UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012 – 2013
HONINGTHERAPIE ALS ALTERNATIEVE WONDBEHANDELING? Werking en toepassingen bij mens en dier door Ines LAURENT
Promotor: Prof. Dr. Lieven Vlaminck Copromotor: Dierenarts Eva Pint
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
© 2013 Ines Laurent
Universiteit Gent, haar medewerkers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar medewerkers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, nog voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012 – 2013
HONINGTHERAPIE ALS ALTERNATIEVE WONDBEHANDELING? Werking en toepassingen bij mens en dier door Ines LAURENT
Promotor: Prof. Dr. Lieven Vlaminck Copromotor: Dierenarts Eva Pint
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
© 2013 Ines Laurent
VOORWOORD
In dit voorwoord zou ik graag Prof. Dr. Lieven Vlaminck en Dierenarts Eva Pint willen bedanken voor de begeleiding, hulp en hints die zij mij gegeven hebben voor het tot stand brengen van deze literatuurstudie. Daarnaast breng ik ook nog een dankwoord uit aan Evelien Heremans die mij heeft geholpen met de grammaticale verbetering van dit werk.
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING ................................................................................................................................. 1 INLEIDING ............................................................................................................................................. 2 LITERATUURSTUDIE ......................................................................................................................... 3 1.
HISTORIEK ................................................................................................................................... 3
2.
HONING EN HONINGPRODUCTEN ........................................................................................ 4
3.
2.1.
SAMENSTELLING VAN HONING ..................................................................................... 4
2.2.
DIVERSITEIT VAN HONING .............................................................................................. 4
2.3.
BEWERKING VAN HONING VOOR MEDISCH GEBRUIK ........................................... 5
WERKINGSMECHANISMEN VAN HONING ........................................................................... 6 3.1.
3.1.1.
Belang van de juiste pH ............................................................................................... 6
3.1.2.
Effect van een hoog suikergehalte ............................................................................. 6
3.1.3.
Debriderend ................................................................................................................... 7
3.1.4.
Pro-inflammatoire en anti-inflammatoire activiteit .................................................... 7
3.1.5.
Ontgeurend .................................................................................................................... 8
3.1.6.
Bescherming tegen herinfectie van open wonden................................................... 8
3.2.
4.
5.
BETERE WONDHELING .................................................................................................... 6
ANTIMICROBIËLE ACTIVITEIT ......................................................................................... 8
3.2.1.
Lage pH .......................................................................................................................... 8
3.2.2.
Hoge osmolariteit en lage wateractiviteit .................................................................. 8
3.2.3.
Waterstofperoxide (H2O2) ............................................................................................ 9
3.2.4.
Bee defensin-1 ............................................................................................................ 10
3.2.5.
Antioxidanten ............................................................................................................... 10
3.2.6.
Methylglyoxal (MGO).................................................................................................. 10
3.2.7.
Nog onbekende componenten.................................................................................. 11
3.2.8.
Antifungaal ................................................................................................................... 12
MEDISCH GEBRUIK VAN HONING ....................................................................................... 13 4.1.
CORRECT GEBRUIK ........................................................................................................ 13
4.2.
VOORDELEN ...................................................................................................................... 14
4.3.
NADELEN ............................................................................................................................ 14
TOEPASSINGEN BIJ DE MENS ............................................................................................. 15 5.1.
BRANDWONDEN ............................................................................................................... 15
5.2.
GEÏNFECTEERDE CHRONISCHE OPERATIEWONDEN .......................................... 15
6.
5.3.
ULCUS ................................................................................................................................. 16
5.4.
ABCES ................................................................................................................................. 17
5.5.
PROFYLACTISCH BIJ KATHETERGEBRUIK .............................................................. 17
TOEPASSINGEN BIJ DIEREN ................................................................................................ 18 6.1.
EXPERIMENTELE STUDIES ........................................................................................... 18
6.1.1.
Brandwonden .............................................................................................................. 18
6.1.2.
Exploratieve laparotomie in de linea alba ............................................................... 18
6.1.3.
Experimentele huidwonden ....................................................................................... 19
6.1.4.
Oppervlakkige pyodermatitis bij de hond ................................................................ 19
6.1.5.
Wonde distaal op het voorbeen bij het paard ......................................................... 19
6.2.
KLINISCHE CASES ........................................................................................................... 20
6.2.1.
Myiasis wonde ............................................................................................................. 20
6.2.2.
Necrotische zwelling ................................................................................................... 20
6.2.3.
Eosinofiel granuloom .................................................................................................. 20
6.2.4.
Chemische brandwonde ............................................................................................ 21
6.2.5.
Fistelgang..................................................................................................................... 21
6.2.6.
Huidnecrose na geïnfecteerde wonde ..................................................................... 21
BESPREKING ..................................................................................................................................... 22 REFERENTIELIJST ........................................................................................................................... 23
SAMENVATTING
Honing wordt al sinds de tijd van de Oude Egyptenaren gebruikt voor het bestrijden van ziekten en behandelen van wonden. De eerste bewijzen hiervan zijn terug te vinden in het Smith Papyrus (Egypte) dat dateert van 2600 – 2200 voor Christus. Door de jaren heen bleef honing een veelgebruikt product in de wondzorg. De eigenschappen en de werking van honing werden verder bestudeerd, maar dit alles kwam op de achtergrond door het ontstaan van de eerste antibiotica. Recent, door het optreden van antibioticaresistentie, is er weer een opkomende interesse voor alternatieve wondbehandelingsproducten die geen resistentie opwekken (zoals honing) en wordt er verder onderzoek verricht a.d.h.v. klinische studies. De resultaten zijn veelbelovend, maar niet altijd eenduidig door de variatie aan honing en honingproducten. Uit de literatuur blijkt alvast dat honing een waardevol alternatief is voor bestaande behandelingen die soms ontoereikend zijn in de wondbehandeling. In vergelijkende studies ziet men dat honing hetzelfde resultaat of zelfs een beter resultaat geeft dan de conventionele middelen. Er zijn maar enkele studies waarin honing ontoereikend is in de wondheling. Honing en honingproducten kunnen in principe op elke wonde aangebracht worden, omdat dit een niet-toxisch en wondvriendelijk product is. Bovendien bezit honing verschillende positieve eigenschappen voor de wondheling en een antibacteriële werking. De toepassingen die in deze literatuurstudie worden aangehaald zijn heel uiteenlopend en zijn zeker niet de enige toepassingen. Verder onderzoek en meer klinische studies zijn nog vereist om honing een vaste plaats te geven in de geneeskunde en wondbehandeling naast de conventionele producten die nu gebruikt worden.
Sleutelwoorden: Antibacterieel – Dier – Honing – Mens – Topicale wondbehandeling.
1
INLEIDING
Een wonde is een onderbreking van de continuïteit van de huid. Om de wondheling te ondersteunen en te bespoedigen, moeten de stappen van de wondheling te allen tijde gevolgd worden. Men begint met een goede voorbereiding van de omgeving van wonde (o.a. clippen van de haren), daarna wordt de wonde gespoeld en gedebrideerd. Vervolgens kan er gekozen worden tussen een per primam heling (door middel van hechtingen) of een per secundam heling en wordt er een geschikte wonddressing aangebracht die het geheel beschermt. Een per secundam heling bestaat uit het vormen van granulatieweefsel (collageen en bloedvaten) dat het wondbed opvult. Hierover groeien epitheelcellen vanuit de wondrand (epithelisatie) die zorgen voor het sluiten van de wonde. Dit gebeurt optimaal in een vochtig milieu, wat kan bekomen worden 1
door gebruik te maken van een geschikte wonddressing . Er zijn een aantal complicerende factoren die de wondheling vertragen: een slechte algemene gezondheidstoestand (bijvoorbeeld diabetes), een hoge leeftijd van de patiënt, een slechte algemene voedingstoestand, een uitgedroogde wonde, de aanwezigheid van infectie in de wonde,… . Wondinfectie is een veel voorkomende reden voor het falen van de wondheling: er is een productie van enzymen die het weefsel beschadigen, de fibroblasten activiteit wordt geremd, de wondsterkte vermindert etc. Hierdoor ontstaan chronische wonden die weken, maanden tot zelfs jaren nodig kunnen hebben om te helen. Om deze infectie te bestrijden, kan er gebruik gemaakt worden van topicale antibiotica. Deze producten bevatten vaak ook cytotoxische effecten en worden best zo kort 1
mogelijk aangewend om het ontstaan van antibioticaresistentie zo beperkt mogelijk te houden . Antibioticaresistentie dreigt immers een groot probleem te worden in de succesvolle behandeling van (chronische) wondinfecties. Alternatieve behandelingen zijn dus dringend vereist en honing blijkt hiervoor in aanmerking te komen dankzij zijn antibacterieel (breedspectrum) effect en wondhelende eigenschappen. Het doel van deze literatuurstudie is om te evalueren of honing een waardevol alternatief kan zijn in de behandeling van (geïnfecteerde) wonden. Aan de hand van de gevonden literatuur wordt er gepoogd om het werkingsmechanisme van honing te verklaren en de resultaten te illustreren aan de hand van toepassingen bij zowel mens als dier. In de wandelgangen en op het internet valt hierover zeer veel te horen en te lezen, maar is dit fictie of realiteit?
