UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2008-2009
ETIOLOGIE VAN HET FELIENE IMMUNODEFICIËNTIEVIRUS
door
Renske POST
Promotor: Prof. Dr. Nauwynck
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
De auteur en de promotor geven de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen hiervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor. De auteur en de promotor zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
WOORD VOORAF
In de eerste plaats zou ik mijn promotor Prof. Dr. Nauwynck willen bedanken voor de hulp bij het tot stand komen van deze literatuurstudie. Zijn tips waren erg waardevol. Mijn vriendinnen Sophia Marmelstein en Sara Sprong ben ik dankbaar voor het nalezen van dit werk. Henric Luyten wil ik bedanken voor de computer die hij me heeft geschonken, welke onmisbaar was bij het maken van deze literatuurstudie. Tenslotte wil ik mijn ouders bedanken voor hun mentale en financiële steun gedurende mijn gehele studie.
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING
1
1. INLEIDING
2
2. LITERATUURSTUDIE
3
2.1. CLASSIFICATIE
3
2.2. STRUCTUUR VAN HET VIRION
3
2.3. GENOOM
4
2.4. VIRALE PROTEÏNEN
6
2.4.1. Env proteïnen
6
2.4.2. Pol proteïnen
7
2.4.3. Gag proteïnen
8
2.4.4. Vif proteïne
8
2.4.5. Orf A
8
2.4.6. Rev
9
2.5. BESCHOUWING 3. LITERATUURLIJST
9 11
SAMENVATTING
In 1986 werd het feliene immunodeficiëntievirus (FIV) ontdekt door Pedersen. FIV kan kattenaids veroorzaken. De bestudering van de etiologie van kattenaids draagt bij aan de kennis betreffende de pathogenese, pathologie, behandeling en bestrijding van FIV. FIV vertoont veel gelijkenissen met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). FIV-infecties bij de kat vormen een goed model om HIVinfecties bij de mens beter te begrijpen. De classificatie van FIV en de structuur van het virus zijn snel na de ontdekking in kaart gebracht. Het genoom blijkt uit 6 verschillende genen te bestaan. Env, pol en gag zijn structurele genen. De structurele genen coderen voor proteïnen van de envelop en voor enzymes die onder andere noodzakelijk zijn bij de virusvermeerdering. Vif, orf A en rev zijn accessoire genen. De accessoire genen spelen een rol in de productiviteit van de infectie. Er bestaan antivirale middelen om kattenaids te behandelen, maar deze middelen zorgen er niet voor dat katten FIV-negatief worden en moeten dus levenslang gegeven worden. In 2002 is er in de Verenigde Staten een vaccin op de markt gekomen om besmetting met FIV te voorkomen. De resultaten van experimentele studies zijn veelbelovend, maar de tijd zal uit moeten wijzen wat het effect van dit vaccin is op de kattenpopulatie buiten de laboratoria op de lange termijn. Een vaccin tegenover HIV is nog altijd onbestaande.
1. INLEIDING
Het feliene immunodeficiëntievirus (FIV) werd voor het eerst ontdekt in 1986 door Pedersen en collega’s. In een cattery in Petaluma (Californië, Verenigde Staten) vertoonden meerdere katten tekenen van “acquired immunodeficiency syndrome” (AIDS). De symptomen die optraden waren: intermitterende diarree, persisterende rhinitis en conjunctivitis, gewichtsverlies, anemie en sterfte. Uit het bloed van de zieke katten werd een virus geïsoleerd dat verschillend was van de tot dan toe gekende virussen. Het nieuwe virus werd in eerste instantie T-lymfotroop virus genoemd (Pedersen et al., 1987). Later werd de naam veranderd in FIV. Uit serologische studies blijkt dat FIV endemisch voorkomt over de gehele wereld. De seroprevalentie varieert sterk tussen verschillende regio’s. In de Verenigde Staten is 2,5% van de kattenpopulatie FIV-positief (Levy et al., 2006). In België is er onderzoek gedaan naar het voorkomen van FIV-besmettingen bij zwerfkatten in de stad Gent. Uit dit onderzoek bleek dat 11,3% van deze zwerfkatten FIV-positief is (Dorny et al., 2002). Het is evenwel mogelijk dat het prevalentiecijfer van katten die niet zwerven afwijkt van dit percentage. De belangrijkste weg van besmetting met FIV is via bijtwonden (Yamamoto et al., 1989). Ook experimentele virusinoculatie via de rectale en vaginale mucosae blijkt voor aanslaan van de infectie te kunnen zorgen (Moench et al., 1993). Deze routes spelen waarschijnlijk geen belangrijke rol in de natuurlijke transmissie, omdat zelfs onder optimale experimentele omstandigheden de kans op succesvolle transmissie laag is (Jordan et al., 1996). Wanneer een kat geïnfecteerd is met FIV kunnen vijf klinische stadia elkaar