitieperiode. Hier zal dus een juiste balans nodig zijn tussen minimalisatie van de inflammatie met behoud van optimale afweermechanismen. Nutrigenomics zouden de diergezondheid kunnen verbeteren door de invloed van nutriënten op genen. Daarnaast wordt oxidatieve stress gereduceerd door vitamine E en selenium en hebben pensbestendig choline en propyleenglycol beiden een gunstige invloed op de vetstofwisseling in de lever. Bij de mens zal in de toekomst medicatie met het doel om hoger te kunnen ingrijpen in de moleculaire pathogenese van gezondheidsproblem en belangrijker worden. 4-phenyl butyric acid (PBA) en tauro-ursodeoxycholic acid (TUDCA) worden bijvoorbeeld gezien als mogelijke therapeutische agentia voor diabetes type II door verminderde activatie van de UPR. Sleutelwoorden: ‘fat cow syndrome’ – ‘humaan metabool syndroom’ - metaflammatie - obesitas transitiestoornissen
1
INLEIDING
De prevalentie van obesitas bij de mens in de huidige maatschappij is de afgelopen vijftig jaar spectaculair toegenomen. De World Health Organisation (WHO) heeft het zelfs over een aantal van driehonderd miljoen volwassenen met obesitas over de hele wereld (Gregor en Hotamisligil, 2011). Bij de mens wordt er al langere tijd onderzoek gedaan naar de gezondheidsproblemen die ontstaan als gevolg van obesitas, en allen deel uitmaken van het zogenaamde ‘humaan metabool syndroom’ (De Koster en Opsomer, 2012). Er blijkt een chronische, laaggradige inflammatie te ontstaan in het vetweefsel, waardoor onder andere diabetes mellitus type II, leververvetting,
atherosclerose en
hypertensie ontstaan (Hotamisligil, 2006). Bovendien veroorzaakt obesitas oxidatieve stress in het vetweefsel. Dit is belangrijk in de pathogenese van het metabool syndroom en zou een mogelijk aangrijpingspunt kunnen zijn in de therapie (Furukawa et al., 2004).
Jarenlange selectie naar een zo hoog mogelijke melkproductie bij koeien heeft er toe geleid dat de melkproductie nu bijna verviervoudigd is ten opzichte van de melkproductie in 1950. Aan het begin van de lactatie verkeren alle koeien in een tijdelijke negatieve energiebalans omdat de opname van energie via het voer te laag is om de energiebehoefte voor onderhoud en melkproductie te dekken. Om dit energietekort aan te vullen, zal de koe een beroep doen op haar lichaamsreserves. Dit is een normaal fenomeen en indien het management optimaal is, is de duur van de negatieve energiebalans beperkt in tijd. Bij koeien in te hoge conditie, zal de mate van vetmobilisatie tijdens deze negatieve energiebalans echter veel hoger zijn (De Koster en Opsomer, 2012). De ideale body condition score (BCS) om af te kalven varieert tussen 3,0 en 3,25 op een schaal tot 5 voor een hoogproductieve melkkoe (Roche et al., 2009). Het is van het grootste belang om de koeien in optimale conditie te laten afkalven, aangezien te vette koeien in de transitieperiode zeer gevoelig zijn voor metabole ziekten, verteringsproble men, infectieuze
ziekten en
problemen
rond
de
partus.
Onder
andere
ketose,
leververvett ing,
lebmaagverplaatsing, hypocalcemie, mastitis, retentio secundinarum en metritis zijn mogelijke gevolgen (Morrow, 1976). Net als bij de mens zouden bij de koe een chronische, laaggradige inflammatie en een verandering
in
de
samenstelling
van
adipokines
van
het
vetweefsel
bijdragen
aan
de
gezondheidsproblemen ontstaan door obesitas, dat het ‘fat cow syndrome’ wordt genoemd (De Koster en Opsomer, 2012).
Inflammatie in de transitieperiode zorgt er voor dat het dier de infectie kan overwinnen, maar zorgt daarnaast voor een verhoogd risico op transitiestoornissen. Anti-inflammatoire therapie met flunixine meglumine of salicylaten is in dit kader niet éénduidig. Meer kennis van de inflammatoire pathways zal leiden tot verbetering in de preventie van deze problematiek. In de toekomst zou het management van koeien tijdens de transitieperiode verbeterd kunnen worden door minimalisatie van de inflammatie met behoud van een goede pathogeen clearance (Bradford, 2012). In de humane geneeskunde worden nieuwe therapeutische mogelijkheden ontwikkeld om hoger in te grijpen in de moleculaire pathogenes e van inflammatoire aandoeningen (Zang en Kaufman, 2008).
2
LITERATUURSTUDIE 1. ‘HUMAAN METABOOL SYNDROOM’ VS. ‘FAT COW SYNDROME’ 1.1. ‘HUMAAN METABOOL SYNDROOM’ 1.1.1. Definitie van het ‘humaan metabool syndroom’
Volgens Baker et al. (2011) omvat het metabool syndroom verschillende gezondheidsproblemen (figuur 1) die ontstaan als gevolg van obesitas waarbij een chronische, laaggradige inflammatietoestand in het vetweefsel aanwezig is. Dit syndroom was vroeger ook wel bekend als ‘syndrome X’ of ‘insuline resistentie syndroom’ (Moller en Kaufman, 2005).
Fig. 1: Aandoeningen geassocieerd met obesitas, (naar Bullon et al., (2009) en Cornier et al., (2008) , Grundy (2004), Hotamisligil (2006), Schäfer et al., (2004)).
1.1.2. Kenmerken en diagnose van het ‘humaan metabool syndroom’
Tabel 1. Kenmerk en en diagnose van het 'humaan metabool syndroom', (naar Eck el et al., (2005) en Moller en Kaufman (2005)).
Klinische kenmerken
NCEP ATPIII
WHO
>3 van onderstaande
Insuline resistentie + ≥ 2
kenmerken
andere criteria
Nuchter glucose ≥ 110
Diabetes
mg/dl
nuchter glucose ≥ 110 mg/dl
Buikomvang > 102 cm
Body Mass Index (BMI) > 30
(vrouw)
kg/m2
Hypertriglyceridemie
≥ 105 mg/dl
≥ 105 mg/dl
Lage HDL cholesterol
< 40 mg/dl (man) of <50
< 35 mg/dl (man) of < 39 mg/dl
mg/dl (vrouw)
(vrouw)
≥ 130/85 mm Hg
≥ 140/90 mm Hg
Insuline resistentie
Obesitas
Hypertensie
Mellitus type II1
3
of
NCEP ATPIII, National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III; WHO, World Health Organization; HDL, high-density lipoprotein. 1
Verminderde glucose tolerantie gediagnosticeerd met behulp van een orale glucose tolerantie test
(OGTT). De definitie van het NCEP wordt vaker in de praktijk gebruikt dan deze van de WHO. Dit is bijvoorbeeld te verklaren doordat de mate van insuline-gevoeligheid met enkel een nuchtere glucosewaarde gemeten wordt, wat gemakkelijker is in praktijk dan de orale glucose tolerantie test (OGTT) van het WHO (Eckel et al., 2005).
1.2. HET ‘FAT COW SYNDROME’ 1.2.1. Definitie van het ‘fat cow syndrome’ Het ‘fat cow syndrome’ is een complex van metabole-, infectieuze-, verterings- en reproduct ieve stoornissen (figuur 2) die kunnen voorkomen bij koeien met een te hoge conditiescore in de transitieperiode (Morrow, 1976).
Fig. 2: Infectie-, voeding- en management gerelateerde transitiestoornissen, (naar Farney (2012) en Morrow (1976)). 1.2.2. Kenmerken en diagnose van het ‘fat cow syndrome’
Tabel 2. Kenmerk en van het 'fat cow syndrome', (naar Morrow, (1976)). Kenmerken ‘fat cow syndrome’
Detectie in de praktijk
Obesitas: te hoog lichaamsgewicht
Normaal gewicht 680 – 820 kg voor Holstein koeien
Verminderde
-
weerstand en meer ziekte in de
transitieperiode Algemene symptomen van ziekte
Depressie,
anorexie,
ketonurie,
zwakte,
gewichtsverlies Transitiestoornissen
Hypocalcemie,
ketose,
lebmaagverplaats ing,
retentio secundinarum, metritis, mastitis
4
De diagnose wordt gebaseerd op klinische kenmerken, waarbij een obese koe die één of meer van bovenstaande transitiestoornissen doormaakt gediagnosticeerd wordt als zijnde het ‘fat cow syndrome’ (Morrow, 1976).
1.3. PARALELLE PATHOLOGIEËN BIJ ANDERE SPECIES
Obesitas bij kleine huisdieren heeft volgens German (2006) net als bij mensen nadelige gevolgen voor de gezondheid en levensverwachting (figuur 3).
Fig. 3: Gevolgen van het metabool syndroom bij k leine huisdieren, (naar German (2006)).
Obesitas geeft
bij kleine huisdieren,
net als bij mensen, aanleiding tot insuline-resistentie,
hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperinsulinemie en hypertensie. Een verschil met de mens is dat er geen stijging van de nuchtere glucosewaarde wordt vastgesteld (Verkest, 2014). Katten ontwikkelen voornamelijk diabetes type II, terwijl honden eerder lijden aan diabetes type I. Obesitas bij katten is dan ook een belangrijke risicofactor voor diabetes mellitus type II, terwijl obesitas bij honden zelden leidt tot diabetes (German, 2006).
Bij paarden is een metabool syndroom gekend dat lijkt op het humaan metabool syndroom, aangezien het eveneens geassocieerd is met obesitas (BCS ≥ 7/9), insuline-resistentie en een dyslipidemie. Het equine metabool syndroom kent laminitis als voornaamste pathologie (Frank, 2011).
5
2. PATHOGENESE VAN HET ‘HUMAAN METABOOL SYNDROOM’
2.1. OORZAKEN
Vroeger was de prevalentie van het metabool syndroom een stuk lager dan tegenwoordig. De moderne mens is onderhevig
aan druk van bijvoorbeeld
een overmaat
aan nutriënten en te weinig
lichaamsbeweging, waardoor deze pathologie kan ontstaan (Hossain et al., 2007). Het meest gevoelig zijn de abdominaal obese personen in vergelijking met perifeer obese personen (De Koster en Opsomer, 2012). Naast de diëtaire invloed op de ontwikkeling van obesitas en metabole ziekten zijn ook chronische stress, infecties en in kleine mate erfelijkheid gerelateerd aan metabole verstoringen (Tamashiro et al., 2011). Het hepatitis C virus zorgt bijvoorbeeld voor oxidatieve stress in het endoplasmatisch reticulum door verhoogde synthese van virale eiwitten en kan op deze manier leiden tot insuline-resistentie en het metabool syndroom (Sheikh et al., 2008). Vrouwen hebben een hoger risico op het ontwikkelen van metabool syndroom dan mannen (Ford et al., 2004). Bovendien levert een hoge concentratie aan testosteron een voordeel op voor mannen, maar bij vrouwen juist een nadeel (Patel et al., 2009). Patiënten met een psychische stoornis die behandeld wordt met onder andere Clozapine, een stemmingsstabilisator, moeten eveneens bedacht zijn op het feit dat dit aanleiding geeft tot ontwikkeling van het metabool syndroom. De eetlust wordt gestimuleerd door Clozapine waardoor het gewicht zal toenemen. Als gevolg hiervan kan diabetes mellitus type II ontstaan. Het is ook mogelijk dat direct de insuline secretie uit de pancreas wordt beïnvloed door Clozapine, zodat insuline-resistentie ontstaat (Steylen et al., 2009). 2.2. VERLOOP EN GEVOLGEN
2.2.1. De endocriene functie van het vetweefsel
Naast de opslag van vetten zorgt het vetweefsel ook voor secretie van adipokines (Pittas et al., 2004). Visfatine is een adipokine dat geproduceerd wordt in het viscerale vet. In het glucosemetabolis me hebben visfatine en insuline gelijkaardige eigenschappen. Een hoge plasma visfatine concentratie blijkt gecorreleerd met de aanwezigheid van het metabool syndroom bij vrouwen na de menopauze (Kim et al., 2010). Het is volgens Filippatos et al., (2008) de vraag of visfatine enkel een goede graadmeter is voor de hoeveelheid visceraal vet of werkelijk een rol speelt in de pathogenese van het metabool syndroom. Het vetweefsel produceert onder fysiologische omstandigheden pro-inflammatoire- (TNF-α , IL-6, leptine, resistine en MCP-1) en anti-inflammatoire cytokines (adiponectine). Adiponectine is antiinflammatoir, anti-atherogeen en doet de insuline gevoeligheid stijgen. Leptine is pro-inflammatoir, maar zorgt daarnaast ook voor een remming van het hongergevoel (De Koster en Opsomer, 2012).
6
Obesitas leidt tot vergroting van de vetcellen en verandert het secretiepatroon van de adipokines, zodat er meer pro-inflammatoire- dan anti-inflammatoire adipokines geproduceerd worden (Gustafson et al., 2007). De hyperleptinemie zorgt voor leptineresistentie met nog ergere obesitas tot gevolg (Zhang en Scarpace, 2006). Deze adipokines trekken macrofagen aan naar het vetweefsel en gaan op hun beurt ook pro-inflammatoire cytokines secreteren. De lokale pro-inflammatoire toestand breidt uit naar de systemische circulatie (Gustafson et al, 2007) en wordt in de chronische fase metaflammatie (metabolically triggered inflammation) genoemd (Hotamisligil, 2006).
2.2.2. Metabole aandoeningen
Obesitas laat het gehalte aan vrije vetzuren in het plasma stijgen. Deze vrije vetzuren spelen een rol in het onstaan van insuline-resistentie en activeren de inflammatiecascade met productie van proinflammatoire cytokines tot gevolg (Boden, 2009). In gezonde β-cellen van de pancreas zal insulineresistentie leiden tot verhoogde functie en groei van de β-cellen, zodat een normale glucosetolerant ie kan worden behouden. Er ontstaat een zogenaamde compensatoire hyperinsulinemie. Op het moment dat gevoelige β-cellen, die al genetisch gepredisponeerd zijn, de verhoogde insulinesecretie niet meer aan kunnen, zal er β-cel dysfunctie en apoptose optreden. Verlies van gevoelige β-cellen leidt tot verlies van glucose tolerantie en uiteindelijk diabetes. Gedaalde insulinesecretie in de pancreas leidt tot verschillende gebeurtenissen in andere organen. Verminderde remming van de gluconeogenese door insuline in de lever zorgt voor een stijging van de plasma glucose concentratie (Kahn et al., 2006). Insuline stimuleert de opname van glucose door de spieren via de GLUT4 glucose transporter (Pereira en Lancha, 2004), waardoor bij daling van de insuline secretie de plasma glucose concentratie nog meer stijgt (Kahn et al., 2006). Een verminderde remming van het hormoon sensitief lipase (HSL) in de adipocyten zorgt er voor dat vetten een verhoogde lipolyse ondergaan met hogere concentraties van vrije vetzuren in de circulatie tot gevolg (Browning en Horton, 2004). Vetzuren die de lever binnen komen, kunnen geoxideerd worden in de mitochondriën om ATP te produceren. Een andere mogelijkheid is verestering van de vetzuren met productie van triglyceriden die ofwel worden opgeslagen ofwel voor transport in ‘very low density lipoproteïnes’ (VLDL) partikels worden gebruikt. Hyperglycemie en hyperinsulinemie stimuleren direct de lipogenese (figuur 4). Glucose activeert ‘carbohydrate response element binding protein’ (ChREBP), waardoor ‘liver-type pyruvat e kinase’ (L-PK) gestimuleerd wordt. L-PK is een enzyme dat de glycolyse reguleert en zorgt dat pyruvaat in de Krebscyclus terecht komt om citraat te genereren. Acetyl-CoA wordt geproduceerd uit citraat en is nodig voor de vetzuursynthese. Daarnaast activeert ChREBP (samen met SREBP-1c) lipogene enzymes. Hyperinsulinemie activeert ‘sterol regulator element binding protein-1c’ (SREBP-1c) in de lever, zelfs bij erge insuline-resistentie, en zorgt zo voor activatie van de lipogenese. Acetyl-CoA carboxylase is bijvoorbeeld het enzym dat instaat voor de omzetting van acetyl-CoA in malonyl-CoA en wordt geactiveerd door SREBP-1c (Browning en Horton, 2004).