2
LITERATUURSTUDIE
1. HISTORIEK 2
Honing wordt al minstens 50 miljoen jaar lang geproduceerd door de honingbij, Apis mellifera . Deze Latijnse benaming vindt zijn oorsprong in de woorden ‘apis’ (bij), ‘mel’ (honing) en ‘ferre’ (dragen, brengen), wat zoveel betekent als ‘bij die de honing brengt’. Toen de mens nog jager en voedselverzamelaar was, wist hij al honing en bijenwas te verzamelen van wilde bijen. Later werd de honingbij een gedomesticeerd dier en ontwikkelde de mens meer kennis en techniek voor het houden van bijen en oogsten van deze waardevolle producten. In het oude Egypte rond de Nijldelta werd apicultuur (het houden van bijen) algemeen verspreid en kreeg na 3
enige tijd een vaste waarde naast de landbouw en veehouderij . Deze waardevolle producten werden niet alleen gebruikt in de voeding, voor religieuze doeleinden of cosmetica, maar ook in de traditionele geneeskunde. Zo verscheen tussen 2600 en 2200 voor Christus in Egypte in het Smith Papyrus de eerste beschrijving van een standaard wondzalf bestaande uit een mengeling van vet, honing en katoenvezels
4,5
. Ook in het bekende Papyrus Ebers (Egypte) staan meerdere recepten op basis van
honing en bijenwas voor wonddressings en voor de behandeling van allerhande kwalen zoals een steek van een schorpioen, longinfecties en darminfecties. Honing was ongetwijfeld het meest 3
populaire product in de Egyptische geneeskunde . Ook bij de oude Grieken gebruikte Hippocrates (4
de
eeuw voor Christus) honingmengsels zoals
oxymel (honing en azijn) tegen pijn, hydromel (honing en water) tegen koorts
6, 7
en andere mengsels
voor de behandeling van wonden. Het gebruik van honing als geneeskrachtig product was wereldwijd verspreid tot bij de Assyriërs, Chinezen en Romeinen. In het middeleeuwse Engeland verwerkte de arts Gilbertus Angelicus recepten op basis van honing in 8
zijn meesterwerk, Compendium Medicina . Ook tijdens de Eerste Wereldoorlog werd honing gebruikt 9
door de Russische en Chinese soldaten voor het verzorgen van hun oorlogswonden . Het is rond deze periode dat de antimicrobiële eigenschap van honing werd gedocumenteerd door de Nederlandse wetenschapper, B.A. Van Ketel
10
en iets later werd de werkzaamheid van honing op
geïnfecteerde wonden voor het eerst beschreven in Europa en de Verenigde Staten. Ondanks deze bevindingen is het gebruik van honing toch naar de achtergrond gedrongen in de moderne geneeskunde door het opkomen van de eerste antibiotica rond 1920
11
. Echter in armere gebieden
zoals West-Afrika bleef honing zijn doeltreffende eigenschappen bewijzen door de wondheling te verbeteren waar de gebruikelijke behandelingen faalden
12
. Dankzij de vooruitgang in klinische
onderzoeksmethoden en moleculaire biologische technieken worden nu recent de wondhelende eigenschappen van honing meer in detail bestudeerd en wetenschappelijk vastgelegd. De eerste medische producten op basis van honing kwamen op de markt in Australië in 1999. Nadien verschenen ook in Canada, Europa (2004), Hong Kong, Nieuw Zeeland en Amerika (2007) geregistreerde medicinale honingproducten voor de lokale behandeling van wonden
13
.
3
2. HONING EN HONINGPRODUCTEN 2.1.
SAMENSTELLING VAN HONING
Honing wordt geproduceerd door de honingbij (Apis mellifera) en bestaat uit suikers, water en andere bestanddelen zoals proteïnen, aminozuren, vitaminen en mineralen (Figuur 1)
14
. De proteïnen
omvatten enzymen zoals het glucose oxidase. Daarnaast bevat honing ongeveer 18 essentiële en niet-essentiële aminozuren waaronder proline, phenylalanine, tyrosine, glutaminezuur en asparginezuur
15
. Deze hoge concentratie aan suikers zorgt voor een hoge osmolariteit en een lage
wateractiviteit. Honing heeft tevens een lage pH (gemiddeld 3.2-4.5) en bevat ook antioxidanten. Al deze eigenschappen spelen een rol in de antimicrobiële activiteit van honing. 0,5
12,9
water 17,1 fructose glucose
31 38,5
maltose, sucrose en andere suikers proteïnen, aminozuren, vitaminen en mineralen
Figuur 1: Gemiddelde samenstelling van honing.
2.2.
DIVERSITEIT VAN HONING
De wereldwijde diversiteit aan planten geeft de honingbij de mogelijkheid om een grote variëteit aan honing te produceren. Iedere plantenbron geeft zijn eigen fytochemische componenten door aan de honing waardoor iedere honingsoort zijn eigen chemische samenstelling krijgt
16
. Dit zorgt voor een
variatie in antimicrobiële activiteit. Omwille van de variatie tussen de honingsoorten wordt niet iedere honing zomaar gecommercialiseerd voor medisch gebruik. In de literatuur bestaan er veel vergelijkende studies waarbij de antimicrobiële activiteit van verschillende honingsoorten wordt nagegaan tegen verschillende bacteriesoorten. Hieruit blijkt dat de ene honingsoort meer activiteit heeft tegen een bepaalde bacterie dan een andere honingsoort en dat niet alle bacteriën even gevoelig zijn aan de antibacteriële activiteit van honing. De medicinale honingproducten die op de markt zijn, hebben reeds hun wondhelende en antibacteriële activiteit bewezen in voorgaande testen. Voor humaan gebruik vindt men namen zoals Medihoney™, Revamil®, DermagiQ® en L-Mesitran® terug in de literatuur. Voor diergeneeskundig gebruik bestaan er producten zoals Vetramil®, Dermazyme Melivet en Egyptische zalf. Ook binnen één honingsoort blijkt er tussen de loten onderling een verschil in antibacteriële activiteit te bestaan. Dit verschil is echter kleiner dan het verschil tussen de verschillende honingsoorten
17, 18
.
De onvoorspelbare variatie tussen de loten verhindert de introductie van niet-medicinale honing als een antimicrobieel product. Dit verschil blijkt in medicinale honing echter minimaal doordat deze honing onder gecontroleerde omstandigheden wordt geproduceerd.
4
2.3.
BEWERKING VAN HONING VOOR MEDISCH GEBRUIK
Over het algemeen wordt er aangeraden om niet zomaar commerciële honing uit de winkel te gebruiken. Honing moet van een geschikte kwaliteit zijn en voldoen aan specifieke voorwaarden
19
.
Honing kan residuen van pesticiden of geneesmiddelen zoals tetracyclines bevatten (die worden gebruikt voor de behandeling van bijenziekten). Het is aangeraden om enkel honing te gebruiken van bijenkorven die niet behandeld werden met geneesmiddelen en die niet in de buurt gehouden worden van plaatsen waar pesticiden gebruikt worden
17
.
Het is ook aangeraden om honing voor wondbehandeling eerst te filtreren om vreemd materiaal te 19
verwijderen, zodat het risico op het ontstaan van granulomen daalt
.
Honing kan spores van Clostridium botulinum bevatten als gevolg van contaminatie vanuit de bodem, lucht of stof. In het verleden werden er gevallen vastgesteld van kinderbotulisme door het eten van onbewerkte honing door kinderen. Uit vrees voor botulisme wordt er aangeraden om honing die gebruikt zal worden voor de wondbehandeling eerst te steriliseren met gammastralen. De mogelijkheid zou bestaan dat de spores van Clostridium in diepe wondes (met een anaeroob milieu) vegetatief worden en het botulinum toxine vormen. Of deze sterilisatie echter nodig is, is nog een open vraag. Tot nu toe zijn er immers nog geen gevallen beschreven van het ontstaan van botulisme als gevolg van het gebruik van niet bestraalde honing in de wondverzorging
20
. Naast spores van Clostridium
botulinum kan honing ook spores van schimmels bevatten, wat eventueel kan leiden tot een schimmelinfectie van het wondbed. Ook om deze spores te inactiveren kan er gebruik gemaakt worden van gammabestraling
19
.
Zoals eerder vermeld kan de antibacteriële activiteit van de verschillende honingsoorten sterk variëren. Daarom is het van belang om honing voor medisch gebruik onder optimale omstandigheden te bewaren. Honing dient beschermd te worden tegen hitte en licht, omdat de antibacteriële activiteit van honing gemakkelijk verloren gaat door de blootstelling aan deze twee factoren
21
.
5
3. WERKINGSMECHANISMEN VAN HONING Honing wordt voornamelijk aangewend omwille van zijn positieve effecten op de heling van wonden alsook omwille van zijn antimicrobiële activiteit. Beide zijn afhankelijk van een scala aan fysische en chemische eigenschappen die aan honing worden gelinkt.
3.1.
BETERE WONDHELING
3.1.1.
Belang van de juiste pH
Het zure karakter van honing komt voort uit de reactie van glucose met het enzyme glucose oxidase waarbij waterstofperoxide (H2O2) en gluconzuur worden geproduceerd
22
. Dit gluconzuur is
verantwoordelijk voor de lage pH van honing. Wondhelingsmechanismen vereisen een neutrale tot licht zure pH. Het wondbed van chronische niethelende wonden wordt vaak gekenmerkt door een alkalisch milieu
23
. In een licht zuur milieu geeft
hemoglobine gemakkelijker zuurstof af in het wondbed. Dit stimuleert alle facetten van de wondheling 24
. De werking van proteases, die van primordiaal belang zijn voor het opruimen van contaminatie (via
autolytische debridering), verloopt optimaal bij een neutrale pH
25
. Echter worden bij een overdreven
protease activiteit ook groeifactoren, proteïnevezels en fibronectine in de wondmatrix afgebroken. Deze staan in voor de activering van fibroblasten en zijn nodig voor de migratie van epitheliale cellen 26
. Een licht zure pH houdt de werking van proteasen in de hand en bevordert op deze manier de
epithelisatie. Honing werkt dus helingsbevorderend door het optimaliseren van de wond-pH naar een licht zure pH. Deze lichte verzuring van het wondbed kan echter bij sommige patiënten tijdelijk een prikkelend gevoel veroorzaken.
3.1.2.
Effect van een hoog suikergehalte
Ondanks de lage wateractiviteit van honing wordt er toch een vochtige wondomgeving gecreëerd door een hoge osmolariteit. Het osmotisch effect van honing is zelflimiterend door verdunning met wondvocht. De hoge osmolariteit van honing trekt lymfevocht aan vanuit de circulatie doorheen het 27
wondweefsel . Deze stroom van lymfevocht naar de wonde brengt zuurstof en voedingsstoffen met zich mee. Het wondvocht verdunt de honing en voorkomt dat de dressing in de wonde kleeft, zodat verbanden pijnloos vervangen kunnen worden. Ook de glucose van de honing kan door de cellen in het wondbed gebruikt worden als voedingsstof en bevordert zo de groei van granulatieweefsel en epithelisatie
28
.
