UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2012 – 2013
PASTEURELLA MULTOCIDA BIJ KONIJNEN EN ANDERE DIERSOORTEN door Ben JURGENS
Promotoren:
Prof. Dr. K. Hermans Dierenarts I. Moeremans
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef © 2013 Ben Jurgens
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2012 – 2013
PASTEURELLA MULTOCIDA BIJ KONIJNEN EN ANDERE DIERSOORTEN door Ben JURGENS
Promotoren:
Prof. Dr. K. Hermans Dierenarts I. Moeremans
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef © 2013 Ben Jurgens
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
VOORWOORD
Graag zou ik bij deze mijn promotor en medepromotor willen bedanken voor het mogelijk maken van deze literatuurstudie. In de eerste plaats wil ik mijn promotor Prof. Dr. Katleen Hermans bedanken voor alle hulp die ze mij heeft gegeven gedurende de opbouw van deze literatuurstudie. Het was erg fijn en leerzaam om met haar samen te werken. Daarnaast zou ik ook graag Dierenarts I. Moeremans willen bedanken dat ze als medepromotor van deze literatuurstudie bereid is mijn verslag te lezen en te beoordelen. Bedankt! Ben Jurgens
INHOUDSOPGAVE PASTEURELLA MULTOCIDA BIJ KONIJNEN EN ANDERE DIERSOORTEN VOORWOORD SAMENVATTING INLEIDING LITERATUURSTUDIE 1. Etiologie 1.1 Geschiedenis 1.2 De subspecies 1.3 Kiemeigenschappen 1.4 Serotyperingsysteem van Pasteurella multocida 2. Pathogenese 2.1 Inleiding 2.2 Infectiewegen en overdracht 2.3 Predisponerende factoren voor ziekte 2.4 Virulentiefactoren 2.4.1 Inleiding 2.4.2 Het kapsel 2.4.3 Lipopolysacchariden (LPS) 2.4.4 Mechanismen voor de opname van ijzer 2.4.5 Adhesines en fimbriae 2.4.6 Enzymen 2.4.7 PMT 3. Het klinische beeld 3.1 Inleiding 3.2 Pasteurellose bij konijnen 3.3 Pasteurellose bij andere diersoorten 3.3.1 Inleiding 3.3.2 Pasteurellose bij vogels 3.3.3 Pasteurellose bij varkens 3.3.4 Pasteurellose bij runderen 3.4 Pasteurellose bij de mens 4. De behandeling van pasteurellose bij het konijn 4.1 Inleiding 4.2 Onderzoek naar de behandeling van pasteurellose bij het konijnen 4.3 Overwegingen bij het gebruik van antibiotica bij het konijn BESPREKING REFERENTIES BIJLAGEN
P.1 P.2 P.3 P.3 P.3 P.3 P.4 P.4 P.5 P.5 P.5 P.6 P.6 P.6 P.6 P.7 P.7 P.8 P.8 P.8 P.9 P.9 P.9 P.11 P.11 P.11 P.12 P.13 P.14 P.15 P.15 P.15 P.18 P.19 P.20 P.25
SAMENVATTING
In 1880 isoleerde Louis Pasteur voor het eerst het etiologisch agens van pasteurellose bij vogels. In 1939 kreeg dit agens door Rosenbusch en Merchant de nu nog steeds algemeen toegepaste naam Pasteurella multocida. Sindsdien is er veel onderzoek uitgevoerd naar dit micro-organisme. P. multocida is in alle opzichten een erg veelzijdige bacterie. De kiem is erg variabel en complex qua antigene variatie, is divers in zijn pathogenese en kent een breed gastheerspectrum. Verschillende virulentiefactoren voor een succesvolle kolonisatie en het veroorzaken van ziekte bij de gastheer zijn al geïdentificeerd. De bacterie kan asymptomatisch worden meegedragen door zijn gastheer of zich uiten in een breed scala aan mogelijke klinische symptomen. P. multocida is een veelvoorkomend, facultatief pathogeen, micro-organisme bij heel wat verschillende diersoorten en de mens. De bacterie is de oorzaak van veel verschillende ziektebeelden bij zowel wilde als gedomesticeerde dieren. Economisch kan de kiem van groot belang zijn. Bij konijnen is pasteurellose één van de belangrijkste infectieuze ziekten. De bacterie komt in de meeste konijnenhouderijen endemisch voor, naast het subklinisch voorkomen van de kiem bij deze diersoort zijn er vele klinische vormen mogelijk. Bij de andere gedomesticeerde diersoorten zijn de belangrijkste ziekten van economische betekenis: vogelcholera bij pluimvee, progressieve atrofische rhinitis bij het varken en enzoötische bronchopneumonie en hemorragische septicemie bij runderen. Pasteurellose is ook een zoönose, wereldwijd zorgt P. multocida sporadisch voor infectie bij de mens. De meeste gevallen van pasteurellose bij de mens worden veroorzaakt door bijtwondinfecties of krabletsels. Naar de behandeling en preventie van P. multocida bij het konijn is al veel onderzoek gedaan. In de praktijk is het moeilijk pasteurellose te behandelen en te voorkomen. Preventieve maatregelen zijn belangrijk in het voorkomen van ziektegevallen.
Key words: disease - Pasteurella multocida - pathogenesis - rabbit - treatment
INLEIDING
Pasteurella multocida is een kleine coc- tot staafvormige bacterie. In 1880 werd deze bacterie voor het eerst geïsoleerd bij een zieke vogel door Louis Pasteur (Weber et al., 1984). Sindsdien is er erg veel onderzoek uitgevoerd naar, wat gebleken is, een zeer diverse kiem. Tot op heden wordt er nog veel onderzoek uitgevoerd naar de pathogenese van de kiem (Dziva et al., 2008) en de mogelijke behandelingsmethoden en bestrijdingstechnieken van pasteurellose. Bij vrijwel alle diersoorten en de mens komt de bacterie voor, dit hoeft zeker niet gepaard te gaan met ziekte, de kiem kan asymptomatisch door zijn gastheer meegedragen worden. Wanneer er daarentegen wel ziekte optreedt kan een heel breed symptomenbeeld worden waargenomen. De weerstand van het dier, omgevingsfactoren en de virulentie van de kiem bepalen het al dan niet optreden van ziekte (Budniak et al., 2012). Ziekte tengevolge van P. multocida wordt aangeduid met de term ‘’pasteurellose’’. Deze literatuurstudie had in het bijzonder tot doel om pasteurellose bij het konijn te situeren, daarnaast werd ook aandacht besteed aan de ziekte bij andere diersoorten en de mens. In hoofdstuk 1 zal de etiologie van pasteurelose worden besproken. O.a. de eigenschappen van de kiem en de indeling van het species zullen hierin aan bod komen. Nadien zal in hoofdstuk 2 de pathogenese en de belangrijkste virulentiefactoren van P. multocida worden besproken. Bij het ziektebeeld van pasteurellose in hoofdstuk 3 zal in het bijzonder de nadruk worden gelegd op de symptomen en letsels bij het konijn. Daarnaast zullen de belangrijkste, van economisch belang zijnde, ziekten bij andere gedomesticeerde dieren worden besproken. Ook het zoönotisch belang en het klinisch beeld bij de mens zal aan bod komen. Tot slot zal in het laatste hoofdstuk de behandeling van pasteurellose bij het konijn worden besproken.
2
LITERATUURSTUDIE
1. Etiologie
1.1 Geschiedenis Bacteriën van het genus Pasteurella werden voor het eerst geobserveerd in 1877 in het bloed van vogels met vogelcholera. Drie jaar later, in 1880 isoleerde Louis Pasteur (zie figuur 1) het oorzakelijke agens van de aandoening bij de vogels en vernoemde de bacterie naar zichzelf (Weber et al., 1984). Lange tijd dacht men dat de bacteriën
welke
werden
geïsoleerd
bij
verschillende diersoorten, steeds een ander Figuur 1. Louis Pasteur (van www.time.com)
species betroffen. Later bleek dat de meeste isolaten biotypes waren van hetzelfde species.
Pas in 1939 werd door Rosenbusch en Merchant de naam Pasteurella multocida aan de kiem gegeven, deze naam wordt nu nog steeds algemeen gebruikt.
