UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
LYMFOMA BIJ DE FRET
door
Marianne Veronica MARTENS
Promotoren:
Drs. I. Moeremans
Casus in het kader
Prof. Dr. K. Hermans
van de Masterproef
©2014 Marianne Veronica Martens
VRIJWARINGSCLAUSULE Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk maakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef .
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
LYMFOMA BIJ DE FRET
door
Marianne Veronica MARTENS
Promotoren:
Drs. I. Moeremans
Casus in het kader
Prof. Dr. K. Hermans
van de Masterproef
©2014 Marianne Veronica Martens
VOORWOORD
Bij dezen wil ik graag iedereen bedanken die bijgedragen heeft aan het tot stand komen van deze casus in het kader van de Masterproef.
Eerst en vooral wil ik mijn promotoren, Drs. Ilse Moeremans en Prof. Dr. Katleen Hermans heel erg bedanken voor de hulp, feedback en tips die zij mij gegeven hebben.
Verder wil ik ook mijn ouders bedanken. Mijn moeder, die mij de kans heeft gegeven om deze studie te volgen en mij altijd is blijven steunen. Haar geloof en vertrouwen in mij hebben mij gemotiveerd om altijd keihard door te blijven werken, ook op de momenten dat ik het zelf even niet meer zag zitten. Maar ook mijn vader wil ik bedanken. Ook al heeft hij mij nooit als student diergeneeskunde mogen meemaken, in mijn gedachten is hij dikwijls bij mij geweest. Hij heeft mij gemaakt tot de persoon die ik nu ben en heeft mij altijd gestimuleerd om voor de volle 100% te gaan voor de doelen die ik wil bereiken in het leven. Hij heeft er altijd volledig op vertrouwd dat ik succesvol zou zijn en ik ben ervan overtuigd dat hij nu ook heel erg trots op mij zou zijn.
En tot slot wil ik mijn twee lieve fretjes Maoki en Krummel bedanken, die helaas allebei een aantal jaren geleden overleden zijn. Dankzij hen is mijn interesse in deze prachtige diersoort ontstaan en zij zijn dan ook de reden geweest om fretten als onderwerp voor mijn Masterproef te kiezen.
INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING………………………………………………………………………………………… p. 1 INLEIDING………………………………………………………………………………………………… p. 2
KLINISCHE CASE.......................................................................................................................
p. 3
1. Signalement en anamnese.....................................................................................................
p. 3
2. Lichamelijk onderzoek.......................................................................................................... ..
p. 3
3. Diagnose.................................................................................................................................
p. 3
4. Behandeling.............................................................................................................................
p. 3
5. Follow-up.................................................................................................................................
p. 3
LITERATUURSTUDIE…………………………………………………………………………………… p. 5 1. Definitie en voorkomen.………………………………………………………………………………. p. 5 2. Classificatie............................................................................................................................
p. 6
3. Etiologie...........................…………………………………………………………………………..... p. 8 4. Klinische symptomen……………………… …………………………………………………..…….. p. 9 5. Diagnose……………………………………………………………………………………………...... p. 11 5.1
Lichamelijk onderzoek......................................................................................................... p. 11
5.2
Histologisch en cytologisch onderzoek...............................................................................
p. 11
5.3
Radiografie.........................................................................................................................
p. 12
5.4
Echografie...........................................................................................................................
p. 13
5.5
Bloedonderzoek..................................................................................................................
p. 14
6. Behandeling……………………………………………………………………………………………. p. 14 6.1
Chemotherapie.................................................................................................................... p. 14
6.2
Radiatietherapie..................................................................................................................
6.3
Ondersteunende therapie.................................................................................................... p. 18
p. 18
7. Prognose………………………………………………………………………….......……………….. p. 19
DISCUSSIE...…………………………………………………………………………………………...... p. 20 REFERENTIELIJST……………………………………………………………………………………… p. 22
SAMENVATTING
In deze casus wordt Leo, een mannelijk gecastreerde fret (Mustela putorius furo) van ongeveer negen jaar oud, besproken. Zijn voornaamste klachten zijn apathie, minder actief, partiële anorexie en lymfadenopathie. Aan de hand van het signalement, de anamnese, het lichamelijk onderzoek en de FNA’s van de aangetaste lymfeknopen is er een sterk vermoeden van lymfoma. Er worden geen excisiebiopten van de aangetaste lymfeknopen genomen om de diagnose definitief te kunnen bevestigen. Omdat de eigenaar van Leo geen chemotherapie wenst wordt er een palliatieve behandeling met prednisolone opgestart, aangevuld met een nutritionele ondersteuning. Dit geeft een tijdelijke verbetering, maar vijf maanden later gaat Leo achteruit en is er duidelijk sprake van een progressieve ziekte. Hij ontwikkelt ademhalingsproblemen die waarschijnlijk veroorzaakt worden door een pneumonie en krijgt hiervoor antibiotica. Zijn prednisolone wordt op dat moment gestopt. Zeven maanden na de eerste consultatie sterft Leo.
Lymfoma is na insulinoma en bijniertumoren de meest voorkomende neoplasie bij fretten. Het is beschreven bij fretten van alle leeftijden en komt voor in vrijwel ieder orgaansysteem.
Er zijn verschillende potentiële oorzaken van lymfoma bij fretten gesuggereerd, maar een definitieve etiologie is nooit vastgesteld. Dikwijls ontstaan lymfoma’s spontaan, maar een retrovirale infectie, het Aleutian Disease Virus (ADV), het Feline Leukemie Virus (FeLV) en een gastro-intestinale infectie met Helicobacter mustulae worden ook allemaal genoemd als mogelijke etiologie. Er is geen “klassieke” klinische presentatie van fretten met lymfoma. Dit is afhankelijk van het aangetaste orgaansysteem. Volwassen fretten met lymfocytisch lymfoma vertonen vaak een chronisch ziekteverloop met niet-specifieke symptomen zoals lethargie, verminderde eetlust, gewichtsverlies en gegeneraliseerde lymfadenopathie. Jonge fretten met lymfoblastisch lymfoma vertonen dikwijls acute symptomen die secundair zijn aan hepatomegalie, splenomegalie, pleurale effusie of een vergrote thymus. Fretten met een lymfoom ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel vertonen vaak nietspecifieke gastro-intestinale klachten zoals diarree, braken, tenesmus en melena. Wanneer de lever of de milt aangetast zijn kan dit leiden tot icterus, anemie en lethargie.
De diagnose van lymfoma kan gesteld worden op basis van de anamnese en de klinische symptomen, cytologisch en histopathologisch onderzoek van weefsel of lichaamsvocht, radiografie, echografie en bloedonderzoek.
Er zijn verschillende behandelingsmogelijkheden voor lymfoma bij fretten, maar een zekere vorm van chemotherapie wordt toch zeer dikwijls aangeraden. Er bestaan hiervoor verschillende protocollen. Radiatietherapie en een nutritionele ondersteuning behoren ook tot de mogelijkheden.
1
INLEIDING Sinds 20 september 2001 wordt de fret in België als huisdier erkend. Net zoals veel andere bijzondere diersoorten wordt ook de fret steeds populairder als huisdier. Logischerwijze wordt er de laatste decennia dan ook meer wetenschappelijk onderzoek gedaan naar deze diersoort. De eerste publicaties dateren uit de jaren zeventig van de vorige eeuw.
Lymfoma bij de hond en kat is uitgebreid beschreven, maar de wetenschappelijke informatie hieromtrent kan niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar de fret. Pas in de jaren tachtig is men begonnen met onderzoek naar lymfoma specifiek bij fretten.
Lymfoma is een aandoening die bij fretten tamelijk frequent voorkomt. Het is na insulinoma en bijniertumoren de meest voorkomende neoplasie bij fretten (Hoppes, 2010; Antinoff en Williams, 2012). De term lymfoma of lymfosarcoma verwijst naar de invasie van een orgaan of lymfeknoop met atypische lymfocyten (Antinoff en Hahn, 2004; Hoppes, 2010), of naar de aanwezigheid van grote aantallen normale of abnormale lymfocytenagreggaten op een afwijkende locatie (Antinoff en Hahn, 2004). Het mag niet verward worden met leukemie (of lymfocytische leukemie), waarbij er een invasie van lymfocyten in het bloed of beenmerg is (Antinoff en Hahn, 2004). Echte lymfoma’s worden bij de fret veel vaker gezien dan leukemie, met een ratio van ongeveer 11:1 (Williams en Weiss, 2004).
Nog altijd worden fretten in de praktijk soms onterecht gezien als een soort kleine katachtigen. Inderdaad, een fret is net als een kat een carnivoor, maar er zijn ook veel verschillen tussen deze twee diersoorten. De vaak toch nog wat beperkte kennis van de gemiddelde dierenarts betreffende de fret en mijn persoonlijke interesse in deze bijzondere diersoort hebben mij ertoe aangezet om ook het tweede deel van mijn Masterproef aan fretten te wijden.
Het doel van deze casus is om een concreet klinisch geval te bespreken aan de hand van gegevens uit de desbetreffende wetenschappelijke literatuur. Dit zal gedaan worden door eerst een uitgebreide beschrijving
van
de
klinische
case
te
geven
gevolgd
door
een
literatuurstudie
waarin
achtereenvolgens aandacht besteedt zal worden aan het voorkomen van de aandoening, de classificatie en de etiologie, de klinische symptomen, de diagnose, de behandeling en de prognose. Uiteindelijk zal de klinische case met behulp van deze literatuurgegevens kritisch geanalyseerd worden in de discussie.
2
KLINISCHE CASE
1. SIGNALEMENT EN ANAMNESE
Leo, een mannelijk gecastreerde fret (Mustela putorius furo) afkomstig uit een opvang en met een geschatte leeftijd van negen jaar, wordt op 21 februari 2012 aangeboden op de Dienst Pluimvee en Bijzondere Gezelschapsdieren van de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. Leo heeft samen met een aantal andere fretten het hele huis ter beschikking. Zijn voeding bestaat uit premium frettenkorrels, vers kattenvoer en af en toe Convalescence. Als supplementen krijgt hij Ferrivit, stukjes kip en snoepjes. Verder krijgt hij kraanwater te drinken. De voornaamste klachten van Leo zijn apathie, minder actief en partiële anorexie sinds vier tot zes weken. Eerder die week heeft de eigenaar gezwollen lymfeknopen in de hals van Leo opgemerkt en sinds zes maanden heeft hij cataract aan zijn linkeroog.
2. LICHAMELIJK ONDERZOEK
Zowel de submandibulaire als de popliteus lymfeknopen van Leo zijn duidelijk opgezet. Er worden hiervan fijne naald aspiraten (FNA’s) genomen. De hartauscultatie is normaal en er wordt geen bijgeruis opgemerkt. Zijn pols is goed geslagen en de frequentie is 180 bpm. Zijn lichaamsgewicht is 1070 gram. Verder worden er geen afwijkingen vastgesteld op het lichamelijk onderzoek.
3. DIAGNOSE
Op basis van de het signalement en het lichamelijk onderzoek word er lymfoma vermoedt. Het resultaat van de FNA’s is suggestief voor lymfoma, maar niet 100% diagnostisch. Voor een definitieve diagnose is het nodig om een excisiebiopt van een lymfeknoop te nemen. Dit wordt echter niet gedaan omdat de eigenaar Leo toch niet wenst te behandelen met chemotherapie.
4. BEHANDELING
Er wordt bij de dienst interne geneeskunde geïnformeerd naar de mogelijkheden en kosten van chemotherapie. De eigenaar van Leo besluit echter om daar niet op in te gaan. Daarom wordt er direct na het consult van 21 februari gestart met een palliatieve therapie; prednisolone 1 mg/kg BID en Hill’s n/d. Tijdens het consult krijgt Leo al een injectie dexamethasone 0.5%.
5. FOLLOW UP
Op 29 juni 2012 komt Leo terug voor controle. Hij lijkt het klinisch redelijk goed te doen; hij gaat graag mee op wandeling en speelt nog. Hij eet en drinkt ook goed. Leo sleept echter wel zo nu en dan met zijn achterpootjes en zijn lymfeknopen zijn sterker opgezet dan voorheen. Op lichamelijk onderzoek
3
blijkt dat naast de sterke opzetting van de mandibulaire en popliteus lymfeknopen nu ook de axillaire en intestinale lymfeknopen mild opgezet zijn. Verder worden er tijdens het lichamelijk onderzoek geen abnormaliteiten opgemerkt.
Op 26 juli 2012 heeft Leo meer last van zwakte in zijn achterhand, is hij wat suffer en lijkt er duidelijk sprake te zijn van een progressieve ziekte. In de week hierop volgend ontwikkelt hij tachypnee en begint hij te hoesten. Differentiaal diagnostisch wordt er hierbij gedacht aan metastases, een infectieus probleem of hartproblemen. Er wordt geadviseerd om de prednisolone voorlopig af te bouwen (drie dagen 0.5 mg/kg en daarna stoppen) en om, indien geïndiceerd, amoxycyclineclavulaanzuur 12.5-25 mg/kg twee tot driemaal daags toe te dienen.
Later wordt bij de eigen dierenarts het vermoeden van een pneumonie bevestigd en wordt er een behandeling met Baytril 4 mg opgestart. Op dat moment krijgt Leo nog maar 625 µg (1/8 tablet) prednisolone per dag. Hij is hier een tijdje beter mee en de ademhalingsproblemen nemen dankzij deze behandeling af. Leo krijgt Royal Canin Convalescence en zijn eetlust is goed. Zijn ontlasting is normaal, maar wel heeft hij problemen met slikken.
Op 14 augustus 2012 komt Leo weer terug op controle. De eigenaar is vier dagen eerder gestopt met de prednisolone. Op lichamelijk onderzoek zijn de mandibulaire lymfeknopen sterk opgezet en is aan de linkerzijde van de hals een massa voelbaar van ongeveer 1 bij 5 cm. Tevens is er zowel ter hoogte van het rechteroog als van het abdomen een kleine nodule zichtbaar. Leo is cachectisch en zijn lichaamsgewicht is afgenomen tot 892 gram (een gewichtsafname van ruim 16%). Er worden radiografieën van zijn thorax genomen (foto 1 a en b). Hierop wordt een veralgemeend prominent (broncho-) interstitieel longpatroon gezien, wat zowel door een pneumonie als door metastases van een lymfoma veroorzaakt kan worden. De afmetingen van zijn hart (VHS) zijn licht verhoogd. Leo krijgt hierop volgend Synulox 20 mg/kg BID gedurende één week voorgeschreven.
In september 2012 sterft Leo aan de gevolgen van zijn lymfoma. a
Foto 1:Links-laterale (a) en ventrodorsale (b) opname van de thorax van Leo. Let op het veralgemeend (broncho-) interstitieel longpatroon (Bron: Vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren en Orthopedie van de Kleine Huisdieren, Universiteit Gent)
b
4
LITERATUURSTUDIE
1. DEFINITIE EN VOORKOMEN
De term lymfoma of lymfosarcoma verwijst naar de invasie van een orgaan of lymfeknoop met atypische lymfocyten (Antinoff en Hahn, 2004; Hoppes, 2010), of naar de aanwezigheid van grote aantallen normale of abnormale lymfocytenagreggaten op een afwijkende locatie (Antinoff en Hahn, 2004). Beide termen worden gebruikt om een maligne proces te omschrijven (Antinoff en Hahn, 2004). Het verschil met leukemie (of lymfocytische leukemie) is dat er hierbij een invasie van lymfocyten in het bloed of beenmerg is (Antinoff en Hahn, 2004). Echte lymfoma’s worden bij de fret veel vaker gezien dan leukemie, met een ratio van ongeveer 11:1 (Williams en Weiss, 2004).