6
3.1.3.
Debriderend
Honing zorgt voor een pijnloze autolytische debridering van de wonde, zodat in sommige gevallen de nood aan bijkomend (chirurgisch) debrideren vermindert
12
. De hoge osmolariteit van honing zorgt
voor een continu vochtige wondomgeving en een daarbij horende autolytische debridering
15
. De hoge
osmolariteit trekt ook lymfevocht van diep in de weefsels naar buiten en spoelt zo contaminatie uit de wonde. Dit is pijnloos in vergelijking met het handmatig verwijderen van vuil uit de wonde
19
.
Proteasen (enzymen) zijn medeverantwoordelijk voor de debridering van de wonde. De productie van H2O2 in verdunde honing activeert de proteasen
29
. Hierdoor kunnen korsten, losse huid en necrotisch
weefsel afgebroken worden, gevolgd door vorming van granulatieweefsel
3.1.4.
30
.
Pro-inflammatoire en anti-inflammatoire activiteit
Pro-inflammatoir Honing versnelt het helingsproces door stimulatie van angiogenese, granulatie en epithelisatie
31, 32
.
Stimulatie van angiogenese zorgt voor een snelle vorming van granulatieweefsel, omdat de 12
fibroblasten het snelst groeien waar de capillairen zuurstof aanbrengen . Het werkingsmechanisme is nog niet volledig achterhaald. Honing zou een inflammatoire respons in leukocyten stimuleren. Deze leukocyten produceren vervolgens groeifactoren voor de angiogenese, granulatie en epithelisatie
33, 34
.
Anti-inflammatoir Uit de reactie van H2O2 met vrij ijzer worden er normaal vrije zuurstofradicalen geproduceerd die de inflammatie triggeren. Honing is in staat om dit vrij ijzer te inactiveren waardoor deze reactie niet meer doorgaat. Dit effect wordt gezien bij de behandeling van brandwonden
35
. Honing bevat ook veel
antioxidanten die de wonde beschermen tegen deze vrije zuurstofradicalen die oxidatieve weefselschade veroorzaken
36
. Na het aanbrengen van honing op een wonde wordt er een
vermindering van het aantal inflammatoire cellen gezien
29
. Door het anti-inflammatoir effect van
honing wordt o.a. voorkomen dat brandwonden van partiële dikte evolueren naar brandwonden van volledige dikte
37
.
De anti-inflammatoire actie van honing vermindert de vorming van wondvocht, oedeem en pijn. Het pijngevoel ontstaat door sensibilisering van de zenuwuiteinden door prostaglandines en is aanwezig bij druk op het weefsel of door oedeem
38
. Door het verminderen van oedeem verbetert de circulatie
door de capillairen, waardoor er meer zuurstof naar het wondweefsel gevoerd kan worden
24
.
Naast een directe anti-inflammatoire werking heeft honing een indirect anti-inflammatoir effect: bacteriën worden afgedood die de ontstekingsreactie in de wonde stimuleren. Tenslotte werkt ook het debriderend effect van honing indirect anti-inflammatoir. Dit omdat het afgestorven weefsel, waarin bacteriën kunnen vermeerderen, verwijderd wordt
39
.
7
3.1.5.
Ontgeurend
Vooral chronische wonden hebben een typische stinkende geur doordat bacteriën de aminozuren van het necrotisch weefsel omzetten naar ammoniak, amines en zwavelverbindingen
40
. Door de
antibacteriële werking zullen de bacteriën, die deze typische stinkende geur produceren, afgedood worden en zal de onaangename geur verdwijnen
3.1.6.
29
.
Bescherming tegen herinfectie van open wonden
Honing vormt een beschermende laag op de wonde en beschermt tegen externe contaminatie van de wonde. Een toepassing hiervan is het profylactisch gebruik van honing op plaatsen waar katheters gestoken worden of bij het gebruik van drains om een bacteriële infectie te voorkomen
3.2.
15
.
ANTIMICROBIËLE ACTIVITEIT
De antimicrobiële activiteit van honing verschilt naargelang de nectarbron waaruit de honing is gemaakt
41
. Iedere honingsoort heeft een ander niveau van antimicrobiële activiteit, omdat honing
naast zijn algemene eigenschappen (lage pH, hoge osmolariteit en H2O2 activiteit, bee defensin-1 en antioxidanten) ook nog andere plantgebonden componenten bevat die mee voor de antimicrobiële activiteit zorgen en niet iedere component is in dezelfde hoeveelheid aanwezig in iedere honingsoort 42
.
De literatuur toont ook aan dat er een gebrek is aan standaardisatie: niet elke bacteriesoort is even gevoelig aan iedere antibacteriële component waardoor niet elke honingsoort even effectief werkt tegen iedere bacteriesoort. Om deze reden en ook door het nog ontbreken van kennis over de actieve componenten is het gebruik van honing in de geneeskunde (nog) beperkt
3.2.1.
43
.
Lage pH
Onverdunde honing heeft een lage pH die varieert tussen 3.2 en 4.5. Dit zorgt voor een zure wondomgeving die inhibitorisch is voor de groei van bacteriën. De meeste bacteriële kolonisatie vindt plaats als de pH van het wondvocht hoger is dan 7.3
25
. De zure pH zou ook macrofagen bijstaan in
het vernietigen van bacteriën, aangezien de pH in de fagocyterende vacuoles waarin bacteriën worden afgedood worden ook laag is
3.2.2.
44
.
Hoge osmolariteit en lage wateractiviteit
De hoge osmolariteit en lage wateractiviteit van honing zijn te danken aan de hoge concentratie aan suikers. Als gevolg van de hoge osmolariteit wordt vocht uit de omgeving van de bacteriën onttrokken, waardoor ze uitdrogen en geen bacteriële groei kan plaatsvinden
29, 39
.
8
De wateractiviteit (Aw-waarde) van een product is een maat voor de hoeveelheid vrij water aanwezig in dat product. Zo heeft zuiver water een Aw-waarde van 1. Zeewater heeft een Aw-waarde die kleiner is dan 1, omdat een deel van het water wordt vastgehouden door het zout en dus niet “vrij” is. Hoe lager de Aw-waarde, hoe minder water er ter beschikking is voor o.a. bacteriële groei
21
.
Het aandeel van de Aw-waarde van honing kan nagegaan worden door een suikersiroop te maken met dezelfde suikersamenstelling (en Aw-waarde) als de honing. De laagste Aw-waarde die de groei van S. aureus verhindert, is 0.86 en komt overeen met een verdunning tot 29% van deze suikersiroop 45
. Bij verdere verdunning stijgt de Aw-waarde nog meer en wordt bacteriële groei niet langer
verhinderd. Na het aanbrengen van honing op een wonde, zal er onvermijdelijk verdunning van het product plaatsvinden. Dit blijkt echter geen probleem te zijn voor de antibacteriële werking van honing. Bijvoorbeeld manuka honing kan bacteriële groei inhiberen tot een concentratie van 2 à 3%. Dit duidt er op dat de antibacteriële activiteit niet uitsluitend te wijten is aan de wateractiviteit en de osmolariteit 46
. De verschillende mechanismen van antibacteriële werking wisselen elkaar zelfs af: de hoge
osmolariteit en de lage wateractiviteit van honing werken vooral antibacterieel wanneer de honing nog niet sterk verdund is door wondvocht. Bij verdere verdunning zou men kunnen denken dat de Awwaarde hoog genoeg wordt om bacteriële groei toe te laten, maar men ziet het omgekeerde: er treedt een bijkomend antibacterieel mechanisme in werking, namelijk de productie van waterstofperoxide
3.2.3.
47
.
Waterstofperoxide (H2O2)
Honing bevat glucose en het enzyme glucose oxidase. Bij verdunning door wondvocht ontstaat er een enzymatische reactie waarbij het glucose oxidase de glucose oxideert tot gluconzuur en waterstofperoxide (H2O2)
47
. Dit waterstofperoxide wordt volgens de meeste literatuur verantwoordelijk
geacht voor de grootste antibacteriële activiteit van honing. Om deze antibacteriële werking in honing zo hoog mogelijk te houden, is het van belang om honing op een correcte manier te bewaren. Licht en een extreem hoge temperatuur inactiveren het enzyme
48, 49
.
Vroeger werd H2O2 als een 3% oplossing vaak gebruikt als antisepticum in de wondbehandeling, maar zelfs bij deze concentratie veroorzaakt het weefselschade. De aanwezige concentratie van H2O2 in honing is 1000x lager waardoor er geen weefselschade ontstaat. De antibacteriële activiteit blijft wel aanwezig
50
.
Het aandeel van H2O2 in de antibacteriële activiteit van honing wordt vooral bij in vitro testen waargenomen. In deze testen wordt honing verdund tot de minimale inhibitorische concentratie (MIC) om het verdunningseffect van wondvocht op honing in rekening te brengen bij het beoordelen van de antibacteriële activiteit. Veel van deze testen houden echter geen rekening met de aanwezigheid van het katalase enzyme in wondvocht en het wondweefsel. Dit enzyme is verantwoordelijk voor de afbraak van H2O2 (in vivo) waardoor de antibacteriële activiteit ten gevolge van waterstofperoxide zal dalen. Het aandeel van H2O2 in de antibacteriële activiteit op wonden moet dus genuanceerd worden, aangezien het effect in vitro (zonder katalase) veel groter is dan het effect in vivo (aanwezigheid van katalase). Hoe groot het aandeel van H2O2 in vivo is, is niet exact geweten. Wanneer katalase wordt
9
toegevoegd aan in vitro testen, ziet men dat de antibacteriële activiteit daalt, maar dit is lang niet bij alle honingsoorten het geval 46
51
. Zo wordt er bij Manuka honing geen waterstofperoxide activiteit gezien
en is de antibacteriële werking te wijten aan de aanwezigheid van MGO en nog andere onbekende
componenten
3.2.4.
43
.
Bee defensin-1
Bee defensin-1 is een kationisch antimicrobieel peptide van 51 aminozuren en behoort tot de defensines, een familie van antimicrobiële peptiden die functioneren in het afweersysteem van de meeste organismen bacteriën
52
. Er is reeds geweten dat bee defensin-1 effectief is tegen Gram-positieve
53
.
