UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
DIABETES KETOACIDOSE EN PANCREATITIS
door
Valentine SCHOTTE
Promotor: Dierenarts P. Defauw Medepromotor: Prof. Dr. S. Daminet
Casusbespreking in het kader van de Masterproef
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
DIABETES KETOACIDOSE EN PANCREATITIS
door
Valentine SCHOTTE
Promotor: Dierenarts P. Defauw Medepromotor: Prof. Dr. S. Daminet
Casusbespreking in het kader van de Masterproef
VOORWOORD
Ik zou graag enkele mensen bedanken die door hun steun en begeleiding geholpen hebben bij het tot stand komen van deze casusbespreking. In de eerste plaats zou ik hierbij graag mijn promotor dierenarts P. Defauw bedanken voor het begeleiden en meermaals nalezen en verbeteren van deze casusbespreking. Er werd daarbij telkens motiverende en opbouwende kritiek gegeven, wat mij stimuleerde om mij erg voor dit werk in te zetten. Ik zou mijn promotor bovendien willen bedanken voor de vlotte communicatie en het verschaffen van bijkomende informatie in verband met deze casus, wat mij op weg geholpen heeft bij het schrijven van deze casuïstiek. Ook mijn medepromotor Prof. Dr. S. Daminet zou ik graag bedanken voor het nalezen en verbeteren van deze bespreking. Verder zou ik graag iedereen bedanken die mij doorheen de hele studie onvoorwaardelijk gesteund heeft, wat geholpen heeft door te zetten wanneer het wat moeilijker ging.
VOORWOORD INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING .................................................................................................................................................................... p. 1 INLEIDING .............................................................................................................................................................................. p. 2 LITERATUURSTUDIE.............................................................................................................................................................. p. 3 1
Diabetes mellitus ............................................................................................................................................................ p. 3
1.1
Types diabetes mellitus .................................................................................................................................................. p. 3
1.1.1 Type 1 ........................................................................................................................................................................... p. 3 1.1.2 Type 2 ........................................................................................................................................................................... p. 3 1.1.3 Type 3 ........................................................................................................................................................................... p. 4 1.2
Symptomen .................................................................................................................................................................... p. 4
2
Diabetes ketoacidose...................................................................................................................................................... p. 4
2.1
Pathogenese .................................................................................................................................................................. p. 4
2.2
Symptomen .................................................................................................................................................................... p. 7
2.3
Diagnose ....................................................................................................................................................................... p. 7
2.4
Behandeling.................................................................................................................................................................... p. 7
3
Pancreatitis ..................................................................................................................................................................... p. 8
3.1
Etiologie
3.2
Pathogenese .................................................................................................................................................................. p. 9
3.3
Symptomen .................................................................................................................................................................... p. 9
3.4
Diagnose ....................................................................................................................................................................... p. 9
3.5
Behandeling.................................................................................................................................................................. p. 10
...................................................................................................................................................................... p. 8
CASUÏSTIEK ....................................................................................................................................................................... p. 12 1
Signalement.................................................................................................................................................................. p. 12
2
Anamnese .................................................................................................................................................................. p. 12
3
Lichamelijk onderzoek .................................................................................................................................................. p. 12
4
Probleemlijst ................................................................................................................................................................. p. 13
4.1
Lichamelijk onderzoek .................................................................................................................................................. p. 13
4.2
Anamnese en bevindingen van de eerstelijnsdierenarts ................................................................................................ p. 13
5
Differentiaaldiagnose .................................................................................................................................................... p. 13
5.1
Aspecifieke klachten ..................................................................................................................................................... p. 13
5.2
Polyurie/polydipsie ........................................................................................................................................................ p. 13
5.3
Plantigrade gang........................................................................................................................................................... p. 14
6
Diagnostisch en therapeutisch plan .............................................................................................................................. p. 14
7
Resultaten en bespreking ............................................................................................................................................. p. 15
7.1
Bloed- en urineonderzoek ............................................................................................................................................. p. 15
7.2
Echografie abdomen ..................................................................................................................................................... p. 17
7.3
Radiografie thorax ........................................................................................................................................................ p. 18
8
Diagnose ...................................................................................................................................................................... p. 18
9
Therapie ...................................................................................................................................................................... p. 18
9.1
Dag 1 ......................................................................................................................................................................... p. 18
9.2
Dag 2 ......................................................................................................................................................................... p. 19
9.3
Dag 3 ......................................................................................................................................................................... p. 20
9.4
Dag 4 ......................................................................................................................................................................... p. 21
9.5
Dag 5 ......................................................................................................................................................................... p. 21
9.6
Dag 6 ......................................................................................................................................................................... p. 22
9.7
Dag 7 ......................................................................................................................................................................... p. 22
10
Prognose ...................................................................................................................................................................... p. 22
BESPREKING ...................................................................................................................................................................... p. 23 REFERENTIELIJST ............................................................................................................................................................... p. 27
SAMENVATTING
Diabetes ketoacidose is een levensbedreigende complicatie van diabetes mellitus (O’Brien, 2010) en is het meest frequent voorkomende endocriene spoedgeval bij de kat (Davis, 2001; Durkan, 2008). Kenmerkend voor deze aandoening is de aanwezigheid van lethargie, anorexie en braken, al dan niet voorafgegaan door de klassieke symptomen van diabetes mellitus (Kerl, 2001; O’Brien, 2010). De diagnose wordt gesteld op basis van de aanwezigheid van hyperglycemie, glucosurie, ketonurie en metabole acidose (Kerl, 2001; Stojanovic en Ihle, 2011), waarna verder onderzoek dient te worden uitgevoerd om de aanwezigheid van onderliggende, uitlokkende aandoeningen zoals pancreatitis en pyelonefritis op te sporen (Kerl, 2001). Pancreatitis is een aandoening, die bij 90% van de katten idiopathisch is (Mansfield en Jones, 2001a; Warman en Harvey, 2007) en voornamelijk door atypische symptomen zoals lethargie, anorexie en gewichtsverlies gekenmerkt wordt (Gerhardt et al., 2001). Diagnose van deze aandoening bij de kat is bijgevolg niet gemakkelijk. De meest sensitieve en specifieke diagnostische testen voor feliene pancreatitis zijn bepaling van felien pancreaslipase in het bloed en echografie van het abdomen (Forman et al., 2004).
De in deze casus besproken patiënt werd in shocktoestand op de faculteit aangeboden. Omwille van de slechte algemene toestand van de patiënt werd na aanbieden onmiddellijk infuustherapie opgestart ter stabilisatie van de kat. Na initiële stabilisatie werden diagnostische onderzoeken uitgevoerd. Omwille van de voorgeschiedenis en de klinische tekenen van de kat vermoedde men de aanwezigheid van diabetes ketoacidose, maar ook andere aandoeningen konden op dat moment nog niet worden uitgesloten. Er werd bijgevolg een volledig bloedonderzoek uitgevoerd, aangevuld met bloedgasanalyse en T4-, felien pancreaslipase-, FIV- en FeLV-bepaling. Ook een urineonderzoek en cultuur werden uitgevoerd. Ter evaluatie van de eventuele aanwezigheid van onderliggende aandoeningen als oorzaak voor het optreden van diabetes ketoacidose, werden naast de reeds genoemde onderzoeken bovendien een echografie van het abdomen en radiografieën van de thorax uitgevoerd. Uit bovenstaande onderzoeken bleek bij deze patiënt de aanwezigheid van diabetes ketoacidose in combinatie met pancreatitis. Een klassieke behandeling van DKA werd vervolgens opgestart, bestaande uit infuustherapie met kaliumsupplementatie, snelwerkend insuline, aangevuld met analgesie, toediening van anti-emetica, maagzuurremmers, en nutritionele ondersteuning. Met de ingestelde therapie verbeterde de klinische toestand van de patiënt relatief snel en kon na enkele dagen worden overgeschakeld op subcutane toediening van langer werkend insuline glargine ®
(Lantus ).
De prognose voor deze patiënt was gereserveerd omwille van de aanwezige pancreatitis als onderliggende oorzaak voor het optreden van DKA, waardoor diabetes mellitus bij deze kat minder goed kon worden gereguleerd en er bijgevolg ook minder kans was dat deze patiënt remissie zou vertonen.
1
INLEIDING
Insuline is een uit 51 aminozuren bestaand polypeptide, opgebouwd uit 2 ketens verbonden door disulfidebruggen en wordt gesecreteerd door de β-cellen van de endocriene pancreas (Rios en Ward, 2008). Diabetes mellitus (DM) is een endocriene aandoening uitgaande van de pancreas, waarbij een absoluut of relatief tekort aan insuline aanwezig is, resulterend in een persisterende hyperglycemie en glucosurie (Baral en Little, 2011). Tussen 1970 en 1999 werd een toename van de prevalentie van diabetes mellitus bij kat van 0,08% tot 1,24% waargenomen (Prahl et al., 2007). Ook in de Verenigde Staten werd een toename van de prevalentie van deze aandoening vastgesteld waarbij deze tussen 2002 en 2008 van 0,4% tot 0,7% steeg (Lund, 2011). Op basis van de etiologie wordt diabetes mellitus onderverdeeld in 3 types, waarbij type 2, veroorzaakt door insulineresistentie, meest frequent voorkomt. Bij het ontstaan van DM type 2 werd aangetoond dat zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een rol spelen. Belangrijke risicofactoren hierbij zijn leeftijd, geslacht, gecastreerd zijn, fysieke inactiviteit, obesitas en toediening van bepaalde geneesmiddelen, zoals progestagenen en glucocorticoïden (Appleton et al., 2001; McCann et al., 2007; Prahl et al., 2007; Scott-Moncrieff, 2010).
Diabetes ketoacidose (DKA) is een levensbedreigende complicatie van diabetes mellitus (O’Brien, 2010) en komt meest frequent voor bij voorheen niet gediagnosticeerde en bijgevolg ongecontroleerde patiënten. De aandoening komt echter ook voor bij reeds gediagnosticeerde dieren, waarbij omwille van verschillende redenen de diabetes mellitus niet langer voldoende kon worden gecontroleerd. Toediening van een onvoldoende dosis insuline kan hiertoe leiden, maar ook infectie, erge stress, hypokaliëmie en onvoldoende vochtopname kunnen hiertoe leiden en ook toediening van bepaalde geneesmiddelen kan, wanneer deze verminderde insulinesecretie of insulineresistentie veroorzaken, leiden tot de ontwikkeling van DKA in voorheen gecontroleerde diabetische patiënten. Thiazides en βblockers behoren tot de eerste groep, corticosteroïden en progestagenen behoren tot de laatste groep. Tenslotte kunnen ook verschillende aandoeningen tot het ontstaan van DKA leiden wanneer deze gelijktijdig met DM voorkomen. Tot deze aandoeningen behoren de ziekte van Cushing, inflammatoire darmaandoeningen, pancreatitis, pneumonie, pyodermie, pyometra, chronische nierinsufficiëntie en urineweginfecties (Davis, 2001).
In deze casusbespreking worden als eerste de verschillende types van diabetes mellitus en de symptomen van deze aandoening besproken, waarna etiologie, pathogenese, symptomen en diagnose van de aandoeningen, diabetes ketoacidose en pancreatitis, bij de kat worden besproken. Vervolgens wordt de patiënt, Gustaaf, een 9 jaar oude mannelijk gecastreerde Europese Korthaar, besproken, die op de faculteit werd aangeboden en met diabetes ketoacidose ten gevolge van pancreatitis als onderliggende aandoening werd gediagnosticeerd.
2
LITERATUURSTUDIE
1
DIABETES MELLITUS
Insuline is een uit 51 aminozuren bestaand polypeptide, opgebouwd uit 2 ketens verbonden door disulfidebruggen en wordt gesecreteerd door de β-cellen van de endocriene pancreas (Rios en Ward, 2008). Diabetes mellitus is een aandoening van de endocriene pancreas, waarbij een absoluut of relatief tekort aan insuline aanwezig is, resulterend in een persisterende hyperglycemie en glucosurie (Baral en Little, 2011).
Figuur 1: Rol van insuline bij de cellulaire glucoseopname (uit Rios en Ward, 2008).
1.1
TYPES DIABETES MELLITUS
1.1.1
Type 1
Diabetes mellitus type 1 of insuline-afhankelijke diabetes mellitus (Rand, 1999; Greco, 2006; ScottMoncrieff, 2010) wordt gekenmerkt door een insufficiënte insulineproductie (Greco, 2006) ten gevolge van een immuungemedieerde destructie van de β-cellen van de endocriene pancreas (Rand, 1999; Baral en Little, 2011).
1.1.2
Type 2
Diabetes mellitus type 2 of insuline-onafhankelijke diabetes mellitus wordt gekenmerkt door een relatief insulinetekort ten gevolge van een perifere insulineresistentie (Greco, 2006; Rand en Marshall, 2005; Scott-Moncrieff, 2010). Tachtig procent van de katten met diabetes mellitus lijdt aan diabetes mellitus type 2 (Scott-Moncrieff, 2010; Reusch, 2011).
3
1.1.3
Type 3
Diabetes mellitus type 3 of secundaire diabetes mellitus (Reusch, 2011) wordt gekenmerkt door een relatief insulinetekort ten gevolge van insulineresistentie, secundair aan een primaire ziekte of de toediening van bepaalde geneesmiddelen (Rand, 1999; Greco, 2006; Reusch, 2011) zoals megestrolacetaat
en
langwerkende
pancreasadenocarcinoma
en
steroïden
pancreatitis,
(Rand,
leidend
tot
1999). destructie
Ook van
aandoeningen
zoals
pancreasweefsel,
en
aandoeningen waarbij een overmaat aan groeihormoon of glucocorticoïden worden geproduceerd, kunnen diabetes mellitus type 3 tot gevolg hebben (Rand, 1999; Reusch, 2011).
1.2
SYMPTOMEN
De klassieke symptomen van diabetes mellitus, polyurie en polydipsie, worden veroorzaakt door osmotische diurese, die optreedt ten gevolge van glucosurie bij overschrijden van de renale drempel voor reabsorptie van glucose (16 mmol/l). Het renale verlies van glucose heeft bovendien een energieverlies tot gevolg leidend tot gewichtsverlies en polyfagie (Greco, 2006). Naast het renale glucoseverlies worden gewichtsverlies en polyfagie ook door de intracellulaire glucosedeficiëntie veroorzaakt omwille van stimulatie van de eetlust via feedback uitgaande van deze glucosedeficiënte cellen (Baral en Little, 2011). In bepaalde gevallen kan bij de kat ook perifere neuropathie optreden, waarbij een afwijkende of plantigrade gang, moeilijkheden bij het springen en incontinentie kunnen worden waargenomen (Greco, 2006).
2
DIABETES KETOACIDOSE
Diabetes ketoacidose is een levensbedreigende complicatie van diabetes mellitus en is het meest frequent voorkomende endocriene spoedgeval bij de kat (Davis, 2001; Durkan, 2008). Diabetes ketoacidose wordt voornamelijk bij recent gediagnosticeerde patiënten of bij patiënten met een bijkomende, insulineresistentie veroorzakende aandoening waargenomen (Durkan, 2008).
2.1
PATHOGENESE
Het ontstaan van DKA wordt geïnitieerd door een absoluut of relatief insulinetekort, waarbij onvoldoende glucose naar de intracellulaire ruimte kan worden getransporteerd en een cellulair energietekort ter hoogte van de perifere weefsels optreedt. Het cellulair energietekort leidt tot een stijging van het hormoon, glucagon, dat onder invloed van het glucosetekort wordt gesecreteerd door de α-cellen van de pancreas (Kerl, 2001; Durkan, 2008; O’Brien, 2010; Stojanovic en Ihle, 2011). Als eerste veroorzaakt glucagon een stimulatie van zowel de hepatische gluconeogenese als glycogenolyse, wat een toename van de reeds aanwezige hyperglycemie tot gevolg heeft (Kerl, 2001; O’Brien, 2010), maar omwille van het insulinetekort nog steeds geen voldoening van de cellulaire energiebehoefte veroorzaakt (Davis, 2001).
4
Een tweede functie van glucagon is de activatie van het enzym lipase. Lipase katalyseert het proces lipolyse, wat tot een verhoogde concentratie vrije vetzuren in de circulatie leidt. Het lipase enzymsysteem wordt bovendien ook door het insulinetekort zelf geactiveerd (Kerl, 2001; O’Brien, 2010; Stojanovic en Ihle, 2011). Vrije vetzuren worden via carnitinemolecules opgenomen in hepatische mitochondria waar ze βoxidatie ondergaan wat resulteert in de vorming van acetyl-coA. Dit proces wordt gestimuleerd door glucagon. De molecule, acetyl-coA, bindt vervolgens met oxaloacetaat en staat via de Krebscyclus in voor energieproductie. Bij cellulair glucosetekort is oxaloacetaat echter deficiënt, waardoor acetyl-coA niet langer kan worden opgenomen in de Krebscyclus, maar wordt aangewend voor de productie van ketonlichamen. Twee moleculen acetyl-coA binden hierbij tot acetoacetaat, waaruit vervolgens de ketonlichamen β-hydroxyboterzuur (BHA) en aceton kunnen worden gevormd (Kerl, 2001; O’Brien, 2010; Stojanovic en Ihle, 2011).
Figuur 2: Invloed van insuline en glucagon op de metabolisatie van vrije vetzuren ter hoogte van de hepatocyt (uit O’Brien, 2010).