opvolgen. Stadium 1 is de acute fase waarbij neutropenie, lymfadenopathie en koorts op kunnen treden. Deze fase duurt weken tot maanden. Stadium 2 is een asymptomatische fase waarbij er gedurende meerdere jaren geen klinische symptomen optreden. Tijdens stadium 3 treedt er persisterende gegeneraliseerde lymfadenopathie op. Stadium 4 is de fase van het AIDS-verwant complex en duurt maanden tot jaren. Secundaire infecties en gewichtsverlies treden op de voorgrond. Stadium 5 is de AIDS fase waarbij opportunistische infecties, vermagering en zenuwsymptomen voorkomen. Deze laatste fase duurt enkele maanden (Ishida et al., 1990). Er wordt veel onderzoek gedaan naar FIV, niet alleen omdat het de oorzaak kan zijn van AIDS bij katten, maar ook omdat het virus lijkt op HIV (humaan immunodeficiëntievirus). FIV-infecties bij de kat vormen een goed model om HIV-infecties bij de mens beter te begrijpen. In deze literatuurstudie zal een overzicht worden gegeven van de huidige kennis over de etiologie van kattenaids. Eerst zal de classificatie van FIV worden besproken. Hierna volgt een paragraaf over de structuur van het genoom. Daarna volgt het een bespreking van het genoom van FIV en vervolgens wordt ingegaan op de virale proteïnen. Tenslotte wordt in de beschouwing een beknopt overzicht gegeven over hoe ver men staat in het onderzoek naar de etiologie van FIV en welke antivirale middelen en vaccins er momenteel beschikbaar zijn.
2
2. LITERATUURSTUDIE
2.1. CLASSIFICATIE
FIV behoort tot de familie van de Retroviridae. Retroviridae zijn gekenmerkt door het feit dat ze een speciaal enzym met zich meedragen, namelijk het reverse transcriptase (RT). RT kan uit een RNA een DNA molecule doen ontstaan. FIV wordt verder geclassificeerd onder het genus lentivirus. Lentivirussen veroorzaken ziektes met een chronisch, traag (=lentus) en progressief karakter (Linial et al., 2005). FIV lijkt wat morfologie betreft op de andere lentivirussen. De andere lentivirussen zijn: humaan immunodeficiëntievirus (HIV), bovien immunodeficiëntievirus (BIV),
equine infectieuze
anemie virus (EIAV), simian immunodeficiëntievirus (SIV), Visna/maedi en capriene arthritis en encephalitis virus (CAE). Net als bij de andere lentivirussen is het reverse transcriptase van FIV magnesiumafhankelijk (Pedersen et al., 1987). Er zijn 5 verschillende subtypes van het FIV bekend, namelijk A, B, C, D en E. De indeling in subtypes is gebaseerd op verschillen in het gen coderend voor de virale envelop. De subtypes A, B en C komen wereldwijd voor. Subtype D komt voor in Japan (Kakinuma et al., 1995) en subtype E wordt teruggevonden in Argentinië (Pecoraro et al., 1996). Tussen de verschillende subtypes kunnen recombinaties optreden. Zo zijn er recombinaties teruggevonden tussen subtype A/B, B/D en A/C (Bachmann et al., 1997). Katten geïnfecteerd met subtype B vertonen minder vaak symptomen dan katten geïnfecteerd met subtype A. De hypothese dat subtype B minder pathogeen zou zijn dan subtype A, kon echter niet bevestigd worden door onderzoek (Bachmann et al., 1997), omdat het verschil in voorkomen van symptomen tussen beide subtypes niet significant was.
2.2. STRUCTUUR VAN HET VIRION
Het FIV virion is 105-125 nm in diameter en heeft een bolvormig tot ovaal uitzicht (Pedersen et al., 1987). Het virion is gevoelig aan warmte, detergenten en formaldehyde. Het lineaire enkelstrengige RNA-genoom wordt samen met de enzymes protease, reverse transcriptase, integrase en deoxyuridine pyrophosphatase omgeven door het kapsied. Het kapsied wordt dan weer omgeven door de matrix en de envelop. In de envelop die afkomstig is van de gastheercel zitten twee soorten glycoproteïnen
verankerd,
namelijk
de
transmembraan
glycoproteïnen
en
de
oppervlakte
glycoproteïnen (zie figuur 1).
3
Fig.1 : Structuur van het FIV virion: PR, protease; RT, reverse transcriptase; IN, integrase; DU, deoxyuridine triphosphatase; SU, oppervlakte (SU = surface) envelop glycoproteïne; TM, transmembraan envelop glycoproteïne; MA, matrix; CA, kapsied; en NC, nucleokapsied (uit Lecollinet, 2008).
2.3. GENOOM
De volledige nucleotidenvolgorde van het genoom van FIV is onderzocht (Talbott et al., 1989). Het genoom van FIV bestaat uit ongeveer 9400 nucleotiden en bevat zes verschillende genen. De structurele genen zijn: gag (group associated genes), pol (polymerase) en env (envelop). De accessoire genen zijn: vif (viral infectivity factor), orf A (open reading frame A) en rev.