Bee defensin-1 wordt gesecreteerd in de hypofaryngeale klier van de bij en wordt vervolgens afgegeven aan de geproduceerde honing
54
. De hoeveelheid van bee defensin-1 verschilt tussen
honingsoorten, maar ook binnen eenzelfde honingsoort. Ze is afhankelijk van de geografische oorsprong van de honing alsook van de productiecapaciteit van de individuele bijen in de kolonie. Bee defensin-1 is niet in iedere honingsoort een actieve antibacteriële component: de aanwezigheid van methylglyoxal (MGO) in manuka honing zorgt voor een inactivatie van het bee defensin-1. In deze honingsoort heeft deze component dus geen aandeel in de antibacteriële activiteit
3.2.5.
43, 55
.
Antioxidanten
Donker gekleurde honingsoorten blijken over het algemeen meer inhibitie van bacteriële groei te veroorzaken. Donkere honing bevat vaak een hogere graad aan antioxidanten. Dit valt te verklaren doordat de donkere kleur afkomstig is van pigmenten zoals carotenoïden en flavanoïden waarvan velen antioxidante eigenschappen bezitten. Flavanoïden worden als antibacteriële component gebruikt in de bijenkorf
56
. Daarnaast inhiberen fenolische antioxidanten de groei van een groot aantal
Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën
57
. De concentratie van antioxidanten aanwezig in
honing varieert per honingsoort.
3.2.6.
Methylglyoxal (MGO)
Methylglyoxal (MGO) is een 1,2-dicarbonyl component die in een zeer hoge concentratie gevonden wordt in manuka honing. Een groot deel van de antibacteriële activiteit van deze honingsoort zou hieraan te wijten zijn. MGO wordt gevormd door een niet-enzymatische omzetting uit dihydroxyaceton (DHA). Deze DHA is in extreem hoge concentraties aanwezig in de nectar van de manuka boom, Leptospermum scoparium, en wordt via de bij doorgegeven naar de honing
58
. Stalen van manuka
honing jonger dan 1 jaar bezitten een MGO concentratie tussen 0.102 en 0.793 mg/g
58, 59
. Door
59
langdurige bewaring of hittebehandeling kan dit niveau stijgen tot 1.541 mg/g . De antibacteriële 60
werking van MGO wordt gezien vanaf een concentratie van 0.15 mg/g . Deze activiteit wordt niet
10
gezien in andere botanische honingsoorten, omdat de MGO concentratie maar 0.0004 tot 0.0054 mg/g bedraagt
61
. Manuka honing blijkt significant effectief te zijn tegen de methicilline resistente
Staphylococcus aureus (MRSA), naast zijn werking tegen tal van andere bacteriën. Wanneer bij in vitro testen de werking van MGO wordt uitgeschakeld (door toevoeging van een niet-bactericied Slactoylglutathione), wordt de antibacteriële activiteit van manuka honing gereduceerd tot de activiteit 43
van een suikersoplossing met dezelfde suikersamenstelling als manuka honing
.
MGO heeft naast zijn bewezen antibacteriële activiteit ook een nadelig effect: MGO induceert een snelle niet-enzymatische modificatie van vrije aminogroepen op lysine en arginine van proteïnen en peptiden. Hierdoor vindt er een irreversibele productie van AGEs (advanced glycation end products) plaats
62
. Bangrijke immuungemedieerde proteïnen, enzymen en collageen veranderen daardoor van
structuur en verliezen hun functie
63
. Dit alles zorgt voor een niet-significante verbetering van de
wondheling in vergelijking met de gebruikelijke behandeling of een placebo
64, 65
. Manuka honing zou
om daarom niet aangewezen zijn voor de behandeling van o.a. diabetische voetulcers
66
. Omwille van
de antibacteriële activiteit van MGO tracht men manuka honing te produceren met een zo hoog mogelijke MGO concenteatie. Hoe nadelig een maximale MGO concentratie in manuka honing is, wordt nog verder onderzocht. Omwille van dit nadelig effect is het belangrijk om een gepaste MGO concentratie te vinden die een evenwicht vormt tussen de positieve (antibacteriële effecten) en negatieve effecten voor de behandeling van wonden die gekoloniseerd zijn met o.a. MRSA
55
.
De aanwezigheid van MGO in honing bepaalt ook de activiteit van twee andere proteïnen in deze honing, namelijk het bee defensin-1 en het glucose oxidase. In manuka honing, die als enige honingsoort een grote hoeveelheid MGO bevat, wordt geen activiteit van bee defensin-1 gezien en wordt er geen H2O2 gevormd. Er wordt verondersteld dat MGO inwerkt op het bee defensin-1 en het glucose oxidase
3.2.7.
55
.
Nog onbekende componenten
Bij verder onderzoek naar de antibacteriële werkingsmechanismen van honing werden er twee medicinale honingen (Revamil® en manuka honing) onderzocht en vergeleken. Van deze twee honingsoorten is reeds geweten dat ze op een andere manier werken. Revamil® dankt zijn antibacteriële activiteit aan bee defensin-1, H2O2, een lage pH, een hoge suikerconcentratie en voor een zeer klein deel aan MGO. De voornaamste antibacteriële activiteit van manuka honing is te danken aan een hoge MGO concentratie, een hoge suikerconcentratie en een lage pH. Door in vitro systematisch deze gekende factoren uit te schakelen en de resterende antibacteriële activiteit te meten (tegen verschillende bacteriën), zag men dat er bij manuka honing nog een resterende activiteit aanwezig was. Deze is te wijten aan kationische en niet-kationische componenten die tot op heden nog niet nader bekend zijn
43
.
11
3.2.8.
Antifungaal
Honing demonstreert ook een antifungale werking tegen o.a. Candida albicans, Aspergillus, Penicillium en dermatophyten
39, 67
. Toch werkt niet iedere honingsoort even effectief tegen schimmels
en gisten. Uit de literatuur blijkt dat bijvoorbeeld Jarrah honing (van Eucalyptus marginata) significant meer effectief is dan Medihoney™ tegen Candida spp. in vitro, omdat Jarrah honing hogere hoeveelheden aan glucose oxidase bezit
68
.
12
4. MEDISCH GEBRUIK VAN HONING 4.1.
CORRECT GEBRUIK
Om de positieve effecten van honingproducten bij een wondbehandeling maximaal te kunnen benutten, moet men aandacht besteden aan de manier waarop deze producten aangewend worden. Het belangrijkste aandachtspunt is het respecteren van een ideaal contact met het wondbed gedurende een optimale tijdsperiode. Een minimale contactduur van 12 uur (optimaal 24 uur) wordt 38
vooropgesteld
. Aangezien honing onder invloed van de lichaamstemperatuur en door verdunning
met wondvocht vloeibaarder wordt, zal het contact met het wondbed gradueel verloren gaan
51
. Door
gebruik te maken van een geschikte wonddressing kan een optimaal contact tussen de wonde en de honing behouden worden en blijft de honing lang genoeg ter plaatse
38
.
In de tijd van de oude Egyptenaren werd er reeds gebruik gemaakt van een wonddressing die bestond 4
uit een mengeling van katoenvezels, vet en honing . De vezels houden de honing op de gewenste plaats voor langere tijd. Op dit principe zijn de recent gebruikte wonddressings gebaseerd. Een van de eerste honingdressings bestond uit een pad van cellulose vezels, opgesloten in een gaaszakje, geïmpregneerd met honing (Gamgee type dressing). Het nadeel van deze dressing bestaat is dat (bij erg exsudatieve wonden) het exsudaat van de wonde de honing wegspoelt uit de dressing tot in de secundaire laag van het verband. Zo is er geen contact meer tussen de wonde en de honing: de heling vertraagt, de dressing kleeft in de wonde en er ontstaat maceratie van de wondranden
51
.
De beste dressings die tegenwoordig gebruikt worden als honingdressing zijn alginaat dressings of hydrofiber dressings, geïmpregneerd met honing. De alginaat vezels worden omgevormd tot een gel bij contact met het wondvocht en nemen dit vocht op zonder de wonde uit te drogen. Het geheel vormt een zachte gel waarin de honing wordt vastgehouden, zodat deze in contact blijft met het wondbed en dus niet zomaar wordt weggespoeld. Deze dressing zorgt voor een ideale vochtige wondomgeving die bevorderlijk is voor een goede wondheling. Een te vochtige wondomgeving kan voor maceratie van de omliggende huid zorgen. Om deze reden worden conventionele dressings in de vorm van het wondbed geknipt, wat overbodig is bij een honingdressing die de wondranden zelfs mag overlappen 19, 38, 51
.
De frequentie van het verversen van de dressing is afhankelijk van de hoeveelheid geproduceerd exsudaat. Bij acute inflammatoire wonden moet een honingdressing tot twee maal per dag vervangen worden en bij vermindering van vocht wordt er overgegaan tot een verversing om de 24 tot 48uur. De hoeveelheid geproduceerd exsudaat mindert door het correct gebruik van de honingdressings: door de anti-inflammatoire werking vermindert de productie van wondvocht naarmate de behandeling vordert
51
.
Naast het brede scala aan honinggeïmpregneerde wonddressings zijn er ook wondzalven en wondgels op basis van honing te verkrijgen. Deze worden gebruikt in combinatie met allerhande
13
dressings zoals gaasverbanden. Al deze honingproducten zijn verkrijgbaar als een steriel medisch product.
4.2.
VOORDELEN
Naast de wondhelende eigenschappen en antimicrobiële werking is honing niet toxisch en heeft het geen nadelige invloed op weefsels
69
, in tegenstelling tot sommige lokale antimicrobiële producten
Geen enkel ander antimicrobieel product dan honing bevat al deze gunstige eigenschappen
70
.
71
.
Een aantal studies tonen aan dat honing effectiever is dan een conventionele wondbehandeling. Daarnaast zijn er ook studies die geen significant verschil zien in helingstijd en het uiteindelijke resultaat in vergelijking met een conventionele wondbehandeling. Dit neemt niet weg dat er nog een groot verschil in de kostprijs. Honing is immers zeer goedkoop. In sommige gevallen bedraagt de kost van een volledige behandeling met honing maar 4% van een behandeling met conventionele producten (zoals een IntraSite™ behandeling)
72
.