1.2 De subspecies Het species Pasteurella multocida is onderverdeeld in 4 subspecies: Pasteurella multocida subspecies multocida, gallicida, septica en de in 2002 beschreven tigris (Capitini et al., 2002), (Harper et al., 2006), (Boyce et al., 2010). P. multocida subspecies multocida is de meest belangrijke, het heeft een breed ziektespectrum en de mogelijkheid vele wilde en gedomesticeerde diersoorten te infecteren (Hatfaludi et al., 2010). Het subspecies multocida is ook de belangrijkste oorzaak van pasteurellose bij de mens.
3
1.3 Kiemeigenschappen P.
multocida
beweeglijke,
is
een
kleine
gramnegatieve,
coc-
tot
niet
staafvormige
(coccobacillus) bacterie (Weber et al., 1984), (Chen et al., 2002). De bacteriën behorend tot het genus Pasteurella hebben afmetingen van 1,0-2,0 µm in lengte bij 0,3-1,0 µm diameter (Boyce
et
al.,
2010).
De
kiem
is
niet
sporenvormend en facultatief anaeroob (Weber et al., 1984). P. multocida komt meestal afzonderlijk of in paren voor, soms is de kiem gerangschikt in kettingen of filamenten. Bij cytologie met een Giemsa of Wright’s kleuring
Figuur 2. Gramkleuring P. multocida bacteriën. Foto: Ben Jurgens.
worden de kiemen bipolair gekleurd. Na 1-2 dagen in een droge omgeving sterft de kiem af. De bacterie is gevoelig aan de meeste courant gebruikte desinfectantia (Krodekon et al., 1999). In figuur 2 is een gramkleuring van de P. multocida kiemen te zien, hierop worden de bacteriën rood aangekleurd.
1.4 Serotyperingsysteem van Pasteurella multocida P. multocida is variabel en complex qua antigene variatie. Het serotyperingsysteem is gebaseerd op de combinatie van kapsel en somatische antigenen. De aanduiding van de verschillende serotypes gebeurd middels een letter en cijfer combinatie. De letters geven aan welk kapseltype het betreft en de cijfers geven het somatisch type weer. Op basis van de kapselantigenen worden de P. multocida stammen geclassificeerd in 5 serogroepen (A, B, D, E en F). Verdere onderverdeling in serotypes is gebaseerd op de 16 gekende verschillende somatische types (1 t/m 16) (Rimler en Rhoades, 1987), (Confer et al., 2001). De indeling in somatische types is voornamelijk gebaseerd op de lipopolysaccharide celwandantigenen (Harper et al., 2006).
4
2. Pathogenese
2.1 Inleiding P. multocida is een uiterst veelzijdige pathogeen (Harper et al., 2006). De hoge antigene variabiliteit, het brede gastheerspectrum en de verschillende mogelijke wijzen van infectie maken de kiem zeer divers (Ewers et al., 2004). Infecties worden over het algemeen aangeduid met de term ‘’pasteurellose’’. Vele virulentiefactoren zijn al geïdentificeerd, er lijkt geen sprake te zijn van gastheerspecifieke factoren (Dziva et al., 2008).
2.2 Infectiewegen en overdracht P. multocida is een facultatief pathogeen micro-organisme, hetgeen wil zeggen dat bij gezonde dieren en mensen, de bacterie kan voorkomen zonder problemen te veroorzaken (Budniak et al., 2012). De kiem komt voor bij verschillende diersoorten, de dieren dragen de kiem vaak met zich mee ter hoogte van de mondholte, de nasopharynx en de bovenste luchtwegen. Men spreekt ook wel van ‘’dragers’’. De kiem wordt vaak beschouwd als behorend tot de normale microbiota bij de dieren (Wilson en Ho, 2013). Overdracht van P. multocida tussen dieren onderling en van dier op mens is mogelijk op verschillende manieren. Direct fysisch contact is wellicht de eenvoudigste manier om de kiem over te dragen. Bij niezen of hoesten kan de kiem ook worden overgedragen via aerosols. Bij konijnen vindt overdracht vooral plaats via de aerogene weg, er kan ook sprake zijn van infectie via de perorale of genitale weg. De overdracht van pasteurellose bij konijnen via contact zou in de acute fase van de infectie makkelijker verlopen dan wanneer er sprake is van een chronische infectie met de kiem (DiGiacomo et al., 1987) Zoönotische overdracht van de kiem op de mens gebeurt meestal via de beet van een dier of bij contact met secreten uit de neus van een dier (Wilson en Ho, 2013). Het is in het algemeen niet goed geweten hoe de kiem na de initiële kolonisatie, via de slijmvliezen binnendringt tot in de bloedbaan (Harper et al., 2006).
5
2.3 Predisponerende factoren voor ziekte De weerstand van het dier, de omgevingsfactoren en de virulentie van de stam van P. multocida spelen een rol in het al dan niet ontstaan van klinische symptomen. De weerstand van het dier kan door vele verschillende factoren worden beïnvloed, waaronder bijvoorbeeld stress bij transport van de dieren. Andere predisponerende factoren die aanleiding geven tot makkelijker aanslaan van de infectie zijn o.a. een vuile omgeving, vocht, tocht, koude, overbevolking, voedingsfouten en een hoge ammoniakconcentratie (Budniak et al., 2012).
2.4 Virulentiefactoren
2.4.1 Inleiding P. multocida beschikt over verschillende virulentiefactoren die een succesvolle kolonisatie van de gastheer mogelijk maken en al dan niet zorgen voor ziekte. Door gerichte en willekeurige mutagenese van de kiem werd het mogelijk verschillende virulentiefactoren te identificeren (Harper et al., 2006). De verschillende factoren die betrokken zijn bij de overleving van de kiem in de gastheer of die ziekte veroorzaken zijn o.a. het kapsel, lipopolysacchariden (LPS), mechanismen voor de opname van ijzer, adhesines en fimbriae, enzymen en het Pasteurella multocida toxine (PMT). Steeds worden de verschillende ziekten bij de dieren veroorzaakt door bepaalde serogroepen of serotypen van P. multocida (Ewers et al., 2004). In bijlage 1 is een figuur weergegeven met membraangeassocieerde proteïnen van P. multocida, waarvan verschillende als mogelijke virulentiefactoren kunnen optreden.
2.4.2 Het kapsel P. multocida kan op basis van de kapselantigenen ingedeeld worden in verschillende serogroepen. Het kapsel speelt een belangrijke rol in de weerstand tegenover fagocytose en het complement (Harper et al., 2006). Stammen die een kapsel bezitten zijn meer virulent dan stammen zonder kapsel (Tsuji en Matsumoto, 1989). Bij de genetische manipulatie van kiemen van serogroep A, waarbij men mutanten maakte zonder kapsel, werd aangetoond dat deze stammen zonder kapsel sterk verzwakt waren bij muizen en kippen (Chung et al., 2001). Er kan een verband worden gezien tussen het kapseltype van de kiem en de ziekte welke de bepaalde serogroep bij de diersoort veroorzaakt. Bij de progressieve atrofische rhinitis bij varkens is het kapseltype D welke verantwoordelijk is voor de atrofie van de neusschelpen door de productie van het Pasteurella multocida toxine (PMT). Kapseltype A en F zijn dan weer geassocieerd met de
6
vogelcholera bij pluimvee en bij hemorragische septicemie bij runderen zijn serogroep B en E verantwoordelijk voor de ziekte (Harper et al., 2006).
2.4.3 Lipopolysacchariden (LPS) Lipopolysacchariden zijn grote moleculen welke voorkomen in de buitenste membraan van P. multocida. Deze lipopolysacchariden zouden essentieel zijn bij de bescherming van de kiem in de gastheer en ook een cruciale rol spelen in het veroorzaken van ziekte. Deze endotoxinen stimuleren bij het dier de aanmaak van antistoffen (Harper et al., 2006). Horadagoda et al. voerden in 2002 een onderzoek uit naar het endotoxine. In een experiment werden buffels intraveneus ingespoten met het lipopolysaccharide van P. multocida serotype B:2, de symptomen die bij de dieren ontstonden waren vergelijkbaar aan hemorragische septicemie welke bij runderen voorkomt tengevolge van P. multocida.