7
Fig. 4: De biochemische basis van leververvetting
als gevolg van hoge glucose- en insuline
concentraties in het plasma, (uit Browning en Horton (2004)).
Verhoogde productie van malonyl-CoA remt de β-oxidatie door blokkering van ‘carnitine-palmitoy l transferase-1’ (CPT-1), het enzym dat vetzuren overbrengt naar de mitochondriën voor de β-oxidatie. Daarom zullen bij insuline-resistentie de vetzuren die de lever binnen komen als gevolg van lipolyse vooral worden opgeslagen als triglyceriden (Browning en Horton, 2004), met leververvetting tot gevolg (Dietrich en Hellerbrand, 2014). Een deel van de triglyceriden komen vanuit de lever in de bloedbaan terecht onder de vorm van (V)LDL. Deze triglyceridemie, samen met de apolipoproteïnes B en de ‘low density lipoproteïnes’ (LDL) die in circulatie komen, vormt een hoger risico voor atherogene dyslipidemie (Grundy, 2004).
2.2.3. Inflammatoire aandoeningen
Opstapeling van vet in het leverweefsel en bijkomende imbalans tussen pro- en anti-inflammatoire cytokines zorgen voor het ontstaan van niet-alcoholische steatohepatitis, dat kan evolueren naar levercirrose en uiteindelijk leverkanker (Dietrich en Hellerbrand, 2014). Als gevolg van de systemische inflammatie infiltreren monocyten de long en differentiëren onder invloed van leptine naar macrofagen. De macrofagen produceren in het longweefsel opnieuw pro-inflammat oire cytokines, zoals IFN-γ en TNF-α, en zorgen lokaal voor oxidatieve stress. De ontstane asthma bij obese mensen is moeilijk te controleren met glucocorticoïden door de hoge TNF-α concentratie in de longen (Lugogo et al., 2011). Dit zorgt er namelijk voor dat de glucocorticoïd receptor niet translokeert vanuit het cytosol naar de nucleus bij binding van de glucocorticoïden, waardoor de efficiënte antiinflammatoire werking verloren gaat (Etuk et al., 2012).
8
Obesitas en de daaruit resulterende inflammatie verhogen bovendien de kans op infectieuze ziekten, waaronder respiratoire infecties (vb. Influenza bij muizen en mogelijks ook bij mensen). Leptine heeft een direct effect op de immuuncelfunctie, waardoor de gevoeligheid voor ziekten toeneemt. Bij muizen is reeds bekend dat obesitas leidt tot een involutie van de thymus met als gevolg een verminderde Tcel activiteit (Dixit, 2008). De gestegen concentratie leptine bij obesitas predisponeert daarnaas t mogelijks
voor
het
ontstaan
van
trombose
en
atherosclerose,
door
stimulatie van
de
bloedplaatjesaggregatie en de groei van vasculaire laesies (Schäfer et al., 2004). Er wordt bovendien verondersteld op basis van studies bij dieren dat de pro-inflammatoire cytokines als gevolg van obesitas schade aan de bloedvaten veroorzaken (Singer en Granger, 2007).
2.3. GEVOLGEN VOOR DE FOETUS
Obesitas tijdens de zwangerschap leidt tot verhoging van de pro-inflammatoire cytokineproductie in de placenta. Net als het vetweefsel is de placenta namelijk ook een endocrien orgaan. Er worden verhoogde concentraties aan leptine, IL-6 en C-reactive protein (CRP) in de maternale circulatie bij obese, zwangere vrouwen waargenomen. Hyperleptinemie in de maternale circulatie en de placenta zorgt voor insuline-resistentie bij moeder en foetus (Power en Schulkin, 2012). Als gevolg van de maternale obesitas en insuline-resistentie zal er meer VLDL circuleren in het bloed en is de lipolyse verhoogd. Deze vetten zullen via de placenta de foetus bereiken, aangezien de placenta lipoproteïne lipase (LPL) bezit om de triglyceriden te hydrolyseren. De foetus wordt op deze manier blootgesteld aan een verhoogde concentratie vetten die invloed zullen hebben op verschillende organen zoals lever, spieren, pancreas, vetweefsel en hersenen. Jonge kinderen en tieners van obese moeders blijken hierdoor gevoeliger te zijn voor leververvetting, insuline-resistentie, obesitas, hyperfagie en diabetes (Heerwagen et al., 2010).
Fig. 5: Gevolgen van maternale obesitas tijdens de zwangerschap, (naar Heerwagen et al., (2010)).
9
2.4. MOLECULAIRE PATHOGENESE
In een studie van Santomauro et al (1999) is bewezen dat verlaging van de plasmaconcentratie vrije vetzuren bij de obese patiënt resulteert in verbetering van de insuline-resistentie. Aangezien er geen volledige normalisatie van de insuline-resistentie optreedt, zou endoplasmatisch reticulum (ER) stress aan de basis kunnen liggen (Boden, 2009). Vetten worden opgeslagen in het vetweefsel, waardoor de vetcellen vergroten. Voor deze opslag en volume vergroting is een verhoging van de eiwitsynthese in het ER nodig. Hierdoor raakt het ER gestresseerd (Boden, 2009). Ook oxidatieve stress speelt ook een rol in de ontwikkeling van een inflammatoire toestand (Codoñer-Franch et al., 2011).
2.4.1. De inductie van oxidatieve stress ‘Reactive oxygen species’ (ROS) kunnen de cellulaire functies van cellen aantasten door hun oxidatieve effecten op onder andere eiwitten, vetten en DNA. Normaal gesproken zijn de cellen beschermd tegen ROS door anti-oxidatieve enzymes, zoals glutatione peroxidase, ‘superoxide dysmutase’ (SOD) en catalase. Bij een overmaat aan ROS productie kunnen deze enzymes niet meer compenseren en stapelen de ROS op (Matsuda en Shimomura, 2013).
Er zijn verschillende mechanismen die leiden tot ROS en reactive nitrogen species (RNS) productie bij obesitas. Als eerst is er de overmaat aan nutriënten waardoor de Krebscyclus wordt gestimuleerd. Hierbij worden grote hoeveelheden ROS gevormd (Codoñer-Franch, 2011). Ook verhoogde vrijstelling van vrije vetzuren, hoge glucose- en insuline concentraties en inflammatoire cytokines in de circulatie zorgen voor productie van ROS via activatie van NADPH oxidase (NOX), een enzym op de plasmamembraan dat zorgt voor omzetting van zuurstof naar radicalen (Matsuda en Shimomura, 2013). Ten tweede ontstaan er ROS bij anabole processen in de cel. Opslag van vetten bij obesitas verhoogt de vraag naar eiwitsynthese in het ER (Codoñer-Franch, 2011). Tijdens het vouwen van eiwitten worden ROS geproduceerd in het ER, die vervolgens calcium release van het ER naar het cytosol stimuleren, zodat ROS worden vrijgezet uit de mitochondria. Het vouwproces van eiwitten vereist veel energie, afkomstig uit oxidatiereacties. Bij de oxidatie ontstaan disulfidebindingen uit thiol groepen (Zang en Kaufman, 2008). Deze zijn nodig om de correcte tertiaire- en quaternaire structuur van de eiwitten te vormen (Codoñer-Franc h, 2011). Het transport van elektronen die vrijkomen tijdens de oxidatie wordt geregeld door ‘protein disulfide isomerase’ (PDI) en ‘ER oxidoreductin 1’ (ERO1). Deze twee enzymen geven de elektronen door aan zuurstof zodat waterstofperoxide, een ROS, wordt gevormd. Aangezien flavine-adeninedinucleotide (FAD) de cofactor van ERO in het ER is, heeft de nutritionele/energetis c he toestand van de cel waarschijnlijk invloed op de vorming van ROS (Tu en Weissman, 2002). Naast dit proces kan er nog extra oxidatieve stress ontstaan in het ER door een accumulatie van ongevouwen of verkeerd gevouwen eiwitten. Hierbij wordt gereduceerd glutatione geoxideerd en ontstaan er thiol-groepen die opnieuw kunnen oxideren. Ongevouwen of verkeerd gevouwen eiwitten als gevolg van de verhoogde eiwitsynthese kunnen er bovendien voor zorgen dat er calcium lekt uit het ER in het cytosol. Het vrijgekomen calcium depolariseert de binnenste mitochondriale membraan. Het
10
gevolg is dat het elektronentransport wordt verstoord en er ROS worden geproduceerd in de mitochondria. Deze processen geven aanleiding tot een vicieuze cirkel met continu lekken van calcium en productie van ROS (Zang en Kaufman, 2008). Een verhoogde concentratie aan vrije vetzuren, zoals het geval is bij obesitas, zorgt voor ontkoppeling van de mitochondria zodat ROS worden vrijgesteld (Codoñer-Franc h, 2011). Door overmatige hoeveelheden vrije vetzuren en glucose verliezen de mitochondria bovendien hun membraan potentiaal (Gao et al., 2010). In een studie van Bulua et al., (2011) zijn mitochondriale ROS in verband gebracht met de productie van pro-inflammatoire cytokines.
Vrijgekomen ROS en calcium zorgen voor een dysregulatie van het eiwitmetabolisme in de cel met h et ontstaan van ER stress. Hierdoor wordt de ‘unfolded protein respons’ (UPR) geactiveerd, wat opnieuw leidt tot ROS (Zang en Kaufman, 2008). In het artikel van Codoñer-Franch (2011) wordt eveneens beschreven dat ER stress aanleiding geeft tot productie van ROS. Opregulatie van NOX4 mRNA is een belangrijke schakel in de pathway tussen obesitas en de ROS (Codoñer-Franch, 2011). Wanneer NOX4-gemedieerde
ROS productie intracellulair gebeurt, zou dit aanleiding kunnen geven tot
stimulering van de adipogenese. Extracellulair heeft NOX4-gemedieerde ROS productie mogelijks een invloed op de samenwerking tussen de verschillende celtypes in het vetweefsel (Murdolo et al., 2013). Zo wordt adiponectine bijvoorbeeld geïnhibeerd, net als ‘peroxisome proliferator-activat ed receptor γ’ (PPARγ). Daarentegen neemt de expressie van IL-6 en ‘monocyte chemotactic protein-1’ (MCP-1) toe (Furukawa et al., 2004). Als gevolg hiervan worden macrofagen aangetrokken, waardoor een inflammatoire toestand wordt uitgelokt. Een vicieuze cirkel lijkt hierdoor te ontstaan, aangezien macrofagen zelf ook een bron zijn van ROS. Het metabool systeem kan dus waarschijnlijk ontregeld worden door combinatie van oxidatieve stress en inflammatie (Murdolo et al., 2013).
11
Fig. 6: Obesitas leidt tot oxidatieve stress en inflammatie in het vetweefsel, (naar Codoñer-Franch (2011), Furuk awa (2004) en Murdolo et al., (2013), Tu en Weissman (2002), Zang en Kaufman (2008)).
2.4.2. ER stress en de UPR in het vetweefsel
Zoals beschreven in het artikel van Zang en Kaufman (2008) is het endoplasmatisch reticulum het celorganel dat aanwezig is in elke eukaryote cel en instaat voor de synthese, het vouwen en de modificatie van eiwitten. Daarnaast zal het dienst doen als dynamische opslagplaats voor calcium (Zang en Kaufman, 2008) en lipide biosynthese. Deze functies zijn noodzakelijk voor een goede homeostas e van de cellen. Afgewerkte eiwitten worden getransporteerd naar het Golgi apparaat (Cláudio et al., 2013).
Een overmaat
aan nutriënten zorgt voor
expansie van het ER in de adipocyten,
om de
eiwitsynthesecapaciteit te verhogen (Gregor en Hotamisligil, 2007). Echter bij verdere toename van de nutriëntenaanvoer, wordt de maximale capaciteit van het ER overschreden, met opstapeling van niet gevouwen eiwitten, en daardoor een stressreactie in het ER tot gevolg. De cel beschikt over een mechanisme om de opstapeling van eiwitten te voorkomen, de ‘unfolded protein response’ (UPR) (Schröder en Kaufman, 2005). Nutriënten zelf, zoals de vrije vetzuren die in overmaat in circulatie komen, kunnen ook ER stress uitlokken en vervolgens de UPR in gang zetten. Bovendien zorgt een verlaagde hoeveelheid glucose in de adipocyten bij obesitas voor ER stress. Deze verlaging in glucose is het gevolg van cellulaire insuline-resistentie, waardoor de adipocyt minder glucose kan opnemen en 12
dus over onvoldoende nutriënten beschikt. Hierdoor raakt de adipocyt gestresseerd (Gregor en Hotamisligil, 2007). De UPR zorgt er voor dat de cel kan omgaan met de stress en uiteindelijk een grotere capaciteit van het ER bekomen wordt (Ron en Walter, 2007), waarbij de normale translatie van eiwitten wordt geïnhibeerd (Lee, 2005). In gevallen van erge ER stress kan de UPR apoptose induceren (Ron en Walter, 2007; Darling en Cook, 2014). De membraan van het ER bevat drie transmembranaire eiwitten met een cytosolisch en een luminair deel: ‘inositol-requiring enzyme-1α’ (IRE1α), ‘protein kinase R-like endoplasmatic reticulum kinase’ (PERK) en ‘activating transcription factor 6’ (ATF6). Ongevouwen
eiwitten in het ER worden
gedetecteerd door het luminaire deel, waarna het cytosolisch deel zorgt voor signaaltransductie (Zang en Kaufman, 2008). In cellen zonder ER stress is ‘binding protein’ (BiP) gebonden aan de ER stress sensoren (Berlotti et al., 2000). BiP (ook wel GRP78 genoemd) splitst af van de ER stress sensoren op het moment van ER stress, zodat de UPR signaaltransductie geactiveerd wordt. Daarnaast heeft BiP een anti-apoptotisch effect (Lee, 2005).