Lymfoma is na insulinoma en bijniertumoren de meest voorkomende neoplasie bij fretten (Hoppes, 2010; Antinoff en Williams, 2012) en vertegenwoordigd 10 tot 15% van alle neoplastische ziekten bij fretten in de Verenigde Staten en Europa (Mayer en Burgess, 2012). Het is beschreven bij fretten van alle leeftijden en komt voor in vrijwel ieder orgaansysteem (Antinoff en Hahn, 2004). In eerste instantie worden meestal de lymfeknopen, het mediastinaal lymfatisch weefsel en de darmen aangetast (Hoppes, 2010). Er is geen geslachts- of vachtkleurpredispositie voor het ontwikkelen van een lymfoom (Antinoff en Hahn, 2004; Miwa et al., 2009).
Op basis van leeftijd en anatomische lokalisatie kan lymfoma bij fretten opgedeeld worden in twee syndromen: de juveniele en de adulte vorm (Williams en Weiss, 2004; Mayer en Burgess, 2012).
De juveniele (of lymfoblastische) vorm wordt gezien bij fretten jonger dan 2 jaar (Williams en Weiss, 2004; Hess, 2005; Hoppes, 2010; Mayer en Burgess, 2012). Deze vorm wordt meestal gekenmerkt door acute respiratoire problemen ten gevolge van de aanwezigheid van een mediastinale massa (Williams en Weiss, 2004; Hoppes, 2010). Hierbij zijn gewoonlijk de thymus, milt, lever en beenmerg geïnfiltreerd met grote, immature, atypische lymfoblasten van het T-cel immunofenotype (Hess, 2005; Raskin, 2006). Organomegalie van de milt en de lever wordt in het relatief rekbare abdomen beter getolereerd dan expansie van de thymus binnen de benige aflijning van de thorax, wat snel zal leiden tot de eerder genoemde respiratoire problemen (Williams en Weiss, 2004). Juveniel lymfoma is een acute en agressieve vorm die een snel progressief verloop kent en altijd fataal afloopt (Mayer en Burgess, 2012).
De adulte (of lymfocytische) vorm wordt het meest gezien en komt voor bij fretten ouder dan 3 jaar. Hierbij is de neoplastische cel een mature en goed gedifferentieerde lymfocyt (Williams en Weiss, 2004). Dikwijls is er een lymfadenopathie aanwezig (Williams en Weiss, 2004; Hoppes, 2010; Mayer en Burgess, 2012). Aangetaste lymfeknopen kunnen gevonden worden in de cervicale, perifere of abdominale regio (Raskin, 2006). Het ziekteverloop is hierbij meer chronisch en vaak zijn ook viscerale organen zoals de milt, lever en nieren betrokken (Williams en Weiss, 2004; Hess, 2005).
5
Verder bestaat er ook nog een zeldzamere vorm van lymfoma. Dit is het immunoblastische polymorfe type en wordt gezien bij fretten van alle leeftijden. Deze vorm wordt gekenmerkt door de proliferatie van lymfoblasten met multinucleaire of karyomegalische vormen, grote atypische lymfocyten en kleine lymfocyten ((Williams en Weiss, 2004). Fretten met deze vorm van lymfoma hebben een variabele lymfadenopathie en verschillende organen kunnen hierbij betrokken zijn (Hess, 2005).
Andere vormen zijn het cutaan (of epitheliotroop) en het mucosa-geassocieerd lymfoom. Het eerste type is afkomstig van de T-cellen en komt vaak voor ter hoogte van de extremiteiten. Het mucosageassocieerd lymfoom is teruggevonden in de maag van een viertal fretten die geïnfecteerd waren met Helicobacter mustelae (Williams en Weiss, 2004).
Uit recente publicaties is gebleken dat er geen duidelijke correlatie is tussen het celtype en de leeftijd. Deze retrospectieve studies hebben aangetoond dat de lymfoblastische vorm regelmatig voorkomt in alle leeftijdscategorieën. Onuma et al. (2008) hebben in hun studie aangetoond dat alle multicentrische lymfoma’s die geïdentificeerd werden bestonden uit lymfoblasten en voornamelijk voorkwamen bij volwassen fretten. De studie van Ammersbach et al. (2008) toonde op autopsie viscerale betrokkenheid aan bij vrijwel alle fretten, en wederom werd de blastvorm gezien bij fretten van alle leeftijden. Hierdoor kan men concluderen dat de leeftijd van de fret niet betrouwbaar is om het type, de uitgebreidheid en de prognose van het lymfoma te bepalen (Antinoff en Williams, 2012).
2. CLASSIFICATIE
Er bestaat geen uniform classificatiesysteem voor lymfoma bij fretten (Antinoff en Williams, 2012). Ondanks dat volgens Antinoff en Williams (2012) de leeftijd van de fret niet betrouwbaar is om het type lymfoma te kunnen bepalen wordt in de literatuur lymfoma bij fretten nog dikwijls opgedeeld in twee vormen: de juveniele en de adulte vorm (zie paragraaf 1: definitie en voorkomen) (Williams en Weiss, 2004; Mayer en Burgess, 2012).
Een ander veelgebruikt schema om lymfoma bij fretten te classificeren is er één dat ook voor honden gebruikt wordt. Deze stagering is gebaseerd op de anatomische lokalisatie en de klinische presentatie (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012):
Stadium I: aantasting van één lymfeknoop of weefsel in een individueel orgaan.
Stadium II: aantasting van twee of meer lymfeknopen in één gebied van het lichaam (aan dezelfde zijde van het diafragma).
Stadium III: gegeneraliseerde aantasting van lymfeknopen (beiderzijds van het diafragma).
Stadium IV: alle bovenstaande + aantasting van lever of milt.
Stadium V: alle bovenstaande + aantasting van bloed of beenmerg.
6
Een secundair classificatiesysteem, dat gebruikt wordt bij katten, is gebaseerd op de anatomische lokalisatie. Dit systeem wordt niet aangeraden als primair classificatiesysteem bij fretten, maar de terminologie kan nuttig zijn voor subclassificatie en monitoring (Antinoff en Hahn, 2004):
Mediastinaal lymfoma: mediastinale massa met of zonder pleurale effusie.
Alimentair lymfoma: aantasting van maag, darmen en mesenteriale lymfeknopen.
Perifere lymfeknopen: aantasting van één of meerdere perifere lymfeknopen.
Multicentrisch: aantasting van meerdere weefsels.
Lymfoblastische leukemie: aantasting van het beenmerg, ongeacht de betrokkenheid van andere weefsels.
Omdat er geen uniform classificatiesysteem voor lymfoma bij fretten bestaat is er een substantiële variatie ontstaan in het classificeren van lymfoma, wat het moeilijk maakt om de ziekte te evalueren (Antinoff en Williams, 2012). Volgens Mayer en Burgess (2012) is de indeling in adult en juveniel lymfoma een oversimplificatie voor deze complexe ziekte. Uit hun ervaring is gebleken dat fretten die gediagnosticeerd worden met lymfoma een variabele klinische presentatie evenals een variabel histologisch beeld van de aangetaste weefsels vertonen. Daarom adviseren zij om zowel gradering (een zo gedetailleerd mogelijke histologische beschrijving) onafhankelijk van het fenotype en gebaseerd op celmorfologie (tabel 1) als stagering (classificatie van de ziekte) en idealiter ook nog fenotypering (immunohistochemie om het celtype te definiëren) te gebruiken voor de diagnostische opwerking van lymfoma bij fretten. Op deze manier kan de diagnose gestandaardiseerd worden en dienen als leidraad voor het kiezen van de optimale behandeling. Deze nieuwe vorm van classificatie wordt ook door Antinoff en Williams (2012) aangeraden.
Tabel 1: Classificatiesysteem voor tumoren bij fretten gebaseerd op celmorfologie (Uit: Antinoff en Williams, 2012)
7
3. ETIOLOGIE
Er zijn verschillende potentiële oorzaken van lymfoma bij fretten gesuggereerd, maar een definitieve etiologie is nooit vastgesteld (Hess, 2005). Dikwijls ontstaan lymfoma’s spontaan, maar er zijn echter ook gevallen bekend van horizontale transmissie van maligne lymfoma bij fretten (Williams en Weiss, 2004; Hess, 2005). Deze bevinding, samen met occasionele cluster uitbraken van lymfoma bij zowel jonge als volwassen fretten, suggereert een infectieuze oorzaak ((Erdman et al., 1992; Williams en Weiss, 2004; Hess, 2005). Het is verleidelijk om een retrovirale etiologie als onderliggende oorzaak aan te wijzen, omdat dit bij andere diersoorten (zoals katten en runderen) geassocieerd wordt met het ontstaan van lymfoma (Mayer en Burgess, 2012). Reverse transcriptase activiteit en retrovirus-achtige partikels zijn geïsoleerd uit het weefsel van aangetaste fretten. (Lightfoot, 2009).
Het Aleutian Disease Virus (ADV), een parvovirus dat dikwijls wordt teruggevonden bij nertsen en ook bij de fret voor kan komen, wordt ook aangewezen als mogelijke oorzaak van lymfoma bij fretten (Erdman et al., 1992; Hess, 2005). ADV infecteert lymfoïd weefsel bij fretten en veroorzaakt een chronische immuunstimulatie en hypergammaglobulinemie, wat uiteindelijk zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van lymfoïde tumoren (Hess, 2005). Een echte associatie tussen ADV en de ontwikkeling van lymfoma bij de fret heeft men echter nooit aan kunnen tonen (Erdman et al., 1992; Antinoff en Hahn, 2004).
Het Feline Leukemie Virus (FeLV) wordt ook genoemd als mogelijke etiologie. Er is een geval bekend waarbij een fret met een lymfoma in de milt positief testte op FeLV Het is echter mogelijk dat kruisreacties van andere infecties een vals positieve reactie op FeLV antilichamen veroorzaakt hebben. Een ander geval meldt de ontwikkeling van lymfoma bij twee fretten in een huishouden waarin de afgelopen vier jaar drie katten waren overleden aan FeLV. De FeLV test voor beiden fretten was echter negatief (Hess, 2005).
Het mucosa-geassocieerd lymfoom (of gastrisch lymfoma) wordt geassocieerd met een gastrointestinale infectie met Helicobacter mustulae, een gram negatieve bacterie (Hess, 2005). Bij vier fretten geïnfecteerd met Helicobacter Mustelae zijn er mucosa-geassocieerde lymfoïde lymfoma’s in de maag beschreven (Erdman et al., 1997). Chronische infectie van de maagmucosa met deze bacterie kan mucosale inflammatie en de ontwikkeling van zowel hoog- als laaggradige lymfoma’s veroorzaken. De bevinding dat gastrisch lymfoma zich kan ontwikkelen bij fretten geïnfecteerd met Helicobacter mustulae nadat zij blootgesteld waren aan andere fretten met lymfoma, suggereert dat (net als bij mensen) cofactoren zoals een retrovirale infectie zouden kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van deze neoplasie (Hess, 2005).
Zowel de klinische als pathologische bevindingen wijzen naar een viraal geïnduceerd lymfoma in sommige gevallen van fretten met lymfoma, maar om een virale etiologie te bevestigen is er verder onderzoek nodig (Lightfoot, 2009). Omdat een viraal agens bij fretten tot op heden nog altijd niet
8
definitief is geïsoleerd (Williams en Weiss, 2004; Mayer en Burgess, 2012), blijft de oorzaak van lymfoma bij fretten vooralsnog onbekend (Mayer en Burgess, 2012).
4. KLINISCHE SYMPTOMEN Er is geen “klassieke” klinische presentatie van fretten met lymfoma (Antinoff en Hahn, 2004). De klinische presentatie van fretten met lymfoma zal afhankelijk zijn van het aangetaste orgaansysteem. (Antinoff en Hahn, 2004; Hess, 2005; Antinoff en Williams, 2012).
Volwassen fretten met lymfocytisch lymfoma vertonen vaak een chronisch ziekteverloop met nietspecifieke symptomen zoals lethargie, verminderde eetlust, gewichtsverlies en gegeneraliseerde lymfadenopathie (Antinoff en Hahn, 2004; Williams en Weiss, 2004; Hess, 2005; Hoppes, 2010). De opzetting van meerdere lymfeknopen is het meest voorkomende symptoom (Williams en Weiss, 2004) (foto 2 en foto 3). De ziekte kan echter ook volledig asymptomatisch verlopen (Antinoff en Hahn, 2004; Hess, 2005; Hoppes, 2010).
Foto 2: Vergroting van de cervicale lymfeknoop, karakteristiek voor adult lymfoma (Uit: Williams en Weiss, 2004) Foto 3: Vergroting van de submandibulaire lymfeknopen bij een fret met lymfoma (Uit: Antinoff en Williams, 2012)
Jonge fretten met lymfoblastisch lymfoma (foto 4) vertonen dikwijls acute symptomen die secundair zijn aan hepatomegalie, splenomegalie, pleurale effusie of een vergrote thymus. Dyspnee, tachypnee en hoesten kunnen ontstaan ten gevolge van compressie of verplaatsing van de longen (Antinoff en Hahn, 2004; Williams en Weiss, 2004; Hess, 2005; Hoppes, 2010).
Fretten met een lymfoom ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel vertonen vaak niet-specifieke gastro-intestinale klachten zoals diarree, braken, tenesmus en melena. In ernstige gevallen kan er een intestinale obstructie ontstaan (Antinoff en Hahn, 2004; Hess, 2005).
9
Wanneer de lever of de milt aangetast zijn kan dit leiden tot icterus, anemie en lethargie (Antinoff en Hahn, 2004).
Foto 4: Juveniel lymfoma bij een 1 jaar oude fret. Let op de massa van de thymus (open pijl) en de hepatosplenomegalie (gesloten pijlen) als resultaat van de massieve infiltratie van deze neoplasie (Uit: Antinoff en Williams, 2012)
Het cutaan lymfoom (foto 5) komt bij fretten zelden voor. Deze vorm uit zich als solitaire of multipele huidmassa’s of –plaques (Hess, 2005). Het wordt meestal gezien aan de extremiteiten wat resulteert in gezwollen, hyperemische, alopetische pootjes (Williams en Weiss, 2004).
Foto 5: Cutaan lymfoom bij een fret (Uit: Antinoff en Williams, 2012)
10
5. DIAGNOSE
De diagnose van lymfoma kan gesteld worden op basis van de anamnese en de klinische symptomen, cytologisch en histopathologisch onderzoek van weefsel of lichaamsvocht, radiografie, echografie en bloedonderzoek (Hess, 2005; Hoppes, 2010; Antinoff en Williams, 2012).