2.4.4 Mechanismen voor de opname van ijzer Wanneer P. multocida zich in de gastheer wil vermeerderen heeft het nood aan vrij ijzer. De gastheer zorgt ervoor dat het gehalte aan vrij ijzer laag is, door het te binden aan eiwitten. P. multocida beschikt over meerdere mechanismen om ijzer uit zijn omgeving op te nemen (Harper et al., 2006). Op deze manier verzekert de kiem zich er van dat ze kan vermeerderen in de vijandige gastheeromgeving. De zogenaamde IROMPs (iron-regulated outer membrane proteins), worden onder invloed van de hoeveelheid ijzer in de omgeving al dan niet tot expressie gebracht. Deze hoogmoleculaire buitenste membraaneiwitten worden door de kiem, wanneer opgegroeid in een medium welke een ijzerchelator bevat, tot expressie gebracht. De membraaneiwitten worden daarentegen niet gedetecteerd wanneer P. multocida opgekweekt wordt in een medium met een overmaat aan ijzer (Snipes et al., 1988). Door Choi-kim et al. werd in 1991 onderzoek uitgevoerd naar de verbanden tussen deze hoogmoleculaire buitenste membraaneiwitten en de gewone buitenste membraaneiwitten. Stammen opgegroeid met een beperking in hoeveelheid ijzer, een overmaat aan ijzer en stammen bij in vivo omstandigheden, konden van elkaar worden onderscheiden. Er werd door de onderzoekers aangetoond dat IROMPs zowel in de media met een ijzerbeperking als bij in vivo omstandigheden tot expressie werden gebracht. Van de ijzeropname eiwitten wordt verondersteld dat ze een rol spelen in het veroorzaken van ziekte bij het dier. Van mutanten waarbij bepaalde van deze IROMPs werden geïnactiveerd, is geweten dat ze verzwakt waren wanneer ze werden toegediend aan muizen (Harper et al., 2006).
7
2.4.5 Adhesines en fimbriae Bepaalde oppervlaktecomponenten van P. multocida zouden het mogelijk maken dat de kiem zich aan bepaalde oppervlakken kan hechten. Aanhechting aan de gastheercellen of de extracellulaire matrix proteinen is voor de kiem een primaire voorwaarde om te koloniseren en infectie te veroorzaken. Ruffolo et al. toonden in 1997 de aanwezigheid van type 4 fimbriae aan bij P. multocida serogroep A, B en D. Deze fimbriae worden bij andere bacteriën gekarakteriseerd als zijnde virulentiefactoren, omwille van de rol die ze spelen bij de aanhechting van de kiem op oppervlakken in de gastheer. De rol van fimbriae in de virulentie van P. multocida is daarentegen nog niet bewezen, al is het wel waarschijnlijk dat deze fimbriae ook een rol spelen in de adhesie van de kiem aan oppervlakten (Harper et al., 2006).
2.4.6 Enzymen P. multocida zou ook over enzymen beschikken die als virulentiefactor kunnen worden geclassificeerd. Hyaluronidase, neuraminidase en proteasen zouden de kolonisatie en verspreiding van de kiem vergemakkelijken (Wilson en Ho, 2013). Alleen P. multocida serogroep B zou in staat zijn tot de productie van hyaluronidase (Carter en Chengappa, 1980), (Rimler en Rhoades, 1994).
2.4.7 PMT De laatste virulentiefactor zou het Pasteurella multodia toxine (PMT) zijn, dit is een dermonecrotisch toxine welke voornamelijk door serogroep D van P. multocida wordt gevormd (Harper et al., 2006). Dit toxine is verantwoordelijk voor de letsels bij varkens met progressieve atrofische rhinitis (Orth en Aktories, 2012). Dit grote eiwit veroorzaakt niet alleen atrofie van de neusschelpen bij varkens, maar ook bij het konijn (DiGiacomo et al., 1989), (Frymus et al., 1991). Het toxine veroorzaakt een ongecontroleerde proliferatie van osteoclasten, dit heeft tot gevolg dat er botresorptie optreedt. De neusschelpen krijgen niet de kans te regenereren doordat de osteoblasten in hun werking worden geremd (Mullan en Lax, 1998).
8
3. Het klinisch beeld
3.1 Inleiding Van de commensalen en facultatief pathogene bacteriën welke wereldwijd bij dieren kunnen worden teruggevonden, behoort P. multocida tot de meest voorkomende bij zowel gedomesticeerde als wilde dieren (Harper et al., 2006). P. multocida is zeer wijdverspreid onder dieren, vaak wordt de bacterie gevonden als onderdeel van de normale microbiota ter hoogte van de mondholte, neusholte en bovenste luchtwegen (Wilson en Ho, 2013). Het is een algemeen voorkomende bacterie in de luchtwegen en het gastrointestinaal stelsel van veel verschillende diersoorten (Chen et al., 2002). Naast het feit dat de bacterie vaak zonder problemen door de gastheer wordt meegedragen, is de kiem vaak de oorzaak van een scala aan ziekten bij dieren. P. multocida is het oorzakelijk agens van tal van economisch relevante ziekten bij dieren wereldwijd (Ewers et al., 2004), (Dziva et al., 2008). Bij de mens komt de bacterie ook voor, humane infecties zijn echter weinig frequent (Dziva et al., 2008). Algemeen gezien zijn alle ziekten die door P. multocida worden veroorzaakt, geassocieerd met bepaalde kapsel- en somatische types van de kiem (Ewers et al., 2004).
3.2 Pasteurellose bij konijnen Pasteurellose is een van de belangrijkste bacteriële ziekten bij gezelschapskonijnen, industriekonijnen en konijnen in laboratoria (Krodekon et al., 1999), (Rougier et al., 2006), (Boglarka et al., 2008). P. multocida kan subklinisch bij deze diersoort voorkomen of de oorzaak zijn van een grote variatie aan ziektes. Bij gezelschapskonijnen is de bacterie vaak betrokken bij aandoeningen ter hoogte van de bovenste luchtwegen (Rougier et al., 2006). P. multocida komt in de meeste konijnenhouderijen endemisch
voor,
vaak
is
de
kiem
intranasaal
gelokaliseerd bij de konijnen (Confer et al., 2001). Wanneer de dieren te maken krijgen met stress zoals bij transport van de dieren, overbevolking, een vuile omgeving of hoge concentraties aan ammoniak, dan kan het dragerschap van de kiem overgaan in ziekte (Confer et al., 2001). Figuur 3. Rhinitis bij een konijn t.g.v. P. Naast de subklinische vorm waarbij de dieren de kiem
multocida.
Foto:
zonder problemen bij zich dragen, kan P. multocida
Bijzondere
Gezelschapsdieren,
zich bij het konijn uiten in verschillende klinische
levende
Dieren
Afdeling en
Pluimvee, Wild-
Proefdieren,
vormen. De meest voorkomende vorm is de rhinitisvorm,Universiteit hierbij kanGent. frequent niezen en neusvloei worden opgemerkt (zie figuur 3). De neusvloei kan variëren van een sereus uitzicht in het
9
beginstadium, tot een meer mucopurulent uitzicht in het chronische stadium (Langan et al., 2000). De mediale zijde van de voorpoten kan geelverkleurd zijn door het regelmatig schoonhouden van de neusopeningen (Van Dyck et al., 1995). Er is sprake van een purulente ontsteking ter hoogte van de neusholte en sinussen, minder frequent kan een atrofie van de neusschelpen bij lijkschouwing worden gezien (DiGiacomo et al., 1989). De rhinitisvorm kan zich o.a. uitbreiden naar de conjunctiva en het middenoor (Van Dyck et al., 1995). P. multocida kan bij konijnen ook pneumonie veroorzaken (Deeb en DiGiacomo, 2000). De longontsteking kan zowel acuut als chronisch verlopen. Bij de acute vorm kan dyspnee, hoge koorts en
snelle
sterfte
worden
waargenomen.