Initieel
vormt
de
productie
van
ketonlichamen
als
alternatieve
energiebron
een
beschermingsmechanisme voor het bestaande cellulaire energietekort, maar bij overmatige productie van ketonlichamen treedt, omwille van de beperkte cellulaire opname van deze moleculen, een accumulatie van ketonlichamen in de circulatie op met hyperketonemie tot gevolg. Omwille van het feit dat ketonlichamen sterke zuren zijn en bijgevolg volledige dissociatie van de moleculen bij fysiologische pH optreedt, ontstaat een grote hoeveelheid ketoanionen en waterstofionen in de circulatie. Deze laatste veroorzaken, bij overschrijden van de buffercapaciteit van het lichaam, de bij diabetes ketoacidose optredende metabole acidose (Stojanovic en Ihle, 2011).
Naast glucagon spelen nog andere diabetogene hormonen een belangrijke rol in de ontwikkeling van DKA. De belangrijkste hierbij zijn cortisol, adrenaline (ADR) en groeihormoon (GH). In de literatuur worden deze ook als stresshormonen beschreven omwille van het feit dat deze hormonen vooral in
5
stressvolle situaties worden vrijgesteld. Cortisol, ADR en GH stimuleren net als glucagon de lipolyse, gluconeogenese en glycogenolyse, op die manier bijdragend tot de reeds bestaande hyperglycemie en ketonemie. Deze stoffen blokkeren bovendien verschillende cellulaire insulinereceptoren waardoor de reeds bestaande insulineresistentie toeneemt. Cortisol en ADR activeren ook, net zoals glucagon en insulinetekort, het lipase-enzymsysteem en stimuleren musculaire glycogenolyse. Cortisol leidt ten slotte nog tot een verhoogde eiwitafbraak, waarbij de gevormde aminozuren worden aangewend voor gluconeogenese (Kerl, 2001; O’Brien, 2010; Stojanovic en Ihle, 2011).
De voor diabetes ketoacidose kenmerkende hyperglycemie en ketonemie veroorzaken een stimulatie van de chemoreceptortriggerzone in de hersenen wat de symptomen nausea, anorexie en braken bij katten met DKA veroorzaakt. De hyperglycemie bij DKA overschrijdt de renale drempel voor reabsorptie van glucose, waardoor glucosurie optreedt met osmotische diurese tot gevolg. Dit brengt een ernstig verlies van vocht en elektrolyten met zich mee, wat leidt tot dehydratatie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyponatriëmie en hypomagnesiëmie. De dehydratatie wordt bovendien versterkt door braken en verminderde drankopname, waardoor uiteindelijk hypovolemie ontstaat, leidend tot een verminderde perfusie van de perifere weefsels. Hierdoor treedt een verhoogde productie van lactaat op. Het gecombineerde effect van dehydratatie, braken, ketonemie en lactaatproductie leidt tot de ernstige metabole acidose, die bij patiënten met DKA wordt waargenomen (Davis, 2001; Kerl, 2001; Durkan, 2008).
Hypokaliëmie, aanwezig bij patiënten met DKA, wordt door verschillende processen veroorzaakt. Ten eerste treedt, omwille van de osmotische diurese, een verhoogde renale excretie van kalium op. Verlies van kalium gebeurt niet enkel renaal, maar ook braken, verminderde drank- en voedselopname en diarree dragen bij tot het kaliumverlies. Tenslotte speelt ook de metabole acidose een rol in het verlies van kalium omwille van een uitwisseling op cellulair niveau tussen waterstofionen en kalium, waarbij deze laatste vervolgens in grotere hoeveelheid extracellulair kan worden aangetroffen (Davis, 2001; Kerl, 2001; Durkan, 2008).
Hyponatriëmie treedt voornamelijk door renaal verlies van natrium ten gevolge van de osmotische diurese op, maar ook braken en de aanwezige metabole acidose dragen hiertoe bij. Een verschuiving van vrij water naar de extracellulaire ruimte zorgt bovendien voor dilutie van natrium in het plasma wat verder bijdraagt tot het ontstaan van hyponatriëmie (Davis, 2001; Kerl, 2001; Durkan, 2008).
Diabetes ketoacidose is een endocriene aandoening, initieel veroorzaakt door een insulinetekort eventueel in combinatie met een stressvolle gebeurtenis of aandoening, waardoor verschillende processen elkaar opvolgen met uiteindelijk ernstige hyperglycemie, metabole acidose en elektrolytafwijkingen tot gevolg.
6
2.2
SYMPTOMEN
Bij patiënten met DKA worden in de meeste gevallen de klassieke symptomen van diabetes mellitus, polyurie en compensatoire polydipsie, waargenomen. Meestal is echter geen polyfagie aanwezig, maar eerder partiële of zelfs totale anorexie met gewichtsverlies tot gevolg. Frequent wordt ook braken bij deze patiënten vastgesteld, alsook lethargie, depressie en een doffe, onverzorgde vacht. Bij een kleiner deel van de patiënten met DKA wordt diarree, zwakte en een abnormale gang waargenomen (Kerl, 2001; O’Brien, 2010). Bij lichamelijk onderzoek van deze patiënten wordt meestal dehydratatie, tachycardie en hypotensie vastgesteld. Minder frequent worden hypothermie, hepatomegalie en icterus waargenomen (Davis, 2001; Kerl, 2001).
2.3
DIAGNOSE
De diagnose van diabetes ketoacidose berust op de vaststelling van de gecombineerde aanwezigheid van hyperglycemie, glucosurie, ketonurie en metabole acidose (Kerl, 2001; Stojanovic en Ihle, 2011). Het stellen van de diagnose van DKA vereist bijgevolg een uitgebreid bloed- en urineonderzoek, alsook bloedgasanalyse (Davis, 2001; Kerl, 2001; O’Brien, 2010). Om de aanwezigheid van een primaire aandoening na te gaan, dient bijkomend een echografie van het abdomen en/of radiografie van thorax en abdomen te worden uitgevoerd (Kerl, 2001).
2.4
De
BEHANDELING
behandeling
van
diabetes
ketoacidose
bestaat
uit
verschillende
onderdelen
waarbij
vloeistoftherapie, kaliumsupplementatie en insulinetoediening de belangrijkste vormen. Deze hebben tot doel het intravasculaire volume te herstellen, de bloedglucoseconcentratie te herstellen, elektrolytafwijkingen en afwijkingen in de zuurbasebalans te corrigeren en de excretie van ketonlichamen te bevorderen (Davis, 2001; Connally, 2002; O’Brien, 2010).
Vloeistoftherapie dient zo snel mogelijk na diagnose te worden opgestart. Kristalloïde oplossingen, bij voorkeur NaCl 0,9%-oplossing, worden hierbij aangewend en via een perifere veneuze katheter toegediend, waarbij de infusiesnelheid een correctie van de dehydratatie over 6 tot 24 uren mogelijk dient te maken (Davis, 2001; Connally, 2002; Durkan, 2008; O’Brien, 2010). Gelijktijdig met de vloeistoftherapie, dient kaliumsupplementatie te worden opgestart, waarbij kaliumchloride aan het NaCl 0,9%-infuus wordt toegevoegd. Indien hypofosfatemie aanwezig is, dient bijkomend kaliumfosfaat te worden toegediend (Durkan, 2008; O’Brien, 2010). Bij aanwezigheid van hypomagnesiëmie, is correctie van het magnesiumgehalte in het bloed noodzakelijk, zoniet is normalisatie van de kaliumconcentratie onmogelijk. Correctie van de hypomagnesiëmie gebeurt door intraveneuze toediening van magnesiumsulfaat (O’Brien, 2010).
7
Na instellen van de vloeistoftherapie (Durkan, 2008) kan insulinetherapie worden opgestart. Hierbij wordt ‘regular insuline’ aangewend via multipele intramusculaire injecties of intraveneuze constant rate infusion (CRI), waarbij de dosis wordt aangepast op basis van seriële bloedglucosebepaling (Davis, 2001; Durkan, 2008; O’Brien, 2010). Wanneer de patiënt opnieuw eet en drinkt, dient niet langer ‘regular insuline’ te worden toegediend, maar kan worden overgeschakeld op de toediening van langwerkend insuline (Davis, 2001).
De bij DKA aanwezige metabole acidose verdwijnt meestal spontaan na vloeistof- en insulinetherapie. Wordt echter een pH-waarde lager dan 7 waargenomen, kan men de toediening van natriumbicarbonaat overwegen. Dit echter enkel wanneer frequente bloedgasanalyse mogelijk is daar de toediening van natriumbicarbonaat vele risico’s inhoudt, zoals het versterken van de reeds aanwezige hypokaliëmie, het verminderen van de zuurstofafgifte ter hoogte van de perifere weefsels, het veroorzaken van circulatoire overload, lactaatacidose, cerebraal oedeem, persisterende ketose en paradoxale acidose ter hoogte van het centraal zenuwstelsel (Davis, 2001; O’Brien, 2010).
Initieel is een intensieve klinische opvolging van de patiënt noodzakelijk waarbij vochtigheid van de mucosae, capillaire vullingstijd, huidturgor, hartfrequentie, polsslag en urineproductie worden geëvalueerd en long- en hartauscultatie worden uitgevoerd (Davis, 2001; Connally, 2002). Dit om de mate van rehydratatie op te volgen en circulatoire overload te vermijden. Een meer objectieve parameter hiervoor is de centraal veneuze druk (CVP), welke initieel zeer frequent dient te worden bepaald. Meten van de CVP vereist de plaatsing van een centraal veneuze katheter (Davis, 2001; Connally, 2002; Durkan, 2008). Ook intensieve monitoring van de bloedglucoseconcentratie en elektrolytengehaltes in het bloed is vereist en eenmaal daags dient tenslotte een urineonderzoek te worden uitgevoerd waarbij de aanwezigheid van glucose en ketonen wordt nagegaan (Connally, 2002; Durkan, 2008). Initieel kan bij bepaling met behulp van een urine reagent strip test een toename van de ketonurie worden vastgesteld omwille van de metabolisatie van BHA tot acetoacetaat (Connally, 2002).
3
PANCREATITIS
3.1
ETIOLOGIE
Feliene pancreatitis is een aandoening waarvoor bij meer dan 90% van de patiënten geen oorzaak kan worden gevonden (Mansfield en Jones, 2001a; Warman en Harvey, 2007). Meestal wordt deze als idiopathisch beschouwd, maar vermoedelijk spelen in deze gevallen bepaalde factoren zoals voeding, toxines, ischemie en duodenobiliaire reflux een rol (Mansfield en Jones, 2001a). Bij 10% van de patiënten kan de etiologie wel worden bepaald. Belangrijke oorzaken voor pancreatitis bij de kat zijn trauma, gastro-intestinale aandoeningen, organofosfaatintoxicatie en infectieuze agentia zoals Toxoplasma gondii, feliene infectieuze peritonitisvirus, feliene herpesvirus type 1 en feliene panleukopenievirus (Mansfield en Jones, 2001a; Warman en Harvey, 2007).
8
3.2
PATHOGENESE
Bepaalde initiërende factoren, die zoals hoger beschreven echter veelal niet gekend zijn, veroorzaken een verstoring van de mechanismes die de pancreas beschermen tegen inwerking van pancreasenzymen. Er treedt een premature activatie van trypsine op, waarna deze op zijn beurt andere pancreasenzymen gaat activeren (Mansfield en Jones, 2001a; Warman en Harvey, 2007). Deze veroorzaken vervolgens verschillende pathologische processen ter hoogte van de pancreas (Mansfield en Jones, 2001a; Warman en Harvey, 2007), bestaande uit inflammatie, bloeding, necrose van acinaire cellen en necrose van vetweefsel dat de pancreas omgeeft (Warman en Harvey, 2007). De proteases gaan vervolgens de circulatie bereiken, waar ze systemische complicaties van pancreatitis veroorzaken via activatie van complement, fibrinogeen, coagulatie en de kininecascade (Mansfield en Jones, 2001a; Warman en Harvey, 2007). Niet enkel proteases, maar ook andere factoren zoals platelet activating factor, vrije radicalen, stikstofoxide en cytokines dragen bij tot het optreden van de systemische complicaties (Warman en Harvey, 2007).
3.3
SYMPTOMEN
Pancreatitis is een aandoening waarbij voornamelijk aspecifieke symptomen zoals lethargie, anorexie en gewichtsverlies worden waargenomen, die bij respectievelijk 86%, 95% en 33% van de patiënten optreden (Gerhardt et al., 2001). Ook dehydratatie en hypothermie zijn vaak voorkomende klinische bevindingen, waarbij deze bij respectievelijk 92% en 68% van de patiënten konden worden aangetoond (Hill en Van Winkle, 1993). Vijfendertig procent van de katten met pancreatitis vertoont braken, 25% van de patiënten vertoont abdominale pijn en bij 23% van de patiënten kon een abdominale massa worden vastgesteld. Minder frequent voorkomende symptomen bij pancreatitis zijn diarree, dyspnee en ataxie (Hill en Van Winkle, 1993; Mansfield en Jones, 2001b; Warman en Harvey, 2007).
3.4
DIAGNOSE
Feliene pancreatitis werd in verschillende studies aangetoond een moeilijk te diagnosticeren aandoening te zijn, waarbij verschillende niet-invasieve en invasieve technieken kunnen worden aangewend. Bloedonderzoek vertoont voornamelijk aspecifieke afwijkingen, zoals een gestegen hematocriet, leukocytose
(62%),
gestegen
leverenzymes
zoals
alanine
aminotransferase
(ALT)
(24%),
hyperbilirubinemie (38%), hypercholesterolemie, hypocalcemie, hypomagnesiëmie en hypokaliëmie. Bij necrotiserende pancreatitis kon in 10% van de gevallen een milde hyperglycemie worden waargenomen (Gerhardt et al., 2001; Mansfield en Jones, 2001b), Bepaling van het amylase- en lipasegehalte in het bloed werd aangetoond een onvoldoende accurate methode voor de diagnose van pancreatitis bij de kat te vormen (Mansfield en Jones, 2001b; Warman en Harvey, 2007). Bepaling van felien trypsine-like immunoreactivity (fTLI) bleek een slechte correlatie
9
met histologische diagnose van feliene pancreatitis te vertonen en ook deze bepaling werd bijgevolg als weinig relevant beschouwd (Swift et al., 2000). De sensitiviteit en specificiteit van fTLI-bepaling voor het diagnosticeren van feliene pancreatitis bedroeg respectievelijk 80% en 75% (Forman et al., 2004). Recent werd de bepaling van felien pancreaslipase immunoreactivity (fPLI) voor gebruik bij de diagnose van feliene pancreatitis onderzocht. Forman et al. (2004) toonden aan dat fPLI-bepaling de meest gevoelige test is voor het diagnosticeren van feliene pancreatitis, waarbij de sensitiviteit bij milde acute (AP) en chronische pancreatitis (CP) 54% en bij matige tot ernstige AP en CP 100% bedroeg. De specificiteit van deze test bedroeg bij milde AP en CP 64% en bij matige tot ernstige AP en CP 100%.
Radiografie vormt een tweede niet-invasieve diagnostische techniek, maar bleek weinig gevoelig te zijn voor de diagnose van pancreatitis (Mansfield en Jones, 2001b; Warman en Harvey, 2007). Gerhardt et al. (2001) kon bij geen enkele kat pancreatitis diagnosticeren enkel op basis van de radiografische bevindingen.
Echografie daarentegen vormt een belangrijke niet-invasieve techniek voor diagnose van feliene pancreatitis, waarbij sensitiviteit en specificiteit voor de diagnose van feliene pancreatitis respectievelijk 80% en 88% bedroegen (Forman et al., 2004). Kenmerkende bevindingen voor acute pancreatitis bij echografie van het abdomen zijn een vergrote, hypoëchogene pancreas met hyperechogeniteit van het mesenterium, dilatatie van darmen (Hecht en Henry, 2007) en dilatatie van de galblaas (Warman en Harvey, 2007). Echografische bevindingen bij chronische pancreatitis omvatten een kleinere pancreas met variabele echogeniteit, aanwezigheid van een akoestische schaduw en dilatatie van de ductus pancreaticus (Hecht en Henry, 2007).
Definitieve diagnose van feliene pancreatitis kan echter nog steeds enkel op basis van histologisch onderzoek van het pancreasweefsel, via biopsie verkregen, worden gesteld. Nadelen van deze methode zijn echter het anesthesierisico en het lokaal voorkomen van pancreatitis waardoor een negatief biopsieresultaat niet sluitend is (Warman en Harvey, 2007). De Cock et al. (2007) toonde namelijk aan dat slechts in 57% van de gevallen van acute pancreatitis en in 52% van de gevallen van chronische pancreatitis, histopathologische veranderingen in zowel linker lob, corpus als rechter lob van de pancreas konden worden waargenomen.
3.5
BEHANDELING
Feliene pancreatitis is een aandoening waarvoor vaak geen specifieke therapie beschikbaar is. Behandeling bestaat vooral uit het wegnemen van risicofactoren zoals obesitas en vetrijke voeding en uit ondersteunende maatregelen, waarbij vloeistoftoediening, nutritionele ondersteuning en analgesie de hoekstenen vormen (Mansfield en Jones, 2001b; Warman en Harvey, 2007).