Fig. 2 : De genomische structuur van het feliene immunodeficiëntievirus (FIV). Het bovenste diagram toont het genoom van het ingebouwde provirus. Het onderste diagram geeft de opdeling weer van de gag-pol polyproteïne (uit Elder, 2008).
Zowel aan de 5’- als aan de 3’-zijde van het virale genoom zijn long terminal repeats (LTRs) aanwezig. De LTRs coderen niet voor proteïnen, maar spelen wel een cruciale rol in de replicatiecyclus. De LTRs bestaan uit 355 basenparen en bestaan uit een U3-, R- en U5-regio. In de U3-regio van de LTR is een 4
sequentie aanwezig die lijkt op het nuclear factor kappa B (NF-κB) enhancer element van HIV. NF-κB is een transcriptiefactor (Talbott et al., 1989). Meteen na de 5’ LTR volgt een regio van 18 basenparen die lijkt op de tRNA-Lys primer van andere lentivirussen (Talbott et al., 1989). Het gag gen codeert voor een matrix proteïne (MA), kapsied proteïne (CA) en een nucleokapsied proteïne (NC). Het pol gen codeert voor de enzymen protease (PR), reverse transcriptase (RT), integrase (IN) en deoxyuridine pyrophosphatase (DU). De aanwezigheid van het vif gen is nodig om te komen tot een productieve infectie. Het aanbrengen van een mutatie in het vif gen zorgt voor een zeer lage productie van virions in vitro (Lockridge, 1999). Het env gen codeert voor de surface glycoproteïne (SU) en transmembraan glycoproteïne (TM). SU bestaat uit geconserveerde regio’s en vier variabele regio’s (V3-V6). TM bestaat uit geconserveerde regio’s en drie variabele regio’s (V7-V9) (Pancino et al., 1993). Pol en gag zijn stabiele genen. In de loop van de tijd treden er weinig mutaties op. Env varieert in vergelijking met pol en gag sterk in aminozuursamenstelling. De indeling in de verschillende subtypes (A-E) is gebaseerd op verschillen in env. De aminozuurvolgorde in de V3-V5 regio verschilt ongeveer 20% tussen de subtypes (Kakinuma et al., 1995). Er is niet alleen onderzoek gedaan naar de genetische diversiteit tussen verschillende subtypes, maar ook naar de mate van mutatie van het FIV binnen een zelfde kat. Greene et al. (1993) onderzochten gedurende 3 jaar een natuurlijk besmette kat met FIV subtype A. De mutatiesnelheid van gag en pol bleek 0,017% per jaar te zijn. De V1-V2 regio van env vertoonde een mutatiesnelheid van 0,34% per jaar. Ikeda et al. (2004) onderzochten de aminozuurvolgorde van de V3-V5 regio bij 3 katten die experimenteel werden besmet met FIV. Twee katten kregen FIV subtype B toegediend en één kat werd besmet met subtype A. De katten werden onderzocht op verschillende tijdstippen, namelijk 3 weken na infectie en 9 en 10 jaar na infectie. Bij dit onderzoek werd het viraal RNA geamplificeerd met behulp van de RT-polymerase chain reaction (RTPCR). De mutatiesnelheden van subtype A en B bleken respectievelijk 0,11% en 0,015% per jaar te zijn. Nadelen van dit onderzoek zijn dat er maar 3 katten onderzocht werden en dat het virus voorafgaand aan de PCR niet gekloond werd, zodat alleen de meest voorkomende virusvarianten opgespoord werden. Ook Motokawa et al. (2005) hebben onderzoek gedaan naar de in vivo mutatiesnelheid in de V3-V5 regio. Bloed van een met FIV geïnfecteerde kat werd overgebracht naar twee FIV-negatieve katten. Van deze twee katten werd virusgeïnfecteerd bloed afgenomen en ingebracht bij zes andere FIV-negatieve katten. Na een periode van 1 tot 2 jaar bleek de sequentie van de V3-V5 regio van drie katten 100% homoloog met het virus van de eerste kat. De sequentie van één kat bleek voor 98,3% homoloog te zijn en vijf katten hadden een sequentie die voor 97,8% overeenkwam met de eerste kat.
5
2.4. VIRALE PROTEÏNEN
2.4.1. Env proteïnen
Het env gen codeert voor een proteïne van ongeveer 150 kDa. Dit proteïne wordt verwerkt tot twee polypeptides, namelijk het surface glycoproteïne (SU) van 95 kDa en het transmembraan glycoproteïne (TM) van 36 kDa. SU is niet-covalent gebonden op TM (Verschoor et al., 1993). SU kan direct binden op het cellulaire CD134. CD134 is de primaire receptor voor FIV en behoort tot de familie van de tumor necrosis factor receptor superfamilie. Geactiveerde CD4+ T cellen brengen CD134 tot expressie. Dit verklaart het tropisme van FIV voor CD4+ T cellen tijdens de acute fase (de Parseval et al., 2004). Door de binding tussen SU en CD134 verandert de conformatie van SU, zodat SU in staat is om te binden met CXC chemokine receptor 4 (CXCR4). CXCR4 is de co-receptor voor FIV en zorgt ervoor dat het virus de cel kan binnenkomen.