Bij
de
chronische
vorm
ziet
men
zelden
ademhalingssymptomen, maar kunnen wel depressie en anorexie worden opgemerkt (Van Dyck et al., 1995). De kiem kan bij het konijn ook septicemie veroorzaken (Sanchez et al., 2004). Bij het binnendringen van de bacterie in de bloedsomloop kunnen ook abcessen worden gevormd in interne organen. Acute sterfte bij de dieren kan optreden ten gevolge van de septicemie. De septicemievorm zou vooral voorkomen op bedrijven welke voor het eerst met P. multocida te maken krijgen (Van Dyck et al., 1995). Naast de mogelijkheid tot de vorming van abcessen in interne organen kunnen ook subcutaan abcessen voorkomen tengevolge van P. multocida. Differentiaal diagnostisch dient men bij subcutane abcessen bij het konijn ook steeds te denken aan Staphylococcus aureus als mogelijke oorzaak (Krodekon et al., 1999), (Das en Risam, 2007). P. multocida kan ook de gehoorgang van het konijn koloniseren (DiGiacomo et al., 1983). Zowel het middenoor
als
het
binnenoor
kunnen
worden
aangetast. Ontsteking van het middenoor verloopt meestal symptoomloos (Snyder et al., 1973), bij otitis interna daarentegen kunnen verschillende symptomen worden waargenomen waaronder torticollis (zie figuur 4) en evenwichtsstoornissen (Krodekon, 1983), (Van Figuur 4. Torticollis t.g.v. otitis interna
Dyck et al., 1995). De aandoening kan zich ook
door
Foto: Afdeling
uitbreiden tot encephalitis en in verschillende delen van
Gezelschaps-
de hersenen kunnen abcessen voorkomen (Krodekon,
Dieren
1983).
P. multocida.
Pluimvee, dieren,
Bijzondere Wildlevende
en
Proefdieren, Universiteit Gent. Als laatste kan ook nog een genitale vorm van pasteurellose bij konijnen worden waargenomen, hierbij kunnen vruchtbaarheidsproblemen het gevolg zijn (Johnson en Wolf, 1993).
10
3.3 Pasteurellose bij andere diersoorten
3.3.1 Inleiding P. multocida is de oorzaak van veel verschillende ziektebeelden bij zowel wilde als gedomesticeerde dieren. De belangrijkste ziekten van economische betekenis bij gedomesticeerde dieren, naast pasteurellose bij het konijn, zijn vogelcholera bij pluimvee, progressieve atrofische rhinitis bij het varken en enzoötische bronchopneumonie en hemorragische septicemie bij runderen (Ewers et al., 2004).
3.3.2 Pasteurellose bij vogels P. multocida werd als eerste geïdentificeerd als het etiologisch agens van vogelcholera door Louis Pasteur in 1880 (Weber et al., 1984). Het subspecies multocida van P. multocida is de meest voorkomende oorzaak van vogelcholera, daarnaast kunnen ook subspecies septica en gallicida ziekte veroorzaken (Christensen en Bisgaard, 2000). Vogelcholera is een ernstige ziekte bij vogels, wereldwijd is de aandoening ook van groot economisch belang in de pluimvee-industrie (Christensen en Bisgaard, 1997). Het ziekteverloop kan variëren van acute tot subacute/chronische gevallen. Bij kalkoenen, fazanten en patrijzen ziet men vooral de acute vorm. De meer subacute/chronische gevallen worden vaker gezien bij kippen (Petersen et al., 2001). De meerderheid van de gevallen van acute vogelcholera worden veroorzaakt door serogroep A (Harper et al., 2006). De
klinische
verschijnselen
van
acute
vogelcholera zijn depressie, opgezette veren, koorts, anorexie, slijm in de bek, diarree en een
versnelde
ademhaling
(Rhoades
en
Rimler, 1989). Bij de acute infectie zijn er maar weinig letsels op te merken voor de
Figuur 5. Vogelcholera bij een eend. Meerdere
dood,
zal
bloedingen aanwezig op de serosae. Vnl. ter
hoofdzakelijk bestaan uit septicemie letsels.
hoogte van het epicard (zwarte pijl) zijn talrijke
De plotselinge dood is het gevolg van
bloedingen te zien. Op de lever zijn kleine
bacteriëmie en endotoxische shock. In figuur 5
necrosehaarden (witte pijl) zichtbaar (naar Wilkie
is het autopsiebeeld te zien van een eend met
et al., 2012).
het
beeld
bij
lijkschouwing
vogelcholera.
11
Bij de chronische gevallen van pasteurellose ziet men purulente letsels thv de luchtwegen, de conjunctiva en de kop (Christensen en Bisgaard, 1997), (Christensen en Bisgaard, 2000). Er zijn ook een aantal gevallen gedocumenteerd van P. multocida infectie bij roofvogels, ook hier was er bij de meerderheid van de gevallen sprake van het subspecies multocida (Morishita et al., 1996).
3.3.3 Pasteurellose bij varkens Bij het varken komt de aandoening progressieve atrofische rhinitis (PAR) voor, men spreekt ook wel van ‘’snuffelziekte’’. De ziekte wordt veroorzaakt door toxigene stammen van P. multocida (Schöss, 1989). De ziekte zou het gevolg zijn van een wisselwerking tussen twee bacteriën, namelijk Bordetella bronchiseptica en P. multocida (Chanter et al., 1989), (Schöss, 1989), (Horiguchi, 2012). B. bronchiseptica zou de weg vrijmaken voor P. multocida stammen die het Pasteurella multocida toxine (PMT) tot expressie brengen (Harper et al., 2006). Meestal betreft het een stam van serogroep D (Harper et al., 2006). Omgevingsfactoren welke het neusslijmvlies aantasten hebben invloed op de uiting van de ziekte (Schöss, 1989). De belangrijkste symptomen die kunnen worden opgemerkt zijn niezen, hoesten, tranenvloei en sereuze tot mucopurulente neusvloei. Typische en duidelijke symptomen tengevolge van atrofie van de neusschelpen zijn een laterale deviatie van de neus en brachygnathia superior met duidelijke vervorming van de kop in ernstige gevallen (Horiguchi, 2012). Vaak zijn de aangetaste dieren ook een stuk kleiner dan hun hokgenoten, dit vertaalt zich in een lager karkasgewicht bij slachting (Wabacha et al., 2000). De aandoening veroorzaakt zelden sterfte, maar omwille van zijn invloed op de groei is de ziekte economisch van belang (Harper et al., 2006). De neusschelpen van de varkens kunnen onder invloed van de toxines zwaar geatrofieerd zijn (zie figuur 6).
Figuur 6. Atrofische rhinitis bij het varken. Dwarsdoorsneden van de neusholte van het varken met lichte (links) tot erge (rechts) aantasting van de neusschelpen t.g.v. P. multocida (Uit Wilson en Ho, 2013).
Naast de rol van P. multocida bij progressieve atrofische rhinitis kan de kiem ook vaak worden geïsoleerd bij varkens met klinische respiratoire aandoeningen (Vena et al., 1991), (Rajkhowa et al.,
12
2012). De kiem kan middels swabname geïsoleerd worden uit de longen, keeltonsillen, en neusholte bij varkens in het slachthuis (Jamaludin et al., 2005). P. multocida speelt een belangrijke rol in het verhogen van de ernst van longlesies bij het varken welke primair worden veroorzaakt door andere pathogenen. De kiem kan echter ook als primair agens betrokken zijn bij pneumonie bij varkens (Harper et al., 2006). Naast het voorkomen van progressieve atrofische rhinitis bij gedomesticeerde varkens komt P. multocida in zeldzame gevallen ook voor bij wilde zwijnen (Kaden et al., 2001).
3.3.4 Pasteurellose bij runderen Bij runderen komen de aandoeningen enzoötische bronchopneumonie en hemorragische septicemie voor tengevolge van P. multocida (Ewers et al., 2004). Bij hemorragische septicemie zijn voornamelijk serotype B en E verantwoordelijk voor de aandoening. Het betreft hier een septicemische vorm van pasteurellose met vrij acute symptomen. Klinisch wordt de ziekte gekenmerkt door oedemateuze zwellingen ter hoogte van de kop en gezwollen hemorragische lymfeknopen (Harper et al., 2006). In veel Zuid-Aziatische landen komt de ziekte endemisch voor met sporadische uitbraken (Dziva et al., 2008). Bij runderen en waterbuffels in India en Zuid-Azië
is
hemorragische
septicemie
verantwoordelijk voor aanzienlijke verliezen in de veehouderij (Ashraf et al., 2011), (Verma et al., 2013).
Figuur 7. Pasteurellose bij het rund.