10
Vloeistoftherapie bij patiënten met feliene pancreatitis bestaat uit kristalloïde oplossingen zoals Ringer lactaat of NaCl 0,9%-oplossing, waarbij de vereiste infusiesnelheid wordt berekend op basis van de aanwezige dehydratatie, onderhoudsbehoefte en eventuele bijkomende verliezen (Warman en Harvey, 2007).
Nutritionele ondersteuning vormt een tweede belangrijk onderdeel van de behandeling van feliene pancreatitis (Mansfield en Jones, 2001b; Warman en Harvey, 2007), omwille van het feit dat langdurige anorexie onder andere tot de ontwikkeling van hepatische lipidose leidt wat de prognose negatief beïnvloedt. Bij afwezigheid van braken kan onmiddellijk een enterale voeding worden opgestart, waarbij stimulatie van de eetlust erg belangrijk is. Dit kan door middel van het geven van aandacht aan de kat, eventueel gecombineerd met toediening van eetluststimulantia zoals cyproheptadine en diazepam. Deze laatste wordt echter minder frequent aangewend, omwille van het risico op ontstaan van hepatische necrose. Bij aanhoudende anorexie is sondevoeding via een nasooesofagale sonde, oesofagostomie, gastrostomie of jejunostomie vereist (Warman en Harvey, 2007).
Pancreatitis kan een zeer pijnlijke aandoening zijn, waardoor analgesie een zeer belangrijk onderdeel van de behandeling vormt. Bij deze patiënten worden hiervoor best opioïde analgetica zoals buprenorfine of morfine aangewend (Warman en Harvey, 2007).
Bij
brakende
patiënten
kunnen
anti-emetica
worden
toegediend,
waarbij
onder
andere
metoclopramide, maropitant en mirtazapine kunnen worden aangewend. Metoclopramide kan hierbij parenteraal als bolus of als constant rate infusion worden toegediend. Maropitant is op dit moment enkel geregistreerd voor gebruik bij de hond, nog niet voor gebruik bij de kat. Mirtazapine is een stof met adrenerge en serotonerge werking en werd voorheen als antidepressivum in de humane geneeskunde aangewend. Recent wordt mirtazapine ook bij de kat als anti-emeticum gebruikt (Warman en Harvey, 2007). Ook gastroprotectieve geneesmiddelen kunnen worden aangewend bij patiënten met pancreatitis. Warman en Harvey (2007) verkozen hierbij het gebruik van ranitidine.
Bij langdurige anorexie en pancreatitis kan tenslotte ook vitamine B12-supplementatie aangewezen zijn (Warman
en
Harvey,
2007).
Pancreatitis
kan namelijk
tot
het
ontstaan
van
exocriene
pancreasinsufficiëntie leiden met een tekort aan ‘intrinsieke factor’ en verhindering van resorptie van vitamine B12 ter hoogte van de darm als gevolg. Een symptomatische behandeling van feliene pancreatitis kan echter verdere inflammatie en optreden van fibrose, die optreden bij chronische pancreatitis, niet tegengaan (Warman en Harvey, 2007).
11
CASUÏSTIEK
1
SIGNALEMENT
De patiënt betreft Gustaaf, een 9 jaar oude mannelijk gecastreerde Europese Korthaar.
2
ANAMNESE
Sinds 2,5 maanden merkten de eigenaars lethargie, hematemesis, hematoschezie, polyurie en polydipsie, partiële anorexie en aanzienlijk gewichtsverlies bij Gustaaf op. Gustaaf werd hiervoor bij de eigen dierenarts aangeboden, waar een bloed- en urineonderzoek werden uitgevoerd. Uit het bloedonderzoek bleek de aanwezigheid van hyperglycemie (22 mmol/l), leukocytose en een stijging van de leverenzymes. Het urine-onderzoek toonde glucosurie en ketonurie aan. Op basis van deze bevindingen werd bij de kat een vermoedelijke diagnose van diabetes met ketose gesteld. Hij werd bij de dierenarts gehospitaliseerd en behandeld met infuustherapie en insuline. Verdere insulinetherapie thuis werd na deze behandeling niet opgestart, maar gedurende een korte periode bleef de toestand van Gustaaf goed, waarbij eetlust en drankopname waren genormaliseerd. Twee maanden voor presentatie op de faculteit deed de kat het klinisch echter opnieuw slechter, waarbij de eigen dierenarts opnieuw werd geconsulteerd. Het bloedonderzoek werd herhaald en daaruit bleek de aanwezigheid van een leukocytose, milde anemie en hyperglycemie (23,9 mmol/l). ®
Enkele dagen later werd een therapie met insuline (Caninsulin 1 IE tweemaal per dag (BID)) ingesteld. Deze dosis werd later verhoogd tot uiteindelijk 2,8 IE BID, waarna Gustaaf echter meer lethargisch werd en ook de glycemie opnieuw steeg. De eigen dierenarts vermoedde omwille hiervan de aanwezigheid van insulineresistentie. Ter uitsluiting van de ziekte van Cushing werd de cortisolcreatinine ratio van de urine bepaald (4). Sinds 1 week voor presentatie op de faculteit vertoonde de kat ook een plantigrade gang en opnieuw een uitgesproken lethargie.
3
LICHAMELIJK ONDERZOEK
Bij aanbieden op de faculteit was de kat erg apathisch, zwak en mager. Zijn lichaamsgewicht was 4 kg, waarbij een lichaamsconditiescore van 2/10 werd geschat. Gustaaf vertoonde diepliggende ogen, een sterk vertraagde huidturgor en plakkerige, lichtroze tot mild icterische mucosae. De capillaire vullingstijd (CVT) bedroeg 2 seconden. De hartfrequentie bedroeg 144 slagen per minuut en de femorale pols was matig geslagen. De ademhalingsfrequentie bedroeg 24 ademhalingen per minuut met een normaal ademhalingstype en normale longauscultatie. Op het moment van aanbieden bedroeg de lichaamstemperatuur van Gustaaf 36,5°C. Bij buikpalpatie voelde het abdomen soepel aan en er kon geen opzetting van de perifere lymfeknopen worden vastgesteld.
12
4
PROBLEEMLIJST
4.1
LICHAMELIJK ONDERZOEK
De kat vertoonde erge apathie en zwakte, milde bradycardie (144 slagen/min), een matig geslagen pols, hypothermie, een verlengde CVT, plakkerige mucosae, diepliggende ogen, verminderde huidturgor, icterische mucosae en gewichtsverlies.
4.2
ANAMNESE EN BEVINDINGEN VAN DE EERSTELIJNSDIERENARTS
De kat vertoonde polyurie en polydipsie, partiële anorexie en plantigrade gang. Er werd bovendien hyperglycemie, gestegen leverenzymes, glucosurie en ketonurie bij de kat waargenomen. Voor de bespreking wordt voor deze laatste tekenen naar de bespreking van de resultaten van het bloed- en urineonderzoek, uitgevoerd bij aanbieden van de patiënt, verwezen (tabel 1 en 2).
5
DIFFERENTIAALDIAGNOSE
5.1
ASPECIFIEKE KLACHTEN
Erge apathie en zwakte, bradycardie, matig geslagen pols, hypothermie en mild verlengde CVT wijzen bij gecombineerd voorkomen op de aanwezigheid van shock. Diepliggende ogen, plakkerige mucosae en een verminderde huidturgor zijn indicatief voor de aanwezigheid van uitgesproken dehydratatie. Gezien de aanwezige dehydratatie en voorgeschiedenis van polyurie, leek een hypovolemische shock de meest waarschijnlijke vorm van shock bij deze kat te zijn.
5.2
POLYURIE/POLYDIPSIE
Polyurie met compensatorische polydipsie (Pu/Pd) wordt bij de kat in de meeste gevallen door een beperkt aantal aandoeningen veroorzaakt, met name diabetes mellitus, chronische nierinsufficiëntie en feliene hyperthyroïdie (Rand, 2006). De meest waarschijnlijke verklaring voor de bij deze patiënt aanwezige Pu/Pd was, gezien de resultaten van de reeds uitgevoerde laboratoriumonderzoeken, diabetes mellitus. Chronische nierinsufficiëntie is een bij oudere katten frequent voorkomende aandoening (Lappin, 2001), maar bij het bloedonderzoek bij Gustaaf kon geen azotemie worden aangetoond. Polyurie/polydipsie kan bij deze aandoening echter reeds in een vroeg stadium worden waargenomen, wanneer nog geen azotemie in het bloedonderzoek kan worden vastgesteld. Een beginnende chronische nierinsufficiëntie kon bij deze kat bijgevolg aanwezig zijn, maar vormde geen verklaring voor alle waargenomen symptomen. De aanwezigheid van acute nierinsufficiëntie zou in dit geval deze bijkomende symptomen echter wel kunnen verklaren. Feliene hyperthyroïdie veroorzaakt, in tegenstelling tot wat bij deze patiënt werd vastgesteld, meestal polyfagie en hyperactiviteit (Rand, 2006) en was bijgevolg een weinig waarschijnlijke oorzaak voor de symptomen bij deze kat.
13
Apathische hyperthyroïdie kon deze symptomen echter wel verklaren (Daminet, 2011a). Centrale diabetes insipidus is een zeldzame aandoening, die voornamelijk bij jonge katten wordt vastgesteld en bovendien met erge Pu/Pd gepaard gaat in afwezigheid van bijkomende symptomen (Daminet, 2011b). Primaire polydipsie zou een mogelijke verklaring voor de aanwezige Pu/Pd kunnen vormen, maar ook deze was, omwille van de voorgeschiedenis en de afwezigheid van veranderingen in de leefomgeving van de kat, een weinig waarschijnlijke oorzaak. In ernstige gevallen kan ook leverinsufficiëntie Pu/Pd bij de kat veroorzaken. Omwille van de aanwezige icterus en de stijging van de leverenzymes in het bloedonderzoek van de eerstelijnsdierenarts kon een leverziekte bij Gustaaf nog niet worden uitgesloten, maar was weinig waarschijnlijk de oorzakelijke aandoening voor alle klachten bij deze patiënt. Tot slot kan Pu/Pd bij de kat ook worden veroorzaakt door hypercalcemie, hyperadrenocorticisme, hypoadrenocorticisme en nefrogene diabetes insipidus. Deze aandoeningen vormden echter een zeer weinig waarschijnlijke oorzaak voor de klachten bij deze patiënt, omdat deze ziekten bij de kat relatief zeldzaam voorkomen.
5.3
PLANTIGRADE GANG
Plantigrade gang kan worden veroorzaakt door orthopedische problemen zoals een ruptuur van het ligamentum plantare longum of een (partiële) ruptuur van de achillespees, maar is bij de kat vaak een uiting van perifere neuropathie ten gevolge van diabetes mellitus (Bagley et al., 2006). Deze aandoening was, omwille van de voorgeschiedenis van deze patiënt, de meest waarschijnlijke oorzaak voor de aanwezige plantigrade gang. Andere oorzaken voor plantigrade gang bij de kat zijn sacrocaudale dysgenesis, sphyngomyelinosis, lesies ter hoogte van ruggenmergsegmenten L6-S1, ischemische neuropathie, myasthenia gravis, polymyositis, hypokaliëmie en hyperthyroïdie (Shelton, 1999).
6
DIAGNOSTISCH EN THERAPEUTISCH PLAN
Omwille van de slechte algemene klinische toestand van de kat diende, vooraleer verder diagnostisch onderzoek werd uitgevoerd, initiële stabilisatie te gebeuren. Na aanbieden werd hiervoor onmiddellijk ®
infuustherapie opgestart, waarbij colloïden-boli (Tetraspan 6%) en NaCl 0,9%-infuus werden toegediend ter behandeling van de aanwezige hypovolemie en dehydratatie. Omwille van de aanwezige hypothermie diende de kat bovendien te worden opgewarmd.
Omwille van de slechte algemene klinische toestand van de kat en de vermoedelijke voorgeschiedenis van DKA, werd tijdens de initiële stabilisatie een volledig bloed- en urineonderzoek uitgevoerd, wat toeliet een algemeen beeld van de toestand van de verschillende organen bij deze patiënt te verkrijgen. Ter bevestiging van DKA werd ook een bloedgasanalyse uitgevoerd, wat bij de eerstelijnsdierenarts nog niet was gebeurd. Om onderliggende oorzaken voor het ontstaan van DKA bij de kat op te sporen, werden bij het bloedonderzoek bijkomend fPLI-bepaling en testen voor de aanwezigheid FIV en FeLV aangevraagd. Ter evaluatie van de aanwezigheid van een
14
urineweginfectie als onderliggende oorzaak voor DKA werd naast een algemeen urineonderzoek bijkomend een urinecultuur aangevraagd. Naast een bloed- en urineonderzoek werd na de initiële stabilisatie ook een echografie van het abdomen en radiografieën van de thorax uitgevoerd. Dit enerzijds om eventueel andere aanwezige oorzaken voor de symptomen van Gustaaf aan te tonen, maar anderzijds voornamelijk ter evaluatie van onderliggende oorzaken voor het ontstaan van DKA, zoals tumorale processen, pancreatitis en pyelonefritis.
7
RESULTATEN EN BESPREKING
7.1
BLOED- EN URINEONDERZOEK
Tabel 1: Bloedonderzoek bij aanbieden.
INTERN Leukocyten Lymfocyten Monocyten Neutrofielen Eosinofielen Basofielen Hematocriet (%) Erythrocyten Hemoglobine (g/dl) Reticulocyten (K/µl) %reticulocyten MCV (fl) RDW (%) MCHC (g/dl) MCH (pg) PLT (K/µl) Albumine (g/l) Albumine/globuline AF (U/l) ALT (U/l) Ureum (mmol/l) Creatinine (µmol/l) Globuline (g/l) Glucose (mmol/l) TP (g/l) Totaal bilirubine (µmol/l)
Gemeten waarde
Referentiewaarde
28,42x109/l 1,61x109/l 1,09x109/l 25,44x109/l 0,14x109/l 0,14x109/l 35 7,44x1012/l 11,4 41,7 0,6 47 23,3 32,6 15,3 14 36 0,9 25 298 12,5 175 42 26,34 78 23
2,87 – 17,02 0,92 – 6,88 0,05 – 0,67 1,48 – 10,29 0,17 – 1,57 0,01 – 0,26 30,3 – 52,3 6,54 – 12,2 9,8 – 16,2 3 – 50 35,9 – 53,1 15 – 27 28,1 – 35,8 11,8 – 17,3 151 – 600 23 – 39 14 – 111 12 – 130 5,7 – 12,9 71 – 212 28 – 51 3,95 – 8,84 57 – 89 0 – 15
Gemeten waarde
Referentiewaarde
Na (mmol/l) K (mmol/l) Cl (mmol/l) P (mmol/l) Ca (mmol/l) Cit-PT (sec) Cit-aPTT (sec)
151 4,4 110 1,29 1,83 23 98
150 – 165 3,5 – 5,8 112 – 129 1 – 2,42 1,95 – 2,83 15 - 22 65 – 199
Bloedgasanalyse Veneuze pH Veneuze pCO2 (mmHg) Veneuze HCO3 (mmol/l) Anion gap (mmol/l) BE (mmHg)
7,00 21,0 4,7 38 -24,6
7,31 – 7,42 32,0 – 49,0 20,0 – 29,0 12 - 24 -4 - +4
FIV FeLV
Negatief Negatief
Extern labo Protrombinetijd (sec) aPTT (sec) Fibrinogeen (mg/dl) D-dimeren (mg/l)
13,3 12,6 163 0,39
5,0 – 11,0 10,0 – 20,0 100 – 460 0,00 – 0,50
Cholesterol (mg/dl) Triglyceriden (mg/dl) fPLI (µg/l)
187 276 3,9
65 – 190 10 – 100 0,1 – 3,5
Probleemlijst: erge hyperglycemie, uitgesproken acidemie, gestegen fPLI, gestegen ALT, matige leukocytose, erge thrombocytopenie, hyperbilirubinemie, hypertriglyceridemie, hypochloremie en hypocalcemie.
De aanwezigheid van hyperglycemie bij bloedonderzoek bij de kat kon fysiologisch worden verklaard door postprandiale bloedname of door de aanwezigheid van stresshyperglycemie bij uitgevaste dieren. Echter ook een groot aantal aandoeningen kan hyperglycemie veroorzaken. De belangrijkste hierbij zijn diabetes mellitus, pancreatitis, hyperthyroïdie, hyperadrenocorticisme, chronische
15
nierinsufficiëntie, acromegalie en hyperglucagonemie. Ook exogene toediening van bepaalde geneesmiddelen zoals corticosteroïden, progestagenen en adrenaline kan echter hyperglycemie bij de kat veroorzaken (Rios en Ward, 2008). Bij deze patiënt kon een ernstige hyperglycemie worden vastgesteld, waardoor stresshyperglycemie als enige verklaring minder waarschijnlijk was. Urineonderzoek bevestigde bij deze patiënt de aanwezigheid van glucosurie, die zelden bij stresshyperglycemie wordt waargenomen vanwege de kortstondige aanwezigheid hiervan. Bij Gustaaf werd de aanwezige hyperglycemie zeer waarschijnlijk voornamelijk door een ongecontroleerde diabetes mellitus veroorzaakt.