De PERK pathway resulteert in inhibitie van de eiwitsynthese. Dit zorgt ervoor dat er niet nog meer polypeptiden het ER binnen komen en is zodoende belangrijk voor de overleving van de cel (Harding et al., 2000). Als gevolg van de fosforylatie van ‘eukaryotic translation-initiation factor 2α’ (eIF2α) door PERK vermindert de globale translatie (Harding et al., 1999). Enkel mRNA dat een ‘internal ribosome entry site’ (IRES) bevat, zal een normale translatie ondergaan. ‘Activating transcription factor 4’ (ATF4) is daar een voorbeeld van: deze transcriptiefactor bevat een IRES en diens translatie blijft dus op het normale niveau behouden (Darling en Cook, 2014). De activatie van deze transcriptiefactor zorgt voor expressie van verschillende genen geassocieerd met de UPR (Zang en Kaufman, 2008) en genen die instaan voor apoptose van de cel (Gregor en Hotamisligil, 2007). Hiertoe behoren onder andere ‘C/EBP homologous protein’ (CHOP/GADD153), welke een pro-apoptotische functie heeft, en ‘growth arrest and DNA damage-inducible protein’ (GADD34), welke de negatieve feedback regelt van de eIF2α fosforylatie (Cláudio et al., 2013). De expressie van GADD34 wordt zowel door CHOP als door ATF4 mogelijk gemaakt, waarna GADD34 via ‘protein phosphatase 1’ (PP1) zorgt voor de defosforylatie van eIF2α. Als gevolg hiervan wordt de normale translatie weer geactiveerd (Darling en Cook, 2014). Voor de cel betekent dit opstapeling van eiwitten, ATP depletie en oxidatieve stress, waardoor apoptose zal optreden (Han et al., 2013). CHOP veroorzaakt ook apoptose door downregulatie van BCL2 genen. BCL2 houdt in fysiologische omstandigheden de apoptotische genen Bax en Bak inactief (Szegezdi et al., 2006). PERK geeft eveneens aanleiding tot de antioxidant ‘nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) (Gregor en Hotamisligil, 2007; Darling en Cook, 2014). In het geval van ER stress splitst Nrf2 af van ‘Kelch-like ECH associating protein’ (Keap1) door fosforylering in het cytoplasma, waar het in rust aan gebonden is. Eenmaal los gekomen van Keap1 kan Nrf2 de nucleus binnen gaan, waar het de transcriptie van antioxidant geassocieerde genen beïnvloedt. Op deze manier draagt de fosforylering van Nrf2 door PERK dus bij aan de overleving van de cel (Darling en Cook, 2014). IRE1α autofosforyleert in het geval van ER stress, waardoor de translatie van een actieve vorm van ‘Xbox-binding protein 1’ (XBP1) gestimuleerd wordt (Zang en Kaufman, 2008). Dit gebeurt door het knippen van een stukje mRNA van zesentwintig basenparen uit het mRNA van inactief XBP1. Het
13
knippen wordt gedaan door IRE1α, aangezien IRE1α werkt als een endoribonuc lease. Van dit stukje mRNA kan de translatie doorgaan, zodat de actieve vorm van XBP1 ontstaat (Gregor en Hotamisligil, 2007). XBP1 werkt als een transcriptiefactor (Zang en Kaufman, 2008) en activeert genen die onder andere zorgen voor de homeostase van het ER (Cláudio et al., 2013). Dit zijn bijvoorbeeld genen die coderen voor BiP. Het gevolg is dat er minder eiwitten in het ER komen en dus de druk op het ER vermindert door het proces van ‘Regulated IRE1-Dependent Decay’ (RIDD) (Darling en Cook, 2014). ‘ER-associated degradation’ (ERAD) wordt eveneens opgereguleerd door XBP1 en zorgt er voor dat verkeerd gevouwen eiwitten in het cytosol proteolyse ondergaan (Cnop et al., 2012). Ook P58IPK wordt gestimuleerd door XBP1, maar enkel als de ER stress lang aanhoudt, zodat apoptose geïnduceerd wordt (Szegezdi et al., 2006). P58IPK inhibeert mogelijks PERK activiteit (Yan et al., 2002). In een studie van Ladiges et al., (2005) met pancreascellen van muizen is echter gebleken dat P58IPK negatieve muizen, net als PERK negatieve muizen (die de translatie niet meer kunnen controleren), diabetes ontwikkelden als gevolg van apoptose van de pancreascellen. ATF6 is een belangrijke stress sensor, ondanks overlappende functies met PERK en IRE1a (Wu et al., 2007), die bij veel obese mensen is geactiveerd vergeleken bij de controle individuen (Sharma et al., 2008). ATF6 wordt net als PERK en IRE1 geactiveerd op het moment dat BiP afsplitst. ATF6 translokeert vervolgens naar het Golgi apparaat waar de klieving door de proteasen S1P en S2P plaats vindt, zodat ATF6 p50 ontstaat. Net als XBP1 werkt ATF6 p50 als een transcriptiefactor zodat genen voor de UPR gestimuleerd worden (Zang en Kaufman, 2008). Zowel BiP als CHOP worden tot expressie gebracht nadat ATF6 getransloceerd is naar de nucleus. p38 heeft een stimulerende rol in dit proces, maar tot nu toe is het nog onduidelijk of p38 in het cytosol of in de nucleus werkt (Darling en Cook, 2014). Daarnaast maakt ATF6 de expressie van ‘ER degradation-enhancing α-mannosidase-like protein’ (EDEM) mogelijk, waardoor degradatie van de overmaat aan eiwitten in het ER gestimuleerd wordt . ATF6 stimuleert bovendien XBP1 (Gregor en Hotamisligil, 2007). Er is echter nog geen bewijs voor apoptose, ook al wordt CHOP tot expressie gebracht, waardoor ATF6 hoofdzakelijk voor overleving van ER stress zorgt (Szegezdi et al., 2006). Het is nog niet bekend of de ER stress respons in het vetweefsel verschilt tussen obese individuen (Sharma et al., 2008).
2.4.3. De activatie van de pro-inflammatoire cascade
FABP Opstapeling van vet in adipocyten wordt gestimuleerd door de receptor ‘fatty acid binding protein’ (FABP) op adipocyten. PPARγ en LXR pathways hebben juist het tegengestelde effect (Wellen en Hotamisligil, 2005). FABP’s binden vetten en kunnen de insuline-receptor gevoeligheid beïnvloeden, waarbij een hoge concentratie vrije vetzuren zorgt voor het ontstaan van insuline-resistentie. Hierdoor wordt er minder glucose opgenomen in de cellen (Bu et al., 2011). Veel vet in het dieet zal instaan voor overmatige expressie van FABP, zodat ER stress ontwikkelt (Lottenberg et al., 2012). Als gevolg van ER stress worden de UPR en de expressie van pro-inflammatoire cytokines gestimuleerd (Boden, 2009). Daarnaast kan via FABP meteen NFkB gestimuleerd worden (Lottenberg et al., 2012).
14
ER stress Verschillende inflammatoire signaalnetwerken zijn verbonden aan ER stress en de UPR. Zo spelen ROS een rol in het ontstaan van oxidatieve stress. In de UPR worden chaperones, zoals BiP, opgereguleerd, waardoor de eiwitsynthese in het ER voor deze moleculen verhoogt en zo aanleiding geeft tot toxische hoeveelheden ROS. Zoals eerder beschreven in paragraaf 2.4.1, veroorzaken ROS een inflammatoire respons. De UPR probeert deze toxische hoeveelheden ROS tegen te gaan door via de PERK pathway Nrf2 te stimuleren (Gregor en Hotamisligil, 2007). Onafhankelijk van de UPR kunnen calcium en ROS direct ‘nuclear factor-κB’ (NFκB) activeren in de nucleus. Bovendien zou lekken van GRP78 (BiP) omwille van ER stress NFkB kunnen stimuleren (Hasnain et al., 2012). De PERK pathway resulteert via fosforylatie van eIF2α in vermindering van de IκB translatie. Dit leidt tot activatie van NFκB met verplaatsing naar de nucleus. Ook ATF6 kan NFκB activeren. Hoe dit juist gebeurt, is tot op heden niet bekend (Hasnain et al., 2012). Naast de functie van IRE1 in het moduleren van XBP1, wordt er een complex gevormd met ‘TNFreceptor activating factor 2’ (TRAF2) (Malhotra en Kaufman, 2007; Zang en Kaufman, 2008). Het complex van IRE1 en TRAF2 werkt samen met ‘JUN N-terminal kinase’ (JNK) en ‘IκB kinase’ (IKK) en activeert beiden (Zang en Kaufman, 2008). Activatie van de ASK1-MKK4/7-JNK pathway resulteert in fosforylatie van c-jun, waardoor Adapt78 geactiveerd wordt. Adapt78 inhibeert calcineurine, zodat celdood vermeden wordt. In tegenstelling tot dit anti-apoptotische effect kan JNK in bepaalde gevallen pro-apoptotisch werken (Darling en Cook, 2014). JNK fosforyleert hier Bcl2 waardoor Bax (normaal gebonden aan Bcl2) apoptose induceert (Lei en Davis, 2003). IRE1 activeert naast bovenstaande pathway ook ‘extracelluclar signal-regulated kinase’ (ERK1/2) met als gevolg overleving van de cel door inhibitie van apoptose (Darling en Cook, 2014). JNK activeert bovendien
de transcriptie van
inflammatoire genen via ‘activator protein-1’ (AP-1) (Gregor en Hotamisligil, 2011). Geactiveerd IKK zorgt er voor dat IκB gefosforyleerd wordt. Hierdoor komt p50p65 (NFκB) los van IκB en migreert (net als AP1 (c-jun)) naar de nucleus. In de nucleus zorgen zij voor de transcriptie van inflammatoire genen (Zang en Kaufman, 2008). Tot de inflammatoire genen die geactiveerd worden behoren IL-8, IL-6, MCP1 en TNF-α (Gregor en Hotamisligil, 2007). Omgekeerd kunnen inflammatoire cytokines zelf ook ER stress induceren, aangezien IL-1β, TNF-α en IFN-γ in β-cellen van de pancreas zorgen voor hogere expressie van CHOP en suppressie van BiP (Kacheva et al., 2011).
TLR (Toll-like receptor) Microbiële moleculen en TLR signalen kunnen ook leiden tot activatie van de UPR. Hierbij komen microbiële toxines binnen in het ER, waar zij lokaal zorgen voor stress. Een andere mogelijkheid is dat ze direct NADPH oxidase activeren met productie van ROS, waardoor uiteindelijk ER stress zal ontstaan (Hasnain et al., 2012). Overmatige hoeveelheden nutriënten en obesitas kunnen eveneens de TLR receptor stimuleren en zo aanleiding geven tot inflammatoire mediatoren. Dit zijn vooral TLR2 en TLR4 met aantrekking van macrofagen als gevolg van de vrije vetzuren. JNK, IKK en ‘protein kinase R’ (PKR) zijn kinases die door de TLR receptor aangezet worden om de ‘insuline receptor-1’ (IRS-1) te fosforyleren. Hierdoor wordt IRS-1 afgebroken en gaat de functie verloren, zodat insuline-resistentie
15
ontstaat. PKR kan bovendien eIF2α fosforyleren, waardoor de translatie geïnhibeerd wordt. Deze drie kinases leiden tot inflammatoire mediatoren door activering van AP-1, NFκB en ‘interferon regulatory factor’ (IRF) die op hun beurt opnieuw de TLR receptoren stimuleren (Gregor en Hotamisligil, 2011).
2.4.4. Metaflammatie
Bij obese mensen is bekend dat er een infiltratie van macrofagen in het vetweefsel ontstaat samen met een verhoogde concentratie MCP-1 (Weisberg et al., 2003). De pro-inflammatoire mediatoren IL-6, IL1 en TNF-α die als gevolg van obesitas gesecreteerd worden in het vetweefsel zorgen voor de aantrekking van macrofagen en verspreiding van de inflammatie doorheen het lichaam (Baker et al., 2011). Obesitas gaat dus gepaard met het ontstaan van een chronische, inflammatoire respons ofwel metaflammatie (Gregor en Hotamisligil, 2007).
NFκB zorgt voor de differentiatie van immuuncellen, zoals bijvoorbeeld monocyten naar macrofagen. Type M1 macrofagen zullen onder andere de pro-inflammatoire cytokines IL-1, IL-6 en TNF-α gaan produceren. Het gevolg hiervan is dat er neutrofielen aangetrokken worden en er een innate immune response ontstaat. T-lymfocyten worden door de pro-inflammatoire cytokines van de M1 macrofagen geactiveerd, waardoor ook de T-lymfocyten cytokines gaan produceren. IFN-γ, IL-6 en TNF-α zullen opnieuw de differentiatie van M1-macrofagen
stimuleren, waardoor er nog meer T-lymfocyten
geactiveerd worden. Door de T-lymfocyten ontwikkelt de adaptieve immune response (Baker et al., 2011).
De transcriptie van CREBH, een transcriptiefactor gelokaliseerd op de ER membraan van de hepatocyten, verhoogt onder invloed van pro-inflammatoire cytokines (Zang en Kaufman, 2008). CREBH verhuist bij ER stress naar het Golgi-apparaat, waar S1P en S2P voor de klieving zorgen. In tegenstelling tot ATF6, die door de klieving UPR genen opreguleert, zorgt CREBH voor de opregulering van genen die instaan voor acute fase proteïnen. ‘Serum amyloid P’ (SAP) en ‘C reactive protein’ (CRP ) worden gevormd in de hepatocyten (Malhotra en Kaufman, 2007). Aangezien ook ATF6 door S1P en S2P gekliefd wordt, kunnen er homo- en heterodimeren gevormd worden na deze klieving die instaan voor de acute fase respons (Zang en Kaufman, 2008). De lever brengt de acute fase proteïnen in de circulatie, waardoor een systemische inflammatie ontstaat (Hasnain et al., 2012).
2.4.5. De ontwikkeling van metabole ziekten
Uit een studie met muizen van Maeda et al., (2005) is gebleken dat een mutatie van FABP uit het vetweefsel
als bescherming diende tegen obesitas, diabetes
type II, insuline-resistentie en
leververvetting. In dezelfde lijn zijn toenemende concentraties van FABP5 bij de mens geassocieerd met insuline-resistentie, cardiovasculaire ziekten, hypertensie en niet-alcoholische leververvetting (Bu et al., 2011).
16
Obesitas en diabetes mellitus type II Bij obese mensen zijn ER stress sensoren en eIF2α verhoogd (Sharma et al., 2008). Insuline-resistent ie ontstaat door fosforylatie van IRS-1 door PKR, IKK en JNK (Gregor en Hotamisligil, 2011). Muizen gevoederd met een hoog vetgehalte in het dieet en XBP1 +/- (-/- is lethaal) hebben meer ER stress en ontwikkelen een verminderde insuline gevoeligheid. Dit kan komen door IRE-1α gemedieerde JNK activatie, aangezien IRE-1α, JNK en PERK een verhoogde activiteit vertonen in deze studie (Özcan et al., 2004). Bij muizen ontstaan insuline-resistentie en diabetes type II dus als gevolg van een hoge UPR en JNK activatie (Darling en Cook, 2014). Perifere insuline-resistentie leidt tot een verhoogde plasma glucose concentratie, waardoor de pancreas meer insuline gaat produceren. Dit zal resulteren in gestresseerde β-cellen. Een beperkte mate van inflammatie in de pancreas zal mogelijks beschermend werken en proliferatie van β-cellen induceren, terwijl erge inflammatie eerder apoptose zal veroorzak en (Gregor en Hotamisligil, 2011).
Atherosclerose Bij atherosclerose stapelt cholesterol op in de bloedvaten, wat leidt tot een occlusie van de bloeddoorstroming. Tegenwoordig wordt atherosclerose echter niet enkel gezien als dysfunctie in de cholesterol opslag. Abnormale condities zoals inflammatie, insuline-resistentie, obesitas maken het mogelijk dat leukocyten die normaal niet aan de bloedvaten kunnen hechten nu wel aangetrokk en worden door expressie van adhesie molecules. Voornamelijk monocyten binden aan het endotheel op de VCAM-1 receptor. Pro-inflammatoire cytokines, zoals MCP-1, maken het mogelijk dat monocyten de intima binnen gaan. Daar vindt de transformatie tot macrofagen plaats. Macrofagen stapelen lipoproteïnes op door expressie van de scavenger receptor waar deze lipoproteïnes aan binden en worden dan ook schuimcellen genoemd (Libby et al., 2010). Opstapeling van cholesterol in macrofagen leidt tot ER stress. Hierdoor worden NFκB, p38, ERK1/2 en JNK geactiveerd, zodat inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-6 vrijkomen (Li et al., 2005a).
Hersenen: eetlustregulatie en neurodegeneratieve ziekten De hersenen met specifiek de hypothalamus zijn het centrum waar eetlust gereguleerd wordt. Door secretie van insuline uit de pancreas en leptine uit het vetweefsel wordt er gezorgd voor vermindering in eetlust. Activatie van het inflammatoire kinase IKK in de hersenen blijkt gecorreleerd te zijn met insuline-resistentie en leptine-resistentie in de hypothalamus. Hierdoor is er een verhoogde opname van nutriënten (Gregor en Hotamisligil, 2011). IKK kan via ER stress of door activatie van de TLR receptor de functie van leptine onderdrukken. Ook de inflammatoire mediatoren die gegenereerd worden als gevolg van NFκB inhiberen leptine (Baker et al., 2011). Veranderingen in cellulaire processen in de hersenen dragen bij tot de ontwikkeling van neurodegeneratieve z iekten, zoals Alzheimer en Parkinson. Door opstapeling van verkeerd gevouwen eiwitten gaan de neuronen in apoptose. ER st ress heeft hier waarschijnlijk een rol in (Lindholm et al., 2006). Bovendien gaan neurodegeneratieve ziekten gepaard met inflammatie als gevolg van de opstapeling van abnormale eiwitten (Wyss-Coray en Mucke, 2002).
17
Leververvetting Inflammatie in de lever zorgt voor insuline-resistentie, voornamelijk door NFκB (Gregor en Hotamisligil, 2011). Dit is bewezen door het feit dat muizen die IKK-β missen in de lever, gevoerd met een high fat diet, insuline-resistent zijn in de spieren en het vetweefsel, maar niet in de lever (Arkan et al., 2005). Bij obesitas is ook JNK geactiveerd in de lever. Door de productie van pro-inflammatoire cytokines wordt de lipogenese gestimuleerd (Gregor en Hotamisligil, 2011). De lever reageert (in studies bij de rat) op TNF-α door
3H2O
in te bouwen in vetzuren en de productie van sterolen met het ontstaan van
hyperlipidemie tot gevolg. Dit proces doet zich enkel in de lever voor (Feingol d en Grunfeld, 1987). Indien de inflammatie te erg wordt in de lever, zal apoptose van de levercellen ingesteld worden. Dit resulteert in steatohepatitis als gevolg van het aantrekken van immuuncellen (Gregor en Hotamisligil, 2011).