Net als bij het varken speelt ook bij runderen de kiem
Afgebeeld is een longlob met broncho-
een belangrijke rol in het verergeren van primaire
pneumonie en hemorragische letsels t.g.v.
longlesies welke worden veroorzaakt door andere
een infectie met P. multocida (Uit Wilson
pathogenen. P. multocida kan echter ook een
en Ho, 2013).
primaire oorzaak zijn van pneumonie (Harper et al., 2006). In figuur 7 is een aangetaste longlob van een rund afgebeeld tengevolge van pasteurellose.
13
3.4 Pasteurellose bij de mens Pasteurellose is een zoönose welke wereldwijd sporadisch zorgt voor infectie bij de mens (Baillot et al., 2011). De meeste gevallen van P. multocida infecties bij de mens worden veroorzaakt door een bijtwond of krabletsel van een kat of een hondenbeet (Weber et al., 1984), (Hombal en dincsoy, 1992), (Rodriguez-Escot et al., 2012). De kiem behoort bij een groot percentage honden en katten tot de normale flora van de mondholte en de bovenste luchtwegen. Katten zijn de belangrijkste vectoren van de bacterie (Duhautois et al., 2013). Wel 70 tot 90% van de katten en 50 tot 60% van de honden blijken drager te zijn (Baillot et al., 2011). Hoewel P. multocida meestal wordt overgebracht op de mens door contact met dieren, is in een groot aantal gevallen geen dier betrokken bij de infectie. Verticale transmissie werd beschreven bij pasgeborenen en ook horizontale verspreiding van mens tot mens lijkt mogelijk te zijn: bijvoorbeeld bij een geval van neonatale sepsis en meningitis (Siahanidou et al., 2012). Klinisch is de kiem bij de mens het meest betrokken bij gelokaliseerde huidinfecties tengevolge van beet of krabletsels van dieren, daarnaast is P. multocida ook van belang bij ziekte van het ademhalingsstelsel (Chen et al., 2002). Een infectie bij de mens kan zich uiten in wondinfecties met abcesvorming, sepsis, meningitis en endocarditis (Ewers et al., 2004). Ook is het optreden van septische artritis, osteomyelitis en pneumonie mogelijk (Per et al., 2010). Sterftegevallen t.g.v. pasteurellose komen ook voor (zie figuur 8) (Wilson en Ho, 2013). Immuundepressie verhoogt het risico op een systemische ziekte (Duhautois et al., 2013). P.
multocida
subspecies
multocida
en
subspecies septica behoren tot de meest voorkomende
bij
de
mens.
Subspecies
multocida zou vaker geassocieerd zijn met luchtweginfecties
dan
wondinfecties,
dit
in
tegenstelling tot P. multocida subspecies septica die vaker zou voorkomen bij wondinfecties (Chen et al., 2002). Naast de bijtwondinfecties zijn ook postoperatieve
Figuur
wondinfecties mogelijk waarbij dieren likken aan de
pasteurellose in de Verenigde Staten van
wonde (Chun et al., 2003). Ook is er een geval
1993 tot 2006. (Uit Wilson en Ho, 2013).
8.
Sterftegevallen
t.g.v.
beschreven van een postoperatieve wondinfectie door P. multocida ter hoogte van het borstbeen (Baillot et al., 2011).
14
4. De behandeling van pasteurellose bij het konijn
4.1 Inleiding Naar de behandeling en preventie van P. multocida is al veel onderzoek gedaan. In de praktijk is het niet zo eenvoudig pasteurellose te behandelen en te voorkomen. Het feit dat dieren drager kunnen zijn van deze facultatief pathogene kiem, maakt dat het weren hiervan uit de populatie moeilijk is. De bestrijding van de bacterie zou steeds moeten bestaan uit het verwijderen van dragers van de kiem en van dieren met ziektesymptomen, het behandelen met antibiotica en vaccinatie. Preventieve maatregelen zouden belangrijk zijn in het voorkomen van ziektegevallen (Budniak et al., 2012).
4.2 Onderzoek naar de behandeling van pasteurellose bij het konijn In 1981 werd door Jaslow et al. onderzoek uitgevoerd naar de werkzaamheid van penicilline als behandelingsmethode tegenover pasteurellose bij konijnen. In een dierproef werden Witte Nieuw Zeelander konijnen met chronische rhinitis, intramusculair of intranasaal met een neusspray behandeld gedurende 10 dagen. Evaluatie van de behandeling met penicilline vond plaats op basis van symptomen van de rhinitis en de aanwezigheid van de kiem ter hoogte van de bovenste ademhalingswegen. Gedurende de studieperiode werd een significante vermindering van de rhinitis waargenomen bij gebruik van het antibioticum. Wanneer de dieren echter na de behandelingsperiode werden opgevolgd werd een terugval waargenomen. Er was geen verschil meer in de prevalentie van rhinitis tussen de behandelde dieren en de controlegroep. Ook de evaluatie op basis van de aanwezigheid van de kiem leverde een negatief resultaat op. Er werd geen significante vermindering waargenomen in de aanwezigheid van de kiem ter hoogte van de bovenste ademhalingswegen. Okerman et al. voerden in 1990 een experiment uit waarbij verschillende antibiotica en chemotherapeutica werden getest als mogelijke behandelingsmethode bij acute septicemie tengevolge van P. multocida bij konijnen. Na experimentele besmetting van de dieren werden enrofloxacine, spiramycine, tetracycline, erythromycine, chloramfenicol en een combinatie van sulfamerazine met trimethoprim als mogelijke oraal (via het drinkwater) toegediende therapieën geëvalueerd. Het resultaat van de studie was dat alleen enrofloxacine (5mg/kg) bij dagelijkse opname via het drinkwater (50-100mg/liter drinkwater), succesvol was bij de behandeling van de septicemievorm van pasteurellose. Chloramfenicol was slechts gedeeltelijk effectief als behandelingsmethode. De andere middelen hadden weinig of geen effect.
15
Een vergelijking tussen de werking van penicilline en gentamicine bij de behandeling van konijnen met rhinitis werd uitgevoerd door Gaertner in 1991. De penicilline werd bij de dieren intramusculair toegediend, de eerste 5 dagen aan 60000 I.E./kg, nadien 5 dagen aan 30.000 I.E./kg. De gentamicine (4mg/kg) werd subcutaan toegediend gedurende 10 dagen. Evaluatie vond plaats op basis van het verdwijnen van de symptomen en het niet optreden van terugval. Het aantal dieren dat herstelde van de rhinitis met de penicilline behandeling was significant groter. Er werd geconcludeerd dat penicilline de voorkeursbehandeling is bij rhinitis. In 1991 voerden Broome en Brooks een experiment uit naar de werking van het bactericide antibioticum enrofloxacine als behandelingsmethode bij respiratoire pasteurellose bij konijnen. Witte Nieuw Zeelander konijnen met klinische ademhalingsstoornissen tengevolge van P. multocida kregen het antibioticum subcutaan (5mg/kg, elke 12 uur, gedurende 14 dagen) of peroraal (200mg/liter drinkwater, gedurende 14 dagen) toegediend. De dieren werden opgevolgd gedurende 5 weken vanaf de start van de behandeling, evaluatie vond plaats op basis van de klinische symptomen en de mogelijkheid tot isolatie van de kiem. Op het einde van de 5 weken observatieperiode werd een lijkschouwing op de dieren uitgevoerd. Van de konijnen welke subcutaan werden behandeld werden 7/8 dieren vrij van klinische symptomen 3 dagen na de start van de behandeling. Vanaf 3 dagen na het starten van de behandeling werd de mogelijkheid tot het isoleren van de kiem uit de neus getest, alle konijnen waren gedurende de behandelingsperiode op nasale cultuur negatief. Op lijkschouwing, 3 weken na het einde van de behandelingsperiode werd bij 1 dier een milde etterige neusvloei geconstateerd, P. multocida kon bij dit dier worden geisoleerd uit de bulla tympanica. De 6 konijnen welke peroraal werden behandeld, werden na 3 tot 7 dagen ook vrij van klinische symptomen, bij 3 van deze 6 dieren kon de kiem echter wel op verschillende plaatsen worden geïsoleerd. In 1995 werd ook door Mahler et al. onderzoek uitgevoerd naar de werking van enrofloxacine bij het behandelen van pasteurellose bij konijnen. Enrofloxacine (5mg/kg) werd bij de dieren subcutaan toegediend, elke 12 uur, gedurende 10 dagen. Bij deze studie was het antibioticum bij alle geïnfecteerde konijnen niet in staat de kiem te elimineren. In het serum werden spiegels van het antibioticum aangetoond welke hoger lagen dan de minimale inhibitorische concentraties, maar er werd verondersteld dat de kiem wel in staat was organen en weefsels te koloniseren waar een effectieve concentratie van het antibioticum niet kon worden bereikt. P. multocida kon bij de dieren worden teruggevonden in de neusholte, de neusschelpen, de trachea, het middenoor en ter hoogte van de oorschelpen. In
1996
werd
ook
door
Suckow
et
al.