Fig. 3 : Primaire binding met CD134 verandert de conformatie van de FIV surface glycoproteïne (SU) waardoor de affiniteit van SU voor de chemokine receptor (CXCR4) vergroot (uit Elder, 2008).
Uit onderzoek van Sundstrom et al. (2008) blijkt dat de V3 regio van SU verantwoordelijk is voor de binding met CXCR4. V3 bestaat uit 41 aminozuren. Vooral serine 393 en tryptofaan 394 zijn noodzakelijk om te kunnen binden met CXCR4. De binding tussen het virion en de cel kan nog versterkt worden door de tussenkomst van heparaan sulfaat proteoglycanen (aanwezig in de celmembraan) en door het gebruik van DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin). De hoeveelheid CD4+ T cellen zal afnemen doordat de geïnfecteerde cellen korter leven. De hoeveelheid CD8+ cellen zal stijgen. Hierdoor verandert de CD4:CD8 verhouding. Hoewel CD8+ T cellen, B cellen en monocyten/ macrofagen weinig tot geen CD134 tot expressie brengen, is het toch mogelijk dat ze geïnfecteerd worden met FIV tijdens de chronische fase van het ziekteproces. Tijdens 6
de chronische fase is de aanwezigheid van CD134 in de envelop niet meer noodzakelijk. FIV zal dan niet alleen een tropisme vertonen voor CD4+ cellen, maar ook voor CD8+ T cellen, B cellen en monocyten/ macrofagen. Wanneer antistoffen binden op de V3-V5 regio, wordt het virus geneutraliseerd. Er kan immers geen binding meer optreden tussen het virus en zijn receptoren. Door mutaties in de V3-V5 regio kan het virus ontsnappen aan de neutraliserende antistoffen.
2.4.2. Pol proteïnen
Reverse transcriptase (RT) is een RNA-afhankelijk DNA-polymerase. RT maakt tegenover het enkelstrengige virale RNA een complementaire DNA-streng. De RNA-streng wordt vervolgens afgebroken en van het enkelstrengige DNA wordt een dubbelstrengige DNA-molecule gemaakt. RT bezit geen proofreading-mechanisme, waardoor verkeerd ingebouwde nucleotiden niet gecorrigeerd worden. Door basesubstitutie, -additie en -deletie kunnen er grote variaties ontstaan in de sequentie van het FIV-gen. Dit verklaart het bestaan van verschillende subtypes in de populatie, maar ook het ontstaan van mutaties binnen één kat gedurende de infectie met FIV. RT vormt een goed doelwit voor antivirale middelen. 3’-azido-2’,3’-dideoxythymidine (AZT) werkt in op RT en inhibeert zowel in vivo als in vitro de virusreplicatie. Nadelen van het gebruik van AZT zijn dat er al na 6 maanden AZTresistente mutanten kunnen ontstaan en dat het vrij toxisch is; het kan anemie veroorzaken (Hartmann et al., 1995). Integrase (IT) staat in voor de integratie van het dubbelstrengige virale DNA in het cellulaire DNA. Deze integratie verloopt in meerdere stappen. Eerst wordt er een pre-integratie-complex (PIC) gevormd tussen integrase en het virale DNA. Hierna volgt 3-end processing: integrase verwijdert twee basen aan de 3’-uiteinden van het virale DNA. Nadat het DNA van de gastheer opengebroken is, volgt de strand transfer: de 3’-uiteinden van het virale DNA worden naar het 5’-fosfaat van het gastheerDNA gebracht. Het virale DNA vormt nu een soort lus in het cellulaire DNA. Na koppeling van de 3’ en 5’-uiteinden worden door enzymen van de gastheercel de ongepaarde nucleotiden verwijderd en worden gaten gedicht waarmee het integratieproces voltooid is (Shibagaki et al., 1997). Deoxyuridine pyrophosphatase (DU) voorkomt het verkeerd inbouwen van uracil in het DNA. Wanneer uracil verkeerd ingebouwd wordt, heeft dit een negatieve invloed op de virusreplicatie. DU houdt de concentratie aan dUTP laag door dUTP om te zetten in dUMP. FIVs zonder DU zijn niet in staat om niet-delende cellen (zoals macrofagen) productief te infecteren, terwijl FIV met DU dit wel kan. In delende cellen (zoals T cellen) is de aanwezigheid van DU niet noodzakelijk, omdat er dan al genoeg cellulair DU aanwezig is (Lerner