De aanwezigheid van acidemie in combinatie met een sterk negatieve base-excess (BE) en verlaagd bicarbonaatgehalte wezen op de aanwezigheid van uitgesproken metabole acidose. Het lage CO2gehalte in het veneuze bloed was hierbij indicatief voor een poging van de patiënt tot respiratoire compensatie (Ford en Mazzaferro, 2012). De anion gap wordt bepaald door de hoeveelheid ongemeten kationen en anionen in het bloed, en bevindt zich onder normale omstandigheden tussen 12 en 24. Een gestegen anion gap wijst op de aanwezigheid van een metabole acidose, veroorzaakt door ofwel diabetes ketoacidose, lactaat acidosis, ethyleenglycolintoxicatie of nierinsufficiëntie (Ford en Mazzaferro, 2012). Op basis van de anamnese en het bloed- en urineonderzoek kon de metabole acidose bij deze kat door de aanwezigheid van diabetes ketoacidose worden verklaard.
Stijging van de ALT-waarde wordt veroorzaakt door lekkage van intracellulaire enzymes bij schade van de hepatocyten en is bij de kat steeds significant. Een gestegen ALT-waarde is bijgevolg indicatief voor de aanwezigheid van leverschade, die primair zoals bij acute hepatitis, hepatisch trauma, lipidose, neoplasie en cirrhose (Ford en Mazzaferro, 2012) of secundair ten gevolge van een systemische ziekte kan optreden. Bij Gustaaf werd het gestegen ALT-gehalte in het bloed vermoedelijk door leverschade veroorzaakt, secundair aan diabetes mellitus. Ook de aanwezigheid van icterische mucosae en de milde hyperbilirubinemie ondersteunden de vaststelling van hepatopathie bij deze patiënt.
Een stijging van fPLI is, zoals hoger beschreven, een sensitieve en specifieke diagnostische test voor pancreatitis bij de kat.
Het bloedonderzoek bij aanbieden toonde tenslotte een ernstige thrombocytopenie aan. Ter uitsluiting van de aanwezigheid van labofouten of thrombocytenaggregaten diende vervolgens een bloeduitstrijkje te worden onderzocht. Bij deze kat konden hierbij geen aggregaten worden waargenomen, maar werden ongeveer 20 thrombocyten per veld (100x) geteld, wat de aanwezigheid van een echte thrombocytopenie uitsloot.
16
Tabel 2: Urineonderzoek bij aanbieden. Gemeten waarde
Referentiewaarde
Keto Diabur-Test 5000 Glucose (g/dl) Glucose (mmol/l) Ketonen (mg/dl)
5 278 50
negatief negatief negatief
Eiwit (strookje) Glucose (strookje)
Positief Positief
negatief negatief
Urinesediment WBC (/µl) RBC (/µl) Plaatepitheelcellen (/µl) Hyaliene cilinders Pathologische cilinders Kristallen Gisten
40 7 2 Negatief Negatief Negatief Negatief
<23 <15 <13
Andere pH USG Aceton Hemoglobine Urobilinogeen Bilirubine Nitrieten Eiwit (mg/l) Eiwit/creatinine Glucose (mg/dl) Glucose (mmol/l) Creatinine (mg/dl) Creatinine (µmol/l)
Gemeten waarde Vetdruppels 5,0 1,017 Positief Spoor Spoor Spoor Negatief 759 1,65 1616 89,688 46 4066,40
Bacteriologie
Negatief
Referentiewaarde 4,5 – 7,0 1,015 – 1,035
0 – 140 <0,40 6 – 20 0,333 – 1,110
Probleemlijst: glucosurie, ketonurie, proteïnurie, milde pyurie.
De aanwezigheid van glucosurie en ketonurie werd zowel met behulp van de teststrip als bij laboanalyse aangetoond (tabel 2), waarbij deze laatste de bevindingen met de teststrip bevestigde. De aanwezigheid van glucosurie en ketonurie waren indicatief voor diabetes ketoacidose.
De aanwezige proteïnurie bij deze patiënt kon, omwille van de verhoogde eiwit-creatinine ratio, als significant worden beschouwd. Bij katten met diabetes mellitus is proteïnurie een frequent voorkomende bevinding (Al-Ghazlat et al., 2011) en wordt vaak door urineweginfectie veroorzaakt (Bailiff et al., 2006). De aanwezigheid van een negatieve urinecultuur bij deze patiënt maakte de aanwezigheid van pyelonefritis als onderliggende oorzaak voor de aanwezige DKA minder waarschijnlijk. Gezien de milde pyurie, en het feit dat pyelonefritis niet uitgesloten kan worden op basis van één negatieve urinecultuur, was pyelonefritis echter nog niet met zekerheid uit te sluiten.
7.2
ECHOGRAFIE ABDOMEN
Bij abdominale echografie bij deze patiënt werd een vergrote, hyperechogene lever met afgeronde randen, maar homogeen parenchym vastgesteld. Ook werd bilaterale renomegalie waargenomen (4,8 cm), waarbij de renale vorm echter geen abnormaliteiten vertoonde. De pancreas was glad, maar mild hypoëchogeen en mild verdikt (linker lob: 1,1 cm; corpus: 0,9 cm), waarbij de randen van de pancreas moeilijk af te lijnen waren en de ductus pancreaticus opvallend aanwezig was. Een geassocieerde steatitis kon echter niet worden waargenomen. Ter hoogte van de galblaas, galwegen, milt, maag, darmen, blaas, bijnieren en lymfeknopen werden geen afwijkingen gevonden.
Aan de hand van de echografische bevindingen ter hoogte van de pancreas in combinatie met de gestegen fPLI bij deze patiënt werd een vermoedelijke diagnose van chronische pancreatitis gesteld.
17
De echografische afwijkingen ter hoogte van de lever konden veroorzaakt worden door verschillende hepatopathieën, waarbij hepatische lipidose, hepatitis of vacuolaire hepatopathie de meest waarschijnlijke pathologieën waren. Er kon worden besloten dat de echografische afwijkingen bij deze kat vermoedelijk werden veroorzaakt door diabetes mellitus, pancreatitis en secundaire ontwikkeling van een leveraandoening, waarbij hepatische lipidose de meest waarschijnlijke was.
7.3
RADIOGRAFIE THORAX
Op dit onderzoek werden geen abnormaliteiten vastgesteld. Uitlokkende oorzaken voor DKA werden hierbij dus niet geïdentificeerd.
8
DIAGNOSE
De combinatie van de anamnese, de klinische presentatie en de aanwezigheid van hyperglycemie, metabole acidose, glucosurie en ketonurie bij deze patiënt wezen op de aanwezigheid van diabetes ketoacidose. De echografische bevindingen en fPLI-waarde wezen bovendien op de aanwezigheid van pancreatitis. Gustaaf werd bijgevolg gediagnosticeerd met diabetes ketoacidose en pancreatitis.
9
THERAPIE
9.1
DAG 1
Omwille van de slechte algemene klinische toestand van Gustaaf werd, zoals hoger beschreven, initiële stabilisatie van de kat met infuustherapie uitgevoerd. Na diagnose van DKA werd verdere infuustherapie bestaande uit NaCl 0,9%-infuus opgestart, in combinatie met een constant rate infusion ®
®
van regular insuline (Humiline ). De CRI van Humiline werd op basis van de resultaten van de regelmatig uitgevoerde bloedglucosemetingen aangepast. Omwille van de absolute hypokaliëmie bij patiënten met DKA, hoewel initieel vaak nog niet zichtbaar bij bloedonderzoek, werd onmiddellijk kaliumchloride via het NaCl 0,9%-infuus toegediend via CRI. Omwille van de zeer lage pH-waarde van het bloed (7,0) werd ook natriumbicarbonaatsupplementatie opgestart.
Feliene pancreatitis wordt, zoals hoger beschreven, voornamelijk symptomatisch behandeld, waarbij infuustherapie, analgesie en nutritionele ondersteuning de hoekstenen vormen. Infuustherapie werd bij deze patiënt reeds opgestart ter behandeling van DKA. Om het braken tegen te gaan werd ®
®
maropitant (Cerenia ) toegediend en als analgeticum werd buprenorfine (Vetergesic ) toegediend. Ter ®
bescherming van de maagmucosa werd de kat bovendien met ranitidine (Zantac ) behandeld. Omwille van het feit dat Gustaaf anorexie vertoonde en dat zowel bij behandeling van DKA als pancreatitis het erg belangrijk is dat de patiënt gaat eten, werd een voedingsadvies specifiek voor deze patiënt opgesteld. Een urinesonde ter opvolging van de urineproductie werd bij deze patiënt niet aangebracht.
18
’s Avonds werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd waarbij enkel een bloedgasanalyse werd uitgevoerd en de elektrolytengehaltes werden bepaald (tabel 3). Tabel 3: Bloedonderzoek enkele uren na de start van de therapie. Gemeten waarde
Referentiewaarde
7,23
7,31 – 7,42
K (mmol/l)
Veneuze pCO2 (mmHg)
19
32,0 – 49,0
BE (mmHg)
-19
-4 - +4
Na (mmol/l)
151
150 – 165
Veneuze pH
Gemeten waarde
Referentiewaarde
3
3,5 – 5,8
Cl (mmol/l)
107
112 – 129
P (mmol/l)
0,79
1 – 2,42
Probleemlijst: acidemie, hypokaliëmie, hypochloremie, hypofosfatemie.
Uit deze bevindingen bleek de nog steeds aanwezige metabole acidose met respiratoire compensatie. In tegenstelling tot het initiële bloedonderzoek kon bij dit bloedonderzoek bijkomend hypokaliëmie en hypofosfatemie worden vastgesteld. Beide bevindingen konden worden verklaard door het opstarten van de insulinetherapie bij deze patiënt. Insuline veroorzaakt op cellulair niveau namelijk een uitwisseling tussen kalium- en waterstofionen waardoor een initieel niet merkbaar kaliumtekort na opstarten van de insulinetoediening duidelijk wordt. Fosfaatsupplementatie wordt pas opgestart wanneer het fosfaatgehalte in het bloed lager dan 0,5-0,6 mmol/l is en werd op dit moment bijgevolg nog niet opgestart. Uit dit bloedonderzoek bleek wel reeds een gunstige reactie van de patiënt op de ingestelde therapie. Verderzetten van de therapie was bijgevolg aangewezen.
9.2
DAG 2
Op dag 2 was Gustaaf beduidend alerter dan de dag van aanbieden. Ook het algemeen lichamelijk onderzoek vertoonde geen afwijkingen. Een milde dehydratatie was echter nog steeds aanwezig, maar was reeds duidelijk verminderd in vergelijking met de dag voordien. Infuustherapie bleef ongewijzigd en bestond uit NaCl 0,9% gesupplementeerd met kaliumchloride en glucose 5%. De CRI ®
van Humiline werd opnieuw aangepast op basis van de resultaten van de regelmatig uitgevoerde bloedglucosemetingen. Er werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd (tabel 4). Tabel 4: Bloedonderzoek één dag na aanbieden. Gemeten waarde
Gemeten Referentiewaarde
waarde
Referentiewaarde
ALT (U/l)
301
12 – 130
Aniongap (mmol/l)
32
12 - 24
Creatinine (µmol/l)
124
71 – 212
Na (mmol/l)
145
150 - 165
2,7
3,5 – 5,8
Veneuze pH
7,29
7,31 – 7,42
K (mmol/l)
Veneuze pCO2 (mmHg)
30
32,0 – 49,0
Cl (mmol/l)
107
112 – 129
20,0 – 29,0
P (mmol/l)
0,57
1 – 2,42
Veneuze HCO3 (mmol/l)
13,3
19
Probleemlijst:
gestegen
aniongap,
acidemie,
gestegen
ALT,
hyponatriëmie,
hypokaliëmie,
hypochloremie en hypofosfatemie.
Bovenstaande afwijkingen in het bloedonderzoek wezen op een nog steeds bestaande metabole acidose met respiratoire compensatie, maar deze was reeds sterk verbeterd ten gevolge van de ingestelde therapie. Ook de elektrolytenafwijkingen waren nog steeds aanwezig. Voortzetten van de behandeling
met
bijkomende
fosfaatsupplementatie
was
in
dit
geval
aangewezen.
Natriumbicarbonaatsupplementatie werd op basis van deze bevindingen echter stopgezet.
Ter behandeling van de aanwezige pancreatitis werd Gustaaf verder behandeld met buprenorfine ®
®
®
®
(Vetergesic ), ranitidine (Zantac ), maropitant (Cerenia ) en amoxicilline-clavulaanzuur (Augmentin ). Op dag 2 werd bovendien een aangepaste nutritionele ondersteuning opgestart waarbij Gustaaf 7 maal per dag 10 gram van een smakelijk en energierijk dieet, rijk aan antioxidanten (Royal Canin ®
Recovery ) werd toegediend.
‘s Avonds werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd (tabel 5). Tabel 5: Bloedonderzoek op dag 2 (’s avonds). Gemeten waarde
Referentiewaarde
Gemeten waarde
Referentiewaarde
Na (mmol/l)
145
150 - 165
Cl (mmol/l)
111
112 – 129
K (mmol/l)
2,9
3,5 – 5,8
P (mmol/l)
0,5
1 – 2,42
Probleemlijst: hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypochloremie en hypofosfatemie.
De aanwezige elektrolytenafwijkingen bleken uit dit bloedonderzoek nog steeds aanwezig te zijn. De ingestelde therapie werd bijgevolg aangehouden.
9.3
DAG 3
Op dag 3 was de klinische toestand van Gustaaf opnieuw beter dan de voorgaande dag. Bij het algemeen klinisch onderzoek konden geen afwijkingen worden vastgesteld en bij urineonderzoek bleek ook geen ketonurie meer aanwezig te zijn. Er werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd (tabel 6). Tabel 6: Bloedonderzoek op dag 3. Gemeten waarde
Referentiewaarde
Gemeten waarde
Referentiewaarde
Na (mmol/l)
154
150 – 165
Cl (mmol/l)
125
112 – 129
K (mmol/l)
3,3
3,5 – 5,8
P (mmol/l)
0,42
1 – 2,42
Probleemlijst: hypokaliëmie en hypofosfatemie.
20
Omwille van de nog steeds aanwezige hypokaliëmie en hypofosfatemie werd infuustherapie met NaCl ®
0,9% met kaliumchloride- en kaliumfosfaatsupplementatie behouden. Ook de CRI van Humiline werd aangehouden, waarbij deze opnieuw werd aangepast aan de resultaten van de regelmatig uitgevoerde bloedglucosemetingen.
De behandeling van pancreatitis bij deze patiënt werd op dag 3 ongewijzigd voortgezet. Gustaaf werd ®
®
®
nog steeds met buprenorfine (Vetergesic ), ranitidine (Zantac ), maropitant (Cerenia ) en amoxicilline®
clavulaanzuur (Augmentin ) behandeld. Als nutritionele ondersteuning werden opnieuw 7 maaltijden ®
Royal Canin Recovery toegediend.
9.4
DAG 4
Op dag 4 was Gustaaf opnieuw actiever dan de dag voordien en vertoonde ook geen zwakte meer. ’s Ochtends vertoonde Gustaaf bovendien terug een goede eetlust, waardoor werd beslist de glucose 5%-supplementatie stop te zetten. Er werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd, waarbij geen afwijkingen konden worden vastgesteld (tabel 7). Bij het urineonderzoek kon bovendien noch glucosurie, noch ketonurie worden waargenomen. Tabel 7: Bloedonderzoek op dag 4. Gemeten waarde
Referentiewaarde
156
150 - 165 3,5 – 5,8
Na (mmol/l) K (mmol/l)
3,7
Gemeten waarde
Referentiewaarde
Cl (mmol/l)
127
112 – 129
P (mmol/l)
1,12
1 – 2,42
Omwille van de genormaliseerde kalium- en fosfaatgehaltes werd supplementatie van deze ®
elektrolyten stopgezet. Behandeling met NaCl 0,9%-infuus en Humiline
CRI werd daarentegen
aangehouden, waarbij deze laatste opnieuw werd aangepast op basis van de resultaten van regelmatig uitgevoerde bloedglucosemetingen. ®
Naast de insulinetherapie werd de kat nog steeds verder behandeld met buprenorfine (Vetergesic ), ®
®
®
ranitidine (Zantac ), maropitant (Cerenia ) en amoxicilline-clavulaanzuur (Augmentin ). Nutritionele ondersteuning bestond nog steeds uit 7 maaltijden per dag, waarbij de hoeveelheid echter verhoogd werd. 9.5
DAG 5
Op dag 5 was Gustaaf opnieuw alert en op het lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek waren geen afwijkingen meer aanwezig. Omwille van de goede eetlust van de kat werd de infuustherapie verder ®
afgebouwd en werd reeds 1 katheter verwijderd. De intraveneuze Humiline -toediening werd ®
bovendien vervangen door subcutane toediening van 2 IE insuline glargine (Lantus ) tweemaal per dag.
21
Naast de insulinetherapie werd de kat zoals de voorbije dagen verder behandeld met buprenorfine ®
®
®
®
(Vetergesic ), ranitidine (Zantac ), maropitant (Cerenia ) en amoxicilline-clavulaanzuur (Augmentin ).
9.6
DAG 6
Op dag 6 was Gustaaf alert, had opnieuw een goede eetlust en vertoonde geen afwijkingen op lichamelijk onderzoek, waardoor hij niet meer in de intensieve zorgenafdeling hoefde te blijven. ®
Infuustherapie werd volledig stopgezet en de kat werd enkel nog met insuline glargine (Lantus ) behandeld. ®
Verdere behandeling van de patiënt bestond uit ranitidine (Zantac ) en amoxicilline-clavulaanzuur ®
(Clavubactin ).