5.1 Lichamelijk onderzoek Op lichamelijk onderzoek kunnen abnormaliteiten ontdekt worden die afhankelijk zijn van de betrokken organen (Antinoff en Hahn, 2004). Bij palpatie van het abdomen kunnen een vergrote milt of lever en verdikte darmen voelbaar zijn (Hoppes, 2010). Splenomegalie is echter een veelvoorkomend symptoom bij meerdere frettenziektes en is dus niet suggestief voor lymfoma (Antinoff en Hahn, 2004). Perifere lymfadenopathie kan ook palpeerbaar zijn, maar is niet altijd aanwezig (Antinoff en Hahn, 2004; Hoppes 2010). Oudere en obese fretten kunnen grote hoeveelheden vet opgeslagen hebben in de perifere lymfeknopen, wat foutief beoordeeld zou kunnen worden als een gegeneraliseerde lymfadenopathie (Antinoff en Hahn, 2004; Williams en Weiss, 2004). Een stevige, goed afgelijnde lymfeknoop wijst in de richting van een lymfoma, terwijl het bij een slecht afgelijnde en zachtere lymfeknoop hoogstwaarschijnlijk om vet zal gaan (Antinoff en Hahn, 2004; Williams en Weiss, 2004).
5.2 Histologisch en cytologisch onderzoek Histologisch of cytologisch onderzoek is de enige betrouwbare methode om tot een definitieve diagnose van lymfoma te komen (Antinoff en Williams, 2012). Excisiebiopten van aangetaste lymfeknopen of viscerale tumoren zijn het beste omdat deze de evaluatie van zowel de cellulaire morfologie als de histologische architectuur mogelijk maken (Williams en Weiss, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Naaldbiopten van viscerale organen (thymus, lever, milt) bij jonge dieren die verdacht worden van juveniel lymfoma kunnen ook acceptabel zijn (Williams en Weiss, 2004). Naaldbiopten van lymfeknopen leveren over het algemeen niet genoeg significante informatie over de architectuur om de diagnose van lymfoma te kunnen bevestigen (Williams en Weiss, 2004). Biopten van de gastrische lymfeknopen worden bij voorkeur vermeden, omdat een chronische gastro-intestinale inflammatie (wat veel voorkomt bij oudere fretten) reactieve veranderingen teweeg kan brengen die moeilijk te onderscheiden zijn van een lymfoma (Williams en Weiss, 2004; Hess, 2005; Antinoff en Williams, 2012). Perifere lymfeknopen (zoals de popliteus en prescapulaire lymfeknopen) worden minder snel aangetast door lokale inflammatie en bovendien zijn excisiebiopten van deze lymfeknopen gemakkelijk te nemen en is de kans op complicaties zeer gering (Williams en Weiss, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Cytologische evaluatie van pleurale effusie, indien aanwezig, kan de diagnose van lymfoma ondersteunen (Antinoff en Hahn, 2004).
De definitieve diagnose kan het best gesteld worden door een ervaren patholoog omdat er dikwijls een grote overlap bestaat tussen het histologisch beeld van een lymfoma en andere oorzaken van lymfadenomegalie (Williams en Weiss, 2004; Antinoff en Williams, 2012), zoals bijvoorbeeld een
11
gelokaliseerde of gegeneraliseerde infectie veroorzaakt door infectieuze of niet-infectieuze agentia (Oglesbee, 2011). Tevens kunnen een verkeerde preparatie van het staal, reactieve veranderingen en goed gedifferentieerde neoplasieën soms leiden tot een incorrecte diagnose (Antinoff en Williams, 2012). De kans op vals-negatieven stijgt wanneer er aspiraten van viscerale organen worden genomen (Antinoff en Williams, 2012).
Bij biopten van een vergrote milt wordt het merendeel van de gevallen (> 95% volgens Antinoff en Williams (2012)) van de splenomegalie, in plaats van door tumorale infiltratie, veroorzaakt door extramedullaire hematopoiese (Hess, 2005; Raskin, 2006; Lightfoot, 2009; Antinoff en Williams, 2012), wat een stereotype reactie is op chronische inflammatoire aandoeningen (Antinoff en Williams, 2012). De cytologische kenmerken van een lymfoma (foto 6) zijn een monomorfe populatie van atypische lymfocyten en de afwezigheid van andere perifere bloedelementen (Hess, 2005; Antinoff en Williams, 2012). Volgens Antinoff en Williams (2012) wijzen cellen van verschillende grootte of de aanwezigheid van andere types witte bloedcellen niet in de richting van een lymfoma. Additioneel zouden er mitosefiguren aanwezig moeten zijn binnen deze monomorfe celpopulatie (Antinoff en Williams, 2012). Uit onderzoek van Onuma et al. (2008) is gebleken dat de aanwezigheid van een groot aantal mitosefiguren geassocieerd kan worden met een hooggradig lymfoma.
Foto 6: Histopathologische snede van een craniale mediastinale massa van een fret met juveniel lymfoma. Let op de diffuse laag van neoplastische lymfocyten die het omringende vetweefsel infiltreren en vervangen. Hematoxyline en eosinekleuring. Vergroting 400x (Uit: Hess, 2005)
5.3 Radiografie Radiografieën zijn niet diagnostisch, maar kunnen wel gebruikt worden om te evalueren of er mediastinale massa’s, thoracale lymfadenopathie, pleurale effusie, hepatomegalie, splenomegalie of renomegalie aanwezig is (Antinoff en Hahn, 2004; Williams en Weiss, 2004; Hoppes, 2010; Antinoff en Williams, 2012) (foto 7). De afwezigheid van radiografische abnormaliteiten sluit de mogelijkheid van een lymfoma echter niet uit (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012).
12
Foto 7: Laterale opname van de thorax van een jonge fret met lymfoma. Let op de grote craniale mediastinale massa die compressie geeft op het hart en de longen (Uit: Hess, 2005).
5.4 Echografie Met behulp van echografie kunnen de abdominale en mesenteriale lymfeknopen, lever, milt, nieren, mediastinum en soms zelfs afwijkingen van de gastro-intestinale tractus geëvalueerd worden (Antinoff en Williams, 2012). Sommige organen vertonen echter een minimale verandering in echogeniciteit of zelfs helemaal geen echografische veranderingen terwijl ze wel geïnfiltreerd zijn (Antinoff en Hahn, 2004). De echografische identificatie van vergrote abdominale lymfeknopen is ook geen definitieve bevestiging van lymfoma (Lightfoot, 2009) (foto 8).
Foto 8: Echografische beelden van multipele vergrote abdominale lymfeknopen van een fret met lymfoma. De sublumbale lymfeknoop (gesloten pijl) heeft een diameter van 16.6 mm (A); de twee mesenteriale lymfeknopen (pijlhoofden) meten 9.8 en 7.0 mm (B). Het colon is duidelijk zichtbaar boven de sublumbale lymfeknopen (open pijl) (Uit: Antinoff en Williams, 2012)
13
5.5 Bloedonderzoek Bij een bloedonderzoek kunnen de hematologische bevindingen variabel zijn bij fretten met lymfoma (Hess, 2005). De meest voorkomende afwijking is een niet-regeneratieve anemie (Ammersbach, 2008). Lymfocytose, trombocytopenie en neutropenie komen zelden voor (Ammersbach, 2008). De resultaten van bloedceltellingen en perifere bloeduitstrijkjes kunnen in sommige gevallen waardevolle informatie opleveren, maar zijn zelden diagnostisch voor de meeste gevallen van lymfoma (Antinoff en Williams, 2012). Persisterend verhoogde lymfocytentellingen zijn bij fretten, net zoals bij andere diersoorten, vaak het resultaat van chronische inflammatie en zijn dus geen bewijs van de aanwezigheid van een lymfoma (Antinoff en Williams, 2012). Biochemische analyse van plasma of serum geeft ook variabele resultaten, afhankelijk van welke organen er aangetast zijn (Antinoff en Hahn, 2004; Hess, 2005; Antinoff en Williams, 2012). Leverenzymes kunnen gestegen zijn wanneer er aantasting is van de lever en azotemie kan voorkomen bij aantasting van de nieren (Williams en Weiss, 2004; Hess, 2005; Hoppes, 2010). Paraneoplastische syndromen zoals hypercalcemie en hypoglycemie komen zelden voor (Williams en Weiss, 2004). 6. BEHANDELING Er zijn verschillende behandelingsmogelijkheden voor lymfoma bij fretten. Omdat er geen vergelijkende studies beschikbaar zijn is het niet mogelijk om de ene behandeling te verkiezen boven de andere (Antinoff en Williams, 2012). De optimale behandeling voor lymfoma verschilt per individuele fret en is afhankelijk van de leeftijd van het dier, het type lymfoma, het gelijktijdig aanwezig zijn van andere ziekten, de locatie van de tumor, de financiële middelen en motivatie van de eigenaar, de beschikbaarheid van de medicijnen en het gemak van toediening (Williams en Weiss, 2004; Hess, 2005; Antinoff en Williams, 2012). Alhoewel het doel van iedere behandeling natuurlijk een volledige remissie van de kanker is, is het bij fretten een realistischer doel om een regressie te bekomen en hiermee de levensduur en de kwaliteit van leven te verbeteren (Hoppes, 2010; Antinoff en Williams, 2012). 6.1 Chemotherapie Ondanks het ontbreken van één ideaal vast protocol (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012), wordt een zekere vorm van chemotherapie toch zeer dikwijls aangeraden (Hess, 2005). Chemotherapie verwijst naar ieder geneesmiddel of de combinatie van geneesmiddelen gebruikt om neoplastische cellen te doden. Het chirurgisch verwijderen van focale laesies (zoals individuele lymfeknopen of de milt) voor aanvang van de behandeling, kan het effect van de chemotherapie ten goede komen (Williams en Weis, 2004; Hoppes, 2010). In tabel 2 is een lijst terug te vinden van verschillende in de literatuur genoemde chemotherapeutica welke gebruikt kunnen worden bij de behandeling van tumoren bij fretten. De beschrijving van de hierna volgende protocollen zijn slechts een selectie uit het grote aantal mogelijkheden. Er bestaan namelijk vele variaties en modificaties van deze protocollen (Antinoff en Hahn, 2004).
14
Tabel 2: Chemotherapeutica gepubliceerd in de literatuur welke gebruikt kunnen worden om tumoren bij fretten te behandelen (Uit: Antinoff en Williams, 2012)
Een protocol wat regelmatig toegepast wordt is de combinatie van cyclofosfamide, vincristine (Oncovin) en prednisone (COP-protocol), eventueel in combinatie met hydroxydaunorubicine (doxorubicine) (CHOP-protocol) (Johnson-Delaney, 2009; Antinoff en Williams, 2012). Beide protocollen worden standaard gebruikt bij de behandeling van lymfoma bij mensen, honden en katten en zijn aangepast naar het gebruik bij fretten (Ferreira et al., 2010; Antinoff en Williams, 2012).
Hess (2005) beschrijft een protocol wat de orale toediening van prednisone en IV-toediening van Lasparaginase, vincristine en cyclofosfamide omvat. Het “Wisconsin protocol” is een wat agressiever protocol waarbij enkel doxorubicine gebruikt wordt (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Het wordt gebruikt bij honden en katten maar is ook toepasbaar op fretten (Antinoff en Williams, 2012).
15
Tufts University heeft een “no IV” protocol ontwikkeld (tabel 3) wat het mogelijk maakt om de chemotherapeutica toe te dienen zonder een vasculaire toegangspoort (Zaffarano, 2010; Antinoff en Williams, 2012). Hierdoor zou het beter getolereerd wordt door de patiënt (Zaffarano, 2010).
Tabel 3: Tufts University “No-IV” chemoterapie protocol (Uit: Antinoff en Williams, 2012)
Johnson-Delaney (2009) noemt ook nog het gebruik van melphalan (Alkeran). Bij dit protocol worden gedurende meerdere weken capsules van 0.10 mg of 0.05 mg oraal toegediend.
Zelfs medicijnen zoals corticosteroïden mogen beschouwd worden als chemotherapeutica (Antinoff en Williams, 2012). Wanneer de behandeling met andere chemotherapeutica niet aanslaat of niet gewenst wordt door de eigenaar kan enkel prednisone toegediend worden, eventueel in combinatie met een lage dosis of met een lang interval van additionele farmaca zoals cyclofosfamide of chlorambucil (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Dit is een meer palliatief protocol, wat voornamelijk gericht is op de gedeeltelijke behandeling van de ziekte of het tegengaan van de ziektesymptomen en niet zozeer een volledige genezing tot doel heeft (Antinoff en Hahn, 2004;
16
Antinoff en Williams, 2012). Men moet er rekening mee houden dat het gebruik van corticosteroïden de kans op succes bij een meer agressievere therapie beduidend verkleind vanwege de kans op het ontwikkelen van multiple drug resistance (Antinoff en Williams, 2012).
Bij de intraveneuze toediening van chemotherapeutica is het zeer belangrijk om extravasatie van het middel te voorkomen. Daarom is het nodig om een intraveneuze katheter te plaatsen. De fret dient hiervoor gesedeerd te worden en de katheter kan verwijderd worden direct na toediening van het middel (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Alternatief kan er chirurgisch een “vasculair acces port” (VAP) geïmplanteerd worden, die gebruikt kan worden voor alle intraveneuze toedieningen zonder dat hiervoor een sedatie nodig is. Dit kan een enorm voordeel zijn bij fretten die meerdere intraveneuze toedieningen nodig hebben (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). VAP’s worden geplaatst in de jugularis vene en worden van daaruit onderhuids naar de scapulaire regio geleid (Antinoff en Hahn, 2004). Verschillende chemotherapeutica kunnen ook via een intraosseuze katheter toegediend worden. Deze katheters kunnen in de femur of in de humerus geplaatst worden (Antinoff en Hahn, 2004).
De bijwerkingen van chemotherapie gezien bij dieren zijn een stuk minder ernstig dan bij mensen (Antinoff en Williams, 2012). Uitgebreide studies naar de bijwerkingen van chemotherapie bij fretten zijn nooit gedaan, maar het is redelijk om aan te nemen dat fretten vatbaar zijn voor dezelfde bijwerkingen als andere diersoorten (Antinoff en Hahn, 2004). Het verlies van vacht en snorharen komt regelmatig voor bij fretten, maar is van weinig betekenis voor het dier zelf (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Er kunnen ook gastro-intestinale effecten optreden, waardoor het toedienen van anti-emetica en mucosabeschermers wordt aangeraden (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012) Polyurie/polydipsie en gewichtstoename zijn ook waargenomen, maar zijn hoogstwaarschijnlijk toe te schrijven aan de gelijktijdige toediening van corticosteroïden (Antinoff en Hahn, 2004). Ernstigere bijwerkingen zijn pancytopenie, anemie, leukopenie en neutropenie (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Deze kunnen geïnduceerd worden door de myelosupressieve eigenschappen van sommige chemotherapeutica, waardoor de patiënt vatbaarder kan worden voor secundaire infecties en sepsis (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Vandaar dat het belangrijk is om zowel voor als tijdens de behandeling de klinische status en de bloedwaarden van de patiënt goed op te volgen (Williams en Weiss, 2004). Een complete bloedceltelling (CBC), telling van de thrombocyten en een biochemische analyse van het serum moeten gedaan worden vlak voor aanvang van de chemotherapie en dienen daarna tijdens de behandeling wekelijks herhaald te worden (Antinoff en Hahn, 2004; Hess, 2005). Iedere patiënt die tijdens zijn behandeling een neutropenie ontwikkeld (WBC < 1000/µL) moet profylactisch antibiotica krijgen (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Indien er ook koorts optreedt dient de patiënt direct gehospitaliseerd te worden en intraveneuze vloeistoftherapie en antibiotica te krijgen. Het interval tussen de behandelingen moet tevens verlengd worden en de dosis dient met 20% verlaagd te worden (Antinoff en Williams, 2012).