et al., 1995). Het virale protease (PR) is een homodimeer bestaande uit twee monomeren van 116 aminozuren. PR splitst de gag- en gag-pol-polyproteïnen door middel van hydrolyse. Een watermolecule wordt geactiveerd om een nucleofiele aanval te doen op verschillende peptidesubstraten (Silva et al., 1996). De gag- en gag-pol-polyproteïnen worden door PR in 10 afzonderlijke proteïnen verdeeld (Elder et al., 1993). Het splitsen van het polyproteïne gebeurt in een bepaalde volgorde. Wanneer deze volgorde van splitsing experimenteel veranderd wordt, ontstaan er niet-infectieuze virions (Pettit et al., 1994). 7
2.4.3. Gag proteïnen
Het gag-gen codeert voor een polyproteïne van 450 aminozuren (Talbott et al., 1989). Dit proteïne wordt door het PR gesplitst in MA, CA, NC en twee kleine proteïnen: p1 en p2. De matrix en het kapsied zijn structurele proteïnen. Korte peptideketens (p2) in de retrovirale gag precursor proteïnen zijn noodzakelijk voor het op de juiste manier vrijkomen van virions (budding). Deze ketens worden ook wel ‘late domains’ genoemd. Late domains bootsen cellulaire proteïnen na, die inwerken op de ‘endosomal sorting complexes required for transport’ (ESCRT). Uit onderzoek van Luttge en collega’s in 2008 bleek dat het belangrijkste late domain van FIV het PSAP is (Pro-Ser-Ala-Pro). Een nadeel van het onderzoek gedaan door Luttge et al., is dat er met celculturen is gewerkt en er dus geen in vivo experimenten zijn gedaan. Het virale PSAP bindt aan het cellulaire Tsg101. Tsg101 (tumor susceptibility gene 101) is een gen dat codeert voor een proteïne, dat een onderdeel vormt van ESCRT.
2.4.4. Vif proteïne
De rol van het vif proteïne is nog niet helemaal opgehelderd. Er wordt onderzoek naar gedaan door mutaties aan te brengen in het vif gen en door na te gaan op welke plaats het vif proteïne aanwezig is in geïnfecteerde cellen. Chatterji et al. (2000) toonden met behulp van antilichamen tegen vif aan dat vif niet teruggevonden kan worden als structureel element van het virion. Wel werd duidelijk dat vif zich in de kern van de geïnfecteerde cel bevindt. Uit eerdere onderzoeken bleek dat vif zich in het cytoplasma zou bevinden. De methode om vif aan te tonen die gebruikt werd door Chatterji et al. is gevoeliger, dus is het aannemelijk dat vif zich in de kern van geïnfecteerde cellen bevindt.
2.4.5. Orf A
Orf A is een transactivator: het orf A-gen codeert voor een proteïne dat wordt gebruikt voor de regulatie van een ander gen. Orf A-defectief virus is niet in staat om te zorgen voor een productieve infectie van T-cellen en primaire perifere bloed lymfocyten (PBLs). Zonder de aanwezigheid van een functioneel orf A daalt de productie van RT en de expressie van virale proteïnen (Tomonaga et al., 1993). Uit onderzoek gedaan door de Parseval en Elder (1999) blijkt dat orf A codeert voor een transactivatie-proteïne. Dit proteïne zorgt voor een stijging in de genexpessie door transactivatie van FIV LTR.
8
2.4.6. Rev
Rev is een proteïne van 23 kDa met een regulerende functie. Het wordt teruggevonden in de nucleoli van geïnfecteerde cellen. Rev bepaalt of een infectie al dan niet productief zal zijn. Bij een hoge concentratie aan rev is het meeste virale mRNA in het cytoplasma niet gesplitst of maar één maal gesplitst. Dit mRNA codeert voor de proteïnen gag, pol en env. Een hoge concentratie rev zorgt voor een productieve infectie. Bij een lage concentratie van rev is het mRNA in meerdere kleinere stukken gesplitst. Deze stukken coderen voor de regulerende factoren. Bij een lage concentratie zal er geen productie zijn van virions, maar zal het virus latent aanwezig blijven. Rev oefent zijn functie uit door te binden aan het rev-responsive element (RRE). RRE is een fragment van 243 bp gelegen aan de 3’-zijde van env (Phillips et al., 1992).