9.7
DAG 7
Op dag 7 was Gustaaf voldoende hersteld en liet zijn klinische toestand het toe naar huis te gaan. ®
Verdere nabehandeling bestond uit amoxicilline-clavulaanzuur (Clavubactin ) peroraal gedurende 3 ®
dagen en 1,5 IE insuline glargine (Lantus ) BID subcutaan, waarbij zich 12 uren tussen beide injecties dienden te bevinden. Zowel voor patiënten met diabetes mellitus als pancreatitis is ook het dieet zeer belangrijk. Er werd aangeraden de kat initieel Hill’s i/d feline korrels, maaltijdzakje of blik te geven, omwille van het feit dat dit een gastro-intestinale voeding is met een laag vetgehalte. Dit met betrekking tot de aanwezige pancreatitis. Wanneer de diabetes mellitus en pancreatitis bij deze kat gecontroleerd waren, kon worden overgeschakeld op Hill’s w/d. Voor deze patiënt is het zeer belangrijk dat hij een goede eetlust vertoont, omdat een slechte eetlust in combinatie met insulinetoediening tot hypoglycemie kan leiden.
10
PROGNOSE
De prognose voor deze patiënt was, omwille van de onderliggende pancreatitis als oorzaak voor DKA, gereserveerd. De aanwezigheid van acute en/of chronische pancreatitis zoals bij deze kat zorgt namelijk voor een moeilijke controle van diabetes mellitus, waardoor opnieuw optreden van DKA, zelfs met een goed opgevolgde insulinetherapie, mogelijk blijft. De eigenaars van deze patiënt waren echter bereid thuis bloedglucosedagcurves op te stellen, waardoor ernstige afwijkingen van de bloedglucoseconcentratie en gevaar voor het opnieuw optreden van DKA sneller kunnen worden onderkend en bijgevolg een snellere interventie mogelijk werd.
22
BESPREKING
Het geval van Gustaaf betreft een eerder typisch geval van DKA als endocrien spoedgeval, waarbij de patiënt ook in hypovolemische shock werd aangeboden.
Het signalement van deze patiënt is karakteristiek voor het optreden van diabetes mellitus, die voornamelijk bij oudere, gecastreerde katers voorkomt. De belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van diabetes mellitus type 2 werden aangetoond leeftijd, geslacht, castratie, fysieke inactiviteit en obesitas te zijn (Appleton et al., 2001; McCann et al., 2007; Prahl et al., 2007). Diabetes ketoacidose wordt voornamelijk bij recent gediagnosticeerde katten of katten met een onderliggende, insulineresistentie veroorzakende aandoening zoals pancreatitis waargenomen. Om deze reden is, om opstarten van een optimale therapie mogelijk te maken, verder onderzoek na diagnose van DKA noodzakelijk. Bij de patiënt in deze casus was diabetes mellitus recent gediagnosticeerd en onvoldoende gecontroleerd, maar de aanwezigheid van een uitlokkende oorzaak kon nog niet worden uitgesloten, waardoor bijkomend onderzoek ook in dit geval werd uitgevoerd: algemeen bloed- en urineonderzoek, fPLI-bepaling, testen voor FIV en FeLV, echografie van het abdomen, radiografie van de thorax en urinecultuur. Deze onderzoeken toonden bij Gustaaf de aanwezigheid van pancreatitis als onderliggende/concurrente oorzaak aan.
Pancreatitis wordt beschouwd als zijnde een stressvolle aandoening leidend tot een verhoogde productie van diabetogene hormonen, op die manier het ontstaan van DKA bevorderend. Verschillende humane studies konden een verband tussen acute pancreatitis en diabetes ketoacidose aantonen, maar welk van beide aandoeningen initieel optreedt, bleef onduidelijk (Nair en Pitchumoni, 1997; Nair et al., 2000). Idiopathische pancreatitis als oorzaak voor het optreden van DKA wordt beschouwd als een theoretische mogelijkheid, maar Nair en Pitchumoni (1997) stelden vast dat bij de meeste patiënten eerder de bij DKA optredende hypertriglyceridemie verantwoordelijk is voor het ontstaan van acute pancreatitis. Tot heden werden enkel humane studies uitgevoerd om het verband tussen DKA en pancreatitis te onderzoeken. Eenzelfde verband zou ook bij de kat aanwezig kunnen zijn, maar werd nog niet aangetoond. Goossens et al. (1998) kon de aanwezigheid van chronische pancreatitis wel bij 62,5% van de patiënten gestorven ten gevolge van DKA aantonen. Een verband tussen pancreatitis en diabetes mellitus werd bij de kat reeds aangetoond, waarbij de aanwezigheid van acute en/of chronische pancreatitis bij 51,4% van de diabetische katten bij autopsie werd vastgesteld. Diabetes mellitus kan door pancreatitis worden veroorzaakt ten gevolge van, een met deze aandoening gepaard gaand, verlies van β-cellen ter hoogte van de endocriene pancreas (Goossens et al., 1998; Rand et al., 2004).
Bij DKA kunnen een uitgesproken hyperglycemie in combinatie met elektrolytenafwijkingen worden vastgesteld. Opvallend hierbij is echter de initiële aanwezigheid van normale kalium- en fosfaatgehaltes in het bloed, ondanks de totale depletie van deze elektrolyten. Pas na opstarten van de
insulinetherapie
worden
deze
afwijkingen
duidelijk.
Een
dergelijk
verloop
van
de
23
elektrolytengehaltes kon ook bij deze patiënt worden waargenomen, waardoor in deze casus kaliumsupplementatie onmiddellijk werd opgestart. Fosfaatsupplementatie werd pas na aantonen van hypofosfatemie opgestart. Voor beiden werden de in de literatuur beschreven stoffen, kaliumchloride en kaliumfosfaat, aangewend.
Voor het stellen van de diagnose van DKA is, zoals hoger beschreven, aantonen van hyperglycemie, metabole acidose, glucosurie en ketonurie vereist. Bijgevolg is hierbij ook het uitvoeren van een bloedgasanalyse noodzakelijk, wat ook bij deze patiënt gebeurde. In deze casus werden hierbij de karakteristieke afwijkingen waargenomen. Naast hyperglycemie en elektrolytenafwijkingen in het bloed, kan bij DKA ten gevolge van erge dehydratatie en hypoperfusie van de weefsels ook een verhoogde lactaatproductie optreden (O’Brien, 2010), waarbij stijging van D-lactaat in het serum optreedt. Diabetes ketoacidose werd aangetoond sterker gecorreleerd te zijn met stijging van D-lactaat dan met hyperglycemie (Christopher et al., 1995). Het lactaatgehalte in het bloed werd bij deze kat echter niet gemeten. In de literatuur wordt als laatste ook het frequent voorkomen van een gestegen ALT-waarde in het bloed bij katten met DKA beschreven, voornamelijk als gevolg van hepatische lipidose (O’Brien, 2010). Ook bij deze patiënt kon deze afwijking worden waargenomen, hoewel er geen fijne naald aspiraten genomen werden om het voorkomen van hepatische lipidose te bevestigen.
Bij het initiële urineonderzoek konden bij Gustaaf glucosurie en ketonurie, vermoedelijk omwille van het reeds gevorderde stadium van de aandoening, zowel door de teststrip als door labo-analyse worden aangetoond. In een vroeg stadium van DKA is het mogelijk dat de teststrip een vals negatief resultaat geeft, omdat deze test slechts een semikwantitatieve test is op basis van een nitroprussidereactie en bijgevolg enkel acetoacetaat en aceton in de urine opspoort, hoewel BHA 75 tot 90% van de ketonlichamen bij DKA uitmaakt (Kerl, 2001; O’Brien, 2010). Hoe meer uitgesproken de aanwezige metabole acidose, hoe groter de concentratie BHA (O’Brien, 2010; Stojanovic en Ihle, 2011) en bijgevolg hoe sterker de aanwezige ketonurie wordt onderschat (Stojanovic en Ihle, 2011). De initieel vals negatieve resultaten worden later, bij omzetting van BHA tot acetoacetaat, positief. Zeugswetter en Pagitz (2009) stelden bovendien de aanwezigheid van een renale drempel voor acetoacetaat vast, waarbij positieve resultaten met de urine reagent strip test enkel werden verkregen bij concentratie van het ketonlichaam hoger dan 4 mmol/l. Bij urinaire excretie van ketonlichamen spelen bovendien ook renale functie en hydratatietoestand een rol, waardoor de urine reagent strip test, in vergelijking met bepaling van BHA-concentratie in het plasma (Stojanovic en Ihle, 2011), een minder betrouwbare methode voor het diagnosticeren van diabetes ketoacidose vormt. Stojanovic en Ihle (2011) toonden aan dat de urine reagent teststrip niet enkel voor detectie van ketonen in urine, maar ook in het plasma kan worden aangewend en hierbij bovendien een hogere sensitiviteit vertoont. Bij deze patiënt was reeds een gevorderd stadium van DKA aanwezig, waardoor de teststrip ook positief was voor aanwezigheid van ketonen in de urine, maar bij patiënten in het initiële stadium kan aanwending van de teststrip op plasma eerder aangewezen zijn.
24
In deze casus werd een klassieke behandeling van DKA opgestart, bestaande uit infuustherapie, intraveneuze toediening van snelwerkend insuline en kaliumsupplementatie. Karakteristiek bij deze patiënt was de, zoals in de literatuur beschreven, initiële afwezigheid van hypokaliëmie, die pas na opstarten van de insulinetherapie duidelijk werd. Om deze reden werd supplementatie bij deze patiënt onmiddellijk opgestart, ondanks een normaal kaliumgehalte in het bloed bij aanbieden. Ook werd ®
intensieve monitoring bij deze patiënt uitgevoerd, waarbij de CRI van Humiline en de toediening van glucose werden aangepast naargelang de resultaten van de bloedglucosebepalingen. Eenmaal de patiënt opnieuw een goede eetlust vertoonde, werden de infuustherapie en supplementatie van elektrolyten afgebouwd om uiteindelijk te worden stopgezet en over te schakelen op subcutane ®
toediening van langer werkend insuline (Lantus ). Het plaatsen van een centraal veneuze katheter bij patiënten met DKA wordt aangeraden, omdat dit meer nauwkeurige bloeddrukmeting toelaat en het herhaaldelijk afnemen van bloed eenvoudiger maakt (Davis, 2001; Connally, 2002; Durkan, 2008). Nadelen van een centraal veneuze katheter zijn echter voornamelijk de invasiviteit van de plaatsing ervan en het infectiegevaar, waardoor een dergelijke katheter bij deze patiënt niet werd geplaatst.
Een bijkomend aandachtspunt bij de therapie in deze casus betrof de aanwezigheid van pancreatitis. De behandeling van deze aandoening vertoont vele raakpunten met de behandeling van DKA, met name infuustherapie en nutritionele ondersteuning, maar vereist bovendien toediening van analgetica en indien braken aanwezig is, ook anti-emetica. Analgesie werd bij deze patiënt bekomen met behulp ®
van buprenorfine (Vetergesic ), een opioïd analgeticum en bijgevolg sterk pijnstillend. Buprenorfine ®
(Vetergesic ) werd in de literatuur beschreven een goed product voor de aanwending bij feliene ®
pancreatitis te zijn. Omwille van het feit dat de kat braken vertoonde, werd maropitant (Cerenia ) ®
toegediend alsook ranitidine (Zantac ) ter gastroprotectie. Beide producten werden in de literatuur als verkozen producten voor aanwending bij feliene pancreatitis beschreven. Ter behandeling van de aanwezige pancreatitis, en gezien een pyelonefritis niet met zekerheid uit te sluiten was gezien de milde pyurie, werd de kat bijkomend met amoxicilline-clavulaanzuur behandeld. Het nut van behandeling met antibiotica bij honden en katten met pancreatitis wordt echter bediscussieerd (Warman en Harvey, 2007).
Bij snelle en goede controle van diabetes mellitus kunnen katten in remissie gaan, waarbij permanente insulinebehandeling niet langer nodig is. Sieber-Ruckstuhl et al. (2008) toonden aan dat ook na een episode van DKA remissie bij de kat mogelijk is, wat ervoor zorgt dat de prognose van DKA als primaire aandoening als eerder gunstig kan worden beschouwd. Bij secundair optreden van DKA ten gevolge van moeilijk te controleren onderliggende aandoeningen, zoals pancreatitis, is de prognose echter eerder gereserveerd, omwille van het moeilijker controleerbaar zijn van de diabetes mellitus. Hierdoor is de kans op remissie kleiner en blijft, ondanks optimale therapie, een groot risico voor het opnieuw optreden van DKA bestaan. Gebruik van een ketonometer bij deze patiënt zou bij deze gemotiveerde eigenaars een meerwaarde kunnen betekenen, omdat het een snelle opsporing
25
van DKA in het initiële stadium mogelijk maakt en bijgevolg een snelle interventie toelaat (Stojanovic en Ihle, 2011).
Enkele maanden na dit optreden van DKA werd Gustaaf opnieuw in spoed op de faculteit aangeboden, opnieuw met DKA gediagnosticeerd en succesvol behandeld. Dit bevestigt de blijvende moeilijke controle van diabetes mellitus bij de kat bij gelijktijdige aanwezigheid van pancreatitis. Verdere opvolging van deze patiënt toonde echter aan dat, ondanks de moeilijke controle van de aandoening, een goede levenskwaliteit voor de kat kon worden bekomen.
26
REFERENTIELIJST
Al-Ghazlat S.A., Langston C.E., Greco D.S., Reine N.J., May S.N., Shofer F.S. (2011). The Prevalence of Microalbuminuria and Proteinuria in Cats with Diabetes Mellitus. Topics in Companion Animal Medicine 26, 154-157. Appleton D.J., Rand J.S., Sunvold G.D. (2001). Insulin sensitivity decreases with obesity, and lean cats with low insulin sensitivity are at greatest risk of glucose intolerance with weight gain. Journal of Feline Medicine and Surgery 3, 211-228. Bagley R.S., Rand J., King T., Campbell F. (2006). The cat with generalized weakness. In: Rand J. (Editor) Problem-based Feline Medicine, Elsevier Ltd., Oxford, p. 941-975. Bailiff N.L., Nelson R.W., Feldman E.C., Westropp J.L., Ling G.V., Jang S.S., Kass P.H. (2006). Frequency and Risk Factors for Urinary Tract Infection in Cats with Diabetes Mellitus. Journal of Veterinary Internal Medicine 20, 850-855. Baral R.M., Little S.E. (2011). Endocrinology. In: Little S. (Editor) The Cat, Saunders Elsevier Inc., Philadelphia, p. 547-642. Christopher M.M., Broussard J.D., Fallin C.W., Drost N.J., Peterson M.E. (1995). Increased serum DLactate Associated With Diabetic Ketoacidosis. Metabolism 44, 287-290. Connally H.E. (2002). Critical Care Monitoring Considerations for the Diabetic Patient. Clinical Techniques in Small Animal Practice 17, 73-78. Daminet S. (2011a). Hyperthyroïdie en schildkliertumoren. In: Algemene en aanvullende geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren, Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 62-67. Daminet S. (2011b). Differentiaal diagnose van polyurie en polydipsie bij hond en kat. In: Algemene en aanvullende geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren, Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 73-76. Davis H. (2001). Endocrine Emergency – Diabetic Ketoacidosis. Veterinary Technician 22, 14-21. De Cock H.E.V., Forman M.A., Farver T.B., Marks S.L. (2007). Prevalence and Histopathologic Characteristics of Pancreatitis in Cats. Veterinary Pathology 44, 39-49. Durkan S. (2008). Endocrine emergencies. Proceedings of CVC, San Diego, Verenigde Staten (oct 1). Ford R.B., Mazzaferro E.M. (2012). Laboratory Diagnosis and Test Protocols. In: Ford R.B., Mazzaferro E.M. (Editors) Kirk and Bistner’s Handbook of Veterinary Procedures and Emergency Treatment, 9th edition, Saunders Elsevier Inc., St. Louis, Missouri, p. 554-634. Forman M.A., Marks S.L., de Cock H.E.V, Hergesell E.J., Wisner E.R., Baker T.W., Kass P.H., Steiner J.M., Williams D.A. (2004). Evaluation of Serum Feline Pancreatic Lipase Immunoreactivity and Helical Computed Tomography versus Conventional Testing for the Diagnosis of Feline Pancreatitis. Journal of Veterinary Internal Medicine 18, 807-815. Goossens M.M.C, Nelson R.W., Feldman E.C., Griffey S.M. (1998). Response to insulin treatment and survival in 104 cats with diabetes mellitus (1985-1995). Journal of Veterinary Internal Medicine 12, 1-6.