17
6.2 Radiatietherapie Lymfoma is een tumor type dat goed reageert op radiatietherapie (Antinoff en Williams, 2012). Alhoewel meerdere behandelingen de voorkeur genieten, kan zelfs een eenmalige bestraling nodules aanzienlijk doen verkleinen en ervoor zorgen dat de ziekte beter controleerbaar wordt (Antinoff en Williams, 2012). Radiatie kan gebruikt worden als voorbereiding op chemotherapie bij bijvoorbeeld fretten met een mediastinale massa om zodoende acute respiratoire problemen alvast te verminderen (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Het kan ook gebruikt worden als reddingstherapie (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012) wanneer er een solitaire massa aanwezig is in het abdomen die niet reageert op chemotherapie (Antinoff en Williams, 2012). De radiatietherapie kan die massa verkleinen en de tumor beter controleerbaar maken (Antinoff en Williams, 2012). Potentiele bijwerkingen van radiatietherapie zijn huidletsels, (blijvende) alopecie op de plaats van de bestraling en littekenvorming (Antinoff en Hahn, 2004). Bij “half-body” bestraling kunnen de bijwerkingen vrij ernstig zijn. Hierbij wordt eerst de ene helft van het lichaam (aan één zijde van het diafragma, meestal de meest aangetaste kant) behandeld, en een maand later de andere zijde. Hospitalisatie, antibiotica, agressieve vloeistoftherapie en gastrointestinale beschermers worden sterk aangeraden voor de twee tot drie dagen volgend op de bestraling om zodoende de bijwerkingen tot een minimum te beperken (Antinoff en Hahn, 2004). Alternatief kan men ook kiezen voor focale bestraling. Dit is veilig en effectief. Het kan gebruikt worden om een solitaire lymfeknoop in grootte te doen afnemen door middel van één tot drie behandelingen, of multipele behandelingen (tot 21) over een periode van zes weken om grotere mesenteriale, thoracale of intestinale massa’s te behandelen. De lymfeknopen beginnen meetbaar in grootte af te nemen binnen 24 uur. (Antinoff en Hahn, 2004). Antinoff en Hahn (2004) hebben in hun praktijk nooit bijwerkingen gezien door focale bestraling, zelfs niet na 21 behandelingen over een periode van zes weken.
6.3 Ondersteunende therapie De belangrijkste ondersteuning voor iedere kankerpatiënt is een correcte voeding (Brown, 1997; Antinoff en Hahn, 2004; Williams en Weiss, 2004; Antinoff en Williams, 2012) en een goede hydratatie (Brown, 1997). Om dehydratatie te voorkomen kan subcutane of intraveneuze vloeistoftherapie aangewezen zijn (Brown, 1997). Kankercachexie is een goed gekend complex en ernstig paraneoplastisch syndroom bij alle species (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Voldoende eiwitten en aminozuren zorgen voor een verbeterde immuunrespons en gastro-intestinale functie, een beter herstel na chirurgie en kunnen ook de kans op remissie vergroten (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Sommige tumorcellen kunnen niet goed gebruikmaken van vet als energiebron, wat impliceert dat een dieet hoog in vet en laag in koolhydraten kan resulteren in een grotere kans op remissie en een langere overlevingsduur (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). De meeste commerciële frettenvoeding van hoge kwaliteit is ideaal vanwege de hoge gehaltes aan zowel vet als proteïnen (Antinoff en Hahn, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Maar ook diervoeding zoals Eukanuba Maximum-Calorie/Canine & Feline en Prescription Diet Canine/Feline a/d
18
van Hill’s zijn geschikt (Brown, 1997; Antinoff en Hahn, 2004; Williams en Weiss, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Nutritionele ondersteuning is zelden een probleem bij fretten. De meesten zijn gemakkelijk aan te moedigen om iets te eten en dwangvoeden geeft meestal ook geen problemen. Indien het toch nodig blijkt, zijn een pharyngostomie of het plaatsen van een oesofageale voedingssonde eenvoudig uit te voeren ingrepen (Antinoff en Hahn, 2004). Brown (1997) en Antinoff en Hahn (2004) spreken over het eventuele nut van de orale toediening van vitamine C als anti-oxidant bij fretten die behandeld worden voor lymfoma. Antinoff en Williams (2012) spreken dit echter tegen. Zij menen dat, behalve anti-oxidanten, ook holistische- of kruidentherapie en immunostimulantia vermeden dienen te worden door patiënten die chemotherapie krijgen. Het doel van chemotherapie is namelijk om het immuunsysteem te onderdrukken en vaak ook om celdood en vrije radicalen te induceren en deze producten kunnen hiermee interfereren. Tenslotte is het belangrijk om te weten dat iedere fret die chemotherapie heeft gekregen voor de rest van zijn leven niet meer gevaccineerd mag worden. Vaccins stimuleren namelijk het immuunsysteem, wat ervoor kan zorgen dat het dier uit remissie komt (Antinoff en Williams, 2012).
7. PROGNOSE
Fretten tolereren de meest gebruikte chemotherapeutica voor lymfoma over het algemeen erg goed. Desondanks is er in slechts 10% van de gevallen spraken van volledige remissie. Redenen hiervoor kunnen zijn; andere gelijktijdig aanwezige ziekten (zoals bijniertumoren of insulinoma), verkeerd gebruik van de chemotherapeutica en resistentie tegen de gebruikte chemotherapeutica (Williams en Weiss, 2004). Uit een retrospectieve studie van Antinoff en Hahn (2004) naar fretten met lymfoma bleek dat de overlevingstijd van alle fretten met lymfoma lag tussen de nul en 1199 dagen, met een gemiddelde van 242 dagen. Bij fretten die behandeld werden met een agressief chemotherapie protocol lag de overlevingstijd tussen de 36 en 1178 dagen, met een gemiddelde van 473 dagen. Erdman et al. (1996) noemen een gemiddelde overlevingstijd van zes maanden vanaf het tijdstip van de diagnose voor fretten met een hooggradig lymfoma en 10,6 maanden voor andere fretten met lymfoma die hiervoor chemotherapie ondergingen.
19
DISCUSSIE
Deze casus beschrijft een redelijk typisch geval van lymfoma bij de fret. Het verhaal van Leo verloopt grotendeels zoals men zou verwachten gebaseerd op wat er beschreven wordt in de literatuur. Er zijn hier en daar echter een aantal uitzonderingen.
Het signalement, de anamnese en het lichamelijk onderzoek van Leo stemmen overeen met de beschrijving van de adulte (of lymfocytische) vorm van lymfoma; een fret ouder dan drie jaar met een chronisch ziekteverloop met niet-specifieke symptomen zoals lethargie, verminderde eetlust, gewichtsverlies en gegeneraliseerde lymfadenopathie. De cataract die Leo sinds zes maanden aan zijn linkeroog heeft wordt daarentegen in de literatuur nergens beschreven in verband met lymfoma.
Om tot een diagnose bij Leo te komen heeft men zich enkel gebaseerd op het signalement, het lichamelijk onderzoek en het resultaat van de FNA’s van de aangetaste lymfeknopen. Dit zijn volgens de literatuur allemaal methodes die kunnen helpen bij het stellen van de diagnose. Er wordt echter wel vermeld dat een histologisch of cytologisch onderzoek de enige betrouwbare methode is om tot een definitieve diagnose van lymfoma te komen. Excisiebiopten van de aangetaste lymfeknopen of viscerale tumoren hebben hierbij de voorkeur en een FNA zou over het algemeen niet voldoende significante informatie leveren over de architectuur om de diagnose van lymfoma te kunnen bevestigen. Men is zich er van bewust dat er een excisiebiopt van een aangetaste lymfeknoop nodig is om tot een definitieve diagnose te komen, maar omdat de eigenaar van Leo toch geen behandeling met chemotherapie wenst wordt dit achterwege gelaten.
De behandeling van Leo bestaat uit een palliatieve therapie met prednisolone, ondersteund met een dieet bestaande uit Hill’s n/d. Beiden worden in de literatuur genoemd als mogelijke behandelingsopties.
Volgens
de
literatuur
mogen
corticosteroïden
als
chemotherapeuticum
beschouwd worden, maar de behandeling hiermee is voornamelijk gericht op het tegengaan van de ziektesymptomen en heeft niet zozeer een volledige genezing tot doel. De beste resultaten worden dikwijls toch geboekt wanneer er een iets agressievere vorm van chemotherapie gebruikt wordt. Men had kunnen kiezen uit een groot aanbod van verschillende protocollen, maar het gebrek aan motivatie en financiële middelen bij de eigenaar van Leo zijn hier waarschijnlijk de grootste limiterende factoren geweest.
Het ziekteverloop van Leo verloopt zoals men zou verwachten bij een palliatieve therapie. Dat de prednisolone enkel palliatief werkt blijkt uit het feit dat Leo het vier maanden later klinisch goed lijkt te doen, maar dat zijn lymfadenopathie wel aan het uitbreiden is. Een maand later lijkt er duidelijk sprake te zijn van een progressieve ziekte en de ademhalingsproblemen die hij kort daarop ontwikkeld worden vermoedelijk veroorzaakt door een pneumonie. Een behandeling met antibiotica doen de ademhalingsproblemen afnemen. Een pneumonie wordt in de literatuur niet specifiek genoemd in
20
verband met lymfoma, maar algemeen wordt er wel vermeld dat het immuunsysteem aangetast kan worden door chemotherapie waardoor de kans op een pneumonie natuurlijk ook groter wordt. Verdere onderdrukking van het immuunsysteem vermijden zal dan ook de reden geweest zijn om te stoppen met de prednisolone. Nadelig effect hiervan is natuurlijk wel dat de kanker op dat moment ook niet meer geremd wordt.
Uiteindelijk heeft Leo na de start van zijn behandeling nog ongeveer zeven maanden geleefd. Dit ligt volgens een retrospectieve studie van Antinoff en Hahn (2004) net iets onder de gemiddelde overlevingstijd van 242 dagen. Indien Leo met een agressief chemotherapie protocol behandeld was geweest had zijn overlevingstijd volgens verschillende studies aanzienlijk verlengd kunnen worden.
21
REFERENTIELIJST
1. Ammersbach M., DeLay J., Caswell J.L., Smith D.A., Taylor W.M., Bienzle D. (2008). Laboratory findings, histopathology, and immunophenotype of lymphoma in domestic ferrets. Veterinary Pathology 45, p. 663-673. 2. Antinoff N., Hahn K. (2004). Ferret oncology: diseases, diagnostics, and therapeutics. Veterinary Clinics of North America Exotic Animal Practice 7, p. 579-625. 3. Antinoff, N., Williams, B.H. (2012). Neoplasia. In: Quesenberry K.E. and Carpenter J.W. rd
(Editors). Ferrets, Rabbits and Rodents: Clinical Medicine and Surgery, 3
edition, WB
Saunders, Philadelphia, p. 103-121. 4. Brown S.A. (1997). Neoplasia. In: Hillyer E.V. and Quesenberry K.E. (editors). Ferrets, st
Rabbits and Rodents: Clinical Medicine and Surgery, 1 edition, W.B. Saunders, Philidelphia, p. 99-114. 5. Erdman S.E., Brown S.A., Kawasaki T.A., Moore F.M., Li X., Fox J.G. (1996) Clinical and pathologic findings in ferrets with lymphoma: 60 cases (1982–1994). Journal of the American Veterinary Medical Association 208, p. 1285-1289. 6. Erdman S.E., Correa P., Coleman L.A., Schrenzel M.D., Li X., Fox J.G. (1997). Helicobacter mustelae–associated gastric MALT lymphoma in ferrets. American Journal of Pathology 151, p. 273-280. 7. Erdman S.E., Moore F.M., Rose R., Fox J.G. (1992). Malignant lymphoma in ferrets: clinical and pathological findings in 19 cases. Journal of Comparative Pathology 106, p. 37-47. 8. Ferreira V.L., Souza P.C., Sueiro F.A.R. (2010). T-cell lymphoma in a ferret (Mustela putorius furo). Brazilian Journal of Veterinary Pathology 3, p. 63-65. 9. Hess L. (2005). Ferret lymphoma: The old and the new. Seminars in Avian and Exotic Pet Medicine 14, p. 199-204. 10. Hoppes S.M. (2010). The senior ferret (Mustela Putorius Furo). Veterinary Clinics of North America Exotic Animal Practice 13, p. 107-122. 11. Johnson-Delaney C.A. (2009). Ferret neoplasia. Association of exotic mammal veterinarians th
2009 conference proceedings, Milwaukee, Wisconsin, August 8 . 12. Lightfoot T.L. (2009). Ferret adrenal disease. Proceedings of the Southern European Veterinary Conference, Barcelona, Spain, October 1-3. Internetreferentie: www.ivis.org 13. Mayer J., Burgess K. (2012). An update on ferret lymphoma: a proposal for a standardized classification of ferret lymphoma. Journal of Exotic Pet Medicine 21, p. 343-346. 14. Miwa Y., Kurosawa A., Ogawa H., Nakayama H., Sasai H., Sasaki N. (2009). Neoplastic diseases in ferrets in Japan: A questionnaire study for 2000 to 2005. Journal of Veterinary Medical Science 71, p. 397-402. 15. Oglesbee B.L. (2011). Blackwell’s five-minute veterinary consult: Small mammal, 2
nd
edition,
Wiley-Blackwell, p.137.
22
16. Onuma M., Kondo H., Ono S., Shibuya H., Sato T. (2008). Cytomorphological and immunohistochemical features of lymphoma in ferrets. Journal of Veterinary Medical Science 70, p. 893-898. 17. Raskin R.E. (2006). Exotic pet cytology: A new and not well known field of interest. International Congress of the Italian Association of Companion Animal Veterinarians, may 1921, Rimini, Italy. 18. Vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren en Orthopedie van de Kleine Huisdieren, Universiteit Gent. 19. Williams B.H., Weiss C.A. (2004). Neoplasia. In: Quesenberry K.E. and Carpenter J.W. nd
(Editors). Ferrets, Rabbits and Rodents: Clinical Medicine and Surgery, 2
edition, WB
Saunders, Philadelphia, p. 91-106. 20. Zaffarano B. (2010). Ferrets: Examination and standards of care. Journal of Exotic Pet Medicine 19, p. 73-81.
23
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
INSULINOMA BIJ DE FRET
door
Marianne Veronica MARTENS
Promotoren:
Drs. H. Stemkens
Casus in het kader
Prof. Dr. K. Hermans
van de Masterproef
©2014 Marianne Veronica Martens
VRIJWARINGSCLAUSULE Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk maakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef .
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
INSULINOMA BIJ DE FRET
door
Marianne Veronica MARTENS
Promotoren:
Drs. H. Stemkens
Casus in het kader
Prof. Dr. K. Hermans
van de Masterproef
©2014 Marianne Veronica Martens
VOORWOORD
Bij dezen wil ik graag iedereen bedanken die bijgedragen heeft aan het tot stand komen van deze casus in het kader van de Masterproef.
Eerst en vooral wil ik mijn promotoren, Drs. Hendrickus Stemkens en Prof. Dr. Katleen Hermans heel erg bedanken voor de hulp, feedback en tips die zij mij gegeven hebben.