onderzoek
uitgevoerd
naar
enrofloxacine
als
behandelingsmethode. Het onderzoek richtte zich op de vraag of het mogelijk is om bij de behandeling van drachtige voedsters, welke waren geïnfecteerd met P. multocida, Pasteurella-vrije nakomelingen te produceren. In deze studie werd de intramusculaire behandelingsmethode vergeleken met de toediening van het antibioticum per os via het drinkwater. Evaluatie vond plaats op basis van de
16
mogelijkheid de kiem te isoleren middels cultuur uit neusspoelingen en weefsels. De konijnen werden op dag 10 van de dracht intranasaal geïnfecteerd met P. multocida en kregen op dag 14 intramusculair (5mg/kg, 2 keer per dag) of per os (200mg/liter drinkwater) het antibioticum toegediend. Tevens werden verschillende controlegroepen in de studie ingezet. De behandeling werd voortgezet tot aan de partus (I.M) of tot een week na de partus (P.O.). Het resultaat van het experiment was dat beide behandelingsmethoden er niet in slaagden de kiem te elimineren bij de voedsters en de nakomelingen. De nakomelingen van de geïnfecteerde voedsters waren wel vrij van ziekte. Geconcludeerd werd dat het behandelen van voedsters met enrofloxacine tijdens de periode van de partus de overdracht van ziekte op de nakomelingen kan tegengaan. De behandeling zou gebruikt kunnen worden om pasteurellose-vrije konijnen te verkrijgen, het verkrijgen van Pasteurella-vrije nakomelingen middels deze behandeling was niet mogelijk. In 1996 werd door McKay et al. een studie uitgevoerd naar de effecten van een subcutane toediening van het bactericide antibioticum tilmicosine (25mg/kg) aan Witte Nieuw Zeelander konijnen. Na het geven van 1 dosis van het antibioticum werd de werking geëvalueerd. Uit het experiment werd geconcludeerd dat tilmicosine een effectieve behandelingsmethode is bij pasteurellose. Het zou toegepast kunnen worden bij zowel konijnen in het onderzoek als konijnen voor de vleesproductie. In 2008 testten Okewole en Olubunmi de gevoeligheid van isolaten van P. multocida van laboratoriumkonijnen, voor 12 verschillende antibiotica. Bij deze in vitro studie kwam naar voren dat 7/8 isolaten van P. multocida gevoelig waren voor ampicilline (10 !g), 5/6 voor bacitracine (10 !g), 4/4 voor cephalexine (30 !g), 6/6 voor chloramfenicol (30 !g), 7/7 voor erytromycine (15 !g), 8/8 voor gentamicine (10 !g), 7/7 voor kanamycine (30 !g), 1/6 voor lincomycine (5 !g), 7/8 voor penicilline G (10 !g), 6/7 voor streptomycine (10 !g), 7/7 voor tetracycline (30 !g) en 6/8 voor enrofloxacine (20 !g). De resultaten van deze gevoeligheidstesten van P. multocida voor antibiotica zijn echter plaats en tijdgebonden. Deze resultaten kunnen wel gebruikt worden bij de behandeling van acute gevallen van pasteurellose, voordat de resultaten van een plaatselijke gevoeligheidstest beschikbaar zijn. Bij konijnen is de behandeling van pasteurellose zeker niet vanzelfsprekend te noemen. Het feit dat de kiem gelokaliseerd kan zijn op moeilijk te bereiken plaatsen maakt dat de behandeling vaak zonder succes is (Budniak et al., 2012). Studies naar de werkzaamheid van antibiotica geven vaak als resultaat dat de symptomen verminderen, eliminatie van de kiem daarentegen is veel moeilijker.
17
4.3 Overwegingen bij het gebruik van antibiotica bij het konijn Verschillende onderzoekers toonden de in vitro gevoeligheid aan van verschillende stammen van P. multocida voor antibiotica en chemotherapeutica (Karaivanov, 1983), (Okewole en Olubunmi, 2008). Minder auteurs voerden ook werkelijk een dierproef uit om de werkzaamheid van de antibiotica in vivo te testen. De gevoeligheid van de kiem in vitro, verschilt sterk van de werkzaamheid van antibiotica in de praktijk. Vaak is het resultaat van de behandelingsmethode dan ook teleurstellend, de belangrijkste reden zou zijn dat de kiem bij het konijn op verschillende, moeilijk te bereiken plaatsen gelokaliseerd kan zijn (Krodekon et al., 1999). Verschillende auteurs beschreven dat de dieren niet kiemvrij konden worden gemaakt (Jaslow et al., 1981), (Mahler et al., 1995). Het recidiveren van ziekte na stopzetten van de behandeling is mogelijk (Jaslow et al., 1981), (Broome en Brooks, 1991). Bij verschillende antibiotica dient men bij gebruik bij het konijn rekening te houden met de toxische effecten (Morris, 1995) en de invloed op het gastrointestinaal stelsel. Bepaalde antibiotica kunnen de darmflora van konijnen verstoren met diarree en mogelijk sterfte als gevolg (Fesce et al., 1977), (Katz et al., 1978), (Van Dyck et al., 1995), (Hara-Kudo et al., 1996). Andere zaken waarmee rekening gehouden dient te worden zijn de mogelijke interferentie van de antibiotica op de onderzoeksresultaten van een experiment en het wettelijk kader bij de voedselproducerende dieren (Morris, 1995). Bij het toepassen van antibiotica in de behandeling van pasteurellose bij het konijn dient ook de resistentieproblematiek in het oog te worden gehouden.
18
BESPREKING
Uit deze literatuurstudie is gebleken dat Pasteurella multocida in alle opzichten een veelzijdige bacterie is te noemen. De kiem is erg variabel en complex qua antigene structuur (Rimler en Rhoades, 1987), (Confer et al., 2001), heeft een breed gastheerspectrum (Ewers et al., 2004) en verschillende wijzen van infectie zijn mogelijk. Vele virulentiefactoren zijn al geïdentificeerd bij P. multocida (Harper et al., 2006), (Wilson en Ho, 2013), maar veel is ook nog onduidelijk in de pathogenese. Er is nog veel onderzoek nodig naar de wijze waarop P. multocida ziekte veroorzaakt. Op het klinisch gebied laat P. multocida bij de verschillende diersoorten, maar ook binnen eenzelfde diersoort zoals o.a. beschreven bij het konijn, een erg divers beeld van symptomen en letsels zien. Pasteurellose is economisch van belang bij verschillende gedomesticeerde diersoorten waaronder ook het konijn. Bij de mens komt infectie sporadisch voor, meestal tengevolge van bijtwonden of krabletsels van dieren (Weber et al., 1984), (Hombal en dincsoy, 1992), (Rodriguez-Escot et al., 2012). Op het gebied van de behandeling en preventie van pasteurellose bij het konijn is nog veel onderzoek nodig. Preventieve maatregelen zijn belangrijk, het is in de praktijk moeilijk pasteurellose te behandelen. In het vervolgonderzoek van deze literatuurstudie zal uitgebreid worden ingegaan op de vaccinatiestrategien tegenover P. multocida bij konijnen.
19
REFERENTIES
•
Al-Haddawi M.H., Jasni S., Zamri-Saad M., Mutalib A.R., Zulkifli I., Son R., Sheikh-Omar A.R. (2000). In vitro study of Pasteurella multocida adhesion to trachea, lung and aorta of rabbits. Veterinary journal 159, 274-281.