18
Fig. 7: Moleculaire pathogenese van het 'humaan metabool syndroom', (naar Cláudio et al., (2013), Cnop et al., (2012), Darling en Cook (2014), Gregor en Hotamisligil (2007), Gregor en Hotamisligil (2011), Hasnain et al., (2012), Lottenberg et al., (2002), Szegezdi et al., (2006), Zang en Kaufman (2008)). 19
3. PATHOGENESE VAN HET ‘FAT COW SYNDROME’
3.1. OORZAKEN De optimale body condition score (BCS) voor een koe bij afkalven is 3,0 – 3,25 op een schaal tot 5 (Roche et al., 2009). In de transitieperiode verandert het metabolisme van de koe drastisch, aangezien koeien een hoge energiebehoeft e hebben voor de melkproductie (De Koster en Opsomer, 2012), maar een verminderde eetlust in de weken voor de kalving (Hayirli et al., 2003). Het blijkt zo te zijn dat hoe hoger de BCS is, hoe lager de droge stof opname in de transitieperiode (Hayirli et al., 2002). Door meer energieverbruik
dan –opname ontstaat een negatieve
energiebalans
(NEB), waarbij de hoge
melkproductie veel glucose vraagt voor de synthese van lactose. Wanneer glucose concentraties in het bloed dalen, daalt bijgevolg de insuline vrijstelling. Verlaging van de insuline spiegel in het bloed triggert de lipolyse zodat vetreserves gemobiliseerd worden (Herdt, 2000). De mobilisatie van vetreserves is eveneens gecorreleerd met de body condition score, aangezien er bij hoge BCS meer vetreserves aangesproken worden en dus meer NEFA’s in circulatie komen aan het begin van de lactatie (Sordillo en Raphael, 2013). Daarnaast geeft een hogere BCS ook aanleiding tot een verlengde negatieve energiebalans postpartum (Holtenius et al., 2003). Volgens Drackley et al., (2014) zou de BCS echter een goede sensitiviteit missen om het risico op transitiestoornissen te voorspellen.
3.2. VERLOOP EN GEVOLGEN
3.2.1. De endocriene functie van het vetweefsel
Het vetweefsel wordt gezien als een endocrien orgaan dat in de transitieperiode reageert met de productie van cytokines (Mukesh et al., 2010). In een studie van Ehrhardt et al., (2000) is tijdens de lactatie rond dag 260 gedetecteerd dat hoe hoger de BCS is, hoe hoger de circulerende leptine concentraties zijn. In de vroege lactatie zijn leptine concentraties echter lager als gevolg van de negatieve energiebalans, wat de droge stof opname zou stimuleren en de perifere insulinegevoeligh eid doet dalen. Dit heeft een gunstig effect op de glucosetoevoer naar de uier, maar kan negatief zijn voor de immuuncelfunctie (Ingvartsen en Boisclair, 2001). Als gevolg van verminderde expressie van de adiponectine receptor verlaagt de adiponectine gevoeligheid in de transitieperiode (Lem or et al., 2009), maar BCS blijkt geen invloed te hebben op de circulerende concentraties adiponectine (Raddatz et al., 2008). TNF-α expressie wordt beïnvloed door de BCS, aangezien koeien in overmatige conditie (BCS > 3,5) meer TNF-α in de circulatie hebben dan koeien in normale conditie (BCS 2,5-2,7) (O’Boyle et al., 2006).
20
3.2.2. Metabole aandoeningen
Hoogproductieve koeien blijken, net als mensen met obesitas, ook insuline-resistent te zijn. Dit komt mogelijk als gevolg van een hoge NEFA concentratie (Bossaert et al., 2008). De insuline-resistentie is voordelig, aangezien glucose minder wordt opgenomen in de spieren en het vetweefsel en op deze manier gespaard kan worden voor melkproductie in de uier. Daarentegen zorgt de insuline-resistentie ook voor het opheffen van de inhibitie van HSL, zodat er opnieuw NEFA’s vrijkomen (Pires et al., 2007). NEFÄ’s worden geoxideerd door de lever of worden veresterd als triglyceriden. Daarnaast kunnen NEFA’s ook direct door de uier gebruikt worden als bron van melkvetsynthese. Het grootste gedeelt e van de beschikbare hoeveelheid glucose in de circulatie (>80%) zal tijdens de vroege lactatie worden behouden voor de uier voor de productie van lactose (Roche et al., 2013). Bij voldoende glucose in de circulatie zal er meer dan genoeg aanvoer zijn in de Krebscyclus, waardoor intermediairen van de Krebscyclus, zoals citraat, zullen opstapelen. Citraat speelt een rol in de vetzuursynthese en zal dan ook zorgen voor hoge concentraties malonyl-CoA. Dit zal leiden tot inhibitie van CPT-1, zodat NEFA’s niet meer worden getransporteerd naar de mitochondriën voor de β-oxidatie om ketonen te produceren. De NEFA’s zullen in dit geval eerder omgezet worden in triglyceriden die opstapelen in de lever. Tijdens NEB is de glucoseconcentratie laag, waardoor er weinig of geen citraat opgestapeld wordt in de Krebscyclus en er dus ook geen hoge concentratie malonyl -CoA ontstaat. CPT-1 wordt geactiveerd en NEFA’s in de β-oxidatie kunnen zorgen voor glucose- en ketonen productie. Acetyl-CoA, een intermediair product in het metabolisme van NEFA’s, stimuleert namelijk de gluconeogenese en is een precursor voor ketonlichamen. Ketonen worden gebruikt als alternatieve energiebron voor onder andere de spieren (Herdt, 2000). Bij hoge activiteit van de gluconeogenese voor de melkproductie zal oxaalazijnzuur echter de limiterende factor zijn voor de oxidatie van acetyl -CoA. Het gevolg hiervan is dat er ketonen zullen geproduceerd worden uit acetyl-CoA (Aschenbach et al., 2010).
Fig.8: De biochemische basis van de k etogenese bij aanwezigheid van NEFA’s, (naar Herdt (2000)).
21
Subklinische ketose gaat gepaard met verhoogde concentraties ketonen in de circulatie zonder klinische symptomen. In de eerste twee weken na de partus krijgt (ongeveer 30% van de koeien) hiermee te maken door ontoereikende opname van droge stof om aan de hoge energiebehoefte voor de melkproductie te voldoen (Farney, 2012). Een hoge NEFA concentratie (en gedaalde eetlust) als gevolg van te hoge lichaamsconditie bij het afkalven predisponeert voor ketose type II door stimulatie van de ketogenese (Farney, 2012). Deze type II ketose ontstaat op het moment dat er veel NEFA’s vrijkomen in de circulatie die vervolgens de lever binnen gaan, terwijl de maximale stimulatie van de gluconeogenese en de ketogenese nog niet is bereikt (Herdt, 2000). Dit gaat gepaard met hyperglycemie en hyperinsulinemie vroeg in de lactatie. Als gevolg van ketose type II daalt de melkproductie (Farney, 2012). Holtenius en Holtenius (1996) beschrijven dat ketose type II bij melkkoeien en diabetes mellitus type II bij de mens beiden gepaard gaan met hyperglycemie en hyperinsulinemie. Type I ketose gaat gepaard met hypoglycemie en hypoinsulinemie en ontstaat later in de lactatie (3-6 weken), meestal als gevolg van te weinig glucose precursoren (Herdt, 2000). Bij type II ketose is het NEFA transport naar de mitochondriën lager dan bij type I ketose. NEFA’s die niet naar de mitochondriën getransporteerd worden voor ketogenese zullen worden veresterd tot triglyceriden (Herdt, 2000). Triglyceriden worden voornamelijk opgeslagen, aangezien ruminantia weinig VLDL hebben om de vetten te vervoeren naar de circulatie, zodat leververvetting ontstaat (Grummer, 1993). Serum TNF-α concentraties zijn gestegen bij koeien met leververvetting (Ohtsuka et al., 2001). De hypothese dat inflammatie een rol speelt in de ontwikkeling van leververvetting werd bevestigd in een studie van Bradford et al., (2009) waarbij na dagelijkse injectie van TNF-α meer triglyceriden in de lever werd opgeslagen. Lokaal in de lever zorgt inflammatie vo or een gedaalde leverfunctie, zoals bijvoorbeeld de bilirubine clearance. Het gevolg van de inflammatie in de lever voor de hoogproductieve
melkkoeien is een gedaalde melkproductie en een lagere
vruchtbaarheid (Bertoni et al., 2008). De kans op dracht is z elfs 30% lager bij koeien met hoge concentraties triglyceriden in de lever wat uiteindelijk ook zorgt voor langere tussenkalftijd (Jorritsma et al., 2000).
Een prepartum NEFA concentratie van >0,29 mEq/L, een postpartum NEFA concentratie >0,6 mEq/L en een postpartum β-hydroxybutyraat (BHBA) concentratie >10 mg/dL kunnen het optreden van gezondheidsproblemen in de transitieperiode voorspellen (Ospina et al., 2010). De behandeling van ketose, leververvetting, en de productieverliezen zijn een grote kostenpost voor de veehouder, want leververvetting
vergroot
de kans
op het
ontstaan
van
andere
gezondheidsproblemen
en
reproductiestoornissen (Bobe et al., 2004).
3.2.3. Inflammatoire aandoeningen
Humaan is er gezien dat obesitas een chronische, inflammatoire toestand met vrijstelling van proinflammatoire cytokines veroorzaakt in het lichaam (Hotamisligil, 2006). Gezondheidsproblemen in de transitieperiode bij koeien zijn ook gerelateerd aan een ongecontroleerde inflammatoire respons (Sordillo et al., 2009). Klinische mastitis in de transitieperiode wordt in een studie van Ballou (2012)
22
gelinkt aan een inflammatoire respons. In vergelijking met koeien in late lactatie wordt er bij de koeien in de transitieperiode een ergere inflammatoire respons waargenomen (Ballou, 2012). Als gevolg van de pro-inflammatoire cytokines worden macrofagen aangetrokken die neutrofielen activeren om de bacteriën te fagocyteren (Oviedo-Boyso et al., 2007). Koeien in overmatige conditie vertonen echter verminderde neutrofielen functie postpartum (Lacetera et al., 2005). Verminderde neutrofielen functie (minder IL-8) leidt ook tot een verhoogd risico op retentio secundinarum (Kimura et al., 2002). Verhoogde lipide mobilisatie tijdens de transitieperiode heeft tot gevolg dat er NEFA’s vrijkomen die meer bestaan uit verzadigde- dan uit onverzadigde vetzuren. De NEFA’s zijn een belangrijke bron voor de synthese van lipide mediatoren, die afhankelijk van het substraat (onverzadigde-/ verzadig de vetzuren) inflammatie kunnen reduceren of juist initiëren. Eenzelfde verandering vindt plaats in perifere mononucleaire cellen in het bloed (PMBC) tijdens de transitieperiode. Als gevolg van de stijging van de concentratie verzadigde- en een daling van de concentratie onverzadigde vetzuren in de PMBC ontstaat een verminderde immuunrespons (Contreras et al., 2010). Metabole stress van de lactatie zorgt ook voor verminderde immuunfunctie (Kimura et al., 1999). Dit blijkt uit een studie van Kimura et al., (1999), waarin koeien na mastectomie vergeleken werden met controle koeien: er was een negatief verband tussen de aanwezigheid van een uier en het herstel van neutrofielen functie post partum. Verhoogde vraag naar calcium voor melkproductie zorgt voor een daling van de intracellulaire calciumconcentratie in het ER van perifere mononucleaire cellen in het bloed. Dit ontstaat doorgaans voordat hypocalcemie zichtbaar is en heeft een verminderde immuunrespons tot gevolg (Kimura et al., 2006). Bij alle koeien is er contaminatie van de uterus postpartum. Binnen zestig dagen is het immuunsysteem van de meeste koeien in staat om deze contaminatie te overwinnen (Sheldon en Dobson, 2004). Een sterke NEB vermindert echter de mogelijkheid om de kiemen te elimineren, waardoor het herstel van de uterus vertraagt. Dit leidt tot verlengde tussenkalftijd en verminderde drachtigheidspercentage s (Wathes et al., 2007). Een lange negatieve energiebalans zorgt bovendien voor het laat op gang komen van de ovariële cycliciteit na de partus (Opsomer, 2000).
3.3. GEVOLGEN VOOR DE FOETUS
Een overmatige conditiescore bij koeien predisponeert voor een erge negatieve energiebalans postpartum in de vroege lactatie (De Koster en Opsomer, 2012). Productieziekten bij hoogproduct ie ve melkkoeien ontstaan vermoedelijk door verminderde insuline secretie, dat onder andere het resultaat is van verhoogde concentraties NEFA’s in de circulatie. Dit zou kunnen voortkomen uit de aanwezigheid van een negatieve energiebalans tijdens de vroege dracht, dus terwijl de fœtus nog in de uterus aanwezig is (Van Soom et al., 2012). Uit onderzoek van Bossaert et al., (2009) blijkt dat wanneer Holstein Friesian kalveren en Belgisch Wit-Blauwe kalveren beiden een intraveneuze glucosebolus toegediend krijgen, de Holstein Friesian kalveren de glucose minder snel elimineren en een hogere insuline concentratie hebben dan de Belgisch Wit-Blauwe kalveren. Bij melkkoeien wordt aldus vermoed dat verminderde insuline gevoeligheid reeds tijdens de dracht verworven kan worden (Bossaert et al., 2009).
23
3.4. MOLECULAIRE PATHOGENESE
3.4.1. De inductie van oxidatieve stress
Oxidatieve stress ontstaat wanneer het metabolisme meer ROS produceert dan er met de aanwezige anti-oxidanten gecompenseerd kan worden. Dit is het geval bij koeien in de transitieperiode, waarbij koeien met een hogere BCS hogere concentraties ROS in het plasma hebben (Pedernera et al., 2010). De hoge concentratie NEFA’s die de lever binnen komen zijn verantwoordelijk voor de vermeerderi ng van ROS. Er ontstaat namelijk een verhoging van de capaciteit van peroxisomale oxidatie bij toename van de β-oxidatie. Hierbij wordt echter meer waterstofperoxide geproduceerd
dan bij normale
mitochondriale oxidatie. Het gevolg is dat er lipide peroxiden ontstaan door inwerking van ROS (zoals waterstofperoxide) op intracellulaire lipiden. Deze lipide peroxiden activeren de inflammatoire cascade bij hoogproductieve melkkoeien (Bradford, 2011). Bovendien hebben koeien in overmatige conditie prepartum of koeien in een ergere NEB postpartum minder superoxide dismutase activiteit in het bloed. Dit wil dus zeggen dat koeien met een overmatige conditiescore gevoeliger zijn voor de ontwikkeling van oxidatieve stress (Bernabucci et al., 2005). Als gevolg van oxidatieve stress in de uier worden proinflammatoire cytokines opgereguleerd en is er een verhoogde expressie van ‘intercellular adhesion molecule-1’ (ICAM-1) en ‘vascular cell adhesion molecule-1’ (VCAM-1), die beiden nodig zijn om inflammatoire cellen aan te trekken. Anti-oxidanten kunnen hierbij wellicht een rol spelen in het reduceren van inflammatie (Aitken et al., 2009).