Een belangrijk voordeel is dat er (tot nu toe) geen resistentie tegen honing gezien wordt. In een studie met manuka honing werd geprobeerd om op verschillende manieren resistentie op te wekken tegen honing bij verschillende bacteriën. Men slaagde er niet in om te selecteren voor honing-resistente bacteriën. De kans dat er resistentie zou optreden tegen honing is zeer klein, zeker wanneer hoge concentraties aan honing gebruikt worden. Dit maakt dat honing een goed alternatief vormt tegenover lokale antibioticaproducten waarbij resistentie een opkomend probleem is
4.3.
13
.
NADELEN
Allergie aan honing is zeldzaam. Het optreden van een allergische reactie aan pollen of proteïnen van bijen in honing is wel mogelijk
73
. Bij patiënten die reeds aan een atopische ziekte lijden, kan een
lokale atopische reactie ontstaan wanneer honing wordt aangebracht. Systemische reacties werden niet vastgesteld
38
.
Honing verlicht de pijn
74
, maar er zijn studies bekend waarbij een brandende en prikkelende pijn
ervaren wordt (bij gemiddeld 5% van de patiënten) tussen ongeveer 15 minuten
75
en een paar uur
76
38
. De duur van deze onaangename pijn varieert
na het aanbrengen van honing op een wonde. Bij
sommige patiënten moet de behandeling zelfs gestopt worden omdat de pijn ondraaglijk is wijten aan de lage pH van de honing en komt vooral voor bij ontstoken wonden
76
75
. Dit is te
.
14
5. TOEPASSINGEN BIJ DE MENS 5.1.
BRANDWONDEN
De meest gekende toepassing van honing in de wondzorg is de behandeling van brandwonden. Honing wordt hierbij aangewend voor het behandelen van de infectie, ter preventie van nieuwe infecties, om ontsteking tegen te gaan en ter stimulatie van de wondheling
37
.
Er zijn een aantal studies uitgevoerd waarbij de behandeling van brandwonden (van partiële huiddikte) met honing wordt vergeleken met de conventionele behandeling. Uit deze studies blijkt dat honing een waardevol alternatief is voor de behandeling van oppervlakkige brandwonden en zelfs sneller resultaten boekt dan de conventionele behandelingen. In een prospectieve gerandomiseerde studie werd het effect van een steriel honinggeïmpregneerde gaas vergeleken met een behandeling met een polyurethane dressing (OpSite®). Bij de 46 patiënten die behandeld werden met honing werd een snellere heling opgemerkt van gemiddeld 10.8 dagen (met een spreiding van 8 tot 16 dagen). De brandwonden behandeld met OpSite® heelden gemiddeld na 15.3 dagen (met een spreiding van 12 tot 24 dagen)
74
.
In een gelijkaardige studie werd het effect van een honingbehandeling vergeleken met een silver sulfadiazine (SSD) behandeling. Ook deze resultaten pleiten in het voordeel van de honing. De brandwonden behandeld met honing vertoonden minder oedeem ter hoogte van de wondranden, minder exsudatie en de ontstekingsreactie verminderde snel. Op dag 7 vertoonde reeds 84% van deze brandwonden voldoende epithelisatie. Bij de SSD behandeling was dit slechts 72%, duurde de exsudatie langer en was op histologie de ontstekingsreactie nog duidelijk aanwezig. Alle brandwonden die behandeld werden met honing waren na 21 dagen volledig geheeld. In de andere groep waren er 4 (van de 25) patiënten waarbij de brandwonde evolueerde tot een diepe wonde waarbij huidgreffes 37
vereist waren . Men is op zoek naar alternatieven voor het gebruik van silver sulfadiazine (SSD), omdat ook hier een opkomende resistentie gezien wordt
77
en omdat SSD een aantal systemische complicaties kan geven
zoals neutropenie, erythema multiforme, crystalluria en methaemoglobinemie
78, 79, 80
.
Ook bij diepe brandwonden werd er gekeken naar de effectiviteit van een honingbehandeling. In alle opzichten bleek een vroege oppervlakkige excisie met huidgreffes superieur ten opzichte van een behandeling met honing
5.2.
81
.
GEÏNFECTEERDE CHRONISCHE OPERATIEWONDEN
In de literatuur zijn er heel wat gevallen beschreven waarbij operatiewonden onder conventionele behandeling te maken krijgen met infecties en zo evolueren tot chronische niet-helende wonden. Vaak zijn de wonden besmet met resistente bacteriën en wordt er een honingbehandeling ingesteld als laatste redmiddel, met telkens een positief resultaat.
15
Zo werd de operatiewonde van een 12-jarige patiënt, na een onsuccesvolle behandeling van 12 dagen met een antisepticum (octenidin), behandeld met Medihoney™. Twee dagen later was de 38
wonde vrij van bacteriën (MRSA) . Een ander kind werd reeds 3 maanden tevergeefs behandeld met intraveneuze antibiotica en andere lokale wondbehandelingen tegen een multiresistente Klebsiella oxitoca. Daarna werd er overgeschakeld op een behandeling met Medihoney™ en 3 weken later mocht de patiënt het ziekenhuis verlaten met een volledig geheelde wonde
38
.
Bij 9 kinderen die een hartoperatie hadden ondergaan, werd een behandeling ingesteld met commerciële honing wegens het falen van de gebruikelijke behandeling met chloorhexidine, antibioticazalf en systemische antibiotica. Na 5 dagen behandeling met honing vertoonden de operatiewonden merkbaar klinische verbetering en na 21 dagen waren de wonden steriel en geheeld 82
.
Ook manuka honing werd met succes gebruikt bij met MRSA geïnfecteerde huidgreffes die vervolgens volledig heelden na een aantal weken behandeling
83
. Zelfs een geïnfecteerde operatiewonde die
reeds na 3 jaar nog niet geheeld was omwille van de aanwezigheid van een penicilline resistente 84
Staphylococcus aureus, heelde binnen de 4 maand tijdens een behandeling met manuka honing .
5.3.
ULCUS
Een ulcus kan van velerlei aard zijn: drukulcus (doorligwonde), diabetische ulcus, veneuze ulcus, arteriële ulcus etc. Bovenstaande ulcers werden reeds met succes behandeld met honing, al is de literatuur hierover wel beperkt
11
.
Chronische diabetische voetulcers kunnen uiteindelijk leiden tot een amputatie. Om dit te voorkomen is men op zoek naar alternatieve behandelingen die succesvol zijn. Volgens Molan P.C.
51
is honing
uiterst geschikt voor het behandelen van diabetische voetulcers. De anti-inflammatoire werking van honing vermindert de overdreven activiteit van collagenase en elastase die aanwezig is in diabeteswonden. In dergelijke wonden zijn er ook AGEs aanwezig die de inflammatie en oxidatieve stress in wonden stimuleren. Dit kan worden tegengegaan door de antioxidante werking van honing. Bovendien heeft honing een insuline-mimetische werking waardoor de wondheling sneller zal verlopen. Ook de debriderende en antibacteriële werking van honing mag hier niet vergeten worden. Zo werd bij een 79-jarige patiënt een behandeling met honing ingesteld, omdat de geïnfecteerde ulcers na 14 maanden behandeling met antibiotica, topicale behandeling en heelkundige ingrepen niet heelden. Twee weken na de start van de honingbehandeling zag men reeds granulatieweefsel verschijnen en de ulcers waren geheeld in 6 en 12 maanden
85
.
Een andere ulcus, vermoedelijk het gevolg van hydroxyurea gebruik, werd behandeld met manuka honing omdat er na 3 maanden behandeling met andere producten geen verbetering optrad. Na 14 dagen behandeling met manuka honing was de MRSA infectie volledig verdwenen en na 3 weken behandeling was de ulcus volledig genezen
86
.
16
5.4.
ABCES
In de literatuur zijn er nog andere toepassingen van honing bij de mens te vinden dan de 3 bovenstaande toepassingen. Vaak gaat het om cases en studies die een enkele keer voorkomen en waar nog verder onderzoek naar nodig is. De behandeling van abcessen is hier een voorbeeld van. Bij 32 kinderen in Nigeria met pyomyositis abcessen werd er een vergelijkende studie uitgevoerd om het effect van honing te beoordelen ten opzichte van EUSOL (Edinburgh University solution of lime). Wegens de cytotoxiciteit van EUSOL werd er naar een alternatieve behandeling gezocht, namelijk honing. De abcessen werden geopend, gedraineerd en tweemaal daags opgevuld met een gaasverband gedrenkt in honing of EUSOL. Bijkomend kregen de patiënten ook een antibiotica behandeling van 21 dagen. Rond dag 7 vertoonden de wonden die behandeld waren met honing significant meer heling, granulatieweefsel en epithelisatie. Deze wonden waren ook proper en droog. Op dag 21 vertoonden significant meer met honing behandelde wonden volledige epithelisatie. Honingbehandeling geeft dus een snellere heling en is tevens goedkoper dan de eerder gebruikte EUSOL behandeling
5.5.
87
.
PROFYLACTISCH BIJ KATHETERGEBRUIK
Voor de preventie van katheter-geassocieerde infecties wordt in Australië gebruik gemaakt van mupirocin. Dit product wekt echter antibioticaresistente op. Daarom werd er gezocht naar een alternatief. Het preventief gebruik van honing kwam hiervoor in aanmerking, omdat er tegen honing geen resistentie zou kunnen ontstaan. Bijkomende voordelen zijn de veiligheid en lage kostprijs van honing. Uit dit onderzoek bleek dat honing even effectief werkt als mupirocin en dus een waardevol alternatief is voor de preventie van katheter-geassocieerde infecties zonder het opwekken van resistentie
88
.
Het bewijs dat honing het aantal bacteriën op de huid vermindert, werd in een andere studie afgeleverd waarbij Revamil® werd gebruikt. Het gemiddelde aantal cfu’s was na een honingbehandeling gedurende 2 dagen met Revamil® verminderd met een 100-voud ten opzichte van de controlegroep die niet werd behandeld. Ongeveer 80% van de behandelde patiënten gaf een negatief resultaat op cultuur. Dit was ongeveer 20% bij de controlegroep. Dit toont aan dat honing een significante invloed heeft op het verminderen van het aantal bacteriën op de huid en dus preventief gebruikt kan worden
18
.