Verder wil ik ook mijn ouders bedanken. Mijn moeder, die mij de kans heeft gegeven om deze studie te volgen en mij altijd is blijven steunen. Haar geloof en vertrouwen in mij hebben mij gemotiveerd om altijd keihard door te blijven werken, ook op de momenten dat ik het zelf even niet meer zag zitten. Maar ook mijn vader wil ik bedanken. Ook al heeft hij mij nooit als student diergeneeskunde mogen meemaken, in mijn gedachten is hij dikwijls bij mij geweest. Hij heeft mij gemaakt tot de persoon die ik nu ben en heeft mij altijd gestimuleerd om voor de volle 100% te gaan voor de doelen die ik wil bereiken in het leven. Hij heeft er altijd volledig op vertrouwd dat ik succesvol zou zijn en ik ben ervan overtuigd dat hij nu ook heel erg trots op mij zou zijn.
En tot slot wil ik mijn twee lieve fretjes Maoki en Krummel bedanken, die helaas allebei een aantal jaren geleden overleden zijn. Dankzij hen is mijn interesse in deze prachtige diersoort ontstaan en zij zijn dan ook de reden geweest om fretten als onderwerp voor mijn Masterproef te kiezen.
INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING……………………………………………………………………………........……… p. 1 INLEIDING………………………………………………………………………………………………… p. 2
KLINISCHE CASE......................................................................................................................... p. 3 1. Case bespreking........................................................................................................................ p. 3 LITERATUURSTUDIE………………………………………………………………………...…….…... p. 5 1. Algemene anatomie en fysiologie van de pancreas.……....................…………..….....….……. p. 5 2. Definitie en voorkomen..................................................…………………………..……..….….... p. 6 3. Oorzaken................................................................................................................................... p. 6 4. Pathofysiologie.......................................................................................................................... p. 7 5. Klinische symptomen……………………… ………………………………………….……....…….. p. 8 6. Diagnose……………………………………………………………………………………………..... p. 9 6.1
Bloedonderzoek.................................................................................................................. p. 9
6.2
Medische beeldvorming...................................................................................................... p. 11
6.3
Histopathologisch onderzoek.............................................................................................. p. 11
7. Behandeling…………………………………………………………………………………...…...…. p. 12 7.1
Medicamenteuze behandeling............................................................................................ p. 12
7.2
Dieetaanpassingen............................................................................................................. p. 14
7.3
Chirurgische behandeling................................................................................................... p. 14
7.4
Behandeling bij een acute hypoglycemische aanval.......................................................... p. 16
8. Prognose…………………………………………………………………………......…..……….…..
p. 16
DISCUSSIE...…………………………………………………………………………………......…...... p. 18
REFERENTIELIJST…………………………………………………………………………..…………
p. 20
SAMENVATTING
In deze casus wordt Frederique, een vrouwelijk gecastreerde fret (Mustela Putorius Furo) van vier jaar en zeven maanden oud, besproken. Haar voornaamste klachten zijn zwakte van de achterhand, af en toe omvallen, duidelijk minder actief zijn en gewichtsverlies. Op neurologisch onderzoek is er sprake van een hanentred, lichte ataxie van de linker achterpoot en een iets te trage reactie van de rechter achterpoot. Haar bloedglucosegehalte blijkt te laag te zijn. Frederique wordt met meloxicam naar huis gestuurd. Drie weken later is het bloedglucosegehalte nog altijd te laag en ontstaat het vermoeden van een insulinoma. Op basis van het bloedonderzoek, de radiografieën en de echografie die van het abdomen gemaakt worden, wordt de diagnose insulinoma gesteld. Het insulinoma van Frederique wordt een week later chirurgisch verwijderd. Het herstel na de operatie verloopt voorspoedig en de symptomen zijn verdwenen. Ongeveer zes maanden later lijken de symptomen terug te komen waarna Frederique wordt geëuthanaseerd. Een insulinoma is een tumor van de bètacellen van de Eilandjes van Langerhans, waardoor er een teveel aan insuline geproduceerd wat resulteert in een hypoglycemie. Het is de meest voorkomende neoplasie bij fretten van middelbare tot oudere leeftijd. Mogelijke oorzaken zijn de aanwezigheid van een genetische component en een excessieve opname van koolhydraten. De klinische symptomen die veroorzaakt kunnen worden door de hypoglycemie zijn sufheid, verwarring, convulsies, coma, tachycardie, hypothermie, tremoren, zenuwachtigheid, geïrriteerdheid, gegeneraliseerde zwakte, ataxie, parese of paralyse van de achterhand, kokhalzen, ptyalisme, gewichtsverlies en misselijkheid. Een vermoedelijke diagnose kan gesteld worden aan de hand van de anamnese, de klinische symptomen en een bloedonderzoek. Een definitieve diagnose kan enkel gemaakt worden door middel van histopathologisch onderzoek. Behandelingsmogelijkheden voor een insulinoma bestaan uit een medische of chirurgische behandeling, of een combinatie van beiden. De prognose voor fretten met een insulinoma varieert, maar is over het algemeen veel beter dan voor honden en katten met een insulinoma. Chirurgische behandeling kan zelfs leiden tot een symptoomloze en medicatievrije periode. Sleutelwoorden: bètaceltumor – fret – hypoglycemie – insulinoma – pancreas
1
INLEIDING De fret (Mustela Putorius Furo) valt onder de orde van de Carnivora en behoort tot de familie van de Mustelidae. Tot deze familie behoren ook de dassen, wezels en nertsen. Vroeger werden fretten alleen maar gebruikt als proefdier en voor de konijnenjacht. Net zoals veel andere bijzondere diersoorten wordt ook de fret de laatste decennia steeds populairder als huisdier. Sinds 20 september 2001 wordt de fret in België als huisdier erkend. Logischerwijze wordt er dan ook steeds meer wetenschappelijk onderzoek gedaan naar deze diersoort. De eerste publicaties dateren uit de jaren zeventig van de vorige eeuw (Church, 2007).
Insulinoma bij de hond en de kat is uitgebreid beschreven, maar de wetenschappelijke informatie hieromtrent kan niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar de fret. Pas halverwege de jaren tachtig is men begonnen met onderzoek naar insulinoma specifiek bij fretten.
Insulinoma is verreweg de meest voorkomende neoplasie bij fretten van middelbare tot oudere leeftijd en maakt ongeveer 25% uit van alle neoplasieën die bij fretten gediagnosticeerd worden (Li et al., 1998; Williams en Weiss, 2003; Hoppes, 2010; Rand et al., 2013). De term insulinoma verwijst naar een tumor van de bètacellen van de Eilandjes van Langerhans (Bixler en Ellis, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Hierdoor wordt er een teveel aan insuline geproduceerd wat resulteert in een hypoglycemie. Deze hypoglycemie zal zorgen voor het ontstaan van de klinische symptomen (Bixler en Ellis, 2004).
Nog altijd worden fretten in de praktijk soms onterecht gezien als een soort kleine katachtigen. Inderdaad, een fret is net als een kat een carnivoor, maar er zijn ook veel verschillen tussen deze twee diersoorten. De vaak toch nog wat beperkte kennis van de gemiddelde dierenarts betreffende de fret en mijn persoonlijke interesse in deze bijzondere diersoort hebben mij ertoe aangezet om ook het tweede deel van mijn Masterproef aan fretten te wijden.
Het doel van deze casus is om een concreet klinisch geval te bespreken aan de hand van gegevens uit de desbetreffende wetenschappelijke literatuur. Dit zal gedaan worden door eerst een uitgebreide beschrijving
van
de
klinische
case
te
geven
gevolgd
door
een
literatuurstudie
waarin
achtereenvolgens aandacht besteedt zal worden aan de algemene anatomie en fysiologie van de pancreas, de definitie en voorkomen van insulinoma bij fretten, de oorzaken, de pathofysiologie, de klinische symptomen, de diagnose, de behandeling en de prognose. Uiteindelijk zal de klinische case met behulp van deze literatuurgegevens kritisch geanalyseerd worden in de discussie.
2
KLINISCHE CASE
1. CASE BESPREKING
Frederique, een vrouwelijk gecastreerde fret (Mustela Putorius Furo) van vier jaar en zeven maanden, wordt op 16 december 2011 voor het eerst aangeboden op de Dienst Pluimvee en Bijzondere Gezelschapsdieren van de Faculteit Diergeneeskunde te Merelbeke. De voornaamste klachten van Frederique zijn zwakte van de achterhand, af en toe omvallen, duidelijk minder actief zijn en een gewichtsverlies van 520 naar 500 gram sinds de zomer. In de zomer heeft ze een periode gehad dat ze niet wilde eten, maar haar eetlust is nu weer normaal. Frederique krijgt Hill’s Kitten te eten met daarbij af en toe wat Convalescence Support (Royal Canin) en honing. Drinken doet ze via een drinknippel en een drinkbakje. Op het lichamelijk onderzoek worden geen bijzonderheden opgemerkt. Op neurologisch onderzoek is er sprake van een hanentred, lichte ataxie van de linker achterpoot en een iets te trage reactie van de rechter achterpoot. Het bloedglucosegehalte wordt via een stick gemeten (met een glucosemeter) en geeft een lage waarde aan. Er wordt een orale suspensie van ®
meloxicam (Metacam ) 0.1 mg/kg voor de hond voorgeschreven en Frederique wordt terug naar huis gestuurd.
Op 3 januari 2012 komt Frederique terug op controle. Ze heeft nog steeds last van zwakte en wandelt slecht. Desondanks is ze volgens de eigenaar iets beter in vergelijking tot het vorige bezoek. Haar bloedglucose wordt opnieuw bepaald met behulp van een glucosemeter en geeft een hypoglycemie aan (50 mg/dl). Omdat er een vermoeden is van een insulinoma wordt er besloten om een radiografie van het abdomen en een abdominale echografie te maken. Op de radiografie van het abdomen (afbeelding 1) is een algemeen verlies van serosaal detail te zien, voornamelijk ter hoogte van het craniale aspect. Op de echografische beelden (afbeelding 2) is te zien dat er ter hoogte van de linker pancreaslob een goed afgelijnde, heterogene en mild hypoechogene nodule aanwezig is. Op basis van het bloedonderzoek, het radiografisch en het echografisch beeldmateriaal wordt de diagnose insulinoma gesteld.
Op 10 januari 2012 wordt Frederique aangeboden voor de chirurgische verwijdering van het insulinoma. De sedatie gebeurt met midazolam 0.5 mg/kg, tien minuten later gevolgd door een inductie met ketamine 10 mg/kg. Omdat dit onvoldoende effect geeft wordt er via een masker isofluraan 3% met zuurstof toegediend. Er wordt een 26G katheter geplaatst in de vena cephalica, waarop een glucose infuus van 5% (6ml/u) wordt aangesloten. Nadat er een druppel Xylocaïne Spray 10% aangebracht is op de larynx wordt de fret geïntubeerd met een 2.0 mm tracheotube. Frederique wordt op een warmtematje geplaatst en haar lichaamstemperatuur wordt gemonitord via een rectale probe. De huid wordt geschoren en aseptisch geprepareerd. Hierna wordt er een incisie gemaakt met een scalpel van het xyphoïd tot de navel doorheen de huid, subcutis en de linea alba, en wordt de pancreas opgezocht. De nodule met een grootte van ongeveer 3 mm ligt vlak tegen het duodenum en is gemakkelijk vrij te prepareren en wordt verwijderd. De rest van de pancreas ziet er niet afwijkend
3
uit, maar er wordt echter wel een grote milt opgemerkt. Na het verwijderen van de nodule en controle van de omliggende structuren worden het peritoneum en de buikspieren doorlopend gehecht met monocryl 4/0. De subcutis wordt eveneens doorlopend gehecht met monocryl 4/0 en de huid wordt intradermaal doorlopend met monocryl 4/0 gehecht. Er wordt nog één enkelvoudige hechting caudaal ®
geplaatst. Peri-operatief wordt er buprenorphine (Vetergesic ) 0.03 mg/kg intraveneus (IV) toegediend, waarna Frederique stopt met ademen. Omdat de ademhaling niet vlot genoeg hervat, ®
wordt er doxapram (Dopram ) 5 mg/kg IV toegediend, waarna de ademhaling normaliseert. Het glucose infuus wordt pas gestopt op het moment dat Frederique weer begint te eten.
Het herstel van Frederique na de operatie verloopt voorspoedig en de wonde geneest goed. De eigenaar ziet direct dat ze veel actiever is en na twee weken is haar uithoudingsvermogen ook weer volledig normaal. Al snel is ze terug op haar oude lichaamsgewicht van 520 gram.
Ongeveer zes maanden na de operatie lijken de symptomen langzaam terug te komen. Frederique wordt opnieuw een stuk minder actief en haar lichaamsgewicht neemt af tot ze uiteindelijk nog maar 450 gram weegt. Haar eigenaar besluit om niet nogmaals een behandeling op te starten en Frederique wordt in november 2012 geëuthanaseerd op een leeftijd van vijf jaar en zes maanden.
Afbeelding 2: Echografisch beeld van het abdomen van Frederique waarop duidelijk de nodule ter hoogte van de linker pancreaslob te zien is (Bron: Vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren en Orthopedie van de Kleine Huisdieren, Universiteit Gent).
Afbeelding 1: Ventrodorsale radiografie van de thorax en het abdomen van Frederique (Bron: Vakgroep Medische Beeldvorming van de Huisdieren en Orthopedie van de Kleine Huisdieren, Universiteit Gent).
4
LITERATUURSTUDIE
1. ALGEMENE ANATOMIE EN FYSIOLOGIE VAN DE PANCREAS
De pancreas is een orgaan bestaande uit twee lobben. De linkerlob ligt in het mesoduodenum en de grotere rechterlob ligt dorsomediaal langs het duodenum descendens (Chen, 2008) (afbeelding 3).
Afbeelding 3: Ventraal zicht op de abdominale holte van een fret met een duidelijk zicht op de pancreas. De maag is naar craniaal getrokken. (Uit: Chen, 2008)
De pancreas bestaat uit een endocrien en een exocrien gedeelte. Het exocriene deel van de pancreas produceert pancreassap, wat verschillende spijsverteringsenzymen bevat. Deze zijn van groot belang bij de spijsvertering (Sjaastad et al., 2003).