3.4.2. ER stress en de UPR Aangezien koeien in de transitieperiode een verhoogde concentratie NEFA’s in het plasma hebben, net als mensen met obesitas of diabetes, is het mogelijk dat ook hier het ER gestresseerd raakt waardoor bijgevolg de UPR geactiveerd wordt om de homeostase en leverfunct ie te behouden. In de studie van Gessner et al., (2014) wordt bewezen dat er ER stress in de lever optreedt in de vroege lactatie door opregulatie van ‘heat shock protein 5’ (HSPA5/BiP), BAK, BAX, EDEM, ‘protein disulfide isomerase family A’ (PDIA4, target van PERK), P58IPK, XBP1 en ATF4. Bovendien hadden deze koeien verho ogde serumconcentraties TNF-α en acute fase proteïnen (CRP, SAA, haptoglobine) (Gessner et al., 2014). Nrf2 was eveneens verhoogd in de lever, mogelijks als reactie op oxidatieve stress en inflammatie (Gessner et al., 2013). Activatie van Nrf2 in de vroege lactatie bewijst nogmaals dat ER-stress waarschijnlijk een rol speelt in de lever van hoogproductieve melkkoeien tijdens de transitieperiode. Het is mogelijk dat ketose, leververvetting en/of inflammatie ontwikkelen als gevolg van de ER stress (Gessner et al., 2014). Activatie van ATF6 als gevolg van ER stress zorgt voor inhibitie van de gluconeogenese in de lever (Seo et al., 2010). Ook in de uier ontstaat er ER stress gedurende de lactatie: de expressie van BIP, PERK, ATF4, CHOP en P58IPK is hoger bij koeien zestig dagen in lactatie dan op vijftien dagen voor de partus. ER stress en de UPR hebben hier als functie om de lipogenese en de eiwitsynthese in de uier te stimuleren (Invernizzi et al., 2012).
24
3.4.3. De activatie van de pro-inflammatoire cascade Bij obese schapen zijn hogere plasmaconcentraties van TNF-α gedetecteerd dan bij de controlegroep met normale BCS (Daniel et al., 2003). Bij runderen lijkt het viscerale vet in staat te zijn om meer proinflammatoire cytokines te produceren in vergelijking met het subcutane vet, waardoor opstapeling van visceraal vet zou kunnen leiden tot gezondheidsproblemen in de transitieperiode bij overvoedering (acht weken een ruwvoerdieet van 1,62 Mcal/dag vs. 1,35 Mcal/dag voor de controle groep). De studie is uitgevoerd bij achttien niet drachtige, niet lacterende runderen die ad random verdeeld zijn in twee groepen. In de lever zouden de pro-inflammatoire cytokines wellicht de acute fase respons kunnen activeren, zodat uiteindelijk een systemische inflammatie ontstaat . De relatie met de perifere weefsels in de transitieperiode moet echter nog verder worden onderzocht (Ji et al., 2014a). Overvoedering heeft in ieder geval geen verergering van de insuline-resistentie in het subcutane vetweefsel tot gevolg (Ji et al., 2012). In een ander artikel hebben Ji et al., (2014b) bewezen dat er, in tegenstelling tot bij obese mensen, in het boviene vetweefsel geen correlatie is tussen overvoedering en inflammatie . Dit zou echter ook kunnen komen door verhoogde PPARγ expressie bij overvoedering, zodat NFκB geïnhibeerd wordt. Ook hier heeft men gedurende acht weken een ruwvoerdieet van 1,62 Mcal/dag gebruikt om overvoedering te bereiken vs. 1,35 Mcal/dag voor de controle groep (Ji et al., 2014b).
Een duidelijk causaal verband tussen lipolyse en transitiestoornissen met een ongecontroleerde inflammatoire respons als tussenliggende factor is er nog niet (Sordillo en Rahael, 2013). In een in-vit ro studie van Contreras et al., (2012) is al wel bewezen dat NEFA’s, met gelijkende concentratie en samenstelling van de vetzuren als in de transitieperiode, aanleiding geven tot een inflammatoire respons in endotheliale cellen van koeien. Verder onderzoek moet uitwijzen of mobilisatie van NEFA’s in de transitieperiode werkelijk een inflammatoire respons tot gevolg heeft en hoe dit mechanisme werkt (Contreras et al., 2012). Gessner et al., (2014) suggereren dat NEFA’s en inflammatie zorgen voor ER stress met opregulat ie van PERK, IRE-1α en ATF-6, waardoor de inflammatoire respons verhoogd wordt. Op basis van de ER stress merkers die tijdens de transitieperiode in de lever opgereguleerd zijn (paragraaf 3.4.2.) bes taat het vermoeden dat de UPR bijdraagt aan de ontwikkeling van ketose, leververvetting en inflammatie (in de lever) (Gessner et al., 2014).
25
4. ANDERE SPECIËS
4.1. KATTEN
Obesitas is, net als bij mensen, een steeds vaker voorkomend fenomeen bij katten. In hoeverre obesitas bij katten vergelijkbaar is met obesitas bij mensen is nog niet helemaal duidelijk. Bij obese katten worden in het vetweefsel meer pro-inflammatoire cytokines (TNF-α, IFN-γ) waargenomen dan bij controle katten. In tegenstelling tot bij de mens, zijn er bij obese katten hogere concentraties leptine, MCP-1 en IL-6 in het subcutane- dan het viscerale vetweefsel (Van de Velde et al., 2013). In een studie van Hoenig et al., (2006) is er een hogere TNF-α concentratie gezien in het vetweefsel van obese katten vergelek en met controle katten. Uit een studie van Tvarijonaviciute et al., (2012) blijkt dat er geen verhoogde concentratie acute fase proteïnen aanwezig is bij obese katten, terwijl adiponectine gedaald is en er dus wel een insuline-resistente toestand wordt vermoed. Bij gewichtsverlies zal er terug een verhoogde respons op insuline zijn (Hoenig et al., (2007). Obese katten hebben ook geen verminderde immuunfunctie (Jaso-Friedmann et al., 2008). Humaan worden inflammatie en oxidatieve stress veroorzaakt door een dieet met een hoog vetgehalte, weinig antioxidanten en een hoge concentratie verzadigde vetzuren en ω6 onverzadigde vetzuren. Bij katten blijkt dat dit niet het geval is , maar ω3 onverzadigde
vetzuren in het dieet zorgen wel voor oxidatieve stress. Dit treedt zelfs op bij
supplementatie van vitamine E, waardoor verder onderzoek nodig is om te bepalen hoe hoog de concentratie anti-oxidanten in het dieet moet zijn om oxidatieve stress te verminderen of te voorkomen (Verbrugghe et al., 2014).
4.2. HONDEN
Gewichtsverlies bij obese honden leidt in een studie van German et al., (2009) tot significant gedaalde concentraties TNF-α, haptoglobine en C-reactive protein. Daarnaast zijn obese honden insuline resistent, aangezien zowel de concentratie glucose als insuline na gewichtsverlies significant dalen. Het is mogelijk dat TNF-α bij obese honden zorgt voor het ontstaan van insuline-resistentie, net als bij mensen. Ook leidt obesitas bij kleine huisdieren tot toename van de concentratie leptine en afname van de concentratie adiponectine, zoals bij mensen het geval is. Het is mogelijk dat deze verandering in adipokine productie zorgt voor de ontwikkeling van obesitas -geassocieerde ziekten, maar dat zal nog onderzocht moeten worden (German et al., 2010).
26
4.3. PAARDEN
Het
Equine
Metabool
Syndroom
(EMS)
gaat
gepaard
met
obesitas,
insuline-resistentie,
hyperinsulinemie en hypertriglyceridemie (Geor en Frank, 2009). Het verband tussen insulineresistentie en laminitis zou wellicht verklaard kunnen worden door de vasoregulatoire eigenschappen van insuline. Vasodilatatie treedt op door activatie van ‘phosphatidylinositol 3-kinase’ (PI3K) met synthetisatie van NO en vasoconstrictie door ‘mitogen-activated
protein kinase’ (MAPK) met
synthetisatie van ‘endothelin-1’ (ET-1). Bij het paard zou het kunnen dat de PI3K pathway wordt geïnhibeerd en de MAPK pathway gestimuleerd door insuline-resistentie. Hierdoor zou er in de hoef hoofdzakelijk vasoconstrictie optreden (Frank et al., 2010). In tegenstelling tot de mens, ontwikkelen paarden zelden uitputting van de insuline secretie in de pancreas bij langdurige insulineresistentie (Asplin et al., 2007). Bij mensen zorgen inflammatoire cytokines voor insuline-resistentie. Obesitas bij paarden gaat gepaard met verhoogde TNF-α en IL-1β expressie. Daarnaast wordt gesuggereerd dat zowel obesitas als inflammatoire cytokines (onafhankelijk van elkaar) een daling van de insuline gevoeligheid veroorzaken. Dit is het eerste bewijs dat er waarschijnlijk een onderling verband bestaat tussen obesitas, inflammatie en insuline-resistentie bij het paard, maar verder onderzoek is nodig om het mechanisme volledig te onderkennen (Vick et al., 2007). Als dit het geval is, zou het ook kunnen dat de pro-inflammatoire cytokines zorgen voor vasculaire dysfunctie (en bloedplaatjesaggregatie) in de hoef en zo de drempelwaarde voor het ontstaan van laminitis verlaagd wordt. Humaan is namelijk al bewezen dat de chronische, laaggradige inflammatoire toestand als gevolg van het metabool syndroom invloed heeft op de vasculaire functie (Geor en Frank, 2009).
27
5. BEHANDELING EN PREVENTIE
Anti-inflammatoire therapie heeft bij koeien reeds gunstige effecten getoond op de reductie van transitiestoornissen, al moet er wel gezocht worden naar een balans tussen vermindering van de inflammatie en behoud van een goede immuunrespons (Bradford, 2011). In de humane geneeskunde bestaat het idee dat niet de oorzaak wordt aangepakt door anti-inflammatoire therapie, maar de reactie van cellen op overmatige hoeveelheden nutriënten. Bovendien zal er geen herstel zijn van organellen (Gregor en Hotamisligil, 2011). In de toekomst zal medicatie met als doel de ER stress te moduleren, oxidatieve stress te reduceren of β-cellen gevoeliger maken voor insuline belangrijker worden om diabetes type II te behandelen (Chang-Chen et al., 2008). Voedingsmanagement is ook van groot belang. Een hoog gehalte aan eiwit in het voer van obese katten zorgt voor behoud van de insuline gevoeligheid (Hoenig et al., 2007). De expressie van genen kan worden beïnvloed door nutriënten, waardoor zogenaamde nutrigenomics de diergezondheid zouden kunnen verbeteren (Ghormade et al., 2011).
Fig.9: Mogelijk e werk ingsmechanismen in de reductie van obestias -geassocieerde aandoeningen, (naar figuur 7, Bouwstra et al., (2012), Boyce et al., (2005), Gregor en Hotamisligil (2011), Grummer (2008), Huang et al., (2012), Özcan et al., (2006), Pavlović et al., (2000), Saltiel, (2010), Sordillo, (2013), Tabata et al., (2007), Yuan et al., (2001)).
5.1. ANTI-INFLAMMA TOIRE MEDICATIE GRP120, een G-proteïne gekoppelde receptor met de functie van ω3 verzuurreceptor, blokkeert zowel de TNF-α als de TLR4 gemedieerde NFkB/JNK activatie bij obese muizen, waardoor er geen inflammatoire cytokines geproduceerd worden en er dus geen insuline-resistentie ontstaat. ω3 vetzuren (DHA, EPA) in het dieet zijn agonisten van GRP120 op M1 macrofagen, zodat de inflammatoire respons via NFkB en JNK geïnhibeerd wordt (Saltiel, 2010). 28
Salicylaten, in hoge dosis toegediend, verbeteren de insuline gevoeligheid bij obese muizen door IKK te inhiberen. Hierdoor ontstaat er een gunstig effect op hyperglycemie, hyperinsulinemie en dyslipidemie. Dit zou dus een mogelijk aangrijpingspunt kunnen zijn in de therapie van diabetes mellitus type II bij mensen (Yuan et al., 2001). Natriumsalicylaten hebben de beste resultaten bij oudere koeien (> 3 lactaties), aangezien de melkproductie hier gestegen was, maar daarentegen nam prevalentie van metritis toe. Bij primipare koeien is er geen toename van productieresultaten gezien bij toediening van natriumsalicylaten (Farney et al., 2012). Verbetering van de insuline-resistentie leidt tot glucose opname in perifere weefsels, maar tegelijkertijd wordt de fysiologische functie van insuline-resistentie verstoord bij anti-inflammatoire therapie (Farney et al., 2013). Toediening van flunixine meglumine in de eerste twee dagen postpartum zorgt voor een stijging van het risico op retentio secundinarum, mogelijks doordat inhibitie van COX enzymes de prostaglandine synthese remt waardoor de placenta opblijft. Meer onderzoek is dus nodig om de juiste balans te kunnen vinden om inflammatie te verminderen maar wel een optimale immuunfunctie te behouden om de placenta te laten afkomen en zich tegen infecties te wapenen (Bradford, 2011).
Fibraten en thiazolidinedionen worden bij de mens gebruikt om het glucose- en vetweefsel te reguleren via PPARγ en zijn nog volop in ontwikkeling om bijwerkingen te kunnen limiteren in de toekomst (Mansour, 2014). Thiazolidinedionen werken in op PPARγ van macrofagen in het vetweefs el , die hierdoor minder pro-inflammatoire mediatoren produceren (Weisberg et al., 2003). Daarnaas t hebben thiazolidinedionen een anti-inflammatoir effect via binding van adiponectine, die antiinflammatoire cytokines zoals IL-10 opreguleert (Gregor en Hotamisligil, 2011). Onafhankelijk van PPARγ fosforyleren thiazolidinedionen eIF2α, zodat de eiwitsynthese geïnhibeerd wordt (Palakurthi et al., 2001). Er is bewezen dat prepartum toediening van thiazolidinedionen bij koeien de werking van insuline verbetert en de concentratie vrije vetzuren in de circulatie verlaagt, dat resulteert in een hogere voederopname vlak na de partus. Thiazolidinedionen zouden dus mogelijks de metabole gezondheid in de transitieperiode verbeteren (Smith et al., 2007).
5.2. METFORMINE Hoge concentraties leptine zorgen voor ROS productie, ERK1/2- en NFkB activatie in de gladde spieren van de aorta. Metformine inhibeert deze leptine-geassocieerde effecten en werkt dus mogelijks beschermend tegen de cardiovasculaire gevolgen van obesitas en diabetes (Li et al., 2005b). In een studie van Pavlović et al., (2000) is reeds bewezen dat metformine oxidatieve stress vermindert . Metformine verbetert bovendien de insuline gevoeligheid in de lever, reduceert de hepatische glucose output en kan de placentabarrière passeren (Feig en Moses, 2011). In een studie bij de rat is bewezen dat de foetus hierdoor een daling van de cytokinelevels door inhibitie van de IkB fosforylatie zal ondergaan (Desai et al., 2013). Volgens Caballero et al., (2004) heeft metformine geen effect op circulerend CRP en TNF-α en aldus een zwak anti-inflammatoir effect, maar is het mogelijk dat verbetering van de glycemie resulteert in beïnvloeding van de inflammatoire merkers.
29
Beweging en dieet maatregelen hebben meer effect op de reductie van diabetes type II dan medicatie zoals metformine (Knowler et al., 2002). Metformine behandeling bij obese merries resulteert niet in verbetering van de insuline gevoeligheid (Vick et al., 2006).
5.3. INGRIJPEN IN DE MOLECULAIRE PATHOGENESE
NADPH oxidase inhibitoren, zoals aponycine, zouden er voor kunnen zorgen dat de effecten van chronische blootstelling aan ROS geïnhibeerd worden en dat zo de ontwikkeling van het metabool syndroom vermeden wordt (Furukawa et al., 2004). 4-phenyl butyric acid (PBA) en tauro-ursodeoxycholic acid (TUDCA) hebben in experimentele modellen met muizen efficaciteit vertoond om cellen te beschermen tegen ER stress, insuline gevoeligheid te verhogen en te zorgen voor normoglycemie. PBA en TUDCA zorgen beiden voor reductie van PERK-, IRE-1α- en IRS-1 fosforylatie en verminderde JNK activatie. Bovendien vermindert de hepatische glucoseproductie en wordt de insuline-gemedieerde glucose opname in spier- en vetweefsel gestimuleerd. Bij de muizen is eveneens een verminderde opstapeling van triglyceriden in de lever waargenomen, waardoor leververvetting vermeden wordt. PBA en TUCA zouden hierdoor mogelijke behandelingen kunnen zijn voor diabetes type II (Özcan et al., 2006). Dit wordt bevestigd door onderzoek bij muizen van Kawasaki et al., (2012) waar PBA en TUDCA zorgen voor downregulatie van ER stress merkers zoals BiP, Chop, ATF-4 en EDEM, verminderde expressie van de inflammatoire cytokines TNF-α, IFN-γ, IL-1B, IL-6 en MCP-1 evenals verminderde macrofaag- en lymfocyt aantrekking in het vetweefsel. Vaticanol B, een chemische chaperone net als PBA en TUDCA, zorgt bij muizen voor remming van de UPR door vermindering van het vouwproces van eiwitten zodat ER-gemedieerde apoptose vermeden wordt. Bovendien wordt de inflammatoire respons (o.a. TNF-α) geremd (Tabata et al., 2007). Salubrinal reduceert ER stress geïnduceerde apoptose bij ratten. Hierbij beïnvloedt salubrinal het GADD34/PP1 complex, zodat er een inhibitie van de defosforylatie van eIF2α ontstaat (Boyce et al., 2005). Een studie van Huang et al., (2012) heeft ook het werkingsmechanisme van salubrinal onderzocht, waarbij salubrinal niet ER stress, maar IKK inhibeert zodat er geen NFkB vrij komt.