27
Greco D.S. (2006). Diabetes Mellitus. In: Fathman L., Gower J. (Editors) Saunders Manual of Small Animal Practice, 3rd edition, Saunders Elsevier Inc., St. Louis, Missouri, p. 376-389. Gerhardt A., Steiner J.M., Williams D.A., Kramer S., Fuchs C., Janthur M., Hewicker-Trautwein M., Nolte I. (2001). Comparison of the Sensitivity of Different Diagnostic Tests for Pancreatitis in Cats. Journal of Veterinary Internal Medicine 15, 329-333. Hecht S., Henry G. (2007). Sonographic Evaluation of the Normal and Abnormal Pancreas. Clinical Techniques in Small Animal Practice 22, 115-121. Hill R.C., Van Winkle T.J. (1993). Acute Necrotizing Pancreatitis and Acute Suppurative Pancreatitis in the Cat – A Retrospective Study of 40 Cases (1976-1989). Journal of Veterinary Internal Medicine 7, 25-33. Kerl M.E. (2001). Diabetic Ketoacidosis: Pathophysiology and Clinical and Laboratory Presentation. Compendium 23, 220-229. Lappin M.R. (2001). Polyuria and Polydipsia: Overview and Diagnostic Plan. In: Lappin M.R. (Editor) Feline Internal Medicine Secrets, Hanley & Belfus Inc., Philadelphia, p. 181-183. Lund E. (2011). Epidemiology of feline diabetes mellitus. Veterinary Focus 21, 17-18. Mansfield C.S., Jones B.R. (2001a). Review of feline pancreatitis part one: the normal feline pancreas, the pathophysiology, classification, prevalence and aetiologies of pancreatitis. Journal of Feline Medicine and Surgery 3, 117-124. Mansfield C.S., Jones B.R. (2001b). Review of feline pancreatitis part two: clinical signs, diagnosis and treatment. Journal of Feline Medicine and Surgery 3, 125-132. McCann T.M., Simpson K.E., Shaw D.J., Butt J.A., Gunn-Moore D.A. (2007). Feline diabetes mellitus in the UK: the prevalence within an insured cat population and a questionnaire-based putative risk factor analysis. Journal of Deline Medicine and Surgery 9, 289-299. Nair S., Pitchumoni C.S. (1997). Diabetic Ketoacidosis, Hyperlipidemia, and Acute Pancreatitis: The Enigmatic Triangle. American Journal of Gastroenterology 92, 1560-1561. Nair S., Yadav D., Pitchumoni C.S. (2000). Association of Diabetic Ketoacidosis and Acute Pancreatitis: Observations in 100 Consecutive Episodes of DKA. The American Journal of Gastroenterology 95, 2975-2800. O’Brien M.A. (2010). Diabetic Emergencies in Small Animals. The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice 40, 317-333. Prahl A., Guptill L., Glickman N.W., Tetrick M., Glickman L.T. (2007). Time trends and risk factors for diabetes mellitus in cats presented to veterinary teaching hospitals. Journal of Feline Medicine and Surgery 9, 351-358. Rand J. (1999). Current understanding of feline diabetes: Part 1, pathogenesis. Journal of Feline Medicine and Surgery 1, 143-153. Rand J. (2006). The cat with polyuria and polydipsia. In: Rand J. (Editor) Problem-based Feline Medicine, Elsevier Ltd., Oxford, 231-260. Rand J.S., Fleeman L.M., Farrow H.A., Appleton D.J., Lederer R. (2004). Canine and Feline Diabetes Mellitus: Nature or Nurture?. The Journal of Nutrition 134, 2072S-2080S.
28
Rand J.S., Marshall R.D. (2005). Diabetes Mellitus in Cats. The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice 35, 211-224. Reusch C. (2011). Feline diabetes mellitus. Veterinary Focus 21, 9-16. Rios L., Ward C. (2008). Feline Diabetes Mellitus: Pathophysiology and Risk Factors. Compendium 30, 1-7.Lund E. (2011). Epidemiology of feline diabetes mellitus. Veterinary Focus 21, 17-18. Scott-Moncrieff J.C. (2010). Insulin Resistance in Cats. The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice 40, 241-257. Shelton G.D. (1999). Diagnosis of Neuromuscular Diseases. Lecture Notes The District of Columbia Academy of Veterinary Medicine Inc. Internetreferentie: http://www.dacvm.org/dec99.htm (geconsulteerd op 28 januari 2013). Sieber-Ruckstuhl N.S., Kley S., Tschuor F., Zini E., Ohlerth S., Boretti F.S., Reusch C.E. (2008). Remission of Diabetes Mellitus in Cats with Diabetic Ketoacidosis. Journal of Veterinary Internal Medicine 22, 1326-1332. Stojanovic V., Ihle S. (2011). Role of beta-hydroxyburyric acid in diabetic ketoacidosis: a review. The Canadian Veterinary Journal 52, 426-430.Weaver K.E., Rozanski E.A., Mahony O.M., Chan D.L., Warman S., Harvey A. (2007). Feline pancreatitis: current concepts and treatment guidelines. In Practice 29, 470-477. Swift N.C., Marks S.L., MacLachlan N.J., Norris C.R. (2000). Evaluation of serum feline trypsin-like immunoreactivity for the diagnosis of pancreatitis in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 217, 37-42. Warman S., Harvey A. (2007). Feline pancreatitis: current concepts and treatment guidelines. In Practice 29, 470-477. Zeugswetter F., Pagitz M. (2009). Ketone measurements using dipstick methodology in cats with diabetes mellitus. Journal of Small Animal Practice 50, 4-8.
29
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2012-2013
ATYPISCHE ZIEKTE VAN CUSHING
door
Valentine SCHOTTE
Promotor: Dr. A. Hrovat Medepromotor: Prof. Dr. S. Daminet
Casusbespreking in het kader van de Masterproef
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
VOORWOORD
Ik zou graag enkele mensen bedanken die door hun steun en begeleiding geholpen hebben bij het tot stand komen van deze casusbespreking. In de eerste plaats zou ik hierbij graag mijn promotor Dr. A. Hrovat bedanken voor het begeleiden en meermaals nalezen en verbeteren van deze casusbespreking. Er werd daarbij telkens motiverende en opbouwende kritiek gegeven, wat mij stimuleerde om mij erg voor dit werk in te zetten. Ook mijn medepromotor Prof. Dr. S. Daminet zou ik graag bedanken voor het nalezen en verbeteren van deze bespreking. Verder zou ik graag iedereen bedanken die mij doorheen de hele studie onvoorwaardelijk gesteund heeft, wat geholpen heeft door te zetten wanneer het wat moeilijker ging.
VOORWOORD INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING ..................................................................................................................................................................... p.1 INLEIDING ............................................................................................................................................................................... p.2 LITERATUURSTUDIE............................................................................................................................................................... p.3 1
Hyperadrenocorticisme .................................................................................................................................................... p.3
1.1
Indeling ............................................................................................................................................................................ p.3
1.1.1 Hypofyseafhankelijk hyperadrenocorticisme .................................................................................................................... p.3 1.1.2 Bijnierafhankelijk hyperadrenocorticisme ......................................................................................................................... p.3 1.1.3 Iatrogeen hyperadrenocorticisme ..................................................................................................................................... p.3 1.1.4 Atypisch hyperadrenocorticisme ...................................................................................................................................... p.3 1.2
Klinische tekenen............................................................................................................................................................. p.5
1.3
Diagnose
..................................................................................................................................................................... p.5
1.3.1 Laboratoriumonderzoek ................................................................................................................................................... p.5 1.3.2 Screeningstesten ............................................................................................................................................................. p.6 1.3.2.1 Urine cortisol/creatinine ratio......................................................................................................................................... p.6 1.3.2.2 Lage dosis dexamethasone suppressietest................................................................................................................... p.6 1.3.2.3 ACTH-stimulatietest ...................................................................................................................................................... p.7 1.3.2.4 Medische beeldvorming ................................................................................................................................................ p.8 1.3.3 Differentiatietesten ........................................................................................................................................................... p.8 1.3.3.1 Lage dosis dexamethasone suppressietest................................................................................................................... p.8 1.3.3.2 Urine cortisol/creatinine ratio + orale hoge dosis dexamethasone suppressietest ......................................................... p.8 1.3.3.3 Hoge dosis dexamethasone suppressietest .................................................................................................................. p.9 1.3.3.4 Medische beeldvorming ................................................................................................................................................ p.9 1.3.4 Diagnose atypisch hyperadrenocorticisme ..................................................................................................................... p.10 1.4
Therapie ....................................................................................................................................................................... p.10
1.4.1 Chirurgische resectie ..................................................................................................................................................... p.10 1.4.2 Radiatietherapie............................................................................................................................................................. p.11 1.4.3 Medicamenteuze therapie .............................................................................................................................................. p.11 1.4.3.1 Trilostane (Vetoryl®) .................................................................................................................................................... p.12 1.4.3.2 Mitotane (Lysodren®) .................................................................................................................................................. p.13 1.4.3.3 Ketoconazole (Nizoral®) .............................................................................................................................................. p.13 1.4.3.4 L-deprenyl (Selegiline®) .............................................................................................................................................. p.14 1.4.3.5 Aromatase enzym inhibitoren...................................................................................................................................... p.14 1.4.3.6 Etomidaat ................................................................................................................................................................... p.14 1.4.3.7 Aminoglutethimide ...................................................................................................................................................... p.14 1.4.3.8 Methylprednisolone of prednisone .............................................................................................................................. p.15 1.5
Prognose ....................................................................................................................................................................... p.15
CASUSBESPREKING ........................................................................................................................................................... p.17 1
Signalement................................................................................................................................................................... p.17
2
Anamnese en lichamelijk onderzoek .............................................................................................................................. p.17
3
Probleemlijst .................................................................................................................................................................. p.17
4
Differentiaaldiagnose ..................................................................................................................................................... p.17
5
Bespreking differentiaaldiagnose ................................................................................................................................... p.18
5.1
Polyurie/polydipsie ......................................................................................................................................................... p.18
5.2
Gestegen leverenzymes ................................................................................................................................................ p.20
6
Diagnostisch plan .......................................................................................................................................................... p.22
7
Resultaten en bespreking .............................................................................................................................................. p.23
7.1
Bloedonderzoek ............................................................................................................................................................. p.23
7.1.1 Differentiaaldiagnose ..................................................................................................................................................... p.23 7.1.2 Bespreking differentiaaldiagnose ................................................................................................................................... p.24
7.1.2.1 Mild gestegen ALT ...................................................................................................................................................... p.24 7.1.2.2 Thrombocytose ........................................................................................................................................................... p.24 7.2
Urineonderzoek ............................................................................................................................................................. p.24
7.2.1 Differentiaaldiagnose ..................................................................................................................................................... p.24 7.2.2 Bespreking differentiaaldiagnose ................................................................................................................................... p.25 7.2.2.1 Proteïnurie .................................................................................................................................................................. p.25 7.2.2.2 Bilirubinurie ................................................................................................................................................................. p.26 7.3
Echografie abdomen ...................................................................................................................................................... p.26
8
Diagnose ....................................................................................................................................................................... p.27
9
Therapie ....................................................................................................................................................................... p.27
10
Opvolging ...................................................................................................................................................................... p.28
10.1 Eerste controlebezoek ................................................................................................................................................... p.28 10.1.1 Anamnese en lichamelijk onderzoek ........................................................................................................................... p.28 10.1.2 Probleemlijst ............................................................................................................................................................... p.28 10.1.3 Differentiaaldiagnose .................................................................................................................................................. p.28 10.1.3.1 Pu/Pd ...................................................................................................................................................................... p.28 10.1.3.2 Comedonen en hyperpigmentatie ............................................................................................................................ p.28 10.1.4 Bespreking differentiaaldiagnose ................................................................................................................................ p.29 10.1.4.1 Pu/Pd ...................................................................................................................................................................... p.29 10.1.4.2 Comedonen en hyperpigmentatie ............................................................................................................................ p.29 10.1.5 Diagnostisch plan ....................................................................................................................................................... p.29 10.1.6 Resultaten en bespreking ........................................................................................................................................... p.30 10.2
Tweede controlebezoek .............................................................................................................................................. p.30
10.2.1 Histopathologisch onderzoek leverbiopten .................................................................................................................. p.30 10.2.2 Diagnose en therapie .................................................................................................................................................. p.30 10.3
Derde controlebezoek ................................................................................................................................................. p.31
10.3.1 Anamnese .................................................................................................................................................................. p.31 10.3.2 Bepaling van cortisolprecursoren na ACTH-stimulatie................................................................................................. p.31 10.3.3 Diagnose .................................................................................................................................................................... p.31 10.3.4 Therapie ..................................................................................................................................................................... p.31 BESPREKING ....................................................................................................................................................................... p.32 Bijlage I: Bloedonderzoek bij de doorverwijzende dierenarts ................................................................................................... p.36 Bijlage II: Bloedonderzoek bij aanbieden op de faculteit .......................................................................................................... p.36 Bijlage III: Urineonderzoek bij aanbieden op de faculteit.......................................................................................................... p.37 Bijlage IV: Cytologie lever en milt ............................................................................................................................................ p.38 Bijlage V: Resultaten urine cortisol/creatinine ratio .................................................................................................................. p.38 Bijlage VI: Resultaten lage dosis dexamethasone suppressietest............................................................................................ p.38 Bijlage VII: Bloedonderzoek 3 weken na start van de therapie ................................................................................................ p.39 Bijlage VIII: Resultaten leverbiopsie ........................................................................................................................................ p.39 Bijlage IX: Resultaten ACTH-stimulatietest (cortisol en cortisolprecursoren)............................................................................ p.39 REFERENTIELIJST ................................................................................................................................................................ p.40
SAMENVATTING
De atypische ziekte van Cushing is een erg controversieel begrip en zou een endocriene aandoening zijn, die net als de typische ziekte van Cushing optreedt ten gevolge van de aanwezigheid van een hypofyse- en/of bijniertumor. De aandoening zou net als de typische ziekte van Cushing voornamelijk bij oudere honden voorkomen, waarbij ook een predispositie voor kleine rassen aanwezig zou zijn. De klinische tekenen bij de atypische ziekte van Cushing kunnen gelijkaardig zijn aan de tekenen waargenomen bij de typische vorm van de aandoening, maar huidafwijkingen en reproductieve stoornissen worden frequenter waargenomen (Greco, 2007; Oliver, 2007; Peterson, 2007; Gilor en Graves, 2011; Kooistra en Galac, 2012). De pathogenese van deze aandoening alsook het bestaan van deze aandoening staat echter ter discussie (Behrend en Kennis, 2010).
Diagnose van atypisch hyperadrenocorticisme gebeurt op basis van de aanwezigheid van de, voor de ziekte van Cushing, kenmerkende klinische tekenen en bevindingen bij bloedonderzoek, maar de afwezigheid van positieve screeningstesten voor deze aandoening. Bevestiging zou vervolgens dienen te gebeuren door aantonen van verhoogde gehaltes van de geslachtshormonen in het bloed al dan niet na adrenocorticotropine-stimulatie. Bepaling van 17-hydroxyprogesteron als enige hormoon werd door bepaalde studies als voldoende aangetoond, hoewel andere studies bepaling van verschillende cortisolprecursoren aanraden (Ristic et al., 2002; Greco, 2007; Oliver, 2007; Cook, 2008; Graves, 2009; Behrend en Kennis, 2010).
De in deze casus besproken patiënt werd op de faculteit aangeboden omwille van de aanwezigheid van polydipsie, huidafwijkingen en onverklaarbare stijging van de leverwaarden. Een bloed- en urineonderzoek en abdominale echografie werden uitgevoerd waarbij hepatopathie en milde bilaterale adrenomegalie werden vastgesteld. Voor verdere diagnose werden de urine cortisol/creatinine ratio test en lage dosis dexamethasone suppressietest als screening voor de ziekte van Cushing uitgevoerd, maar deze leverden een negatief resultaat op. Ter opsporing van de oorzaak van de leverschade werd vervolgens histopathologisch onderzoek van leverbiopten uitgevoerd, waarbij de letsels echter opnieuw de aanwezigheid van hyperadrenocorticisme deden vermoeden. Omwille van het blijven bestaan van indicaties voor de aanwezigheid van hyperadrenocorticisme, maar de afwezigheid van positieve screeningstesten voor deze aandoening werden bloedstalen naar een gespecialiseerd laboratorium opgestuurd ter bepaling van het gehalte cortisolprecursoren in het bloed. Dit suggereerde de aanwezigheid van het atypisch hyperadrenocorticismesyndroom. De patiënt werd ®
vervolgens medicamenteus behandeld met behulp van trilostane (Vetoryl ).
1
INLEIDING
De ziekte van Cushing of hyperadrenocorticisme (HAC) is een bij de hond frequent voorkomende endocriene aandoening ten gevolge van neoplastische veranderingen ter hoogte van de hypofyse en/of de bijnier. De aandoening komt voornamelijk bij dieren van middelbare tot oudere leeftijd voor, waarbij de gemiddelde leeftijd bij de hypofyseafhankelijke vorm iets hoger ligt dan bij de bijnierafhankelijke vorm (Peterson, 2007; Kooistra en Galac, 2012). De ziekte van Cushing komt veel frequenter bij de hond dan bij de kat voor, waarbij de Poedel, Teckel, Boxer, Beagle en kleine terriërs gepredisponeerd lijken te zijn. De bijnierafhankelijke vorm treedt voornamelijk bij de teef op; voor de hypofyseafhankelijke vorm bestaat daarentegen geen geslachtspredispositie (Greco, 2007; Peterson, 2007). Typisch hyperadrenocorticisme wordt gekenmerkt door de productie van een overmatige hoeveelheid cortisol ter hoogte van de bijnieren met hypercortisolemie tot gevolg. Dit veroorzaakt vervolgens de, voor de deze aandoening kenmerkende, klinische tekenen en laboratoriumbevindingen (Greco, 2007; Peterson, 2007; Gilor en Graves, 2011; Kooistra en Galac, 2012).