Het endocriene gedeelte bestaat uit vier types neuroendocriene cellen die gegroepeerd liggen als Eilandjes van Langerhans. Deze eilandjes liggen verspreid door het pancreasweefsel en maken slechts 2% uit van het totale pancreasweefsel. Ieder celtype secreteert haar eigen hormoon: de alphacellen secreteren glucagon, bètacellen secreteren insuline, deltacellen secreteren somatostatine en de polypeptidecellen secreteren het pancreas polypeptide (Sjaastad et al., 2003; Chen, 2008). De endocriene pancreas speelt een belangrijke rol in het glucose-, vet- en eiwitmetabolisme. Insuline wordt geproduceerd wanneer de concentraties van glucose, aminozuren en vrije vetzuren in het bloed stijgen. Het zorgt voor een snelle opname van glucose in de perifere weefsels en stimuleert de opslag van glucose als glycogeen in de lever en spierweefsel. Daarnaast inhibeert insuline de
5
gluconeogenese en glycogenolyse en stimuleert het de omzetting van overtollig glucose naar vetzuren. Het netto effect is dus een daling van de hoeveelheid glucose in het bloed (Sjaastad et al., 2003; Chen, 2008). Glucagon wordt vrijgesteld wanneer de hoeveelheid glucose in het bloed daalt. De effecten van glucagon
zijn
tegenovergesteld
aan
die
van
insuline,
namelijk
een
stijging
van
het
bloedglucosegehalte. Somatostatine wordt vrijgegeven als reactie op de inname van voedsel (vanwege de stijging van bijvoorbeeld glucose, aminozuren en vetzuren in het bloed). Dit hormoon inhibeert de secretie van insuline en glucagon en zorgt voor een stijging van de gastro-intestinale motiliteit van de maag en het duodenum (Sjaastad et al., 2003; Chen, 2008). De effecten van het pancreas polypeptide zijn nog altijd niet goed begrepen, maar er wordt gedacht dat het verschillende effecten heeft op de gastro-intestinale tractus. (Chen, 2008).
2. DEFINITIE EN VOORKOMEN
Een insulinoma is een tumor van de bètacellen van de Eilandjes van Langerhans (Bixler en Ellis, 2004; Antinoff en Williams, 2012). Hierdoor wordt er een teveel aan insuline geproduceerd wat resulteert in een hypoglycemie (Bixler en Ellis, 2004). Deze tumoren kunnen geclassificeerd worden als hyperplasie, adenoma of carcinoma. Al deze verschillende types kunnen dezelfde symptomen veroorzaken (Antinoff en Hahn, 2004). Insulinoma’s zijn gerapporteerd bij fretten in de leeftijd variërend van drie tot acht jaar (JohnsonDelaney, 2009). De meeste fretten vertonen de eerste symptomen rond een leeftijd van vier tot zes jaar, alhoewel er ooit een functioneel insulinoma gerapporteerd is bij een fret van twee weken oud (Li et al., 1998). In twee grote retrospectieve studies, bleek het insulinoma verreweg de meest voorkomende neoplasie bij fretten van middelbare tot oudere leeftijd en maakte het ongeveer 25% uit van alle neoplasieën die bij fretten gediagnosticeerd werden (Li et al., 1998; Williams en Weiss, 2003; Rand et al., 2013). Er is geen geslachtspredispositie gekend (Chen, 2008; Johnson-Delaney, 2009; Hoppes, 2010). Behalve bij fretten, honden, en katten, zijn insulinoma’s niet bij andere diersoorten beschreven. Uitzondering hierop zijn twee klinische gevallen die een insulinoma bij twee cavia’s en bij een Shetland pony rapporteren (Rand et al., 2013).
3. OORZAKEN
Momenteel wordt er gedacht dat er een genetische component bestaat voor het ontwikkelen van insulinoma’s bij fretten (Chen, 2010; Rand et al., 2013). In de Verenigde Staten is er maar een beperkt aantal fokkers van fretten, waardoor de genetische variëteit beperkt wordt. Insulinoma’s komen veel voor bij fretten in Noord Amerika, wat door deze beperkte genetische variëteit dus zou kunnen wijzen
6
op de aanwezigheid van een genetische component bij de ontwikkeling van deze ziekte (Rand et al., 2013).
Een andere theorie is dat een excessieve opname van koolhydraten ook een rol kan spelen bij het ontwikkelen van deze ziekte (Chen, 2010; Rand et al., 2013). Sommige auteurs denken dat commerciële diëten die een slechte kwaliteit dierlijke eiwitten of grote hoeveelheden plantaardige ingrediënten bevatten kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van onder andere een insulinoma. In de Verenigde Staten bijvoorbeeld, waar de meeste fretten commerciële frettenbrokjes te eten krijgen, is de incidentie van insulinoma hoog. In Europa en Australië, waar veel fretten een natuurlijk dieet (volledige prooien) te eten krijgen komen insulinoma’s veel minder voor (Bixler en Ellis, 2004; Rand et al., 2013). Finkler (2004) is met de hypothese gekomen dat een excessieve inname van koolhydraten een overproductie van insuline door de pancreas zou stimuleren en resulteert in een compensatoire hyperplasie. Hij meent dat een levenslange stimulatie van de bètacellen van de pancreas leidt tot een hyperinsulinemisch “preinsulinoma” en uiteindelijk tot de ontwikkeling van een neoplasie van de bètacellen. Een correlatie tussen het dieet en de ontwikkeling van bepaalde ziektes, zoals een insulinoma, is echter nog volledig hypothetisch op dit moment. Meer lange termijn onderzoek is nodig om dit te bevestigen (Bixler en Ellis, 2004).
4. PATHOFYSIOLOGIE Insulinoma’s veroorzaken een overproductie van insuline. Deze secretie van insuline reageert niet op inhibitoire stimuli zoals hypoglycemie en hyperinsulinemie (Chen, 2008; Johnson-Delaney, 2009; Rand et al., 2013). Een constante hyperinsulinemie inhibeert de hepatische gluconeogenese en glycogenolyse, en de perifere opname van glucose door weefselcellen wordt verhoogd. Het feedbackmechanisme naar de glucoreceptoren in de achterhersenen en de hypothalamus, die glucagon, cortisol, epinephrine en groeihormoon vrijstellen en zodoende zorgen voor een stijging van de bloedglucoseconcentratie, functioneert niet meer (Johnson-Delaney, 2009).
Daarnaast
kan
een
snelle
stijging
van
glucose,
zelfs
in
aanwezigheid
van
een
lage
bloedglucoseconcentratie, een excessieve vrijstelling van insuline uit deze tumoren stimuleren, wat een uitgesproken rebound hypoglycemie kan veroorzaken (Chen, 2008; Rand et al., 2013).
Alhoewel deze tumoren lokaal vaak terugkeren in de pancreas, lijkt de hoeveelheid metastasen naar andere organen laag. Indien dit toch gebeurt worden regionale lymfeknopen, lever en milt het meest frequent aangetast (Chen, 2008; Rand et al., 2013). Dit is niet het geval bij insulinoma’s bij honden, die meestal maligne zijn en op het tijdstip van diagnose vaak al ver uitgezaaid zijn (Chen, 2008; Chen, 2010).
7
5. KLINISCHE SYMPTOMEN
De klinische symptomen veroorzaakt door de hypoglycemie zijn gecorreleerd met de afnamesnelheid van de glucoseconcentratie in het bloed en de duur van de hypoglycemie. De symptomen kunnen opgedeeld worden in neuroglucopenische en adrenerge manifestaties, of als een combinatie van beiden (Johnson-Delaney, 2009).
Neuroglucopenische symptomen ontstaan door het effect van de hypoglycemie op het centrale zenuwstelsel, aangezien glucose de primaire energiebron is voor deze weefsels. De opname van glucose door de hersenen gebeurt door middel van diffusie en is niet insuline afhankelijk. Een glucosetekort in de hersencellen leidt tot de symptomen van een hypoglycemie: sufheid, verwarring, convulsies en coma (Johnson-Delaney, 2009).
Adrenerge symptomen doen zich voor wanneer de bloedglucoseconcentratie snel afneemt, wat resulteert in een vrijstelling van catecholamines en een verhoogde sympaticus tonus. Deze symptomen zijn: tachycardie, hypothermie, tremoren, zenuwachtigheid en geïrriteerdheid (JohnsonDelaney, 2009). In de anamnese komt vaak een verhaal naar voren van een fret die “meer slaapt”. De klinische symptomen kunnen enorm verschillen, van asymptomatische fretten bij wie een hypoglycemie toevallig ontdekt wordt tijdens een routine bloedonderzoek tot fretten met gegeneraliseerde zwakte, ataxie, parese of paralyse van de achterhand (afbeelding 4), kokhalzen, gewichtsverlies, braken en convulsies (Weiss et al. 1998; Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004; Hoppes, 2010). Net als bij sommige honden, wordt er gedacht dat vanwege de graduele en chronische afname van de bloedglucoseconcentratie, sommige fretten zich metabool zodanig kunnen aanpassen aan de constante staat van een hypoglycemie met als resultaat dat zij enkel symptomen van lethargie vertonen (Pilny en Chen, 2004).
Afbeelding 4: Parese van de achterhand bij een fret met insulinoma (Uit; Hoppes, 2010)
8
Ptyalisme (afbeelding 5) en met de voorpootjes over de mond wrijven worden af en toe gezien. Er wordt verondersteld dat dit symptomen zijn die veroorzaakt worden door misselijkheid. De eigenaar kan in deze gevallen soms verkeerdelijk denken dat de fret iets verkeerds heeft gegeten of een vreemd voorwerp vast heeft zitten in zijn mond (Chen, 2008).
Afbeelding 5: Een fret met ptyalisme tijdens een hypoglycemische aanval (Uit: Eatwell, 2004)
De klinische symptomen zijn vaak episodisch en worden het meeste gezien wanneer de fret een tijdje niet heeft gegeten. Meestal verdwijnen de symptomen spontaan weer, vooral nadat het dier iets heeft kunnen eten (Schoemaker, 2009). De ernst en de frequentie van de symptomen worden dikwijls erger wanneer de ziekte onbehandeld blijft (Chen, 2008). Langdurige en ernstige hypoglycemie kan resulteren in een cerebrale hypoxie en mogelijk irreversibele cerebrale letsels (Johnson-Delaney, 2009).
6. DIAGNOSE
Een vermoedelijke diagnose kan gesteld worden aan de hand van de anamnese, de klinische symptomen en een bloedonderzoek. Een definitieve diagnose kan enkel gemaakt worden door middel van histopathologisch onderzoek (Fox, 1998; Pilny en Chen, 2004).
6.1 Bloedonderzoek Met behulp van de triade van Whipple kunnen insulinoma’s klinisch gekarakteriseerd worden (Pilny en Chen, 2004; Chen, 2008). Deze triade omvat drie criteria:
9
1) Er is een episodische hypoglycemie aanwezig 2) Er zijn neurologische stoornissen ten gevolge van deze hypoglycemie 3) De neurologische symptomen verdwijnen na het toedienen van glucose of voedsel
Bloedglucoseconcentraties van <60 mg/dl (<3.4 mmol/l) na vier uur vasten worden over het algemeen beschouwd als diagnostisch wanneer er ook sprake is van klinische symptomen (Antinoff en Hahn, 2004; Chen, 2008; Schoemaker, 2009; Hoppes, 2010). Andere oorzaken van hypoglycemie, zoals sepsis, anorexie, leveraandoeningen of andere neoplasieën dienen uitgesloten te worden (Pilny en Chen, 2004; Chen, 2008; Chen, 2010). Distemper en rabiës kunnen neurologische symptomen veroorzaken en dienen dus ook uitgesloten te worden (Fox, 1998). Bij gezonde fretten ligt de bloedglucoseconcentratie na vier uur vasten tussen de 90 en 125 mg/dl (Pilny en Chen, 2004; Johnson-Delaney, 2009). Bij fretten met een bloedglucoseconcentratie tussen 60 en 75 mg/dl wordt er geadviseerd om het vasten met twee uur te verlengen. In de meeste gevallen zal de bloedglucoseconcentratie dalen tot beneden de 60 mg/dl (Schoemaker, 2009). De digitale glucosemeters die gebruikt worden voor mensen met diabetes mellitus lijken erg praktisch en gemakkelijk om een snel resultaat te verkrijgen. Deze glucosemeters hebben echter een grote foutmarge (tot 20 mg/dl) (Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010). Ze zijn gekalibreerd op plasma, en deze kalibratie is niet voldoende accuraat voor honden, katten en fretten. Dit verklaart waarom er verschillende glucosewaarden gemeten kunnen worden in veneus plasma, veneus bloed of capillair bloed (Schoemaker, 2009). Bij iedere fret met een bloedglucoseconcentratie lager dan 60 mg/dl zou er een bloedstaal opgestuurd moeten worden naar een officieel laboratorium. Om te voorkomen dat de bloedglucoseconcentratie van deze stalen verder daalt vanwege het metabolisme van de rode bloedcellen moeten de stalen na afname onmiddellijk gecentrifugeerd en gescheiden worden (Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010).
Indien een patiënt hypoglycemisch blijkt kan tevens de absolute insulineconcentratie bepaald worden. Wanneer de bloedglucoseconcentratie laag is wordt normaal gezien de insuline secretie geïnhibeerd. Als de serum insulineconcentratie verhoogd is in de aanwezigheid van een hypoglycemie
is dit
suggestief voor de aanwezigheid van een insulinoma. Een normale insulineconcentratie in de aanwezigheid van een hypoglycemie sluit een insulinoma echter niet uit, en een verhoogde insulineconcentratie zonder een hypoglycemie is ook niet diagnostisch voor een insulinoma (Pilny en Chen, 2004; Schoemaker, 2009; Chen, 2010). Vanwege het feit dat een fret met een insulinoma normale of zelfs verlaagde insulineconcentraties kan hebben is deze testmethode controversieel en wordt ze niet veel in de praktijk gebruikt (Pilny en Chen, 2004; Schoemaker, 2009). De lage betrouwbaarheid van de serum insulineconcentratie zorgt er tevens voor dat de insuline : glucose ratio’s moeilijk te interpreteren zijn en voor veel vals positieve resultaten kunnen zorgen (Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010). Verder is het belangrijk te onthouden dat de insulineconcentratie, net als de glucoseconcentratie, beïnvloed kan worden door het niet tijdig centrifugeren van het bloedstaal (Pilny en Chen, 2004).
10
Provocatietesten waarbij er glucagon, glucose, calcium of leucine worden toegediend, zijn gebruikt bij andere diersoorten maar niet bij fretten. Deze testen hebben niet bewezen meer diagnostisch te zijn dan de bepaling van de absolute insulineconcentratie omdat insulinoma’s hierop verschillend kunnen reageren. Bovendien kunnen deze testen leiden tot een verlengde hypoglycemie (Pilny en Chen, 2004).
Het bepalen van de fructosamineconcentratie om een persisterende hypoglycemie aan te tonen is nog nooit bestudeerd bij fretten, maar uit een studie van Thoresen et al. (1995) is gebleken dat het wel nuttig was bij een hond met een insulinoma. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of dit ook voor fretten een geschikte methode zou kunnen zijn (Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010).
Op de bloedstalen zou ook een hematologisch en biochemisch onderzoek gedaan moeten worden om eventuele onderliggende aandoeningen op te sporen en als voorbereiding op de anesthesie indien chirurgische behandeling nodig is (Pilny en Chen, 2004; Johnson-Delaney, 2009). Op het hematologisch onderzoek worden doorgaans geen afwijkingen gevonden, alhoewel soms een leukocytose, neutrofillie en monocytose gezien worden (Caplan et al., 1996; Johnson-Delaney, 2009). Behalve
een
hypoglycemie
kan
op
het
biochemisch
onderzoek
een
verhoogd
alanine
aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) te zien zijn. Dit kan wijzen op een hepatische lipidose ten gevolge van een chronische hypoglycemie of levermetastasen (Pilny en Chen, 2004; Johnson-Delaney, 2009; Chen, 2010).