•
Ashraf A., Tariq H., Shah S., Nadeem S., Manzoor I., Ali S., Ijaz A., Gailani S., Mehboob, S. (2011). Characterization of Pasteurella multocida strains isolated from cattle and buffaloes in Karachi, Pakistan. African journal of microbiology research 5, 4673-4677.
•
Baillot R., Voisine P., Cote L.M.E.G., Longtin Y. (2011). Deep sternal wound infection due to Pasteurella multocida: the first case report and review of literature. Infection 39, 575-578.
•
Boglarka S., Zsuzsanna V., Peterne S., Tibor M. (2008). Characterisation of Pasteurella multocida strains isolated from rabbits. Magyar allatorvosok lapja 130, 396-403.
•
Broome R.L., Brooks D.L. (1991). Efficacy of enrofloxacin in the treatment of respiratory pasteurellosis in rabbits. Laboratory animal science 41, 572-576.
•
Budniak S., Kedrak-Jablonska A., Szulowski K., Szczawinska A., Reksa M. (2012). Pasteurellosis in rabbits - the current state of knowledge. Medycyna weterynaryjna 68, 152156.
•
Carter G.R., Chengappa M.M. (1980). Hyaluronidase production by type B Pasteurella multocida from cases of hemorrhagic septicemia. Journal of clinical microbiology 11, 94-96.
•
Chanter N., Magyar T., Rutter J.M. (1989). Interactions between Bordetella bronchiseptica and toxigenic Pasteurella multocida in atrophic rhinitis of pigs. Research in veterinary science 47, 48-53.
•
Chen H.I., Hulten K., Clarridge J.E. (2002). Taxonomic subgroups of Pasteurella multocida correlate with clinical presentation. Journal of clinical microbiology 40, 3438-3441.
•
Choi-kim K., Maheswaran S.K., Felice L.J., Molitor T.W. (1991). Relationship between the iron regulated outer membrane proteins and the outer membrane proteins of invivo grown Pasteurella multocida. Veterinary microbiology 28, 75-92.
•
Christensen J.P., Bisgaard M. (1997). Avian pasteurellosis: taxonomy of the organisms involved and aspects of pathogenesis. Avian pathology 26, 461-483.
•
Christensen J.P., Bisgaard M. (2000). Fowl cholera. Revue scientifique et technique - Office international des épizooties 19, 626-637.
•
Chun M.L., Buekers T.E., Sood A.K., Sorosky J.I. (2003). Postoperative wound infection with Pasteurella multocida from a pet cat. American journal of obstetrics and gynecology 188, 1115-1116.
•
Chung J.Y., Wilkie I., Boyce J.D., Townsend K.M., Frost A.J., Ghoddusi M., Adler B. (2001). Role of capsule in the pathogenesis of fowl cholera caused by Pasteurella multocida serogroup A. Infection and immunity 69, 2487-2492.
20
•
Confer A.W., Suckow M.A., Montelongo M., Dabo S.M., Miloscio L.J., Gillespie A.J., Meredith G.L. (2001). Intranasal vaccination of rabbits with Pasteurella multocida A: 3 outer membranes that express iron-regulated proteins. American journal of veterinary research 62, 697-703.
•
Das G.K., Risam K.S. (2007). Pulmonary abscess in Angora rabbits. Indian veterinary journal 84, 980-981.
•
Deeb B.J., DiGiacomo R.F. (2000). Respiratory diseases of rabbits. The veterinary clinics of North America. Exotic animal practice 3, 465-480.
•
DiGiacomo R.F., Deeb B.J., Giddens W.E. Jr., Bernard B.L., Chengappa M.M. (1989). Atrophic rhinitis in New Zealand white rabbits infected with Pasteurella multocida. American journal of veterinary research 50, 1460-1465.
•
DiGiacomo R.F., Garlinghouse L.E. Jr., Van Hoosier G.L. Jr. (1983). Natural history of infection with Pasteurella multocida in rabbits. Journal of the American Veterinary Medical Association 183, 1172-1175.
•
DiGiacomo R.F., Jones C.D., Wathes C.M. (1987). Transmission of Pasteurella multocida in rabbits. Laboratory animal science 37, 621-623.
•
Duhautois J., Chabrol J., Terce G., Ampere A., Bart F., Wallaert B. (2013). Unusual pneumonia by Pasteurella multocida. Revue de pneumologie clinique 69, 46-49.
•
Dziva F., Muhairwa A.P., Bisgaard M., Christensen H. (2008). Diagnostic and typing options for investigating diseases associated with Pasteurella multocida. Veterinary microbiology 128, 1-22.
•
Ewers C., Lubke-Becker A. Wieler L.H. (2004). Pasteurella: insights into the virulence determinants
of
a
heterogenous
bacterium.
Berliner
und
munchener
tierarztliche
wochenschrift 117, 367-386. •
Fesce A., Ceccarelli A., Fesce E., Balsari A. (1977). Ecophylaxis: preventive treatment with gentamicin of rabbit lincomycin-associated diarrhea. Folia veterinaria latina 7, 225-242.
•
Frymus T., Bielecki W., Jakubowski T. (1991). Toxigenic Pasteurella multocida in rabbits with naturally-occurring atrophic rhinitis. Journal of veterinary medicine series B 38, 265-268.
•
Gaertner D.J. (1991). Comparison of penicillin and gentamicin for treatment of pasteurellosis in rabbits. Laboratory animal science 41, 78-80.
•
Hara-Kudo Y., Morishita Y., Nagaoka Y., Kasuga F., Kumagai S. (1996). Incidence of diarrhea with antibiotics and the increase of clostridia in rabbits. Journal of veterinary medical science 58, 1181-1185.
•
Harper M., Boyce, J.D., Adler B. (2006). Pasteurella multocida pathogenesis: 125 years after Pasteur. Fems microbiology letters 265, 1-10.
•
Hatfaludi T., Al-Hasani K., Boyce J.D., Adler B. (2010). Outer membrane proteins of Pasteurella multocida. Veterinary microbiology 144, 1-17.
•
Hombal S.M., Dincsoy H.P. (1992). Pasteurella multocida endocarditis. American journal of clinical pathology 98, 565-568.
•
Horadagoda N.U., Hodgson J.C., Moon G.M., Wijewardana T.G., Eckersall P.D. (2002). Development of a clinical syndrome resembling haemorrhagic septicaemia in the buffalo
21
following intravenous inoculation of Pasteurella multocida serotype B:2 endotoxin and the role of tumour necrosis factor-alpha. Research in veterinary science 72, 194-200. •
Horiguchi Y. (2012). Swine atrophic rhinitis caused by Pasteurella multocida toxin and Bordetella dermonecrotic toxin. Current topics in microbiology and immunology 361, 113-129.
•
Hunt M.L., Adler B., Townsend K.M. (2000). The molecular biology of Pasteurella multocida. Veterinary microbiology 72, 3-25.
•
Jamaludin R., Blackall P.J., Hansen M.F., Humphrey S., Styles M. (2005). Phenotypic and genotypic characterisation of Pasteurella multocida isolated from pigs at slaughter in New Zealand. Neuw Zealand veterinary journal 53, 203-207.
•
Jaslow B.W., Ringler D.H., Rush H.G., Glorioso J.C. (1981). Pasteurella associated rhinitis of rabbits: efficacy of penicillin therapy. Laboratory animal science 31, 382-385.
•
Johnson J.H., Wolf A.M. (1993). Ovarian abscesses and pyometra in a domestic rabbit. Journal of the american veterinary medical association 203, 667-669.
•
Kaden V., Teifke J.P., Polster U. (2001). Progressive atrophic rhinitis: a rare disease in wild boar. Zeitschrift fur jagdwissenschaft 47, 17-25.
•
Karaivanov L. (1983). Sensitivity of Pasteurella multocida strains to antibiotics and chemotherapeutic agents. Veterinarno-medicinski nauki 20, 81-86.
•
Katz L., LaMont J.T., Trier J.S., Sonnenblick E.B., Rothman S.W., Broitman S.A., Rieth S. (1978). Experimental clindamycin-associated colitis in rabbits. Evidence of toxin-mediated mucosal damage. Gastroenterology 74, 246-252.
•
Krodekon M. (1983). Pathology and pathogenesis of ear and brain complications of pasteurellosis in rabbits bred for food. Annales de recherches veterinaires 14, 225-232.