De atypische ziekte van Cushing zou een zeldzame endocriene aandoening zijn, die in de literatuur ook als atypisch hyperadrenocorticisme, occult hyperadrenocorticisme of adrenaal geslachtshormoonovermaat wordt beschreven (Cook, 2008; Graves, 2009; Behrend en Kennis, 2010). De aandoening zou net als typisch HAC voornamelijk bij honden van middelbare tot oudere leeftijd voorkomen, waarbij de hypofyseafhankelijke vorm voornamelijk bij de Toy-poedel, Teckel, Boxer, Boston Terriër en Beagle wordt waargenomen. De bijnierafhankelijke vorm wordt dan weer voornamelijk bij de Toypoedel, Chowchow, Dwergkees en poolrassen aangetroffen (Greco, 2007; Cook, 2008). De atypische ziekte van Cushing kan net als typisch HAC worden veroorzaakt door een hypofyse- of bijniertumor, waarbij echter een verhoogde concentratie geslachtshormonen en geen verhoogde concentratie cortisol in het bloed kan worden aangetroffen. Definitieve diagnose vereist bijgevolg bepaling van cortisolprecursoren al dan niet na stimulatie met adrenocorticotroop hormoon (ACTH). In de literatuur worden slechts 14 gevallen beschreven waarbij atypisch HAC aanwezig zou kunnen zijn. Bovendien blijft de pathogenese van de aandoening tot heden onduidelijk en ontbreken accurate diagnostische testen, waardoor het bestaan van atypisch HAC sterk ter discussie staat. Omwille van onaangepaste referentiewaarden van de lage dosis dexamethasone suppressietest (LDDST) zouden gevallen van mild HAC en dieren met een hoge gevoeligheid voor cortisol vaak onterecht als atypisch HAC worden beschouwd. Ook gevallen van voedselafhankelijk HAC kunnen op dit moment onterecht als atypisch HAC worden beschouwd (Cook, 2008; Graves, 2009; Behrend en Kennis, 2010; Behrend et al., 2012).
In deze casusbespreking worden als eerste de verschillende types van hyperadrenocorticisme, het signalement en de klinische tekenen bij deze aandoening besproken, waarna de verschillende diagnostische mogelijkheden voor typisch en atypisch hyperadrenocorticisme bij de hond worden besproken. Vervolgens wordt de patiënt, Molly, een 10 jaar oude vrouwelijk gecastreerde Maltezer, besproken, die op de faculteit werd aangeboden en met een atypisch HAC-syndroom werd gediagnosticeerd.
2
LITERATUURSTUDIE
1
HYPERADRENOCORTICISME
1.1
INDELING
1.1.1
Hypofyseafhankelijk hyperadrenocorticisme
Hypofyseafhankelijk hyperadrenocorticisme is de meest frequent voorkomende vorm van de aandoening en wordt in 80 tot 85% van de gevallen van hyperadrenocorticisme waargenomen. De oorzaak voor deze vorm is in de meeste gevallen een adenoma van de corticotrope cellen ter hoogte van de pars distalis of intermedia van de hypofyse, met een overmatige productie van ACTH tot gevolg. Dit leidt tot bilaterale hyperplasie van de bijnier, wat op zijn beurt instaat voor de, bij de ziekte van Cushing optredende, overmatige productie van cortisol. In 10-15% van de gevallen betreft de hypofysetumor een tumor groter dan 10 mm diameter, wat als macroadenoma wordt beschouwd. In de overige gevallen betreft het een een tumor kleiner dan 10 mm diameter of microadenoma (Greco, 2007; Peterson, 2007; Gilor en Graves, 2011; Kooistra en Galac, 2012).
1.1.2
Bijnierafhankelijk hyperadrenocorticisme
Bijnierafhankelijk hyperadrenocorticisme wordt in 15-20% van de gevallen van hyperadrenocorticisme vastgesteld en wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van bijniertumoren, die meestal unilateraal optreden. In 50% van de gevallen zijn deze benigne, in 50% van de gevallen maligne. De bijniertumoren produceren cortisol, onafhankelijk van de invloed van ACTH (Greco, 2077; Peterson, 2007; Kooistra en Galac, 2012). Door suppressie van de ACTH-secretie ter hoogte van de hypofyse wordt door unilaterale bijniertumoren atrofie van de contralaterale bijnierschors veroorzaakt (Peterson, 2007).
1.1.3
Iatrogeen hyperadrenocorticisme
Een derde vorm van de ziekte van Cushing is iatrogeen hyperadrenocorticisme en wordt veroorzaakt door langdurige toediening of toediening van een te hoge dosis corticosteroïden. Net zoals bij bijnierafhankelijk hyperadrenocorticisme treedt, ten gevolge van suppressie van de ACTH-secretie ter hoogte van de hypofyse, atrofie van de contralaterale bijniercortex op (Peterson, 2007; Gilor en Graves, 2011).
1.1.4
Atypisch hyperadrenocorticisme
Atypisch hyperadrenocorticisme, in de literatuur ook beschreven als atypische ziekte van Cushing, occult
hyperadrenocorticisme
of
adrenaal
geslachtshormonenovermaat,
is
een
endocriene
3
aandoening, waarbij op basis van kenmerkende klinische symptomen en laboratoriumbevindingen de aanwezigheid van HAC wordt vermoed, maar de resultaten van screeningstesten voor deze aandoening normaal blijken te zijn (Cook, 2008; Graves, 2009; Behrend en Kennis, 2010).
Atypische hyperadrenocorticisme werd beschreven, net als klassiek HAC, zowel door een hypofysetumor als een bijniertumor te kunnen worden veroorzaakt (Greco, 2007) en wordt gekenmerkt door de afwezigheid van een cortisolovermaat en de aanwezigheid van verhoogde gehaltes geslachtshormonen in het bloed. De reden voor deze verschuiving van de hormonale productie ter hoogte van de bijnierschors kon nog niet worden aangetoond, maar een dedifferentiatie bij de bijnierschorstumoren wordt vermoed. Hierdoor worden niet langer cortisol, maar precursoren van deze molecule geproduceerd. Het feit dat ook hypofysetumoren atypisch HAC kunnen veroorzaken kan hierdoor echter niet worden verklaard (Figuur 1) (Cook, 2008; Graves, 2009; Behrend en Kennis, 2010).
Figuur 1: Steroïdogenese bij de hond (uit Monroe et al., 2012)
Niet enkel de reden voor de verschuiving van de steroïdogenese ter hoogte van de bijniercortex is ongekend, maar ook het mechanisme waarmee geslachtshormonen klinische tekenen, kenmerkend voor een cortisolovermaat veroorzaken, blijft tot op heden onduidelijk (Behrend en Kennis, 2010). Een mogelijke hypothese hiervoor bestaat uit de binding van progesteron op de glucocorticoïdreceptor, wat op die manier een stijging van het serum cortisolgehalte zou veroorzaken. Een tweede hypothese is een competitie van progesteron en cortisol voor de bindingseiwitten in het bloed, waardoor opnieuw een hogere concentratie cortisol in het bloed wordt veroorzaakt. Dit zou dan de klinische tekenen, kenmerkend voor klassiek HAC, die bij de atypische ziekte van Cushing optreden, kunnen verklaren (Behrend en Kennis, 2010).
4
1.2
KLINISCHE TEKENEN
Kenmerkende klinische tekenen voor de ziekte van Cushing zijn polyurie en compensatorische polydipsie (Pu/Pd), polyfagie, lethargie en obesitas. Ook abdominale distentie, spieratrofie en de aanwezigheid van huidafwijkingen zijn typische bevindingen bij deze aandoening, waarbij de huidafwijkingen de aanwezigheid van huidatrofie, comedonen, hyperpigmentatie, calcinosis cutis, pyodermie en seborrhee omvatten. Bij hyperadrenocorticisme worden ook frequent infecties van de urinewegen waargenomen, die echter meestal asymptomatisch verlopen. Bij lichamelijk onderzoek tenslotte kan bij deze patiënten ook frequent hepatomegalie worden opgemerkt (Greco, 2007; Peterson, 2007; Daminet, 2011a; Gilor en Graves, 2011; Kooistra en Galac, 2012).
De klinische tekenen waargenomen bij de atypische ziekte van Cushing zijn vermoedelijk het gevolg van de inwerking van geslachtshormonen op weefsels met receptoren voor deze molecules. Om deze reden kan bij deze aandoening een grote variëteit aan klinische tekenen worden waargenomen, die vaak sterk verschillen van deze waargenomen bij klassiek HAC bij de hond. Meest frequent worden dermatologische afwijkingen, zoals alopecie en hyperpigmentatie, alsook reproductieve stoornissen, zoals perianaal adenoma, clitorishypertrofie, testisatrofie, prostaathypertrofie en gedragsafwijkingen waargenomen (Greco, 2007; Oliver, 2007). De kenmerkende tekenen voor klassiek HAC zoals Pu/Pd, polyfagie en abdominale distentie worden bij de atypische ziekte van Cushing veel minder frequent waargenomen (Greco, 2007). Het vermoeden voor de aanwezigheid van deze aandoening is echter gebaseerd op de aanwezigheid van klinische tekenen en laboratoriumbevindingen kenmerkend voor typisch HAC, wat het opsporen van deze aandoening bijgevolg kan bemoeilijken (Cook, 2008; Graves, 2009; Behrend en Kennis, 2010).
1.3
DIAGNOSE
1.3.1
Laboratoriumonderzoek
Bloedonderzoek bij patiënten met de ziekte van Cushing wordt gekenmerkt door een stijging van alkalisch fosfatase (AF), wat bij 85-95% van deze dieren optreedt en voornamelijk het gevolg is van inductie van een isoenzyme van AF (Greco, 2007; Peterson, 2007; Ettinger en Feldman, 2010; Gilor en Graves, 2011; Kooistra en Galac, 2012). Bij 50% van de honden met hyperadrenocorticisme wordt ook een daling van het thyroxinegehalte waargenomen, wat als deel van het sick euthyroïd syndroom kan worden beschouwd (Greco, 2007; Kooistra en Galac, 2012). Frequent kunnen ook een stijging van
het
alanine
aminotransferasegehalte
(ALT),
milde
erythrocytose,
hyperglycemie,
hypercholesterolemie, een laag ureumgehalte, eosinopenie, lymfopenie en leukocytose zonder linksverschuiving worden vastgesteld (Greco, 2007; Peterson, 2007; Gilor en Graves, 2011). Bloedonderzoek bij patiënten met de atypische ziekte van Cushing wordt gekenmerkt door een verhoogde concentratie van AF en ALT, waarnaast ook frequent milde erythrocytose kan worden waargenomen. Net als bij klassiek HAC toont bloedonderzoek bij de atypische ziekte van Cushing ook
5
vaak een stressleukogram, gekenmerkt door eosinopenie, lymfopenie en leukocytose zonder linksverschuiving, alsook een afname van het gehalte thyroxine en triiodothyronine in de circulatie, wat ook bij deze aandoening door het euthyroïd sick syndroom kan worden verklaard (Greco, 2007).
Bij onderzoek van de urine bij klassiek HAC wordt, omwille van de aanwezige Pu/Pd, in de meeste gevallen isosthenurie waargenomen. Bij infectie van de urinewegen kan bovendien pyurie, bacteriurie en proteïnurie worden vastgesteld (Peterson, 2007; Gilor en Graves, 2011). Omwille van de afwezigheid van hypercortisolemie bij patiënten met atypisch HAC en het bijgevolg vaak afwezig zijn van Pu/Pd wordt bij urineonderzoek van deze honden, in tegenstelling tot klassiek HAC, geen laag urinair soortelijk gewicht vastgesteld (Greco, 2007).
1.3.2
Screeningstesten
1.3.2.1 Urine cortisol/creatinine ratio
Bepaling van de cortisol/creatinine (c/c) ratio in de urine van verdachte dieren is een screeningstest voor de ziekte van Cushing, die als voordeel heeft dat de test snel en niet-invasief is, maar toch een hoge accuraatheid voor de diagnose van deze aandoening heeft (Peterson, 2007; Kooistra en Galac, 2012). De sensitiviteit en specificiteit van deze test bedragen respectievelijk 100% en 20% (Ettinger en Feldman, 2010). Deze test is bijgevolg een zeer gevoelige screeningstest, maar heeft als nadeel dat ook aandoeningen die niet van de bijnier uitgaan ook een verhoogde cortisolsecretie met zich mee brengen op die manier een verhoogde urinaire c/c ratio en vals positieve resultaten veroorzakend (Gilor en Graves, 2011). Ook stress kan, door middel van verhoogde productie van cortisol door de bijnieren op die manier een verhoogde urinaire cortisolconcentratie veroorzakend, de resultaten van deze test beïnvloeden. Omwille hiervan dienen de urinestalen bij de eigenaar thuis te worden verzameld (Kooistra en Galac, 2012). Uitvoering van de urine c/c ratio test bestaat uit het opvangen van ochtendurine van de hond gedurende 2 opeenvolgende dagen, waarna de stalen bij de dierenarts worden bezorgd. Bij elk van beide stalen wordt de cortisol/creatinine ratio bepaald en wordt het gemiddelde van deze waarden berekend (Kooistra en Galac, 2012). De urine c/c ratio geeft een schatting van de adrenale cortisolproductie gedurende 24 uren, waardoor voor de fluctuaties van de cortisolconcentratie wordt gecorrigeerd
(Scott-Moncrieff,
2008;
Ettinger
en
Feldman,
2010;
Daminet,
2011a).
De
cortisolconcentratie in de urine wordt bovendien ten opzichte van de urinaire creatinineconcentratie berekend om op die manier de invloed van de urineconcentratie weg te werken (Ettinger en Feldman, 2010).
1.3.2.2 Lage dosis dexamethasone suppressietest
De lage dosis dexamethasone suppressietest (LDDST) is een sensitieve screeningstest voor de ziekte van Cushing, die gebaseerd is op de onderdrukking van de ACTH- en bijgevolg adrenale
6
cortisolsecretie ten gevolge van toediening van een lage dosis exogene glucocorticoïden bij gezonde dieren (Peterson, 2007; Scott-Moncrieff, 2008; Kooistra en Galac, 2012). Omwille van de afwezigheid van interferentie bij cortisolbepaling in het bloed, wordt hiervoor dexamethasone aangewend (ScottMoncrieff, 2008). De sensitiviteit van de LDDST bedraagt bij hypofyseafhankelijk HAC 90-95% en ongeveer 100% bij bijnierafhankelijk HAC. De specificiteit bedraagt daarentegen slechts 40-50%, waardoor deze test nooit als enige diagnostische techniek voor HAC mag worden aangewend (Ettinger en Feldman, 2010). De uitvoering van de LDDST bestaat uit een eerste bloedname, waarbij het plasma cortisolgehalte wordt bepaald en waarna 0,01 mg/kg dexamethasone intraveneus (IV) wordt toegediend. Acht uren na deze toediening wordt opnieuw een bloedstaal genomen, waarbij het plasma cortisolgehalte opnieuw wordt bepaald. Bij gezonde dieren veroorzaakt dexamethasonetoediening een suppressie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as met een daling van de cortisolconcentratie in het tweede bloedstaal tot gevolg. Omwille van de neoplastische veranderingen ter hoogte van de hypofyse of bijnier bij hyperadrenocorticisme treedt deze suppressie van de cortisolconcentratie in het bloed niet op. Een concentratie hoger dan 40 nmol/l bij deze staalname is bijgevolg indicatief voor de aanwezigheid van hyperadrenocorticisme (Scott-Moncrieff, 2008; Gilor en Graves, 2011; Kooistra en Galac, 2012).
1.3.2.3 ACTH-stimulatietest
De ACTH-stimulatietest is een snelle en gemakkelijk uit te voeren screenigstest voor de ziekte van Cushing, waarbij de reservecapaciteit van de bijnierschors wordt nagegaan. Deze test heeft als bijkomende voordelen minder te worden beïnvloed door stress en niet-adrenale aandoeningen alsook onderscheid tussen spontaan en iatrogeen HAC mogelijk te maken (Peterson, 2007; Scott-Moncrieff, 2008; Gilor en Graves, 2012; Kooistra en Galac, 2012). De sensitiviteit van de ACTH-stimulatietest bedraagt voor hypofyseafhankelijk HAC slechts 80-83% en voor bijnierafhankelijk HAC slechts 5763%. De specificiteit bedraagt 86-93%. Gebruik van de ACTH-stimulatietest als screeningstest voor HAC wordt dan ook niet aangeraden (Behrend et al., 2012). De uitvoering van de ACTH-stimulatietest bestaat uit een eerste bloedname en bepaling van het ®
cortisolgehalte in het plasma, waarna synthetisch ACTH (Synacthen ) wordt toegediend. Eén uur na toediening wordt opnieuw een bloedstaal genomen, waarbij het plasma cortisolgehalte opnieuw wordt bepaald (Gilor en Graves, 2011). Aanwezigheid van bijniertumoren bij bijnierafhankelijk HAC of bijnierhyperplasie bij hypofyseafhankelijk HAC leidt bij exogene toediening van ACTH tot hypersecretie van cortisol ter hoogte van de bijnier. Een sterke stijging van het cortisolgehalte in het tweede bloedstaal is hierbij indicatief voor de ziekte van Cushing (Scott-Moncrieff, 2008; Kooistra en Galac, 2012).