17
6. TOEPASSINGEN BIJ DIEREN 6.1.
EXPERIMENTELE STUDIES
6.1.1.
Brandwonden
Bij dieren bestaan geen gecontroleerde klinische studies over het gebruik van honing in de behandeling van brandwonden. Op basis van experimentele studies kunnen echter ook hier enkele positieve conclusies getrokken worden. Uit een studie met ratten, waarbij er artificieel brandwonden werden toegebracht, blijkt dat een honing hydrogel dressing een significant snellere wondheling en re-epithelisatie geeft dan een gewone hydrogel dressing en een OpSite® film dressing. Bij de behandeling met honing werd er een significante afname van de ontstekingsreactie opgemerkt samen met een goede vorming van granulatieweefsel, vorming van capillairen en collageen synthese. Er werd ook gezien dat honing de pro-inflammatoire cytokines onderdrukt waardoor de ontstekingsreactie vermindert en de heling versnelt
89
.
In een hondenstudie werd honing vergeleken met een 1% silver sulfadiazine (SSD) zalf. Alhoewel beide behandelingen resulteerden in een significant snellere heling ten opzichte van een controlegroep, kon geen klinisch verschil tussen honing of SSD vastgesteld worden. Histologisch zag men echter dat de re-epithelisatie bij de honingbehandeling meer uitgesproken was en dat de collageenvezels meer geordend gericht waren
90
.
Een vergelijkbare studie bij varkens toonde aan dat er bij diepe brandwonden epithelisatie ontstaat binnen 21 dagen met minder inflammatie wanneer er met honing werd behandeld. Bij de SSD behandeling was dit 28-35 dagen en werd initieel de vorming van granulatieweefsel onderdrukt
91
.
Deze studies tonen aan dat behandeling van brandwonden met honing een waardevol en mogelijk goedkoper alternatief kan zijn in de diergeneeskunde.
6.1.2.
Exploratieve laparotomie in de linea alba
Lokale adhesies en wonddehiscentie zijn complicaties die postoperatief kunnen optreden na een exploratieve laparotomie. Het gebruik van honing op de binnen- en buitenoppervlakte van de incisie, gevolgd door een hechting gaf significant betere resultaten in een experimentele hondenstudie dan wanneer de incisie werd gewassen met een steriele NaCl oplossing. In beide groepen werd er geen wonddehiscentie vastgesteld, maar de groep die behandeld werd met honing toonde macroscopisch een meer succesvolle wondheling. Bij autopsie werd er gekeken naar de graad van lokale adhesies. In de honingbehandelde groep had 80% van de honden geen tot lichte adhesies. Bij de controlegroep was dit slechts 40% en vond men ook inflammatoire reacties, in tegenstelling tot de groep die behandeld werd met honing. Het gebruik van honing bij een exploratieve laparotomie vermindert dus significant het risico op adhesies en bevordert de wondheling van de wonde
92
.
18
6.1.3.
Experimentele huidwonden
Bij proeven met muizen en konijnen werden de wondhelende eigenschappen van honing in detail onderzocht. Bij de muizen
31
werd er (onder anesthesie) een stukje huid weggesneden tot op niveau
van de spieren. De ene groep werd behandeld met commerciële honing, de controlegroep werd behandeld met een zoutoplossing. De wonden van de met honing behandelde groep heelden significant sneller. Men zag een dikker granulatieweefsel, een snellere epithelisatie en de wonde verkleinde sneller dan bij de controlegroep. In een gelijkaardige proef
93
maakte men (onder anesthesie) bij konijnen een huidincisie van 3 cm. De
dieren die behandeld werden met honing vertoonden ter hoogte van de wonde minder oedeem, minder infiltratie van polymorfonucleaire en mononucleaire cellen, minder necrose, een betere wondcontractie en betere epithelisatie ten opzichte van de niet behandelde controlegroep. Wanneer alle wonden geheeld waren, zag men macroscopisch geen grote verschillen tussen beide groepen. Op histologisch onderzoek was de kwaliteit van heling bij de controlegroep inferieur aan die van de behandelde groep: de behandelde wonden vertoonden een betere weefselorganisatie met een grotere treksterkte van het geheelde weefsel.
6.1.4.
Oppervlakkige pyodermatitis bij de hond
Uit een pilotstudy
94
voor de behandeling van pyodermatitis bij de hond blijkt dat een behandeling met
een medische honingzalf (1x/dag gedurende 14 dagen) even effectief is als een behandeling met een 3% chlorhexidine shampoo (1x/dag). De eigenaars van de honden gaven aan dat de behandeling met honingzalf gemakkelijker uit te voeren is.
6.1.5.
Wonde distaal op het voorbeen bij het paard
Het is geweten dat paarden meer problemen hebben met een goede wondheling dan andere diersoorten. Paarden hebben te maken met een verlengde inflammatiefase in de wondheling met de vorming van hypergranulatieweefsel, wat vertragend is voor de wondheling
95, 96
. Meestal gaat het om
wonden op de distale ledenmaten, omdat deze wonden bijkomend meer onderhevig zijn aan beweging. Men is nog steeds op zoek naar de ideale wondbehandeling hiervoor. Naar aanleiding hiervan zijn er 2 experimentele studies uitgevoerd bij paarden die behandeld werden met manuka honing tijdens de per secundam heling. In een eerste studie werd er bij 8 paarden (onder anesthesie) op beide voorbenen een wonde aangebracht. Nadien werden de wonden gecontamineerd met feces. Van ieder paard werd telkens 1 been behandeld met manuka honing. Het andere been werd niet behandeld als controle. De wonden die behandeld werden met honing vertoonden minder wondretractie en deze waren kleiner dan de wonden van de controlegroep. Er was echter geen verschil te zien in de totale helingstijd tussen beide 97
benen .
19
In een tweede, daaropvolgende studie werd er naast gecontamineerde wonden ook met nietgecontamineerde wonden op de voorbenen van paarden gewerkt. Wonden behandeld met manuka honing heelden sneller dan de wonden van de controlegroep. Dit zag men ook wanneer de wonden gedurende de ganse helingsperiode werden behandeld. De behandelde wonden waren ook in deze studie kleiner ten opzichte van de controlegroep. Opmerkelijk was dat de gecontamineerde wonden sneller heelden dan de niet-gecontamineerde wonden. In deze studie zag men wel dat de totale helingstijd bij behandeling met honing kleiner was dan bij de controlegroep
6.2.
98
.
KLINISCHE CASES
De volgende concrete klinische gevallen m.b.t. honden zijn alle afkomstig uit de Faculteit Diergeneeskunde (Universiteit Gent) te Merelbeke. Wonden van velerlei aard werden behandeld met medicinale honing of culinaire honing.
6.2.1.
Myiasis wonde
Een hond met een uitgebreide myiasis op de rug werd succesvol behandeld door gebruik te maken van honing. Na het verwijderen van de maden vertoonde de huid grote kratervormige letsels en was erg ontstoken. De wonden werden behandeld met kompressen, gedrenkt in culinaire honing. Na 5 dagen waren alle oppervlakkige letsels nagenoeg volledig geheeld en de diepe letsels waren kleiner geworden en opgevuld met granulatieweefsel. Hierna werd er overgeschakeld op een medicinale 99
honingzalf. Na 1 maand waren de wonden volledig geheeld en was de rug weer normaal behaard .
6.2.2.
Necrotische zwelling
Een Shar Pei werd in een slechte algemene toestand aangeboden met een uitgesproken zwelling aan de mediale zijde van beide achterpoten met verkleuring van de huid. Deze necrotische huid, wellicht het gevolg van een trombose, resulteerde snel in een groot huiddefect. De poten werden dagelijks met culinaire honing onder verband gebracht. Het necrotisch weefsel kwam snel los en op dag 7 was er granulatieweefsel zichtbaar in de wonde met een volledige heling 6 weken later
6.2.3.
99
.
Eosinofiel granuloom
Een Rottweiler werd aangeboden met een zwelling tussen de steuntenen met een centrale necrose en een sterke geurhinder. Na de het wegnemen van de zwelling (eosinofiel granuloom) werd de wonde gehecht en verzorgd met een medicinale honingzalf. Reeds de volgende dag was de onaangename geur verdwenen. Even later zag men wonddehiscentie zonder geurhinder en zonder necrose. Vier weken na de bioptname was de wonde genezen, maar was het granuloom in omvang sterk toegenomen. De hond werd uiteindelijk geëuthanaseerd
99
.
20
6.2.4.
Chemische brandwonde
Een 9 maanden oude boxer heeft de pech gehad om een fles toiletontstopper (op basis van bijtende soda) open te bijten en met zijn voeten in het product te staan. De voeten vertoonden na enkele dagen een exsudatieve, slechtruikende necrose met verlies van de huid en expositie van pezen en bot. Naast een behandeling met antibiotica en NSAID’s werd er een verband aangebracht met culinaire honing. Na 7 dagen was het necrotisch weefsel samen met de geur verdwenen en was er granulatieweefsel zichtbaar. Na 5 weken waren de poten geheeld zonder blijvend manken
6.2.5.
99
.
Fistelgang
Als gevolg van de eerdere marsupialisatie ontwikkelde een Berner Sennen hond een fistelgang die gekoloniseerd was door een resistente Enterobacter cloacae. Om deze fistelgang te behandelen werd er een topicale behandeling ingesteld met medicinale honing die diep in de fistelgang werd aangebracht. De drainage uit de opening verminderde hierna drastisch en op een nieuw bacteriologisch onderzoek was de resistente bacterie niet meer aan te tonen. Na 1 maand was de fistulatie volledig verdwenen
6.2.6.
99
.
Huidnecrose na geïnfecteerde wonde
Een Dobermann werd aangeboden met een grote granulerende huidwonde over de hele buikregio, vermoedelijk het gevolg van een gevecht met een kat. Deze huidnecrose is ontstaan na een initiële behandeling met antibiotica, ontstekingsremmers en een zalf onder verband van een pijnlijke zwelling met uitsijpelend vocht. Na wonddebridement werd een verband aangebracht met culinaire honing, ondersteund met antibiocita. De wonde vormde mooi granulatieweefsel en epithelisatie van de wondranden. Uiteindelijk is de wonde volledig genezen en vertoonde de buik opnieuw haargroei
100
.