5.4. VOEDINGSMANAGEMENT Het reduceren van de totale calorische inname en opname van bijvoorbeeld ω3 vetzuren is effectief in de behandeling van metabool syndroom. Dit zorgt bovendien voor een afname van de benodigde farmacologische therapie (Visioli, 2011). Bij obese katten zorgt een hoge concentratie proteïnen voor behoud van insuline gevoeligheid. Een normale insuline gevoeligheid leidt bij gewichtsverlies van obese katten tot een groter verlies van vet dan bij controle katten (Hoenig et al., 2007). Het natuurlijke dieet van katten bestaat voornamelijk uit eiwitten, terwijl de gedomesticeerde kat eerder een koolhydraatrijk voeder krijgt. De hypothese dat bij katten een koolhydraatrijk- en eiwitarm dieet predisponeert voor diabetes mellitus type II is nog niet
30
bevestigd, terwijl lichamelijke inactiviteit wel significant gecorreleerd blijkt te zijn met de ontwikk eling van diabetes (Slingerland et al., 2009). In de nutrigenomics wordt gekeken naar de invloed van nutriënten op het genoom van het dier. Het gaat hier om kleine aanpassingen en geen genetische modificatie van het dier. Zo kan de gezondheid van dieren bijvoorbeeld
bevorderd
worden door inactivatie van genen verantwoordelijk
voor een
stressrespons (Ghormade et al., (2011). OmniGen-AF is een nutritioneel supplement dat gegeven kan worden aan hoogproductief melkvee. Dit voeder verbetert de immuunfunctie bij schapen blootgesteld aan pathogenen tijdens immunosuppressie door normalisatie van de neutrofielenfunctie en verhoogde concentraties IL-1β. Het feit dat nutriënten gebruikt worden om het immuunsysteem te reguleren is niet nieuw, aangezien meerdere vitamines en mineralen al hun dienst bewezen hebben in het stimuleren van het immuunsysteem (Wang et al., 2004). Zo hebben meerdere studies positieve resultaten gezien bij supplementatie van antioxidanten (vitamine E) in de transitieperiode. Wanneer er echter voor de supplementatie al voldoende vitamine E aanwezig was, resulteert deze supplementatie in verhoging van de incidentie van mastitis. Het ‘vitamin E regeneration system’ (VERS) reduceert vitamine E radicalen en moet aldus voldoende aanwezig zijn bij supplementatie van vitamine E, aangezien de oxidatieve stress anders toeneemt in plaats van afneemt (Bouwstra et al., 2010). Selenium staat ook in voor vermindering in oxidatieve stress door de anti-oxidatieve eigenschappen. Bovendien treedt er een verbetering
op in het voorkomen van onder andere mastitis en metritis (Sordillo, 2013).
Pensbestendig choline zorgt voor stijging van de transportcapaciteit van de lever door VLDL secretie en propyleenglycol vermindert het vrijkomen van NEFA’s uit het vetweefsel (Grummer, 2008). Choline reduceert bovendien de plasma NEFA concentratie rond de partus (Pinotti et al., 2002). Voor de koe is propyleenglycol een glucosebron, waardoor insuline gestimuleerd wordt. Hierdoor wordt er minder vet gemobiliseerd. Niacine (vitamine B3) werkt als coenzyme in biologische reacties en dient om de negatieve energiebalans te verbeteren. Dit kan dus gegeven worden aan zware koeien in de droogstand (Hutjens, 1991).
31
BESPREKING
Een overmatige conditie bij koeien zal resulteren in een een verlengde NEB met verhoogde concentratie NEFA’s, en meer oxidatieve stress in de transitieperiode (paragraaf 3.1 en 3.4.1.). Dit wil echter niet zeggen dat transitiestoornissen enkel ontstaan als gevolg van een overmatige conditie, want hoogproductieve koeien zijn sowieso gevoeliger dan laagproductieve koeien voor de ontwikkeling van metabole stoornissen en hebben door hun genetische aanleg een lagere insuline-gevoeligheid om glucose te sparen voor melkproductie (paragraaf 3.2.2.). Ook ER stress zou voor een deel gunstig zijn voor de lactatie, doordat dit in de uier de melkvetsynthese stimuleert (paragraaf 3.4.2.). Het lijkt er dus op dat hoogproductieve koeien in de transitieperiode fysiologisch E R stress en insuline-resistentie nodig hebben om een optimale melkproductie te garanderen.
Ook inflammatie is in fysiologische
omstandigheden nodig om prostaglandinesynthese te stimuleren en infecties te bestrijden, terwijl dezelfde inflammatoire pathways interfereren met het metabool systeem (hoofdstuk 5). Een juiste balans zal gecreëerd moeten worden om overmatige inflammatie te kunnen verminderen, maar wel een goede melkproductie en immuunfunctie te garanderen. Hier zijn nog mogelijkheden voor nieuw onderzoek. De gemiddelde BCS verschilt niet tussen koeien die acht weken zijn gevoerd met een hoog energetisch of een laag energetisch dieet (paragraaf 3.1). Mogelijks was er echter wel een verschil in de viscerale vetdepots, wat in de praktijk moeilijk ingeschat kan worden. De vraag die dus gesteld zou kunnen worden, is of BCS bij koeien een goede parameter is om verandering in vetopslag te detecteren. De moleculaire pathway van het ‘fat cow syndrome’ vergt ook nog verder onderzoek om na te gaan of gelijkaardige mediatoren en pathways een rol spelen in de pathogenese als bij het ‘humaan metabool syndroom’. Zijn het ook BiP, PERK, IRE1α, eIF2α en XBP1 die een hoofdrol spelen in de activatie van inflammatoire pathways bij ER stress en hebben deze factoren ook een invloed op de insuline gevoeligheid?
En als dit werkelijk zo is, hoe kan ongecontroleerde
inflammatie leiden tot de
transitiestoornissen? Tijdens de transitieperiode in de lever wordt opregulatie van verschillende ER stress geïnduceerde UPR genen gevonden (paragraaf 3.4.2.), maar hiermee is het nog niet bewezen dat deze ER stress veroorzaakt wordt door obesitas en/of een verhoogde concentratie NEFA’ s. Met het oog op het verbeteren
van de gezondheid van hoogproductief melkvee met een overmat ige
conditiescore in de transitieperiode is kennis van de moleculaire pathogenese dus van groot belang. De invloed van een overmatige conditiescore op de foetus is nog niet volledig verklaard. Het vermoeden dat een negatieve energiebalans tijdens de vroege dracht zou kunnen zorgen voor verminderde insuline secretie bij de foetus (paragraaf 3.3), kan wellicht in twijfel getrokken worden. De ergste negatieve energiebalans tussen drie en zes weken post partum is al voorbij op het moment dat er geïnsemineerd wordt (± vijftig dagen). Vettere koeien hebben kans op een verlengde negatieve energiebalans (paragraaf 3.1), waardoor ze drachtig zouden kunnen zijn (indien tochtigheid is opgetreden), maar dan nog is het de vraag of de ontwikkeling van het embryo / de foetus al in die mate beïnvloed kan worden.
32
Het humaan metabool syndroom gaat gepaard met een chronische, laaggradige inflammatie, insulineresistentie en veranderde adipokine samenstelling met verschillende gezondheidsproblemen tot gevolg. Kinderen van obese moeders hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling van verschillende metabole aandoeningen. Dat koeien in overmatige conditie tijdens de transitieperiode gevoeliger zijn voor het ontstaan van metabole- en infectieuze verstoringen is reeds lange tijd bekend. De invloed van een overmatige conditiescore bij koeien op het ontstaan van insuline-resistentie bij het kalf is nog niet helemaal duidelijk. De hypothese dat deze koeien net als mensen met obesitas ER stress ondervinden, wat leidt tot activatie van de inflammatoire cascade en daling van de insuline gevoeligheid kan eveneens niet bevestigd worden vanuit de bestaande literatuur. Voor de preventie en therapie van het ‘fat cow syndrome’ zal toekomstig onderzoek naar gelijkenissen en verschillen binnen de moleculaire pathogenese van het ‘humaan metabool syndroom’ en het ‘fat cow syndrome’ dus interessant zijn.
33
REFERENTIELIJST
1.
Aitken, S.L., Karcher, E.L., Rezamand, P., VandeHaar, M.J., Capuco, A.V., Sordillo, L.M., (2009). Evaluation of antioxidant and proinflammatory gene expression in bovine mammary tissue during the periparturient period. Journal of Dairy Science 92, 589-598.
2.
Arkan, M.C., Hevener, A.L., Greten, F.R., Maeda, S., Li, Z-W., Long, J.M., Wynshaw-Boris, A., Poli, G., Olefsky, J., Karin, M., (2005). IKK-β links inflammation to obesity-induced insulin resistance. Nature Medicine 11, 191-198.
3.
Aschenbach, J.R., Kristensen, N.B., Donkin, S.S., Hammon, H.M., Penner, G. B., (2010). Gluconeogenesis in dairy cows: the secret of making sweet milk from sour dough. IUBMB Life 62, 869-877.
4.
Asplin, K.E., Sillence, M.N., Pollitt, C.C., McGowan, C.M., (2007). Induction of laminitis by prolonged hyperinsulinaemia in clinically normal ponies. The Veterinairy Journal 174, 530-535.
5.
Baker, R.G., Hayden, M.S., Ghosh, S., (2011). NF-κB, inflammation and metabolic disease. Cell Metabolism 13, 11-22.
6.
Ballou, M.A., (2012). Growth and development symposium: inflammation: role in the etiology and pathophysiology of clincal mastitis in dairy c ows. Journal of Animal Science 90, 14661478.
7.
Berlotti, A., Zhang, Y., Hendershot, L.M., Harding, H.P., Ron, D., (2000). Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response. Nature Cell Biology 2, 326332.
8.
Bernabucci, U., Ronchi, B., Lacetera, N., Nardone, A., (2005). Influence of body condition score on relationships between metabolic status and oxidative stress in periparturient dairy cows. Journal of Dairy Science 88, 2017-2026.
9.
Bertoni, G., Trevisi, E., Han, X., Bionaz, M., (2008). Effects of inflammatory conditions on liver activity in puerperium period and consequences for performance in diary cows. Journal of Dairy Science 91, 3300-3310.
10. Bobe, G., Young, J.W., Beitz, D.C., (2004). Invited review: pathology, etiology, prevention, and treatment of fatty liver in dairy cows. Journal of Dairy Science 87, 3105-3124. 11. Boden, G., (2009). Endoplasmic reticulum stress: another link between obesity and insulin resistance/inflammation? Diabetes 48, 518-519. 12. Bossaert, P, Leroy, J.L.M.R., De Vliegher, S., Opsomer, G., (2008). Interrelations between glucose-induced insulin response, metabolic indicators, and time of first ovulation in highyielding dairy cows. Journal of Dairy Science 91, 3363-3371. 13. Bossaert, P., Leroy, J.L.M.R., De Campeneere, S., De Vliegher, S., Opsomer, G., (2009). Differences in the glucose-induced insulin response and the peripheral insulin responsivenes s between neonatal calves of the Belgian Blue, Holstein-Friesian, and East Flemish Breeds. Journal of Dairy Science 92, 4404-4411. 14. Bouwstra, R.J., Nielen, M., Newbold, J.R., Jansen, E.H., Jelinek, H.F., van Werven, T., (2010). Vitamin E supplementation during the dry period in dairy cattle. Part II: oxidative stress
34
following vitamin E supplementation may increase clinical mastitis incidence postpartum. Journal of Dairy Science 93, 5696-5706. 15. Boyce, M., Bryant, K.F., Jousse, C., Long, K., Harding, H.P., Scheuner, D., Kaufman, R., Ma, D., Coen, D.M., Ron, D., Yuan, J., (2005). A selective inhibitor of eIF2α dephosphorylat ion protects cells from ER stress. Science 307, 935-939. 16. Bradford, B.J., Mamedova, L.K., Minton, J.E., Drouillard, J.S. , Johnson, B.J., (2009). Daily injection of tumor necrosis factor-α increases hepatic triglycerides and alters transcript abundance of metabolic genes in lactating dairy cattle. The Journal of Nutrition 139, 14511456. 17. Bradford, B.J., (2011). Immunity and inflammation in transition cows. AABP Proceedings 44, 48-52. 18. Bradford, B.J., (2012). Balancing the acute phase response during the transition period: impacts on performance and health. 22nd Annual Florida Ruminant Nutrition Symposium, 5261. 19. Browning, J.D., Horton, J.D., (2004). Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. Journal of Clinical Investigation 114, 147-152. 20. Bu, L., Salto, L.M., De Leon, K.J., De Leon, M., (2011). Polymorphisms in fatty acid binding protein 5 show association with type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice 92, 82-91. 21. Bullon, P, Morillo, J.M., Ramirez-Tortosa, M.C., Quiles, J.L., Newman, H.N., Battino, M., (2009). Metabolic syndrome and periodontitis: is oxidative stress a common link? Journal of Dental Research 88, 503-518. 22. Bulua, A.C., Simon, A., Maddipati, R., Pelletier, M., Park, Heiyoung, Kim, K.Y., Sack, M.N., Kastner, D.L., Siegel, R.M., (2011). Mitochondrial reactive oxygen species promote production of proinflammatory cytokines and are elevated in TNFR1-associated periodic syndrome (TRAPS). The Journal of Experimental Medicine 208, 519-533. 23. Caballero, A.E., Delgado, A., Aguilar-Salinas, A., Naranjo, H., Castillo, J.L., Cabrera, T., Gomez-Perez, F.J., Rull, J.A., (2004). The differential effects of metformin on markers of endothelial activation and inflammation in subjects with impaired glucose tolerance: a placebo controlled, randomized clinical trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89, 3943-3948. 24. Chang-Chen, K.J., Mullur, R., Bernal-Mizrachi, E., (2008). β-cell failure as a complication of diabetes. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 9, 329-343. 25. Cláudio, N., Dalet, A., Gatti, E. Pierre, P., (2013). Mapping the crossroads of immune activation and cellular stress response pathways. The EMBO Journal 32, 1214-1224. 26. Cnop, M., Foufelle, F., Velloso, L.A., (2012). Endoplasmic reticulum stress, obesity and diabetes. Trends in Molecular Medicine 18, 59-68. 27. Codoñer-Franch, P., Valls-Bellés, V., Codoñer-Arilla, A., Alonso-Iglesias, E., (2011). Oxidant mechanisms in childhood obesity: the link between inflammation and oxidative s tress. Translational Research 158, 369-384.