2.5. BESCHOUWING
Na de ontdekking van FIV in 1986 is er veel onderzoek gedaan naar dit virus. Al snel werd duidelijk hoe FIV geclassificeerd moet worden, hoe de structuur van het virion eruit ziet, wat de nucleotidenvolgorde van het genoom is en uit welke proteïnen het virion bestaat. De functies van de verschillende virale proteïnen zijn tot op heden nog niet helemaal opgehelderd. Vooral omtrent de proteïnen vif, orf A en rev zal verder onderzoek nodig zijn om de exacte functie te weten te komen. Hoe meer er gekend zal zijn over de etiologie van kattenaids, hoe beter men in staat zal zijn antivirale middelen en een effectief vaccin tegen FIV te ontwikkelen. Er zijn geen antivirale middelen speciaal voor katten geregistreerd. Enkele antivirale middelen voor humaan gebruik blijken echter ook effectief te zijn bij katten met AIDS-symptomen. De belangrijkste groepen antivirale middelen die gebruikt worden bij HIV-positieve mensen zijn: protease-inhibitoren en reverse transcriptase-inhibitoren. Humane protease-inhibitoren zijn niet effectief bij FIV-positieve katten, omdat humaan en felien PR te veel van elkaar verschillen waardoor het felien PR niet geïnhibeerd wordt (Dunn et al., 1999). Nucleoside- en nucleotide analogen zoals 3’-azido-2’,3’dideoxythymidine (AZT) en 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine (PMEA) remmen RT en kunnen zowel bij mensen als katten toegepast worden. AZT werkt redelijk goed bij de kat, maar heeft als nadelen dat het anemie kan veroorzaken en dat er al na 6 maanden AZT-resistente mutanten kunnen ontstaan (Hartmann et al., 1995). PMEA geeft minder bijwerkingen dan AZT, al kunnen er wel bloedafwijkingen en necrosehaarden in de lever en lymfoïde weefsels ontstaan (Vahlenkamp et al., 1995). Op moment van schrijven (april 2009) is er in Europa nog geen vaccin beschikbaar tegen FIV. In de Verenigde Staten wordt er al wel sinds 2002 gevaccineerd om kattenaids te voorkomen. Het vaccin is gebaseerd op geïnactiveerd geheel virus van het subtype A en D en draagt de naam Fel-O-Vax® FIV. Vaccinatie met Fel-O-Vax® FIV zorgt voor het ontstaan van cellulaire immuniteit en 9
virusneutraliserende antistoffen. Wanneer gevaccineerde katten experimenteel FIV toegediend krijgen, is 67% beschermd tegenover infectie. Van de katten die voor de FIV-toediening niet gevaccineerd werden, bleef maar 26% vrij van infectie. De eerste resultaten van vaccinatie met Fel-OVax® FIV scheppen dus hoge verwachtingen, maar de bescherming op lange termijn zal pas komende jaren moeten blijken. Uit onderzoek is gebleken dat het vaccin (bestaande uit geïnactiveerd FIV subtype A en D) ook bescherming biedt tegen subtype B (Pu et al., 2005). Tegen erg virulente virusstammen biedt het vaccin echter geen bescherming. Een ander nadeel van het vaccineren met Fel-O-Vax® FIV is dat de meest gebruikte diagnostische testen geen onderscheid kunnen maken tussen gevaccineerde en FIV-besmette katten. De meest gebruikte testen tonen namelijk aan of er antistoffen aanwezig zijn en deze zijn zowel aanwezig bij een FIV-geïnfecteerde kat als bij gevaccineerde katten. Met behulp van de polymerase chain reaction (PCR) is er wel goed duidelijk te maken of een kat gevaccineerd of geïnfecteerd is met FIV, maar dit is een dure techniek die niet uitgevoerd wordt in een standaard dierenartspraktijk. Uit recent onderzoek is echter gebleken dat er met behulp van het meten van de optische densiteit van antistoffen na ELISA met 97,1% zekerheid een verschil gemaakt kan worden tussen experimenteel en natuurlijk besmette katten (Kusuhara et al., 2007). Hoewel de eerste resultaten na vaccinatie tegenover FIV veelbelovend zijn, is er nog altijd geen commercieel vaccin beschikbaar dat HIV-infectie voorkomt. Een reden hiervoor is dat vaccins tegen FIV direct op katten uitgetest konden worden, maar het is natuurlijk ethisch niet verantwoord om bij gevaccineerde HIV-negatieve mensen HIV toe te dienen om te testen of de infectie al dan niet aanslaat. De vaccinontwikkeling tegenover HIV zal dus meer tijd in beslag nemen. Wel worden er potentiële HIV-vaccins toegediend bij HIV-positieve mensen. Een geïnactiveerd HIV-vaccin (Remune®) blijkt te zorgen voor een significante toename van de T-helper-cel respons bij HIVpositieve mensen (Robbins et al., 2003). Momenteel wordt er dan ook onderzoek gedaan naar vaccinatie van FIV-positieve katten om na te gaan of en hoe deze katten baat hebben bij vaccinatie. Op deze manier kan de vaccinontwikkeling tegenover HIV mogelijk versneld worden.