•
Krodekon M., Rideaud P., Coudert P. (1999). Pasteurellosis in Rabbit: a review. Revue de medecine veterinaire 150, 221-232.
•
Langan G.P., Lohmiller J.J., Swing S.P., Wardrip C.L. (2000). Respiratory diseases of rodents and rabbits. Veterinary clinics of north america – small animal practice 30, 1309-+.
•
Mahler M., Stunkel S., Ziegowski C., Kunstyr I. (1995). Inefficacy of enrofloxacin in the elimination of Pasteurella multocida in rabbits. Laboratory animals 29, 192-199.
•
McKay S.G., Morck D.W., Merrill J.K., Olson M.E., Chan S.C., Pap K.M. (1996). Use of tilmicosin for treatment of pasteurellosis in rabbits. American journal of veterinary research 57, 1180-1184.
•
Morishita T.Y., Lowenstine L.J., Hirsh D.C. Brooks D.L. (1996). Pasteurella multocida in raptors: Prevalence and characterization. Avian diseases 40, 908-918.
•
Morris T.H. (1995). Antibiotic therapeutics in laboratory animals. Laboratory animals 29, 1636.
•
Mullan P.B., Lax A.J. (1998). Pasteurella multocida toxin stimulates bone resorption by osteoclasts via interaction with osteoblasts. Calcified tissue international 63, 340-345.
•
Okerman L., Devriese L.A., Gevaert D., Uyttebroek E., Haesebrouck F. (1990). In vivo activity of orally administered antibiotics and chemotherapeutics against acute septicaemic pasteurellosis in rabbits. Laboratory animals 24, 341-344.
22
•
Okewole E.A., Olubunmi P.A. (2008). Antibiograms of pathogenic bacteria isolated from laboratory rabbits in Ibadan, Nigeria. Laboratory animals 42, 511-514.
•
Orth J.H., Aktories K. (2012). Molecular biology of Pasteurella multocida toxin. Current topics in microbiology and immunology 361, 73-92.
•
Orth J.H.C., Fester I., Siegert P., Weise M., Lanner U., Kamitani S., Tachibana T., Wilson B.A., Schlosser A., Horiguchi Y., Aktories K. (2013). Substrate specificity of Pasteurella multocida toxin for alpha subunits of heterotrimeric G proteins. Faseb journal 27, 832-842.
•
Per H., Kumandas S., Gumus H., Ozturk M.K., Coskun A. (2010). Meningitis and subgaleal, subdural, epidural empyema due to Pasteurella multocida. Journal of emergency medicine 39, 35-38.
•
Petersen K.D., Christensen J.P., Permin A., Bisgaard M. (2001). Virulence of Pasteurella multocida subsp multocida isolated from outbreaks of fowl cholera in wild birds for domestic poultry and game birds. Avian pathology 30, 27-31.
•
Rajkhowa S., Shakuntala I., Pegu S.R., Das R.K., Das A. (2012). Detection of Pasteurella multocida isolates from local pigs of India by polymerase chain reaction and their antibiogram. Tropical animal health and production 44, 1497-1503.
•
Rimler R.B., Rhoades K.R. (1987). Serogroup F, a new capsule serogroup of Pasteurella multocida.Journal of clinical microbiology 25, 615-618.
•
Rimler R.B., Rhoades K.R. (1994). Hyaluronidase and chondroitinase activity of Pasteurella multocida serotype B:2 involved in hemorrhagic septicaemia. Veterinary record 134, 67-68.
•
Rodriguez-Escot C., Medina E.H., Santana-Cabrera L., Sanchez-Palacios M. (2012). Severe Pasteurella multocida infections after a dog bite. Journal of emergency medicine 43, 717-718.
•
Rosenbusch C.T., Merchant I.A. (1939). A study of the hemorrhagic septicemia Pasteurellae. Journal of bacteriology 37, 69-89.
•
Rougier S., Galland D., Boucher S., Boussarie D., Vallé M. (2006). Epidemiology and susceptibility of pathogenic bacteria responsible for upper respiratory tract infections in pet rabbits. Veterinary microbiology 115, 192-198.
•
Ruffolo C.G., Tennent J.M., Michalski W.P., Adler B. (1997). Identification, purification, and characterization of the type 4 fimbriae of Pasteurella multocida. Infection and immunity 65, 339-343.
•
Sanchez S., Mizan S., Quist C., Schroder P., Juneau M., Dawe D., Ritchie B., Lee M.D. (2004). Serological response to Pasteurella multocida NanH sialidase in persistently colonized rabbits. Clinical and diagnostic laboratory immunology 11, 825-834.
•
Schöss P. (1989). Atrophic rhinitis of swine - a multifactorial disease?. Berliner und münchener tierärztliche wochenschrift 102, 387-389.
•
Sellyei B., Banyai K., Magyar T. (2010). Characterization of the ptfA gene of avian Pasteurella multocida strains by allele-specific polymerase chain reaction. Journal of veterinary diagnostic investigation 22, 607-610.
•
Siahanidou T., Gika G., Skiathitou A.V., Oikonomopoulos T., Alexandrou-Athanassoulis H., Koutouzis E.I., Syriopoulou V.P. (2012). Pasteurella multocida infection in a neonate evidence
23
for a human to human horizontal transmission. Pediatric infectious disease journal 31, 536537. •
Snipes K.P., Hansen L.M., Hirsh D.C. (1988). Plasma- and iron-regulated expression of high molecular weight outer membrane proteins by Pasteurella multocida. American journal of veterinary research 49, 1336-1338.
•
Snyder S.B., Fox J.G., Soave O.A. (1973). Subclinical otitis media associated with Pasteurella multocida infections in New Zealand White rabbits (Oryctolagus cuniculus). Laboratory animal science 23, 270-272.
•
Suckow M.A., Martin B.J., Bowersock T.L., Douglas F.A. (1996). Derivation of Pasteurella multocida-free rabbit litters by enrofloxacin treatment. Veterinary microbiology 51, 161-168.
•
Tsuji M., Matsumoto M. (1989). Pathogenesis of fowl cholera: influence of encapsulation on the fate of Pasteurella multocida after intravenous inoculation into turkeys. Avian diseases 33, 238-247.
•
Van Dyck S., De Herdt P., Haesebrouck F., Ducatelle R., Devriese L.A., Hendrickx W. (1995). Pasteurellose bij konijnen: een overzicht. Vlaams diergeneeskundig tijdschrift 64, 152-156.
•
Vena M.M., Blanchard B., Thomas D., Kobisch M. (1991). Adherence of Pasteurella multocida isolated from pigs and relationship with capsular type and dermonecrotic toxin production. Annales de recherches veterinaires 22, 211-218.
•
Verma S., Sharma M., Katoch S., Verma L., Kumar S., Dogra V., Chahota R., Dhar P., Singh G. (2013). Profiling of virulence associated genes of Pasteurella multocida isolated from cattle. Veterinary research communications 37, 83-89.
•
Wabacha J.K., Maribei J.M., Thaiya A.G., Munyua S.J.M., Karanja D.N., Njoroge E.M. (2000). Progressive atrophic rhinitis in a medium-scale pig farm in Kiambu, Kenya. Journal of the south african veterinary association 71, 122-124.
•
Weber D.J., Wolfson J.S., Swartz M.N., Hooper D.C. (1984). Pasteurella multocida infections – report of 34 cases and review of the literature. Medicine 63, 133-154.
•
Wilkie I.W., Harper M., Boyce J.D., Adler B. (2012). Pasteurella multocida: Diseases and pathogenesis. Current topics in microbiology and immunology 361, 1-22.
•
Wilson B.A., Ho M. (2013). Pasteurella multocida: from zoonosis to cellular microbiology. Clinical microbiology reviews 26, 631-655.
24
BIJLAGEN
Bijlage 1. De binnenste en buitenste membraan van P. multocida en zijn geassocieerde proteïnen. Verschillende
functionele
groepen
van
eiwitten
zijn
weergegeven,
o.a.
structuureiwitten,
transporteiwitten, bindingseiwitten, adhesines en fimbriae en membraangeassocieerde enzymen. Verschillende van deze membraan geassocieerde eiwitten zijn mogelijke virulentiefactoren (uit Hatfaludi et al., 2010).
25