35
28. Contreras, G.A., O’Boyle, N.J., Herdt, T.H., Sordillo, L.M., (2010). Lipomobilization in periparturient dairy cows influences the composition of plasma nonesterified fatty acids and leukocyte phospholipid fatty acids. Journal of Dairy Science 93, 2508-2516. 29. Contreras, G.A., Raphael, W., Mattmiller, S.A., Gandy, J., Sordillo, L.M., (2012). Nonesterified fatty acids modify inflammatory response and eicosanoid biosynthesis in bovine endothelial cells. Journal of Dairy Science 95, 5011-5023. 30. Cornier, M., Dabelea, D., Hernandez, T.L., Lindstrom, R.C., Steig, A.J., Stob, N.R., Van Pelt, R.E., Wang, H., Eckel, R.H., (2008). The metabolic syndrome. Endocrine Reviews 29, 777822. 31. Daniel, J.A., Elsasser, T.H., Morrison, C.D., Keisler, D.H., Whitlock, B.K., Steele, B., Pugh, D., Sartin, J.L., (2003). Leptin, tumor necrosis factor-α (TNF), and CD14 in ovine adipose tissue and changes in circulating TNF in lean and fat sheep. Journal of Animal Science 81, 25902599. 32. Darling, N.J., Cook, S.J., (2014). The role of MAPK signalling pathways in the response to endoplasmic reticulum stress. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Researc h 1843, 2150-2163. 33. De Koster, J., Opsomer, G., (2012). Are modern dairy cows suffering from modern diseases? Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 81, 71-80. 34. Desai, N., Roman, A., Rochelson, B., Gupta, M., Xue, X., Chatterjee, P.K., Tam Tam, H., Metz, C.N., (2013). Maternal metformin treatment decreases fetal inflammation in a rat model of obesity and metabolic syndrome. American Journal of Obstetics Gynecology 209, 136.e1136.e9. 35. Dietrich, P., Hellerbrand, C., (2014). Non-alcoholic fatty liver disease, obesity and the metabolic syndrome. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 28, 637-653. 36. Dixit, V.D., (2008). Adipose-immune interactions during obesity and caloric restriction: reciprocal mechanisms regulating immunity and health span. Journal of Leukocyte Biology 84, 882-892. 37. Drackley, J.K., Wallace, R.L., Graugnard, D., Vasquez, J., Richards, B.F. , Loor, J.J., (2014). Visceral adipose tissue mass in nonlactating dairy cows fed diets differing in energy density. Journal of Dairy Science 97, 3420-3430. 38. Eckel, R.H., Grundy, S.M., Zimmet, P.Z., (2005). The metabolic syndrome. The Lancet 365, 1415-1428. 39. Ehrhardt, R.A., Slepetis, R.M., Siegal-Williot, J., Van Amburgh, M.E., Bell, A.W., Boisclair, Y.R., (2000). Development of a specific radioimmunoassay to measure physiological changes of circulating leptin in cattle and sheep. Journal of Endocrinology 166, 519-528. 40. Etuk, I.A., Kaphalia, L., Calhoun, W.J., (2012). The effect of TNF-alpha on glucocorticoid receptor translocation. Journal of Allergy and Clinical Immunology 129, AB200. 41. Farney, J.K., (2012). Effects of inflammation on the transition cow. Dissertation: Doctor of Philosophy, Manhattan, Kansas, 1-119.
36
42. Farney, J.K., Mamedova, L.K., Coetzee, J.F., KuKanich, B., Sordillo, L.M., Stoakes, S.K., Minton, J.E., Hollis, L.C., Bradford, B.J., (2013). Anti-inflammatory salicylate treatment alters the metabolic adaptations to lactation in dairy c attle. American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 305, R110-R117. 43. Feig, D.S., Moses, R.G., (2011). Metformin therapy during pregnancy: good for de goose and good for de gosling too? Diabetes Care 34, 2329-2330. 44. Feingold, K.R., Grunfeld,
C., (1987). Tumor necrosis factor-alpha
stimulates hepatic
lipogenesis in the rat in vivo. Journal of Clinical Investigation 80, 184-190. 45. Filippatos, T.D., Derdemezis, C.S., Gazi, I.F., Lagos, K., Kiortsis, D.N., Tselepis, A.D., Elisaf, M.S., (2008). Increased plasma visfatin levels in subjects with the metabolic syndrome. European Journal of Clinical Investigation 38, 71-72. 46. Ford, E.S., Giles, W.H., Mokdad, A.H., (2004). Increasing prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Diabetes Care 27, 2444-2449. 47. Frank, N., Geor, R.J., Bailey, S.R., Durham, A.E., Johnson, P.J., (2010). Equine metabolic syndrome. Journal of Veterinary Internal Medicine 24, 467-475. 48. Frank, N., (2011). Equine metabolic syndrome. Veterinary Clinics of North America: Equine Practice 27, 73-92. 49. Furukawa, S., Fujita, T., Shimabukuro, M., Iwaki, M., Yamada, Y., Nakajima, Y., Nakayama, O., Makshima, M., Matsuda, M., Shimomura, I., (2004). Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. Journal of Clinical Investigation 114, 1752-1761. 50. Gao, C.L., Zhu, C., Zhao, Y.P., Chen, X.H., Ji, C.B., Zhang, C.M., Zhu, J.G., Xia, Z.K., Tong, M.L., Guo, X.R., (2010). Mitochondrial dysfunction is induced by high levels of glucose and free fatty acids in 3T3-L1 adipocytes. Molecular and Cellular Endocrinology 320, 25-33. 51. Geor, R., Frank, N., (2009). Metabolic syndrome – from human organ disease to laminar failure in equids. Veterinary Immunology and Immunopathology 129, 151-154. 52. German, A.J., (2006). The growing problem of obesity in dogs and cats. The Journal of Nutrition 136, 1940S-1946S. 53. German, A.J., Hervera, M., Hunter, L., Holden, S.L., Morris, P.J., Biourge, V., Trayhurn, P., (2009). Improvement in insulin resistance and reduction in plasma inflammatory adipokines after weight loss in obese dogs. Domestic Animal Endocrinology 37, 214-226. 54. German, A.J., Ryan, V.H., German, A.C., Wood, I.S., Trayhurn, P., (2010). Obesity, its associated disorders and the role of inflammatory adipokines in companion animals. The Veterinary Journal 185, 4-9. 55. Gessner, D.K., Schlegel, G., Keller, J., Schwartz, F.J., Ringseis, R., Eder, K., (2013). Expression of target genes of cuclear factor E2-related factor 2 in the liver of dairy cows in the transition period and at different stages of lactation. Journal of Dairy Science 96, 1038-1043. 56. Gessner, D.K., Schlegel, G., Ringseis, R., Schwarz, F.J., Eder, K., (2014). Up-regulation of endoplasmic reticulum stress induced genes of the unfolded protein response in the liver of periparturient dairy cows. BMC Veterinary Research 10, 46.
37
57. Ghormade, V., Khare, A., Baghel, R.P.S., (2011). Nutrigenomics and its applications in animal science. Veterinary Research Forum 2, 147-155. 58. Gregor, M.F., Hotamisligil, G.S., (2007). Adipocyte stress: the endoplasmic reticulum and metabolic disease. Journal of Lipid Research 48, 1905-1914. 59. Gregor, M.F., Hotamisligil, G.S., (2011). Inflammatory Mechanisms in Obesity. The Annual Review of Immunology 29, 415-445. 60. Grummer, R., (1993). Etiology of lipid-related metabolic disorders. Journal of Dairy Science 76, 3882-3896. 61. Grummer, R.R., (2008). Nutritional and management strategies for the prevention of fatty liver in dairy cattle. The Veterinary Journal 176, 10-20. 62. Grundy, S.M., (2004). Obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89, 2595-2600. 63. Gustafson, B., Hammarstedt, A., Andersson, C.X., Smith, U., (2007). Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis , and Vascular Biology 27, 2276-2283. 64. Han, J., Back, S.H., Hur, J., Lin, Y.H, Gildersleeve, R., Shan, J., Yuan, C.L., Krokowski, D., Wang, S., Hatzoglou, M., Kilberg, M.S., Sartor, M.A., Kaufman, R.J., (2013). ER-stressinduced transcriptional regulation increases protein synthesis leading to cell death. Nature Cell Biology 15, 481-489. 65. Harding, H.P., Zhang, Y., Ron, D., (1999). Protein translation and folding are coupled by an endoplasmic-reticulum-resident kinase. Nature 397, 271-274. 66. Harding, H.P., Zhang, Y., Berlotti, A., Zeng, H., Ron, D., (2000). Perk is essential for translational regulation and cell survival during the unfolded protein response. Molecular Cell 5, 897-904. 67. Hasnain, S.Z., Lourie, R., Das, I., Chen, A.C.H., McGuckin, M.A., (2012). The interplay between endoplasmic reticulum stress and inflammation. Immunology and Cell Biology 90, 260-270. 68. Hayirli, A., Grummer, R.R., Nordheim, E.V., Crump, P.M., (2002). Animal and dietary factors affecting feed intake during the prefresh transition period in Holsteins. Journal of Dairy Science 85, 3430-3443. 69. Hayirli, A., Grummer, R.R., Nordheim, E.V., Crump, P.M., (2003). Models for predicting dry matter intake of Holsteins during the prefresh transition period. Journal of Dairy Science 86, 1771-1779. 70. Heerwagen, M.J.R., Miller, M.R., Barbour, L.A., Friedman, J.E., (2010). Maternal obesity and fetal metabolic programming: a fertile epigenetic soil. American Journal of Physiology – Regularory, Integrative and Comparative Physiology 299, R711-R722. 71. Herdt, T.H., (2000). Ruminant adaptation to negative energy balance. The Veterinary Clinics of North America: Food Animal Practice 16, 215-230.
38
72. Hoenig, M., McGoldrick, J.B., deBeer, M., Demacker, P.N.M., Ferguson, D.C., (2006). Activity and tissue-specific expression of lipases and tumor-necrosis factor α in lean and obese cats. Domestic Animal Endocrinology 30, 333-344. 73. Hoenig, M., Thomaseth, K., Waldron, M., Ferguson, D.C., (2007). Insulin sensitivity, fat distribution, and adipocytokine response to different diets in lean and obese cats before and after weight loss. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparat ive Physiology 292, R227-R234. 74. Holtenius, P., Holtenius, K., (1996). New aspects of ketone bodies in energy metabolism of dairy cows: a review. Journal of Veterinary Medicine Series A 43, 579-587. 75. Holtenius, K., Agenäs, S., Delavaud, C., Chilliard, Y., (2003). Effects of feeding intensity during the dry period. 2. Metabolic and hormonal responses. Journal of Dairy Science 86, 883-891. 76. Hossain, P., Bisher Kawar, .D., Meguid El Nahas, M.D., (2007). Obesity and diabetes in the developing world – a growing challenge. New England Journal of Medicine 356, 213-215. 77. Hotamisligil, G.S., (2006). Inflammation and metabolic disorders. Nature 444, 860-867. 78. Huang, X., Chen, Y, Zhang, H., Ma, Q, Zhang, Y.W, Xu, H., (2012). Salubrinal attenuates βamyloid-induced neuronal death and microglial activation by inhibition of the NF-κB pathway. Neurobiology of Aging 33, 1007.e9-1007.e17. 79. Hutjens, M.F., (1991) Feed Additives: which, when, and why. Food Animal Practice 7, 525540. 80. Ingvartsen, K.L., Boisclair, Y.R., (2001). Leptin and the regulation of food intake, energy homeostasis and immunity with special focus on periparturient ruminants. Domestic Animal Endocrinology 21, 215-250. 81. Invernizzi, G., Naeem, A., Loor, J.J., (2011). Short communication: endoplasmatic reticulum stress gene network expression in bovine mammary tissue during the lactation c ycle. Journal of Dairy Science 95, 2562-2566. 82. Jaso-Friedman, L., Leary, J.H., Praveen, K., Waldron, M., Hoenig, M., (2008). The effects of obesity and fatty acids on the feline immune system. Veterinary
Immunology
and
Immunopathology 122, 146-152. 83. Ji, P., Osorio, J.S., Drackley, J.K., Loor, J.J., (2012). Overfeeding a moderate energy diet prepartum does not impair bovine subcutaneous adipose tissue insulin signal transduction and dnduces marked changes in peripartal gene network expression. Journal of Dairy Science 95, 4333-4351. 84. Ji, P., Drackley, J.K., Khan, M.J., Loor, J.J., (2014a). Inflammation- and lipid metabolism related gene network expression in viscera land subcutaneous adipose depots of Holstein Cows. Journal of Dairy Science 97, 3441-3448. 85. Ji, P., Drackley, J.K., Khan, M.J., Loor, J.J., (2014b). Overfeeding energy upregulat es peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ-controlled adipogenic and lipolytic gene networks but does not affect proinflammatory markers in viscera and subcutaneous adipos e depots of Holstein cows. Journal of Dairy Science 97, 3431-3440.
39
86. Jorritsma, R., Jorritsma, H., Schukken, Y.H., Wentink, G.H., (2000). Relationships between fatty liver and fertility and some periparturient diseases in commercial Dutch dairy herds. Theriogenology 54, 1065-1074. 87. Kacheva, S., Lenzen, S., Gurgul-Convey, E., (2011). Differential effects of proinflammat ory cytokines on cell death and ER stress in insulin-secreting INS1E cells and the involvement of nitric oxide. Cytokine 55, 195-201. 88. Kahn, S.E., Hull, R.L., Utzschneider, K.M., (2006). Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 444, 840-846. 89. Kawasaki, N., Asada, R., Saito, A., Kanemoto, S., Imaizumi, K., (2012). Obesity -induced endoplasmic reticulum stress causes chronic inflammation in adipose tissue. Scientific report s 2, 799. 90. Kim, J.H., Kim, S.H., Im, J.A., Lee, D.C., (2010). The relationship between visfatin and metabolic syndrome in postmenopausal women. Maturitas 67, 67-71. 91. Kimura, K., Goff, J.P, Kehrli Jr., M.E., (1999). Effect of the presence of the mammary gland on expression of neutrophil adhesion molecules and myeloperoxidase activity in periparturient dairy cows. Journal of Dairy Science 82, 2385-2392. 92. Kimura, K., Goff, J.P., Kehrli, M.E., Reinhardt, T.A., (2002). Decreased neutrophil function as a cause of retained placenta in dairy cattle. Journal of Dairy Science 85, 544-550. 93. Kimura, K., Reinhardt, T.A., Goff, J.P., (2006). Parturition and hypocalcemia blunts calcium signals in immune cells of dairy cattle. Journal of Dairy Science 89, 2588-2595. 94. Knowler, W.C., Barrett-Connor, E., Fowler, S.E., Hamman, R.F., Lachin, J.M., Walker, E.A., Nathan, D.M., (2002). Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervent ion or metformin. New England Journal of Medicine 346, 393-403. 95. Lacetera, N., Scalia, D., Bernabucci, U., Ronchi, B., Pirazzi, D., Nardone, A., (2005). Lymphocyte functions in overconditioned cows around parturition. Journal of Dairy Science 88, 2010-2016. 96. Ladiges, W., Knoblaugh, S.E., Morton, J.F., Korth, M.J., Sopher, B.L., Baskin, C.R., MacAuley, A., Goodman, A.G., LeBoeuf, R.C., Katze, M.G., (2005). Pancreatic β-cell failure and diabetes in mice with a deletion mutation of the endoplasmic reticulum molecular chaperone gene P58IPK. Diabetes 54, 1074-1081. 97. Lee, A.S., (2005). The ER Chaperone and Signaling Regulator GRP78/BiP as a Monitor of Endoplasmic Reticulum Stress. Methods 35, 373-381. 98. Lei, K.L., Davis, R.J., (2003). JNK phosphorylation of Bim-related members of the Bcl2 family induces Bax-dependent apoptosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100, 2432-2437. 99. Lemor, A., Hosseini, A., Sauerwein, H., Mielenz, M., (2009). Transition period-related Changes in the abundance of the mRNAs of adiponectin and its receptors, of visfatin, and of fatty acid binding receptors in the adipose tissue of high-yielding dairy cows. Domestic Animal Endocrinology 37, 37-44.
40
100. Li, Y., Schwabe, R.F., DeVries-Seimon, T., Yao, P.M., Gerbod-Giannone, M.C., Tall, A.R., Davis,
R.J., Flavell,
R., Brenner,
D.A., Tabas, I., (2005a).