10
3. LITERATUURLIJST Bachmann M.H., Mathiason-Dubard C., Learn G.H., Rodrigo A.G., Sodora D.L., Mazzetti P., Hoover E.A., Mullins J.I. (1997). Genetic diversity of feline immunodeficiency virus: dual infection, recombination, and distinct evolutionary rates among envelope sequence clades. Journal of Virology 71, 4241-4253. Chatterji U., Grant C.K., Elder J.H. (2000). Feline immunodeficiency virus vif localizes to the nucleus. Journal of Virology 74, 2533-2540. de Parseval A., Elder H. (1998). Demonstration that orf2 encodes the feline immunodeficiency virus transactivating (Tat) protein and characterization of a unique gene product with partial Rev activity. Journal of Virology 73, 608-617. de Parseval A., Chatterji U., Sun P., Elder J.H. (2004). Feline immunodeficiency virus targets activated CD4+ cells by using CD134 as a binding receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101, 13044-13049. Dorny P., Speybroeck N., Verstraete S., Baeke M., De Becker M., Berkvens D., Vercruysse J. (2002). Serological survey of Toxoplasma gondii, feline immunodeficiency virus and feline leukaemia virus in urban stray cats in Belgium. The Veterinary Record 151, 626-629. Dunn B.M., Pennington M.W., Frase D.C., Nash K. (1999). Comparison of inhibitor binding to feline and human immunodeficiency virus proteases: Structure-based drug design. Biopolymers 51, 69-77. Elder J.H., Schnölzer M., Hasselkus-Light C.S., Henson M., Lerner D.A., Phillips T.R., Wagaman P.C., Kent S.B. (1993). Identification of proteolytic processing sites within Gag and Pol polyproteins of feline immunodeficiency virus. Journal of Virology 67, 1869-1876. Elder J.H., Sundstrom M., de Rozieres S., de Parseval A., Grant C.K., Lin Y. (2008). Molecular mechanisms of FIV infection. Veterinary immunology and immunopathology 123, 3-13. Greene W.K., Meers J., Delfierro G., Carnegie P.R., Robinson W.F. (1993). Extensive sequence variation of feline immunodeficiency virus env genes in isolates from naturally infected cats. Archives of Virology 133, 51-62. Hartmann K., Donath A., Kraft W. (1995). AZT in the treatment of feline immunodeficiency virus infection. Feline Practice 23, 13-20. Geciteerd door Hartmann K. en Stengel C (2006). Ikeda Y., Miyazawa T., Nishimura Y., Nakamura K., Tohya Y., Mikami T. (2004). High genetic stability of TM1 and TM2 strains of subtype B feline immunodeficiency virus in long-term infection. Journal of Veterinary Medical Science 66, 287-289. Ishida T., Tomoda I. (1990). Clinical staging of feline immunodeficiency virus-infection. Japanese Journal of Veterinary Science 52, 645-648. Jordan H.L., Howard J., Sellon J.K., Wildt D.E., Tompkins W.A., Kennedy-Stoskopf S. (1996). Transmission of feline immunodeficiency virus in domestic cats via artificial insemination. Journal of Virology 70, 8224-8228. Kakinuma S., Motokawa K., Hohdatsu T., Yamamoto J.K., Koyama H., Hashimoto H. (1995). Nucleotide sequence of feline immunodeficiency virus: Classification of Japanese isolates into two subtypes which are distinct from non-Japanese subtypes. Journal of Virology 69, 3639-3646.
11
Kusuhara H., Hohdatsu T., Seta T., Nemoto K., Motokawa K., Gemma T., Watanabe R., Huang C., Arai S., Koyama H. (2007). Serological differentiation of FIV-infected cats from dual-subtype feline immunodeficiency virus vaccine (Fel-O-Vax FIV) inoculated cats. Veterinary Microbiology 120, 217225. Lecollinet S., Richardson J. (2008). Vaccination against the feline immunodeficiency virus: The road not taken. Comparative Immunology, Microbiology & Infectious Diseases 31, 167-190. Lerner D.L., Wagaman P.C., Phillips P.R., Prospero-Garcia O., Henriksen S.J., Fox H.S., Bloom F.E., Elder J.H. (1995). Increased mutation frequency of feline immunodeficiency virus lacking functional deoxyuridine-triphosphatase. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92, 7480-7484. Levy J.K., Scott H.M., Lachtara J.L., Crawford P.C. (2006). Seroprevalence of feline leukaemia virus and feline immunodeficiency virus infection among cats in North America and risk factors for seropositivity. Journal of the American Veterinary Medical Association 228, 371-376. Linial M.L., Fan H., Hahn B., Lwer R., Neil J., Quackenbush S., Rethwilm A., Sonigo P., Stoye J., Tristem M. (2005). Retroviridae. In: Fauquet C.M., Mayo M.A., Maniloff J., Desselberger U., Ball L.A. (Editors) Virus Taxonomy: Classification and Nomenclature of Viruses. Eighth Report of the International Committee on the Taxonomy of Viruses, Academic Press, Incorporated, p. 