21
BESPREKING
Ondanks de overvloed aan literatuur over het werkingsmechanisme van honing, bestaat er nog steeds onduidelijkheid over het aandeel van iedere component die een rol speelt in de wondhelende en antibacteriële werking van honing. Uit de gevonden gegevens kunnen we alvast besluiten dat honing de wondheling bevordert en een antibacteriële activiteit bezit. Verder onderzoek hiernaar is nodig, maar dit wordt wellicht bemoeilijkt door de grote variatie aan honingsoorten. Zo ziet men dat bijvoorbeeld manuka honing op een andere manier werkt en eerder een antibacteriële activiteit bezit dan wondhelende eigenschappen. Deze variatie aan honingsoorten vormt ook een struikelblok voor het evalueren van de (in vitro) antibacteriële werking. Daarnaast ziet men dat niet elke bacterie even gevoelig is aan iedere honingsoort
43
. Dit alles bemoeilijkt het evalueren van de resultaten.
Bij het evalueren van de wondhelende eigenschappen van honing is niet enkel de diversiteit van de gebuikte honingsoorten een probleem, maar ook de variatie in de gebruikte dressingvorm. De meeste medicinale honingdressings bestaan uit een alginaat dressing. Dergelijke dressing wordt toegepast wanneer men de vorming van granulatieweefsel in een wonde wil stimuleren. Kan het zijn dat de positieve wondhelende resultaten van een alginaat dressing, geïmpregneerd met honing, te wijten zijn aan het gebruik van een alginaat dressing en dat het positieve resultaat niet enkel toe te schrijven is aan de honing? Er zou een onderscheid per honingsoort en zelfs per dressing gemaakt moeten worden om evaluatie van de resultaten beter mogelijk te maken. Op gebied van klinische studies schiet de literatuur nog tekort, zeker wanneer het om toepassingen bij huisdieren gaat. Er zijn vooral experimentele studies bij dieren te vinden. Zijn deze studies vooral uitgevoerd in het kader van de evaluatie van een honingbehandeling om deze daarna te extrapoleren naar de humane geneeskunde? De klinische studies bij de mens zijn veel talrijker vertegenwoordigd en handelen vaak over wonden die geïnfecteerd zijn met resistente bacteriën. Speelt de resistentieproblematiek bij huisdieren minder een rol en is dat de verklaring voor het beperkt aantal klinische studies bij dieren? Er is zeker nog verder onderzoek nodig naar de werking van honing en het verschil tussen de honingsoorten. Daarnaast zijn er meer klinische studies nodig bij zowel mens als dier om de werking van honing in de praktijk te evalueren.
22
REFERENTIELIJST
1. Waldron D.R., Zimmerman-pope N. (2003). Superficial skin wounds. In: Slatter D. (Editor) Textbook of small animal surgery, 3th edition, Saunders, Philadelphia, USA, p. 259-272. 2. de Rooster H., Declercq J., Van den Bogaert M. (2008). Honing in de wondzorg: mythe of wetenschap? Deel 1: literatuuroverzicht. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 78, 68-74. 3. Botinnen der Götter-Natur- und Kulturgeschichte der Honingbiene. (1988). Rheinland-Verlag, Köln p. 103. Bron: Lamprecht I. (1994). Thermochimica Actua 234, 179-200. 4. Majno G. (1975). The healing hand: Man and wound in the Ancient World. Cambridge: Harvard University Press. Bron: Zumla A. en Lulat A. (1989). Journal of the Royal Society of Medicine 82, 384385. 5. Grossman R. (1986). The other medicines: the penicillin of bees. Pan Books, p. 177. Bron: Zumla A. en Lulat A. (1989). Journal of the Royal Society of Medicine 82, 384-385. 6. Adams F. (1939). The genuine works of Hippocrates. Baltimore: Williams & Wilkins. Bron: Zumla A. en Lulat A. (1989). Journal of the Royal Society of Medicine 82, 384-385. 7. Guthrie D. (1958). A history of medicine. p. 57-58. Bron: Zumla A. en Lulat A. (1989). Journal of the Royal Society of Medicine 82, 384-385. 8. Getz FM. (1991). Healing and society in medieval England: a Middle English translation of the pharmaceutical writings of Gilbertus Anglicus. Madison (WI): University of Wisconsin Press. Bron: Lee D.S., Sinno S., Khachemoune A. (2011). American Journal of Clinical Dermatology 12 (3), 181-190. 9. Subrahmanyam M. (1996). Honey dressing for burns: an appraisal. Annals of Burns and Fire Disasters 9 (1), 33-35. 10. Dustmann JH. (1979). Antibacterial effect of honey. Apiacta 14 (1), 7-11. 11. Lee D.S., Sinno S., Khachemoune A. (2011). Honey and Wound Healing. An Overview. American Journal of Clinical Dermatology 12 (3), 181-190. 12. Efem SEE. (1988). Clinical observations on the wound healing properties of honey. British Journal of Surgery 75, 679-681. 13. Cooper R.A. (2010). Absence of bacterial resistance to medical-grade manuka honey. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 29, 1237-1241. 14. Khan F.R., Abadin Z. UI., Rauf N. (2007). Honey: nutritional and medicinal value. International Journal of Clinical Practice 61 (10), 1705-1707.
23
15. Molan P.C. (2005). Mode of action. In: White R;J., Cooper R.A., Molan P.C. (Editors) Honey: A modern wound management product. Wounds UK Publishing, Aberdeen, p. 1-24. 16. Voidarou C. et al. (2011). Antibacterial activity of different honeys against pathogenic bacteria. Anaerobe 17, 375-379. 17. Postmes T., Van den Bogaard AE., Hazen M. (1993). Honey for wounds, ulcers, and skin graft preservation. Lancet 341 (8847), 756-757. 18. Kwakman P.H.S. et al. (2008). Medical-grade honey kills antibiotic-resistant bacteria in vitro and eradicates skin colonization. Clinical Infectious Diseases 46, 1677-1682. 19. Sharp A (2009). Beneficial effects of honey dressings in wound management. Nursing Standard 24 (7), 66-74. 20. Bell SG. (2007). The therapeutic use of honey. Neonatal Network 26, 247-251. 21. Molan P.C. (1992). The antibacterial activity of honey. 2. Variation in the potency of the antibacterial activity. Bee World 73, 59-76. 22. Schepartz AI., Subers MH. (1964). The glucose oxidase of honey. I. Purification and some general properties of the enzyme. Biochimica et Biophysica Acta 85 (2), 228-237. 23. Gethin G., Cowman S. (2007). Changes in pH of chronic wounds when honey dressing is used. st
Poster presented at the 21 Annual Clinical Symposium on Advances in Wound Care”, Nashville, Tennessee. 24. Kaufman T. et al. (1985). Topical acidification promotes healing of experimental deep partial thickness skin burns: a randomized double-blind preliminary study. Burns 12 (2), 84-90. 25. Rushton I. (2007) Understanding the role of proteases and pH in wound healing. Nursing Standard 21, 68-72. 26. Schultz G.S., Ladwig G., Wysocki A. (2005). Extracellular matrix: review of its roles in acute and chronic wounds. Internetreferentie: http://www.worldwidewounds.com/2005/august/Schultz/ExtraceMatric-Acute-Chronic-Wounds.html (geconsulteerd in februari 2013). 27. Chirife J. et al. (1983). In vitro study of bacterial growth inhibition in concentrated sugar solutions: microbiological basis for the use of sugar in treating infected wounds. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 23 (5), 766-773. 28. Kaufman T., Levin M., Hurwitz DJ. (1984). The effect of topical hyperalimentation on wound healing rate and granulation tissue formation on experimental deep second degree burns in guineapigs. Burns 10 (4), 252-256.
24
29. Molan P.C. (1999). The role of honey in the management of wounds. Journal of Wound Care 8 (8), 415-418. 30. Cavangh D., Beazley J., Ostapowicz F. (1970). Radical operation for carcinoma of the vulva. A new approach to wound healing. Journal of Obstetrics and Gynaecology of the British Commonwealth 77, 1037-1040. 31. Bergman A. et al. (1983). Acceleration of wound healing by topical application of honey. An animal model. American Journal of Surgery 145, 374-376. 32. Gupta S. (1992). Therapeutic efficacy of honey in infected wound in buffaloes. Indian Journal of Animal Sciences 62, 521-523. 33. Tonks A. et al. (2001). Stimulation of TNF-alpha release in monocytes by honey. Cytokine 14, 240242. 34. Tonks AJ. et al. (2003). Honey stimulates inflammatory cytokine production from monocytes. Cytokine 21, 242-247. 35. Kandil A. et al. (1987). Healing effect of true floral and false non-floral honey on medical wounds. Journal of Drug Research 17, 71-75. 36. Frankel S., Robinson GE., Berenbaum MR. (1998). Antioxidant capacity and correlated characteristics of 14 unifloral honeys. Journal of Apicultural Research 37 (1), 27-31. 37. Subrahmanyam M. (1998). A prospective randomized clinical and histological study of superficial burn wound healing with honey and silver sulfadiazine. Burns 24, 157-161. 38. Simon A. et al. (2009). Medical honey for wound care – Still the ‘latest resort’? Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 6 (2), 165-173. 39. Molan P.C. (2002). Re-introducing honey in the management of wounds and ulcers – theory and practice. Ostomy Wound Management 48, 28-40. 40. Nychas GJ., Dillon VM., Board RG. (1988). Glucose, the key substrate in the microbiological changes occurring in meat and certain meat products. Biotechnology and Applied Biochemistry 10 (3), 203-231. 41. DeMera JH. Angert ER. (2004). Comparison of the antimicrobial activity of honey produced by Tetragonisca angustula (Meliponinae) and Apis mellifera from different phytogeographic regions of Costa Rica. Apidologie 35, 441-417. 42. Allen KL., Molan PC., Reid GM. (1991). A survey of the antibacterial activity of some New Zealand honeys. Journal of Pharmacy and Pharmacology 43 (12), 817-822.