Free cholesterol-loaded
macrophages are an abundant source of tumor necrosis factor-α and interleukin-6. The Journal of Biological Chemistry 280, 21763-21772. 101. Li, L., Mamputu, J-C., wiernsperger, N., Renier, G., (2005b). Signalling pathways involved in human vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression induced by leptin: inhibitory effect of metformin. Diabetes 54, 2227-2234. 102. Libby, P., Okamoto, Y., Rocha, V.Z., Folco, E., (2010). Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice. Circulation Journal 74, 213-220. 103. Lindholm, D., Wootz, H., Korhonen, L., (2006). ER stress and neurodegenerative diseases. Cell Death and Differentiation 13, 385-392. 104. Lottenberg, A.M., Afonso, M.S., Lavrador, M.S.F., Machado, R.M., Nakandakare, E.R., (2012). The role of dietary fatty acids in the pathology of metabolic syndrome. The Journal of Nutritional Biochemistry 23, 1027-1040. 105. Lugogo, N.L., Bappanad, D., Kraft, M., (2011). Obesity, metabolic dysregulation and oxidative stress in asthma. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects 1810, 1120-1126. 106. Maeda, K., Cao, H., Kono, K., Gorgun, C.Z., Furuhashi, M., Uysal, K.T., Cao, Q., Atsumi, G., Malone, H., Krishnan, B., Minokoshi, Y., Kahn, B., Parker, R.A., Hotamisligil., G.S., (2005). Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins control integrated metabolic responses in obesity and diabetes. Cell Metabolism 1, 107-119. 107. Malhotra, J.D., Kaufman, R.J., (2007). The endoplasmic reticulum and the unfolded protein response. Seminars in Cell and Developental Biology 18, 716-731. 108. Mansour, M., (2014). The roles of peroxisome proliferator-activated receptors in the metabolic syndrome. Progress in Molecular Biology and Translational Science 121, 217-266. 109. Matsuda, M., Shimomura, L., (2013). Increased oxidative stress in obesity: implications for metabolic syndrome, diabetes, hypertension, dysipidemia, atherosclerosis, and cancer. Obesity Research & Clinical Practice 7, e330-e341. 110. Moller, D.E., Kaufman, K.D., (2005). Metabolic syndrome: a clinical and molecular perspective. Annual Review of Medicine 56, 45-62. 111. Morrow, D.A., (1976). Fat cow syndrome. Journal of Dairy Science 59, 1625-1629. 112. Mukesh, M., Bionaz, M., Graugnard, D.E., Drackley, J.K., Loor, J.J., (2010). Adipose tissue depots of Holstein cows are immune responsive: inflammatory gene expression in vitro. Domestic Animal Endocrinology 38, 168-178. 113. Murdolo, G., Piroddi, M., Luchetti, F., Tortoioli, C., Canonico, B., Zerbinati, C., Galli, F., Luliano, L., (2013). Oxidative stress and lipid peroxidation by-products at the crossroad between adipose organ dysregulation and obesity-linked insulin resistance. Biochimie 95, 585-594. 114. O’Boyle, N., Corl, M., Gandy, J.C., Sordillo, L.M., (2006). Relationship of body condition score and oxidant stress to tumor necrosis factor expression in c attle. Veterinary Immunology and Immunopathology 113, 297-304.
41
115. Ohtsuka, H., Koiwa, M., Hatsugaya, A., Kudo, K, Hoshi, F., Itoh, N., Yokota, H., Okada, H., Kawamura, S., (2001). Relationship between serum TNF activity and insulin resistance in dairy cows affected with naturally occurring fatty liver. Journal of Veterinairy Medical Science 63, 1021-1025. 116. Opsomer, G., Gröhn, Y.T., Hertl, J., Coryn, M., Deluyker, H., de Kruif, A., (2000). Risk factors for post partum ovarian dysfunction in high producing dairy cows in Belgium: a field study. Theriogenology 53, 841-857. 117. Ospina, P.A., Nydam, D.V., Stokol, T., Overton, T.R., (2010). Evaluation of Nonesterified Fatty Acids and β-hydroxybutyrate in transition dairy cattle in the northeastern United States: critical tresholds for prediction of clinical diseases. Journal of Dairy Science 93, 546-554. 118. Oviedo-Boyso, J., Valdez-Alarcón, J.J., Cajero-Juárez, M., Ochoa-Zarzosa, A., López-Meza, J.E., Bravo-Patiño, A.B., Baizabal-Aguirre, V.M., (2007). Innate immune response of bovine mammary gland to pathogenic bacteria responsible for mastitis. Journal of Infection 54, 399409. 119. Özcan, U., Cao, Q., Yilmaz, E., Lee, A-H., Iwakoshi, N.N., Özdelen, E., Tuncman, G., Görgün, C., Glimcher, L.H., Hotamisligil, G.S., (2004). Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science 306, 457-461. 120. Özcan, U., Yilmaz, E., Özcan, L., Furuhashi, M., Vaillancourt, E., Smith, R.O., Görgün, C.Z., Hotamisligil., G.S., (2006). Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Science 313, 1137-1140. 121. Palakurthi, S.S., Aktas, H., Grubissich, L.M., Mortensen, R.M., Halperin, J.A., (2001). Anticancer effects of thiazolidinediones are independent of peroxisome proliferator-activat ed receptor γ and mediated by inhibition of translation initiation. Cancer Research 61, 6213-6218. 122. Patel, S.M., Ratcliffe, S.J., Reilly, M.P., Weinstein, R., Bhasin, S., Blackman, M.R., Cauley, J.A., Sutton-Tyrrell, K.S., Robbins, J., Fried, L.P., Cappola, A.R., (2009). Higher serum testosterone concentration in older women is associated with insulin resistance, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 94, 4776-4784. 123. Pavlocić, D., Kocić, R., Kocić, G., Jevtović, T., Radenković, S., Mikić, D., Stojanović, M., Djordjević, P.B., (2000). Effect of four-week metformin treatment on plasma and erythrocyte antioxidative defense ezymes in newly diagnosed obese patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2, 251-256. 124. Pedernera, M., Celi, P., García, S.C., Salvin, H.E., Barchia, I., Fulkerson, W.J., (2010). Effect of diet, energy balance and milk production on oxidative stress in early -lactating dairy cows on grazing pasture. The Veterinary Journal 186, 352-357. 125. Pereira, L.O., Lancha, A.H., (2004). Effect of insulin and contraction up on glucose transport in skeletal muscle. Progress in Biophysics & Molecular Biology 84, 1-27. 126. Pinotti, L., Baldi, A., Politis, I., Rebucci, R., Sangalli, L., Dell’Orto, V., (2002). Rumen-protected choline administration to transition cows: effects on milk production and vitamin E status. Journal of Veterinary Medicine Series A 50, 18-21.
42
127. Pires, J.A.A., Souza, A.H., Grummer, R.R., (2007). Induction of hyperlipidemia by intravenous infusion of tallow emulsion causes insulin resistance in Holstein c ows. Journal of Dairy Science 90, 2735-2744. 128. Pittas, A.G., Joseph, N.A., Greenberg, A.S., (2004). Adipocytokines and insulin resistance. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89, 447-452. 129. Power, M.L., Schulkin, J., (2012). Maternal obesity, metabolic disease, and allostatic l oad. Physiology & Behaviour 106, 22-28. 130. Raddatz, J.R., (2008). Measurement of adiponectin in lactation dairy cows and adiponectin, insulin, NEFA, and glucagon concentrations during an IVGTT and an IVIT in lactating vs. non lactating Holstein cows. Thesis for the degree Master of Animal Science, Raleigh, Nort h Carolina, 1-69. 131. Roche, J.R., Friggens, N.C., Kay, J.K., Fisher, M.W., Stafford, K.J., Berry, D.P., (2009). Invit ed review: Body condition score and its association with dairy cow productivity, health, and welfare. Journal of Dairy Science 92, 5769-5801. 132. Roche, J.R., Kay, J.K., friggens, N.C., Loor, J.J., Berry, D.P., (2013). Assessing and managing body condition score for the prevention of metabolic disease in dairy cows. Veterinary Clinics of North America: Food Animal Practice 29, 323-336. 133. Ron, D., Walter, P., (2007). Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nature Reviews Molecular Cell Biology 8, 519-529. 134. Saltiel, A.R., (2010). Fishing out a sensor for anti-inflammatory oils. Cell 142, 672-674. 135. Santomauro, A.T., Boden, G., Silva, M.E., Rocha, D.M., Santos, R.F., Ursich, M.J., Strassmann, P.G., Wajchenberg, B.L., (1999). Overnight lowering of free fatty acids with Acipimox improves insulin resistance and glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes 48, 1836-1841. 136. Schäfer, K., Halle, M., Goeschen, C., Dellas, C., Pynn, M., Loskutoff, D.J., Konstantinides, S., (2004). Atherosclerosis and lipoproteins: leptin promotes vascular remodeling and neointimal growth in mice. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 24, 112-117. 137. Schröder, M., Kaufman, R.J., (2005). The mammalian unfolded protein response. Annual Review of Biochemistry 74, 739-789. 138. Seo, H.Y, Kim, M.K., Min, A.K., Kim, H.S., Ryu, S.Y., Kim, N.K., Lee, K.M., Kim, H.J., Choi, H.S., Lee, K.U., Park, K.G., Lee, I.K., (2010). Endoplasmic reticulum stress-induced activation of activating transcription factor 6 decreases cAMP-stimulated hepatic gluconeogenesis via inhibition of CREB. Endocrinology 151, 561-568. 139. Sharma, N.K., Das. S.K., Mondal, A.K., Hackney, O.G., Chu, W.S., Kern, P.A., Rasouli, N., Spencer, H.J., Yao-Borengasser, Y., Elbein, S.C., (2008). Endoplasmic reticulum stress markers are associated with obesity in nondiabetic s ubjects. Journal of Endocrinology & Metabolism 93, 4532-4541. 140. Sheikh, M.Y., Choi, J., Qadri, I., Friedman, J.E., Sanyal, A.J., (2008). Hepatitis C virus infection: molecular pathways to metabolic syndrome. Hepatoloy 47, 2127-2133.
43
141. Sheldon, I.M., Dobson, H., (2004). Postpartum uterine health in cattle. Animal Reproduction Science 82-83, 295-306. 142. Singer, G., Granger, N., (2007). Inflammatory responses underlying the microvascular dysfunction associated with obesity and insulin resistance. Microcirculation 14, 375-387. 143. Slingerland, L.I., Fazilova, V.V., Plantinga, E.A., Kooistra, H.S., Beynen, A.C., (2009). Indoor confinement and physical inactivity rather than the proportion of dry food are risk factors in the development of feline type 2 diabetes mellitus. The Veterinary Journal 179, 247-253. 144. Smith, K.L., Stebulis, S.E., Waldron,
M.R., Overton,
T.R., (2007).
Prepartum
2,4
thiazolidinedione alters metabolic dynamics and dry matter intake of dairy c ows. Journal of Dairy Science 90, 3660-3670. 145. Sordillo, L.M., Contreras, G.A., Aitken, S.L., (2009).
Metabolic factors affecting the
inflammatory response of periparturient dairy cows. Animal Health Research Revieuws 10, 5363. 146. Sordillo, L.M., (2013). Selenium-dependent Regulation of Oxidative Stress an Immunity in Perioparturient Dairy Cattle. Veterinary Medicine International 2013. 147. Sordillo, L.M., Raphael, W., (2013). Significance of metabolic stress, lipid mobilization, and inflammation on transition cow disorders. Veterinary Clinics of North America: Food Animal Practice 29, 267-278. 148. Steylen, P.M.J., Van der Heijden, F.M.M.A., Verhoeven, W.M.A., Kok, J.D.H., Van Soest, M., Tuinier, S., (2009). Metabool syndroom bij de behandeling met clozapine. Pharmaceutisc h Weekblad 144, 96-100. 149. Szegezdi, E., Logue, S.E., Gorman, A.M., Samali, A., (2006). Mediators of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis. EMBO reports 7, 880-885. 150. Tabata, Y, Takano, K, Ito, T., Linuma, M., Yoshimoto, T., Miura, H., Kitao, Y., Ogawa, S., Hori, O., (2007). Vaticanol B, a resveratrol tetramer, regulates endoplasmic reticulum stress and inflammation. American Journal of Physiology 293, C411-C418. 151. Tamashiro, K.L., Sakai, R.R., Shively, C.A., Karatsoreos, I.N., Reagan, L.P., (2011). Chronic stress, metabolism, and metabolic syndrome. Stress 14, 468-474. 152. Tu, B.P., Weissman, J.S., (2002). The FAD- and O2-dependent reaction cycle of Ero1mediated oxidative protein folding in the endoplasmic reticulum. Molecular Cell 10, 983-994. 153. Tvarijonaviciute, A., Ceron, J.J., Holden, S.L., Morris, P.J., Biourge, V., German, A.J., (2012). Effects of weight loss in obese cats on biochemical analytes related to inflammation and glucose homeostasis. Domestic Animal Endocrinology 42, 129-141. 154. Van de Velde, H., Janssens, G.P.J., De Rooster, H., Polis, I., Peters, I., Ducatelle, R., Nguyen, P., Buyse, J., Rochus, K., Xu, J., Verbrugghe, A., Hesta, M., (2013). The cat as a model for human obesity: insights into depot-specific inflammation associated with feline obesity. British Journal of Nutrition 110, 1326-1335. 155. Van Soom, A., Vandaele, L., Goossens, K., Heras, S., Wydooghe, E., Rahman, M.B., Kamal, M.M., Van Eetvelde, M., Opsomer, G., Peelman, L., (2012). Epigenetics and the periconception environment in ruminants. Proceedings of the Belgian Royal Academies of Medicine 2, 1-23.
44
156. Verbrugghe, A., Janssens, G.P.J., Van de Velde, H., Cox, E., De Smet, S., Vlaeminck, B., Hesta, M., (2014). Failure of a dietary model to affect markers of inflammation in domestic cats. BMC Veterinary Research 10. 157. Verkest, K.R., (2014). Is the metabolic syndrome a useful clinical concept in dogs? A review of the evidence. The Veterinary Journal 199, 24-30. 158. Vick, M.M., Sessions, D.R., Murphy, B.A., Kennedy, E.L., Reedy, S.E., Fit zgerald, B.P., (2006). Obesity is associated with altered metabolic and reproductive activity in the mare: effects of metformin on insulin sensitivity and reproductive
cyclicity. Reproduction,
Fertility and
Development 18, 609-617. 159. Vick, M.M., Adams, A.A., Murphy, B.A., Sessions, D.R., Horohov, D.W., Cook, R.F., Shelton, B.J., Fitzgerald, B.P., (2007). Relationships among inflammatory cytokines, obesity, and insulin sensitivity in the horse. Journal of Animal Science 85, 1144-1155. 160. Visioli, F., (2011). Nutritional support in the pharmalogical treatment of metabolic s yndrome. European Journal of Pharmacology 668, S43-S49. 161. Wang, Y.Q., Puntenney, S.B., Forsberg, N.E., (2004). Identification of the mechanisms by which omnigen-AF, a nutritional supplement, augments immune function in ruminant livestock. Proceedings - American Society of Animal Science Western Section 55, 349-352. 162. Wathes, D.C., Fenwick, M., Cheng, Z., Bourne, N., Llewellyn, S., Morris, D.G., Kenny, D., Murphy, J., Fitzpatrick, R., (2007). Influence of negative energy balance on cyclicity and fertility in the high producing dairy cow. Theriogenology 68, S232-S241. 163. Weisberg, S.P., McCann, D., Desai, M., Rosenbaum, M., Leibel, R.L., Ferrante Jr, A.W., (2003). Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. Journal of Clinical Investigation 112, 1796-1808. 164. Wellen, K.E., Hotamisligil, G.S., (2005). Inflammation, stress, and diabetes. Journal of Clinical Investigation 115, 1111-1119. 165. Wu, J., Rutkowski, D.T., Dubois, M., Swathirajan, J., Saunders, T., Wang, J., Song, B., Yau, D.Y., Kaufman, R.J., (2007). ATF6α optimizes long-term endoplasmic reticulum function to protect cells from chronic stress. Developmental Cell 13, 351-364. 166. Wyss-Coray, T., Mucke, L., (2002). Inflammation in neurodegenerative disease – a doubleedged Sword. Neuron 35, 419-432. 167. Yan, W., Frank, C.L., Korth, M.J., Sophers, B.L., Novoa, I., Ron, D., Katze, M.G., (2002). Control of PERK eIF2α kinase activity by the endoplasmic reticulum stress-induced molecular chaperone P58IPK. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99, 15920-15925. 168. Yuan, M., Konstantopoulos, N., Lee, J., Hansen, L., Li, Z-W., Karin, M., Shoelson, S.E., (2001). Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates of targeted disruption of IkkB. Science 293, 1673-1677. 169. Zhang, K, Kaufman, R.J., (2008). From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response. Nature 454, 455-462. 170. Zhang, Y., Scarpace, P.J., (2006). The role of leptin resistance and obesity. Physiology & Behaviour 88, 249-256. 45