6.2 Medische beeldvorming Over het algemeen zijn insulinoma’s klein (1-2 mm), en soms zelfs microscopisch klein. Vandaar dat beeldvormingstechnieken zoals radiografie en echografie doorgaans niet veel opleveren (Pilny en Chen, 2004; Schoemaker, 2009; Chen, 2010; Hoppes, 2010). Enkel wanneer een insulinoma erg groot is of gemetastaseerd is naar de lever of lymfeknopen, kunnen echografische veranderingen opgemerkt worden (Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010). Uit een studie van Caplan et al. (1996) bleek dat bij slechts 5 van de 23 fretten met een insulinoma die een abdominale echografie ondergingen er nodules in de pancreas te zien waren. Een abdominale echografie kan echter wel nuttig zijn om, ter voorbereiding op een operatie, andere organen te evalueren. Hepatische lipidose of levermetastasen kunnen hierdoor aan het licht gebracht worden. In dat geval is het aangewezen om tijdens de chirurgie biopten van de lever te nemen (Johnson-Delaney, 2009)
6.3 Histopathologisch onderzoek De definitieve diagnose van een insulinoma kan enkel gesteld worden door middel van histologisch onderzoek van tumorbiopten van de pancreas. Deze massa’s zijn meestal goed afgelijnd en bestaan uit een monomorfe populatie van polygonale tot kubische epitheliale cellen die georganiseerd liggen in pseudorosetten en nesten en door een fijn fibrovasculair stroma omgeven worden (Pilny en Chen, 2004) (afbeelding 6). Alhoewel de meeste tumoren goed omkapseld zijn, kunnen sommigen toch infiltratief of niet-omkapseld zijn (Chen, 2010).
11
Met behulp van immunohistochemie kunnen de tumoren en alle eventuele metastasen in omliggende organen verder gekarakteriseerd worden (Fox, 1998; Chen, 2010). De meeste insulinoma’s hebben een sterke immunoreactiviteit voor insuline, alhoewel peptidehormonen zoals glucagon, somatostatine en pancreas polypeptide ook sporadisch gebruikt worden. Chromogranine A en neuron-specifiek enolase, beiden neuroendocriene markers, zijn ook effectieve markers voor insulinoma’s bij fretten. Deze kunnen gebruikt worden bij het karakteriseren van slecht gedifferentieerde pancreastumoren of metastasen die insuline negatief zijn (Chen, 2010).
Afbeelding 6: Histopathologisch beeld van een insulinoma. Links: De tumor wordt gescheiden van de exocriene pancreas door een dens fibreus kapsel (vergroting 100 x, hematoxyline-eosine kleuring). Rechts: De tumor bestaat uit pseudorosetten en nesten van epitheelcellen, omgeven door een fijn fibrovasculair stroma (vergroting 400 x, hematoxyline-eosine kleuring). (Uit: Pilny en Chen, 2004).
7. BEHANDELING
Behandelingsmogelijkheden voor een insulinoma bestaan uit een medische of chirurgische behandeling, of een combinatie van beiden. De keuze hangt af van de ernst van de aandoening, de klinische symptomen, andere gelijktijdig aanwezige ziektes, en voorkeur en financiële middelen van de eigenaar (Pilny en Chen, 2004).
7.1 Medicamenteuze behandeling Een medicamenteuze behandeling is gericht op het controleren van de klinische symptomen die veroorzaakt worden door de hypoglycemie. Glucocorticoïden, voornamelijk prednison, hebben meestal de voorkeur (Pilny en Chen, 2004; Schoemaker, 2009). Prednison zorgt voor een stimulatie van
de
hepatische
gluconeogenese
en
zorgt
voor
een
stijging
van
de
perifere
bloedglucoseconcentratie door de glucose opname door perifere weefsels te inhiberen (Pilny en Chen, 2004; Johnson en Delaney, 2009). Tevens inhiberen glucocorticoïden de binding van insuline op de insuline receptoren, waardoor de postreceptor effecten van insuline verhinderd worden (Pilny en Chen, 2004). De geadviseerde orale dosis prednison voor fretten is 0.5 tot 2 mg/kg tweemaal daags (BID) (Pilny en Chen, 2004; Johnson en Delaney, 2009). Belangrijk om te onthouden is dat de effecten van prednison geleidelijk zullen afnemen en de dosis hierdoor verhoogd zal moeten worden
12
(Pilny en Chen, 2004; Hoppes, 2010). Bijwerkingen van langdurig gebruik van steroïden worden zelden gezien bij fretten (Pilny en Chen, 2004). In zeldzame gevallen worden gewichtstoename en een vertraagde haargroei gezien (Chen, 2010). Schoemaker (2009) heeft wel eens een fret met iatrogene Cushing in zijn praktijk gezien, nadat deze langdurig met prednison behandeld was. Daarbij zegt hij dat de stijgende bloedglucoseconcentratie door de stimulatie van de gluconeogenese kan zorgen voor een verhoogde secretie van insuline, wat uiteraard niet wenselijk is.
Diazoxide, een niet-diuretisch benzothiadiazide, is een medicijn dat alleen of in combinatie met prednison gebruikt kan worden (Pilny en Chen, 2004; Johnson en Delaney, 2009; Schoemaker, 2009) Het inhibeert de insulinesecretie van de pancreas (Pilny en Chen, 2004, Chen, 2010). Daarnaast zorgt het voor een stijging van de bloedglucoseconcentratie door het bèta-adrenerge systeem te stimuleren, waardoor epinifrine vrijgesteld wordt wat zorgt voor een inhibitie van de cellulaire glucose opname (Pilny en Chen, 2004; Johnson en Delaney, 2009). De geadviseerde orale dosis voor fretten is 5 tot 30 mg/kg BID (Eatwell, 2004; Pilny en Chen, 2004). De behandeling wordt meestal gestart aan de laagste dosis (Schoemaker, 2009). Indien diazoxide in combinatie met prednison wordt gebruikt kan de dosis van de prednison verlaagd worden (Pilny en Chen, 2004; Schoemaker, 2009; Hoppes, 2010). Eventuele bijwerkingen zijn anorexie, braken en/of diarree (Pilny en Chen, 2004; Johnson en Delaney, 2009; Schoemaker, 2009; Chen, 2010). Een ander nadeel van diazoxide is de relatief hoge kostprijs in vergelijking tot prednison (Pilny en Chen, 2004). Vanwege de zeer lage dosis die een fret nodig heeft is het echter toch een betaalbare optie (Schoemaker, 2009).
Somatostatine wordt slechts beperkt gebruikt en geeft twijfelachtige resultaten. Octreotide (een langwerkend synthetisch analoog van somatostatine) wordt vaak gebruikt bij de behandeling van insulinoma bij de hond (Pilny en Chen, 2004). Het werkt door de synthese en secretie van insuline te inhiberen (Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010). De respons op octreotide is variabel en heeft waarschijnlijk te maken met het wel of niet aanwezig zijn van receptoren voor somatostatine op de tumorcellen (Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010) Het gebruik van octreotide bij fretten is echter nog maar zeer beperkt onderzocht (Chen, 2010).
Streptozotocine is een chemotherapeuticum dat gebruikt wordt bij de behandeling van insulinoma bij mensen en honden. Er is geen onderzoek gedaan naar het gebruik bij fretten, en vanwege de potentiële nefrotoxiciteit wordt het gebruik ervan afgeraden (Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004).
Doxorubicine wordt gebruikt bij de behandeling van insulinoma bij mensen (Pilny en Chen, 2004). Het zou ook veilig zijn voor fretten (Pilny en Chen, 2004; Johnson en Delaney, 2009). De dosis voor fretten is 1 mg/kg IV iedere drie weken (Pilny en Chen, 2004).
13
7.2 Dieetaanpassingen Ter aanvulling op de medicamenteuze therapie zou er een eiwitrijk op vlees gebaseerd dieet gevoerd moeten worden (Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004; Hoppes, 2010). Verder moeten eigenaren voorkomen dat hun fretten voor langere periodes zonder voedsel komen te zitten en diëten rijk aan koolhydraten en tussendoortjes die veel suiker bevatten dienen vermeden te worden (Pilny en Chen; 2004; Johnson-Delaney, 2009; Chen, 2010) De supplementatie van vitamine C en E kan ook helpen bij de regulatie van glucose (Pilny en Chen, 2004).
7.3 Chirurgische behandeling Chirurgie is de beste behandelingsoptie, omdat dit de overtollige productie van insuline voorkomt (Schoemaker, 2009). Het moet echter niet gezien worden als curatieve behandeling omdat veel fretten op het moment van diagnose al diffuus verspreide microscopische tumoren hebben en vaak niet al het aangetaste weefsel verwijderd kan worden (Bartlett, 2002; Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004). Het doel van een chirurgische behandeling is de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren, het gebruik van medicijnen uit te stellen, en/of de hoeveelheid medicatie die nodig is om de bloedglucoseconcentratie op een acceptabel peil te houden te verminderen (Bartlett, 2002).
Kandidaten voor chirurgie dienen zorgvuldig gescreend te worden op eventuele andere gelijktijdig aanwezige ziektes die regelmatig in deze leeftijdsgroep voorkomen, vooral cardiologische aandoeningen (Bartlett, 2002; Beeber, 2011). Het vasten voor de ingreep wordt bij patiënten met een insulinoma meestal beperkt tot twee à vier uur (Bartlett, 2002; Pilny en Chen, 2004; Johnson en Delaney, 2009) om het ontstaan van een erge hypoglycemie te voorkomen (Beeber, 2011). Een intraveneuze katheter wordt geplaatst en een warm 2,5% dextrose en 0,45% NaCL of een 5% dextrose infuus (10 ml/kg/u) wordt toegediend tijdens de ingreep (Bartlett, 2002; Johnson en Delaney, 2009; Beeber, 2011). Volgens Beeber (2011) is het verstandig om tijdens het vasten ook al infuustherapie te geven.
Het abdomen wordt met een standaard exploratieve celiotomie geopend om zicht te krijgen op de pancreas (Beeber, 2011). De volledige pancreas dient zowel visueel als door middel van palpatie zorgvuldig geïnspecteerd te worden (Chen, 2008; Beeber, 2011). Het manipuleren moet voorzichtig gebeuren om postoperatieve pancreatitis te vermijden, alhoewel dit niet snel voorkomt bij fretten (Bartlett, 2002). Indien het toch voorkomt zal dit meestal binnen 24 tot 48 uur vanzelf weer verdwijnen (Beeber, 2011). De nodules, die solitair of multipel kunnen zijn, zijn dikwijls lichter van kleur en hebben een verhoogde vasculariteit (Beeber, 2011) (afbeelding 7). Ze kunnen echter ook donkerder gekleurd zijn (Bartlett, 2002). Indien de nodules niet duidelijk zichtbaar zijn is een digitale palpatie nodig, omdat de nodules steviger aanvoelen dan het omringende weefsel (Bartlett, 2002; Beeber, 2011). In de meeste gevallen is het mogelijk om via stompe dissectie de nodules te verwijderen (Bartlett, 2002; Beeber, 2011). Minimale bloedingen kunnen zich voordoen, die meestal snel zullen stoppen na het uitoefenen van een lichte druk. Eventueel kunnen grotere bloedvaten geligeerd of afgeklemd worden voordat de nodule verwijderd wordt (Beeber, 2011) (afbeelding 8).
14
Afbeelding 7: Een insulinoma in situ bij een fret. (a) Pancreas. (b) Duodenum. (pijl) Insulinoma nodule (Uit: Beeber, 2011).
Afbeelding 8: Een ligatuur geplaatst op een groot bloedvat als voorbereiding op de stompe dissectie van het insulinoma (Uit: Beeber, 2011).
Er wordt beweerd dat bij het uitvoeren van een nodulectomie microscopische tumoren gemist zouden kunnen worden door de chirurg, en dat men beter een volledige pancreaslob zou verwijderen (Chen, 2008). Een partiële pancreatectomie is in ieder geval aangewezen wanneer er een grote tumor aanwezig is aan het einde van een pancreaslob of indien er multipele tumoren in clusters bij elkaar liggen (Bartlett, 2002). Als het te verwijderen gedeelte zich in de linkerlob bevindt, moet er een opening in het omentum gemaakt worden. Ligt het te verwijderen gedeelte in de rechterlob, dan wordt er een opening in het mesoduodenum gemaakt (Beeber, 2011). Belangrijk hierbij is om de ductus pancreaticus en de bloedvoorziening naar het duodenum of de milt niet te beschadigen (Bartlett, 2002; Beeber, 2011). Het verwijderen van het aangetaste weefsel kan gebeuren door middel van dissectie en het individueel ligeren van de bloedvaten. Een andere methode is het aanbrengen van één tot twee “crushing ligatures” om het aangetaste deel van de pancreas af te scheiden van het gezonde weefsel (Bartlett, 2002). Voordat de buikwand routinematig gesloten kan worden moet de rest van de abdominale organen gecontroleerd worden op de aanwezigheid van metastasen en/of andere ziekten. Abnormaal uitziend weefsel moet gebiopteerd en indien mogelijk volledig verwijderd worden (Bartlett, 2002).
Als postoperatieve analgesie kan butorphanol (0.1-0.5 mg/kg intramusculair (IM) iedere vier uur) of buprenorphine (0.03 mg/kg subcutaan (SC) BID) toegediend worden. Peri-operatief dient er parenteraal antibiotica toegediend te worden (Johnson en Delaney, 2009). Gedurende de recovery van de patiënt moet het bloedglucosegehalte ieder uur gecontroleerd worden, totdat het dier weer begint te eten (Beeber, 2011). Bartlett (2002) raadt aan om dit de eerste 24 uur na de operatie te doen. De meeste fretten zullen vlak na de operatie euglycemisch of tijdelijk hyperglycemisch zijn. Sommige fretten blijven ook na chirurgie hypoglycemisch en zullen de rest van hun leven medicamenteuze therapie nodig hebben (Bartlett, 2002; Beeber, 2011). Omdat de meeste fretten uiteindelijk opnieuw hypoglycemisch zullen worden en ook om diabetes mellitus als mogelijke postoperatieve complicatie op te sporen, wordt er aangeraden om een maand na de operatie het bloedglucosegehalte opnieuw te bepalen (Weiss et al., 1998; Johnson-Delaney, 2009) Nadien moet dit iedere twee tot vier maanden gedaan worden, gedurende de rest van het leven van de patiënt (Weiss et al., 1998; Bartlett, 2002).
15
7.4 Behandeling bij een acute hypoglycemische aanval Eigenaren moeten leren de klinische symptomen die horen bij een hypoglycemie te herkennen, zodat zij een milde tot matige hypoglycemische aanval thuis kunnen behandelen. Honing of glucosesiroop dient altijd voorhanden te zijn, zodat dit in geval van een aanval aangebracht kan worden op de gingiva van de patiënt. Indien hierna verbetering optreedt kan er een beetje voedsel gegeven worden, waarna de fret nagekeken moet worden door een dierenarts (Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010).
Fretten die zeer erge aanvallen hebben of comateus zijn en niet reageren op de toediening van orale suikeroplossingen dienen onmiddellijk gehospitaliseerd te worden. Zij moeten een trage 50% dextrose bolus (1 tot 2 ml/kg) IV toegediend krijgen totdat er een positieve respons optreedt (Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010). In sommige gevallen kan het ook nodig zijn om tijdens de dextrose toediening tevens shocktherapie toe te passen (Pilny en Chen, 2004).