421-436. Lockridge K.M., Himathongkham S., Sawai E.T., Chien M., Sparger E.E. (1999). The feline immunodeficiency virus vif gene is required for productive infection of peripheral blood mononuclear cells and monocyte-derived macrophages. Virology 261, 25-30. Luttge B.G., Shehu-Xhilaga M., Demirov D.G., Adamson C.S., Soheilian F., Nagashima K., Stephen A.G., Fisher R.J., Freed E.O. (2008). Molecular characterization of feline immunodeficiency virus budding. Journal of Virology 82, 2106-2119. Moench T.R., Whaley K.J., Mandrell T.D., Bishop B.D., Witt C.J., Cone R.A. (1993). The cat/feline immunodeficiency model for transmucosal transmission of AIDS: nonoxynol-9 contraceptive jelly blocks transmission by an infected inoculum. AIDS 7, 797-802. Motokawa K., Hohdatsu T., Imori A., Arai S., Koyama H. (2005). Mutations in feline immunodeficiency (FIV) virus envelope gene V3-V5 regions in FIV-infected cats. Veterinary Microbiology 106, 33-40. Pettit S.C., Moody M.D., Wehbie R.S., Kaplan A.H., Nantermet P.V., Klein C.A., Swanstrom R. (1994). The p2 domain of human immunodeficiency virus type 1 Gag regulates sequential proteolytic processing and is required to produce fully infectious virions. Journal of Virology 68, 8017-8027. Pancino G., Fossati I., Chappey C., Castelot S., Hurtrel B., Moraillon A., Klatzmann D., Sonigo P. (1993). Structure and variations of feline immunodeficiency virus envelope glycoproteins. Virology 192, 659-562. Pecoraro M.R., Tomonaga K., Miyazawa T., Kawaguchi Y., Sugita S., Tohya Y., Kai C., Etcheverrigaray M.E., Mikamu T. (1996). Genetic diversity of Argentine isolates of immunodeficiency virus. Journal of General Virology 77, 2031-2035. Pedersen N.C., Ho E.W., Brown M.L., Yamamoto J.K. (1987). Isolation of a T-lymphotropic virus from domestic cats with immunodeficiency-like syndrome. Science 235, 790-793. Phillips T.R., Lamont C., Konings D.A.M., Shacklett B.L., Hamson C.A., Luciw P.A., Elder J.H. (1992). Identification of Rev transactivation and Rev-responsive elements of feline immunodeficiency virus. Journal of Virology 66, 5464-5471. Pu R.Y., Coleman J., Coisman J., Sato E., Tanabe T., Arai M., Yamamoto J.K. (2005). Dual-subtype FIV vaccine (Fel-O-Vax® FIV) protection against a heterologous subtype B FIV isolate. Journal of Feline Medicine and Surgery 7, 65-70. 12
Robbins G.K., Addo M.M., Troung H., Rathod A., Habeeb K., Davis B., Heller H., Basgoz N., Walker B.D., Rosenberg E.S. (2003). Augmentation of HIV-1-specific T helper cell responses in chronic HIV-1 infection by therapeutic immunization. AIDS 17, 1121-1126. Shibagaki Y., Holmes M.L., Appa R.S., Chow S.A. (1997). Characterization of feline immunodeficiency virus integrase and analysis of functional domains. Virology 230, 1-10. Silva A.M., Cachau R.E., Sham H.L., Erickson J.W. (1996). Inhibition and catalytic mechanism of HIV1 protease. Journal of Molecular Biology 255, 321-340. Sundstrom M., White R.L., de Parseval A., Sastry K.J., Morris G., Grant C.K., Elder J.H. (2008). Mapping of the CXCR4 binding site within variable region 3 of the feline immunodeficiency virus surface glycoprotein. Journal of Virology 82, 9134-9142. Talbott R.L., Sparger E.L., Lovelace K.M., Fitch W.M., Pedersen N.C., Luciw P.A., Elder J.H. (1989). Nucleotide sequence and genomic organisation of feline immunodeficiency virus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 86, 5743-5747. Tomonaga K., Miyazawa T., Sakuragi J., Mori T., Adachi A., Mikami T. (1993). The feline immunodeficiency virus orf-A gene facilitates efficient viral replication in established T-cell lines and peripheral blood lymphocytes. Journal of Virology 67, 5889-5895. Vahlenkamp T.W., de Ronde A., Balzarini J., Naesens L., de Clercq E., van Eijk M.J.T., Horzinek M.C. Egberink H.F. (1995). (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)-2,6-diaminopurine is a potent inhibitor of feline immunodeficiency virus infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 39, 746-749. Verschoor E.J., Hulskotte E.G.J., Ederveen J., Koolen M.J.M., Horzinek M.C., Rottier P.J.M. (1993). Post-translational processing of the feline immunodeficiency virus envelop precursor protein. Virology 193, 433-438. Yamamoto J.K., Hansen H., Ho E.W., Morishita T.Y., Okuda T., Sawa T.R., Nakamura R.M., Pedersen N.C. (1989). Epidemiologic and clinical aspects of feline immunodeficiency virus-infection in cats from the continental United States and Canada and possible mode of transmission. Journal of the American Veterinary Medical Association 194, 213-220.
13