25
43. Paulus H.S. et al. (2011). Two major medicinal honeys have different mechanisms of bactericidal activity. Plos one 6 (3), 1-7. 44. Molan P.C. (2001). Why honey is effective as a medicine. 2. The scientific explanation of its effects. Bee world 82, 22-40. 45. Molan P.C. (1992). The antibacterial activity of honey. 1. The nature of the antibacterial activity. Bee World 73, 5-28. 46. Cooper R.A., Molan P.C., Harding K.G. (1999). Antibacterial activity of honey against strains of Staphylococcus aureus from infected wounds. Journal of the Royal Society of Medicine 92, 283-285. 47. White JW., Subers MH., Schepartz AI. (1963). The identification of inhibine, the antibacterial factor in honey, as hydrogen peroxide and its origin in a honey glucose-oxidase system. Biochimica et Biophysica Acta 73, 57-70. 48. White JW., Subers MH. (1964). Studies on honey inhibine. 3. Effect of heat. Journal of Apicultural Research 3, 45-50. 49. White JW., Subers MH. (1964). Studies on honey inhibine. 4. Destruction of the peroxide accumulation system by light. Journal of Food Science 29, 819-828. 50. O’Brien M. (2003). Exploring methods of wound debridement. In: White RJ. (Editor) Trends in Wound Care. Volume 2. Quay Books, Wiltshire, p. 95-107. 51. Molan P.C., Betts J.A. (2008). Using honey to heal diabetic foot ulcers. Advances in skin & wound care 21 (7), 313-316. 52. Raj PA., Dentino AR. (2002). Current status of defensins and their role in innate and adaptive immunity. FEMS Microbiology Letters 206, 9-18. 53. Fujiwara S. et al. (1990). A potent antibacterial protein in royal jelly. Journal of Biological Chemistry 265, 11333-11337. 54. Kwakman PHS. et al. (2010). How honey kills bacteria. FASEB Journal 24, 2576-2582. 55. Majtan J. et al. (2012). Methylglyoxal-induced modifications of significant honeybee proteinous components in manuka honey: Possible therapeutic implications. Fitoterapia 83, 671-677. 56. Taormina P.J., Niemira B.A., Beuchat L.R. (2001). Inhibitory activity of honey against foodborne pathogens as influenced by the presence of hydrogen peroxide and level of antioxidant power. International Journal of Food Microbiology 69, 217-225. 57. Davidson P.M. (1993). Parabens and phenolic compounds. In: Davidson P.M., Branen A.L. (Editors) Antimicrobials in Foods, 2
nd
edition, Marcel Dekker, New York, p. 263-306.
26
58. Adams CJ., Manley-Harris M., Molan PC. (2009). The origin of methylglyoxal in New Zealand manuka (Leptospermum scoparium) honey. Carbohydrate Research 344, 1050-1053. 59. Stephens JM. et al. (2010). Phenolic compounds and methylglyoxal in some New Zealand manuka and kanuka honeys. Food Chemistry 120, 78-86. 60. Atrott J., Henle T. (2009). Methylglyoxal in manuka honey – correlation with antibacterial properties. Czech Journal of Food Sciences 27, 163-165. 61. Weigel KU., Opitz T., Henle T. (2004). Studies on the occurrence and formation of 1,2-dicarbonyls in honey. European Food Research and Technology 218, 147-151. 62. Thornalley PJ. (1998). Cell activation by glycated proteins. AGE receptors, receptor recognition factors and functional classification of AGEs. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand) 44, 1013-1023. 63. Prince CL., Knight SC. (2009). Methylglyoxal: possible link between hyperglycaemia and immune suppression? Trends in Endocrinology and Metabolism 20, 312-317. 64. Jull A. et al. (2008). Randomized clinical trial of honey-impregnated dressings for venous leg ulcers. British Journal of Surgery 95, 175-182. 65. Gethin G., Cowman S. (2008). Manuka honey vs. hydrogel – a prospective, open label, mulicentre, randomized controlled trial to compare desloughing efficacy and healing outcomes in venous ulcers. Journal of Clinical Nursing 18, 466-474. 66. Majtan J. (2011). Methylglyoxal – a potential risk factor of manuka honey in healing of diabetic ulcers. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Article ID 295494, 5 pages. 67. Boukraa L., Bouchougrane S. (2007). Additive action of honey and starch against Candida albicans and Aspergillus niger. Revista Iberoamericana de Micologia 24, 309-311. 68. Irish J. et al. (2006). Honey has an antifungal effect against Candida species. Medical Mycology 44, 289-291. 69. Molan P.C. (1998). A brief review of the use of honey as a clinical dressing. Primary Intention (Australian Journal of Wound Management) 6 (4), 148-158. 70. Ward R.S., Saffle J.R. (1995). Topical agents in burn and wound care. Physical Therapy 75 (6), 526-538. 71. Cooper R.A., Molan P.C., Harding K.G. (2002). The sensitivity to honey of Gram-positive cocci of clinical significance isolated from wounds. Journal of Applied Microbiology 93, 857-863. 72. Ingle R., Levin J., Polinder K. (2006). Wound healing with honey – a randomised controlled trial. South African Medical Journal 96, 831-835.
27
73. Helbling A. et al. (1992). Allergy to honey: relation to pollen and honey bee allergy. Allergy 47, 4149. 74. Subrahmanyam M. (1993). Honey impregnated gauze versus polyurethane film (OpSite®) in the treatment of burns – a prospective randomized study. British Journal of Plastic Surgery 46, 322-323. 75. Wood B., Rademaker M., Molan P. (1997). Manuka honey, a low cost leg ulcer dressing. New Zealand Medical Journal 110, 107. 76. Dunford C. et al. (2000). The use of honey in wound management. Nursing Standard 15 (11), 6368. 77. Nasir NA.M. et al. (2010). Antibacterial properties of tualang honey and its effect in burn wound management: a comparative study. BMC Complementary and Alternative Medicine 10 (31), 7 pages. 78. Sane S. et al (1982). Absorption, excretion and tissue distribution of silver sulfadiazine. Burns 8, 278-285. 79. Lockhart S.P. et al. (1984). Topical silver sulphadiazine: side effects and urinary excretion. Burns 10, 9-12. 80. Choban P.S., Marshall W.J. (1987). Leukopenia secondary to silver sulfadiazine. Frequency, characteristics and clinical consequences. Annals of Surgery 53, 515-517. 81. Subrahmanyam M. (1999). Early tangential excision and skin grafting of moderate burns superior to honey dressing: a prospective randomised trial. Bruns 25, 729-731. 82. Vardi A. et al. (1998). Local application of honey for treatment of neonatal postoperative wound infection. Acta Paediatrica 87, 429-432. 83. Visavadia B.G., Honeysett J., Danford M.H. (2008). Manuka honey dressing: an effective treatment for chronic wound infections. British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 46, 55-56. 84. Cooper R.A. et al. (2001). Manuka honey used to heal a recalcitrant surgical wound. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 20, 758-759. 85. Eddy JJ., Gideonsen MD. (2005). Topical honey for diabetic foot ulcers. Journal of Family Practice 54, 533-535. 86. Natarajan S. et al. (2001). Healing of an MRSA-colonized, hydroxyurea-induced leg ulcer with honey. Journal of Dermatological Treatment 12, 33-36. 87. Okeniyi J.A.O. et al. (2005). Comparison of healing of incised abscess wounds with honey and EUSOL dressing. The Journal of Alternative and Complementary Medicine 11 (3), 511-513.
28
88. Johnson D.W. et al. (2005). Randomized, controlled trial of topical exit-site application of honey (Medihoney) versus mupirocin for the prevention of catheter-associated infections in hemodialysis patients. Journal of the American Society of Nephrology 16, 1456-1462. 89. Zohdi R.M. et al. (2012). Gelam (Melaleuca spp.) honey-based hydrogel as burn wound dressing. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, Article ID 843024, 7 pages. 90. Jalali F.S.S. (2007). Experimental evaluation of repair process of burn-wounds treated with natural honey. Journal of Animal and Veterinary Advances 6 (2), 179-184. 91. Postmes T.J. et al. (1997). Speeding up the healing of burns with honey. An experimental study with histological assessment of wound biopsies. In: Mizrahi A., Lensky Y. (Editors) Bee products: Properties, Applications and Apitherapy. New York: Plenum Press, p. 27-37. 92. Jalali F.S.S. (2007). Efficiency assessment of iranian honey on healing of linea alba following exploratory laparotomy in animal model. Journal of Animal and Veterinary Advances 6 (2), 238-241. 93. Oryan A., Zaker S.R. (1998). Effects of topical application of honey on cutaneous wound healing in rabbits. Journal of Veterinary Medicine A 45, 181-188. 94. Jakobsson Z. (2010). Pilotstudie för att utvärdera effekten av L-mesitran, en honungsbaserad salva vid behandling av yt-pyodermi hos hund. Uppsalla: Department of Clinical Sciences, University of Agriculture, 72. Bron: Mueller R.S. (2012). Veterinary Dermatology 23, 330-342 (e62). 95. Wilmink JM., Van Weeren PR. (2005). Second-intention repair in the horse and pony and management of exuberant granulation tissue. Veterinary Clinics of North America: Equine Practice 21, 15-32. 96. Dart AJ. et al. (2009). Effect of bandaging on second intention healing of wounds of the distal limb in horses. Australian Veterinary Journal 87, 215-218. 97. Bischofberger A.S. et al. (2011). A preliminary study on the effect of manuka honey on secondintention healing of contaminated wounds on the distal aspect of the forelimbs of horses. Veterinary Surgery 40, 898-902. 98. Bischofberger A.S. et al. (2013). The effect of short- and long-term treatment with manuka honey ons second intention healing of contaminated and noncontaminated wounds on the distal aspect of the forelimbs in horses. Veterinary Surgery 42, 154-160. 99. De Rooster H., Declercq J. (2008). Honing in de wondzorg: mythe of wetenschap? Deel 2: klinische gevallen bij de hond. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 78, 75-80. 100. Van den Bogaert M. (2004). Het gebruik van honing in de wondzorg. Scriptie Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 40-45.
29