8. PROGNOSE
De prognose voor fretten met een insulinoma varieert, maar is over het algemeen veel beter dan voor honden en katten met een insulinoma (Antinoff en Hahn, 2004). Bij honden en katten zijn dit uiterst maligne neoplasieën die vaak metastaseren, wat leidt tot een korte overlevingstijd. Bij fretten metastaseren insulinoma’s echter zelden en lijken ze ook beter te reageren op medicamenteuze therapie. De chirurgische verwijdering ervan kan zelfs leiden tot een symptoomloze en medicatievrije periode (Antinoff en Williams, 2012). De ernst van de ziekte, de leeftijd van de fret en eventuele gelijktijdig aanwezige ziekten zijn enkele factoren die van invloed kunnen zijn op de prognose (Hoppes, 2010). Indien de eigenaar goed ingelicht wordt over de klinische symptomen van deze ziekte, kan een fret met een insulinoma een prima levenskwaliteit hebben (Antinoff en Hahn, 2004). Metastasen naar regionale lymfknopen of de lever kunnen voorkomen, maar vaker is er sprake van heropflakkering ter hoogte van de pancreas. Meer dan 40% van de patiënten ontwikkelt nieuwe tumoren binnen tien maanden (Antinoff en Williams, 2012). Het gaat hier om een progressieve ziekte die uiteindelijk een fase kan bereiken waarin de bloedglucoseconcentratie niet goed meer te controleren is (Antinoff en Hahn, 2004).
Volgens een studie van Weiss et al. (1998) zorgt een chirurgische behandeling voor significant langere ziektevrije intervallen en overlevingstijden, vergeleken met enkel een medicamenteuze behandeling. Ook de gebruikte chirurgische techniek zou een groot effect hebben op de prognose. De resultaten van deze studie zijn terug te vinden in tabel 1. In deze tabel is te zien dat fretten die een nodulectomie in combinatie met een partiële pancreatectomie (verwijdering van 25% tot 50% van de pancreas) ondergingen, duidelijk langere ziektevrije intervallen en overlevingstijden hadden.
16
Tabel 1: Ziektevrije intervalenl en overlevingstijden van 66 fretten met een insulinoma (Uit: Weiss et al., 1998).
In een andere studie van Caplan et al. (1996) ontwikkelden 16 van de 50 fretten die chirurgisch behandeld werden opnieuw een hypoglycemie binnen een gemiddelde van 10,6 maanden, en 26 van de 50 fretten bleven hypoglycemisch waardoor ze een aanvullende medische behandeling nodig hadden. De overlevingstijd van de fretten die behandeld werden met een medische en/of chirurgische therapie lag tussen de 14 dagen en 3,5 jaar, met een gemiddelde van 17 maanden. Diegenen die enkel een medicamenteuze behandeling kregen werden, zes tot negen maanden nadat de diagnose gesteld was, geëuthanaseerd.
Ehrhart et al. (1996) melden dat de hypoglycemie bij 16 van de 17 chirurgisch behandelde fretten binnen 24 uur verdween. Twaalf van deze fretten hadden multipele nodules in de pancreas, maar de aanwezigheid van één individuele nodule, multipele nodules, of andere gelijktijdig voorkomende neoplasieën had geen effect op de overlevingstijden of ziektevrije intervallen. Verder vermelden de auteurs dat er geen verschil was in overlevingstijden en ziektevrije intervallen tussen fretten met een maligne carcinoma of een benigne adenoma. Verder bleek uit deze studie dat fretten die al lang symptomen vertoonden voordat de diagnose gesteld werd significant kortere overlevingstijden hadden. De overlevingstijd van de fretten uit dit onderzoek lag tussen de 1 en 1100 dagen, met een gemiddelde van 483 dagen.
17
DISCUSSIE
Deze casus beschrijft een redelijk typisch geval van insulinoma bij de fret. Het verhaal van Frederique verloopt grotendeels zoals men zou verwachten gebaseerd op wat er beschreven wordt in de literatuur. Er zijn hier en daar echter wel een aantal uitzonderingen.
Het signalement, de anamnese en de klinische symptomen van Frederique stemmen overeen met hetgeen er wordt vermeld in de literatuur; een fret van middelbare leeftijd met zwakte van de achterhand, lichte ataxie van de linker achterpoot, minder actief zijn, gewichtsverlies en een te laag bloedglucosegehalte. Niet alle in de literatuur vernoemde symptomen zijn aanwezig bij Frederique, maar dit kan gemakkelijk verklaard worden vanwege het feit dat de klinische symptomen van een insulinoma erg kunnen verschillen per patiënt (Weiss et al. 1998; Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004; Johnson-Delaney, 2009; Hoppes, 2010). Tijdens het eerste consult wordt er echter gedacht dat de symptomen van Frederique vermoedelijk te maken hebben met het ouder worden of met problemen ter hoogte van het bewegingsapparaat. Om die redenen wordt een therapie met meloxicam opgestart. Het te lage bloedglucosegehalte, gemeten met een digitale glucosemeter, wordt op dat moment niet verder onderzocht. Het is onbekend wat de precieze waarde van deze meting was, maar in de literatuur wordt geadviseerd om bij iedere fret met een bloedglucoseconcentratie lager dan 60 mg/dl een bloedstaal op te sturen naar een officieel laboratorium om de exacte concentratie te bepalen. Dit heeft te maken met de grote foutmarge (tot 20 mg/dl) die de humane digitale glucosemeters bij fretten en andere diersoorten hebben (Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004; Chen, 2010).
Tijdens het tweede consult, drie weken later, zijn de symptomen van Frederique nauwelijks veranderd. Dit zou verklaard kunnen worden door een foutief ingestelde medicamenteuze behandeling. Opnieuw blijkt er een hypoglycemie (50 mg/dl) aanwezig te zijn na meting met een digitale glucosemeter. Een bloedstaal wordt wederom niet opgestuurd. Ditmaal ontstaat er wel het vermoeden van een insulinoma, wat na het maken van radiografieën en een echografie van het abdomen bevestigd wordt. In de literatuur staat dat enkel een vermoedelijke diagnose gesteld kan worden aan de hand van de anamnese, de klinische symptomen en een bloedonderzoek. Een definitieve diagnose zou alleen gemaakt kunnen worden door middel van histopathologisch onderzoek (Fox, 1998; Pilny en Chen, 2004). De later verwijderde nodule wordt echter niet opgestuurd voor histopathologisch onderzoek. Voor het verdere verloop van de ziekte is dit ook niet van groot belang, aangezien er volgens Ehrhart et al. (1996) toch geen verschil is in overlevingstijden en ziektevrije intervallen tussen fretten met een maligne carcinoma of een benigne adenoma. Verder vermelden meerdere auteurs dat medische beeldvorming niet de diagnostische methode bij uitstek is, omdat insulinoma’s meestal zeer klein zijn en enkel de grotere tumoren of metastasen gevisualiseerd kunnen worden door middel van echografie of radiografie (Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004; Schoemaker, 2009; Chen, 2010; Hoppes, 2010). Op de echografische beelden van het abdomen van Frederique is een nodule zichtbaar in de linker pancreaslob. Op basis van deze beelden kan er dus niet uitgesloten worden dat er zich geen
18
kleinere tumoren elders in de pancreas bevinden. Een hematologisch en biochemisch onderzoek op de bloedstalen om eventuele onderliggende aandoeningen op te sporen en als voorbereiding op de anesthesie wordt voor zover geweten niet uitgevoerd, alhoewel dit wel aangeraden wordt in de literatuur (Pilny en Chen, 2004; Johnson-Delaney, 2009).
Er wordt besloten om het insulinoma chirurgisch te verwijderen. Volgens de literatuur is dit ook de beste behandelingsoptie (Schoemaker, 2009). Frederique krijgt vlak voor aanvang en tijdens de operatie een glucose infuus toegediend. Volgens Beeber (2011) is het beter om hier tijdens het uitvasten van de patiënt al mee te starten. De nodule in de linker pancreaslob van Frederique wordt via een nodulectomie verwijderd. Volgens Chen (2008) zou het beter geweest zijn om een partiële pancreatectomie uit te voeren, omdat bij een nodulectomie microscopische tumoren gemist zouden kunnen worden door de chirurg. Dit blijkt ook uit een onderzoek van Weiss et al. (1998), waarbij de gemiddelde overlevingstijd van fretten die een nodulectomie in combinatie met een partiële pancreatectomie ondergingen beduidend hoger lag dan die van fretten die enkel een nodulectomie hadden gehad. Alhoewel metastasen zelden voorkomen, wordt er toch aangeraden om voor het sluiten van de buikholte het abdomen grondig te inspecteren (Bartlett, 2002). Tijdens deze abdominale inspectie worden bij Frederique geen tekenen van metastasen gevonden.
Meerdere auteurs melden dat een chirurgische behandeling zelden curatief is (Bartlett, 2002; Antinoff en Hahn, 2004; Pilny en Chen, 2004). De meeste fretten zullen uiteindelijk opnieuw hypoglycemisch worden (Weiss et al., 1998; Johnson-Delaney, 2009). De eigenaar van Frederique merkt al heel snel na de operatie verbetering op. Helaas keren de symptomen ongeveer zes maanden later terug en wordt Frederique kort daarna geëuthanaseerd op een leeftijd van vijf jaar en zes maanden. Indien er in
de
periode
na
de
operatie
iedere
twee
tot
vier
maanden
een
controle
van
de
bloedglucoseconcentratie was uitgevoerd, zoals beschreven door Weiss et al. (1998) en Bartlett (2002), was er een kans geweest dat de heropflakkering van het insulinoma opgemerkt was vóór het terugkeren van de klinische symptomen en had er tijdig opnieuw een behandeling ingesteld kunnen worden. Het ziektevrije interval van zes maanden ligt volgens de studie van Weiss et al. (1998) iets onder het gemiddelde van fretten die enkel een nodulectomie ondergingen; 234 dagen, oftewel ruim zeven maanden. Volgens een studie van Caplan et al. (1996) komt de overlevingstijd van Frederique overeen met die van fretten die enkel een medicamenteuze behandeling kregen; zes tot negen maanden. Als er samen met de nodulectomie ook een partiële pancreatectomie was uitgevoerd dan had het gemiddelde ziektevrije interval en de gemiddelde overlevingstijd volgens de studie van Weiss et al. (1998) op 365 dagen kunnen liggen en had de gemiddelde overlevingstijd 668 dagen kunnen bedragen. Of de cijfers uit deze studies significant zijn voor de gehele frettenpopulatie is echter de vraag. Daarvoor zal er waarschijnlijk nog meer onderzoek nodig zijn.
19
REFERENTIELIJST 1. Antinoff N., Hahn K. (2004). Ferret oncology: diseases, diagnostics, and therapeutics. Veterinary Clinics of North America Exotic Animal Practice 7, p. 579-625. 2. Antinoff, N., Williams, B.H. (2012). Neoplasia. In: Quesenberry K.E. and Carpenter J.W. (Editors). Ferrets, Rabbits and Rodents: Clinical Medicine and Surgery, 3
rd
edition, WB
Saunders, Philadelphia, p. 103-121. 3. Bartlett L.W. (2002). Ferret soft tissue surgery. Seminars in Avian and Exotic Pet Medicine 11, p.221-230 4. Beeber N.L. (2011). Surgical management of adrenal tumors and insulinomas in ferrets. Journal of Exotic Pet Medicine 20, p. 206-216. 5. Bixler H., Ellis C. (2004). Ferret care and husbandry. Veterinary Clinics of North America: Exotic Animal Practice 7, p. 227-255. 6. Caplan E.R., Peterson M.E., Mullen H.S., Quesenberry K.E., Rosenthal K.L., Hoefler H.L., Moroff S.D. (1996). Diagnosis and treatment of insulin-secreting pancreatic islet cell tumors in ferrets: 57 cases (1986-1994). Journal of the American Veterinary Medical Association 209, p. 1741-1745. 7. Chen S. (2008). Pancreatic endocrinopathies in ferrets. Veterinary Clinics of North America: Exotic Animal Practice 11, p. 107-123. 8. Chen S. (2010). Advanced diagnostic approaches and current medical management of insulinomas and adrenocortical disease in ferrets (Mustela Putorius Furo). Veterinary Clinics of North America: Exotic Animal Practice 13, p. 439-452. 9. Church B. (2007). Ferret biology, natural history, and behavior. Small animal and exotics. Proceedings of the North American Veterinary Conference, Orlando, Florida 21, p. 1636-1639. 10. Eatwell K. (2004). Two unusual tumours in a ferret (Mustela Putorius Furo). Journal of small Animal Practice 45, p. 454-459. 11. Ehrhart N., Withrow S.J., Ehrhart J., Wimsatt J.H. (1996). Pancreatic beta cell tumor in ferrets: 20 cases (1986-1994). Journal of the American Veterinary Medical Association 209, p. 17371740. 12. Finkler M.R. (2004). A nutritional approach to the prevention of insulinomas in the pet ferret. Journal of Exotic Mammal Medicine and Surgery 2, p. 1-4,15. 13. Fox J.G. (1998). Neoplastic diseases. In: Cann C.C. (Editor). Biology and Disease of the Ferret, 2
nd
edition, Williams & Wilkins, Baltimore, p. 407-408.
14. Hoppes S.M. (2010). The senior ferret (Mustela Putorius Furo). Veterinary Clinics of North America Exotic Animal Practice 13, p. 107-122. 15. Johnson-Delaney C.A. (2009). Ferret neoplasia. Association of exotic mammal veterinarians th
2009 conference proceedings, Milwaukee, Wisconsin, August 8 . 16. Li X., Fox J.G., Padrid P.A. (1998). Neoplastic diseases in ferrets: 574 cases (1968-1997). Journal of the Veterinary Medical Association, 212, p. 1402-1406. 17. Pilny A.A., Chen S. (2004). Ferret insulinoma: diagnosis and treatment. Compendium Continuing Education Veterinary Practice 26, p. 722-729.
20
18. Rand J., Behrend E., Gunn-Moore D., Campbell- Ward M. (2013). Clinical endocrinology of insulinomas and adrenocortical disease in ferrets (Mustela Putorius Furo). Veterinary Clinics of North America: Exotic animal Practice 13, p. 439-452. 19. Schoemaker N.J. (2009) Ferrets: endocrine and neoplastic diseases. In: Keeble E. and st
Meredith A. (Editors). BSAVA Manual of Rodents and Ferrets. 1 edition, British Small Animal Veterinary Association, Gloucester, p. 325-326. st
20. Sjaastad Ø. V., Hove K., Sand O. (2003). Physiology of Domestic Animals, 1
edition,
Scandinavian Veterinary Press, Oslo, p. 228-230 en 537. 21. Thoresen S.I., Aleksandersen M., Lønaas L., Bredal W.P., Grøndalen J., Berthelsen K. (1995). Pancreatic insulin-secreting carcinoma in a dog: fructosamine for determining persistent hypoglycaemia. Journal of Small Animal Practice 36, p. 282-286. 22. Weiss C.A., Williams B.H., Scott M.V. (1998). Insulinoma in the ferret: clinical findings and treatment comparison of 66 cases. Journal of the American Animal Hospital Association 34, p. 471-475. 23. Williams B.H., Weiss C.A. (2004). Neoplasia. In: Quesenberry K.E. and Carpenter J.W. (Editors). Ferrets, Rabbits and Rodents: Clinical Medicine and Surgery, 2
nd
edition, WB
Saunders, Philadelphia, p. 91-106.
21