7
1.3.2.4 Medische beeldvorming
Door middel van medische beeldvormingstechnieken waaronder abdominale echografie, computer tomografie (CT) en magnetic resonance imaging (MRI) kan een indicatie worden verkregen voor de aanwezigheid van hyperadrenocorticisme. Dit enerzijds door evaluatie van de bijnieren, waarbij HAC kan worden vermoed wanneer uni- of bilaterale adrenomegalie (diameter groter dan 7,5 mm) wordt vastgesteld. Bilaterale adrenomegalie wijst hierbij op de aanwezigheid van de hypofyseafhankelijke vorm. Unilaterale adrenomegalie in combinatie met atrofie van de contralaterale bijnier wijst dan weer op de aanwezigheid van de bijnierafhankelijke vorm. Atrofie van de contralaterale bijnierschors wordt bij atypisch HAC echter niet waargenomen (Greco, 2007; Ettinger en Feldman, 2010; Kooistra en Galac, 2012). Anderzijds kan voor opsporen van HAC ook de hypofyse worden geëvalueerd, waarbij CT of MRI kunnen worden aangewend. Pituitaire macroadenoma kunnen door beide technieken in beeld worden gebracht. Pituitaire microadenoma daarentegen kunnen door CT enkel worden aangetoond bij voldoende omvang en gunstige lokalisatie van de neoplasie (Ettinger en Feldman, 2010).
1.3.3
Differentiatietesten
1.3.3.1 Lage dosis dexamethasone suppressietest
Naast als screeningstest te worden gebruikt kan de LDDST ook worden aangewend bij differentiatie tussen hypofyse- en bijnierafhankelijk HAC. Hierbij dient net als bij de screeningstest een eerste bloedstaal te worden genomen waarbij het cortisolgehalte wordt bepaald en waarna 0,01 mg/kg dexamethasone IV wordt toegediend. Bij aanwending van de LDDST als differentiatietest dient vier uren na deze toediening een bijkomend bloedstaal te worden genomen, waarbij het cortisolgehalte wordt bepaald. Een plasma cortisolgehalte op dit moment lager dan de helft van de concentratie gemeten in het eerste staal, in combinatie met een hogere cortisolconcentratie 8 uren na de dexamethasonetoediening wijst op de aanwezigheid van de hypofyseafhankelijke vorm van HAC. De onderdrukking van de ACTH-secretie die optrad ten gevolge van de dexamethasonetoediening wordt hierbij namelijk overtroffen (Ettinger en Feldman, 2010; Gilor en Graves, 2011; Kooistra en Galac, 2012). Ook een cortisolgehalte in zowel het tweede als derde staal lager dan 50% van het gehalte in het eerste staal is echter diagnostisch voor de hypofyseafhankelijke vorm van HAC. Een stijging van de cortisolconcentratie in het tweede en derde staal is diagnostisch voor HAC, maar laat geen verdere differentiatie toe (Ettinger en Feldman, 2010).
1.3.3.2 Urine cortisol/creatinine test + orale hoge dosis dexamethasone suppressietest
Het bepalen van de urinaire c/c ratio kan niet alleen als screeningstest, maar ook als differentiatietest worden aangewend indien na de tweede staalname drie maal 0,1 mg/kg dexamethasone peroraal wordt toegediend telkens met een interval van 8 uren. De ochtend van de volgende dag wordt het
8
laatste urinestaal opgevangen, waarna opnieuw de c/c ratio wordt bepaald (Kooistra en Galac, 2012). Bedraagt deze ratio minder dan de helft van het gemiddelde van de voorgaande ratio’s, dan is dit indicatief voor de aanwezigheid van een tumor ter hoogte van de pars distalis van de hypofyse. Is deze ratio hoger dan de helft van het gemiddelde van de ratio’s van de eerste twee stalen, dan is dit indicatief voor de aanwezigheid van een bijniertumor, een tumor ter hoogte van de pars intermedia van de hypofyse of een resistent ACTH-producerend adenoma ter hoogte van de pars distalis van de hypofyse. Onderscheid tussen deze aandoeningen kan worden bekomen door middel van medische beeldvormingstechnieken zoals abdominale echografie, computer tomografie of magnetic resonance imaging of door middel van bepaling van het ACTH-gehalte in het plasma (Kooistra en Galac, 2012).
1.3.3.3 Hoge dosis dexamethasone suppressietest
De hoge dosis dexamethasone suppressietest (HDDST) is een mogelijke methode om het onderscheid tussen beide vormen van HAC te maken, gebaseerd op onderdrukking van de ACTHsecretie door hypofysetumoren bij toediening van hoge doses dexamethasone. Door de langdurig hoge concentratie cortisol bij bijnierafhankelijk HAC treedt bij deze vorm dergelijke daling van de ACTH-secretie zelfs bij hoge doses dexamethasone niet langer op (Ettinger en Feldman, 2010). Uitvoering van deze test bestaat opnieuw uit het verzamelen van eerste bloedstaal waarin het cortisolgehalte wordt bepaald. Vervolgens dient 0,1 mg/kg dexamethasone intraveneus te worden toegediend waarbij 8 uren later een tweede bloedstaal wordt verzameld. Een daling van het cortisolgehalte in het tweede staal tot een concentratie lager dan 40 nmol/l is indicatief voor de aanwezigheid van hypofyseafhankelijk hyperadrenocorticisme. Afwezigheid van een dergelijke daling is bij 15-50% van de hypofysetumoren aanwezig, wat in verband staat met de grootte van de tumor. Hoe groter de hypofysetumor, hoe minder frequent suppressie van de cortisolconcentratie kan worden verkregen (Ettinger en Feldman, 2010). Verder onderscheid vereist opnieuw het gebruik van medische beeldvorming of de bepaling van het ACTH-gehalte in het plasma (Daminet, 2011a).
1.3.3.4 Medische beeldvorming
Naast een indicatie voor de aanwezigheid van hyperadrenocorticisme, kan medische beeldvorming ook worden aangewend om een onderscheid tussen de hypofyse- en bijnierafhankelijke vorm van de aandoening te maken. Een eerste mogelijke beeldvormingstechniek hiervoor is abdominale echografie, waarbij differentiatie tussen beide vormen van HAC is gebaseerd op visualisatie van bilaterale adrenale hyperplasie of van bijniertumoren (Greco, 2007; Kooistra en Galac, 2012). Meer accurate technieken voor het in beeld brengen van de bijnieren alsook de hypofyse zijn CT en MRI, die bovendien toelaten een onderscheid te maken tussen een bijniertumor en nodulaire hyperplasie ter hoogte van de bijnieren (Kooistra en Galac, 2012).
9
1.3.4
Diagnose atypisch hyperadrenocorticisme
De aanwezigheid van atypisch hyperadrenocorticisme wordt, zoals hoger beschreven, vermoed op basis van de aanwezigheid van de voor klassiek HAC kenmerkende klinische tekenen en laboratoriumbevindingen en de afwezigheid van positieve screeningstesten voor deze aandoening (Cook, 2008; Graves, 2009; Behrend en Kennis, 2010). De diagnose van atypisch HAC dient echter te worden bevestigd door het aantonen van verhoogde concentraties cortisolprecursoren in het bloed na ACTH-stimulatie. Cortisolprecursoren die vermoedelijk een rol bij atypisch HAC spelen en bijgevolg bij voorkeur worden geëvalueerd, werden aangetoond progesteron, 17-hydroxyprogesteron (17-OHP), oestradiol, androsteendion, testosteron en aldosteron te zijn (Greco, 2007; Oliver, 2007; Behrend en Kennis, 2010), waarbij 17-OHP als zijnde de belangrijkste wordt beschouwd.
Ristic et al. (2002) toonden aan dat bij honden verdacht voor de aanwezigheid van de atypische ziekte van Cushing een verhoogde concentratie 17-OHP na ACTH-stimulatie kon worden vastgesteld. Een andere studie toonde dergelijke stijging echter slechts bij 2 van de 5 honden verdacht van atypisch HAC aan (Benitah et al., 2005). Verschillende studies konden een dergelijke stijging bovendien ook bij patiënten met klassiek HAC waarnemen, waarbij in een studie van Behrend et al. (2005) 71% van de honden met deze aandoening een stijging van de concentratie 17-OHP na ACTH-stimulatie vertoonde (Ristic et al., 2002; Chapman et al., 2003). Het hormoon 17-hydroxyprogesteron werd daarom beschouwd als een algemene merker voor adrenale dysfunctie (Ristic et al., 2002). Bij 31% van honden met een niet-adrenale neoplasie kon echter ook een stijging van de concentratie 17-OHP in het bloed worden aangetroffen (Behrend et al., 2005), waardoor diagnose van de atypische ziekte van Cushing enkel op basis van de bepaling van het gehalte 17-OHP weinig accuraat bleek te zijn (Behrend et al., 2005; Oliver, 2007). Om deze reden wordt bij het diagnosticeren van atypisch HAC bepaling van het gehalte van meerdere van de vermoedelijk betrokken hormonen aangeraden (Oliver, 2007; Behrend en Kennis, 2010). De sensitiviteit en specificiteit van deze test werden echter niet gepubliceerd (Behrend et al., 2012).
1.4
THERAPIE
De mogelijkheden met betrekking tot de behandeling van HAC zijn afhankelijk van de vorm van deze aandoening. Om deze reden is, bij het stellen van de diagnose van de ziekte van Cushing, differentiatie tussen de verschillende vormen van de aandoening zeer belangrijk.
1.4.1
Chirurgische resectie
Algemeen wordt chirurgische resectie van de oorzakelijke tumor, zowel bij de hypofyse- als bijnierafhankelijke vorm van HAC, verkozen, omdat hierbij de oorzaak van de aandoening wordt weggenomen en bijgevolg genezing van de patiënt mogelijk wordt gemaakt (Cook, 2008).
10
In het geval van hypofyseafhankelijke HAC kan hierbij transsfenoïdale hypofysectomie worden uitgevoerd, hoewel deze techniek veel ervaring vereist en bovendien slechts in een beperkt aantal klinieken kan worden uitgevoerd (Ramsey en Neiger, 2008). Bij de aanwezigheid van een bijniertumor als oorzaak voor hyperadrenocorticisme kan, nadat de aanwezigheid van metastasen en de lokale invasiviteit van de neoplasie werd geëvalueerd, unilaterale adrenalectomie worden uitgevoerd (Greco, 2007; Ramsey en Neiger, 2008). Wanneer tot chirurgische resectie van de neoplasie wordt besloten, wordt aangeraden de patiënt preoperatief gedurende enkele weken medicamenteus te behandelen, omwille van reductie van de kans op het optreden van infectie en thromboëmbolie bij de chirurgische ingreep (Cook, 2008; Kooistra en Galac, 2012).
1.4.2
Radiatietherapie
Radiatietherapie vormt een mogelijke behandeling voor HAC bij patiënten, waarbij een hypofysetumor als oorzaak voor de aandoening werd vastgesteld. Deze techniek vormt een relatief veilige, effectieve en curatieve behandeling voor patiënten met hypofyseafhankelijk HAC, maar heeft het nadeel dat de kostprijs hoog is en het bovendien een tijdrovende behandeling is (Greco, 2007). Overleving van deze patiënten op lange termijn werd echter nog niet onderzocht en omdat effectieve medicamenteuze therapie voor honden met hypofyseafhankelijk HAC mogelijk is, wordt gebruik van radiatietherapie enkel bij aanwezigheid van bijkomende neurologische problemen aangeraden (Ramsey en Neiger, 2008).
1.4.3
Medicamenteuze therapie
Medicamenteuze therapie bij HAC heeft tot doel de secretie van cortisol ter hoogte van de bijnieren te verminderen, wat bijgevolg, in tegenstelling tot chirurgische resectie van de tumor of radiatietherapie, geen genezing van de patiënt met zich meebrengt. Medicamenteuze behandeling van patiënten met HAC vormt enkel een palliatieve oplossing (Braddock, 2003; Cook, 2008).
Medicamenteuze therapie bij atypisch HAC gebeurt met behulp van producten aangewend bij de behandeling van klassiek HAC. Deze werden aangetoond effectief te zijn, hoewel niet steeds voorspelbare resultaten konden worden verkregen. Bij behandelde patiënten waarbij de klinische tekenen van de aandoening verdwenen werd echter een verdere toename van de concentratie geslachtshormonen waargenomen, waardoor de effectiviteit van de producten wordt bediscussieerd (Behrend en Kennis, 2010). Een mogelijke verklaring hiervoor is echter een effect van trilostane op verschillende stappen in de steroïdogenese of de aanwezigheid van kruisreactie tussen 17-OHP en andere precursoren zoals pregnenolone (Scott-Moncrieff, 2008).
11
®
1.4.3.1 Trilostane (Vetoryl )
Trilostane is een steroïdanaloog dat werd geregistreerd voor de behandeling van hypofyse- en bijnierafhankelijk HAC bij de hond en ter hoogte van de bijnier als competitieve inhibitor van het enzym 3β-hydroxysteroid dehydrogenase optreedt. Op die manier wordt de omzetting van pregnenolone tot progesteron geïnhibeerd (Braddock, 2003; Greco, 2007; Oliver, 2007; Cook, 2008; Graves, 2009). Naast hoger beschreven enzym inhibeert trilostane ook het enzym 11β-hydroxylase wat een accumulatie van het intermediaire hormoon 11-deoxycortisol tot gevolg heeft (Oliver, 2007). Inhibitie van beide hormonen leidt daarnaast ook tot accumulatie van ook androsteendion, 17hydroxyprogesteron, progesteron en oestradiol (Oliver, 2007).
Trilostane dient peroraal te worden toegediend, samen met voedsel gezien dit de absorptie van het product bevordert. Reeds 1,5 tot 2 uur na toediening worden maximale serumconcentraties waargenomen. Trilostane is een kortwerkend product dat bijgevolg één tot twee maal per dag dient te worden toegediend, waarbij de startdosis 2-5 mg/kg bedraagt. Eén week na start van de therapie kan de eerste klinische verbetering van de patiënt worden verwacht en één maand na de start van de therapie wordt bij meer dan 85% van de behandelde dieren verbetering van zowel de klinische toestand als van de biochemische parameters vastgesteld (Cook, 2008, Ramsey en Neiger, 2008; Ettinger en Feldman, 2010). Verdwijnen van de huidproblemen treedt in de meeste gevallen echter pas 4 maanden na de start van trilostanetherapie op (Ramsey en Neiger, 2008). Opvolging van de patiënt en aanpassing van de dosis dient te gebeuren op basis van lichamelijk onderzoek en het uitvoeren van een ACTH-stimulatietest 2 weken na elke aanpassing van de dosis en later om de 3 tot 6 maanden. De ACTH-stimulatietest dient hierbij 4 uren na trilostanetoediening te worden uitgevoerd, waarbij de post-ACTH cortisolconcentratie zich tussen 40 en 150 nmol/l dient de bevinden (Consensus statement on trilostane, Amsterdam, April 19th, 2006). Bij een gehalte hoger dan 150 nmol/l dient een verhoging van de dosis te worden uitgevoerd. Bij een gehalte lager dan 20 nmol/l dient de therapie gedurende 5-7 dagen te worden gestopt waarna de toediening bij een lagere dosis (25-50% lager) trilostane wordt hervat. Blijven de cortisolgehaltes te laag ondanks de aangepaste dosis, dan moet de therapie worden stopgezet tot opnieuw klinische tekenen van HAC bij deze honden optreden. Een cortisolgehalte binnen de referentiewaardes is echter niet steeds indicatief voor een goede controle van de hyperadrenocorticisme, daar bij een normaal post-ACTH cortisolgehalte klinische tekenen van hyperadrenocorticisme nog steeds aanwezig kunnen zijn. In dit geval dient trilostane niet eenmaal maar tweemaal daags te worden toegediend (Cook, 2008; Ramsey en Neiger, 2008; Graves, 2009; Ettinger en Feldman, 2010).
Trilostane wordt, in vergelijking met mitotane, beschreven minder neveneffecten te veroorzaken, hoewel enkele gevallen van plotse sterfte enkele dagen na opstarten van de therapie werden beschreven. De effecten van de hoge concentraties intermediaire hormonen, veroorzaakt door dit product, op lange termijn zijn echter nog onduidelijk (Greco, 2007; Oliver, 2007; Cook, 2008; Graves, 2009). Lethargie, partiële anorexie en milde elektrolytabnormaliteiten kunnen bij bepaalde patiënten
12
worden waargenomen, meest frequent 2-4 dagen na de start van de therapie. In de meeste gevallen zijn deze neveneffecten echter tijdelijk en verdwijnen bij reductie van de dosis (Ramsey en Neiger, 2008). In bepaalde gevallen kunnen echter meer ernstige neveneffecten worden waargenomen zoals braken, diarree en uitgesproken lethargie indicatief voor de aanwezigheid van hypoadrenocorticisme ten gevolge van acute adrenale necrose. De oorzaak hiervoor is ongekend, maar snelle interventie is noodzakelijk voor het overleven van de patiënt. Bij optreden van braken, diarree en lethargie dient omwille hiervan de therapie onmiddellijk te worden stopgezet en het dier gedurende 1-2 dagen met prednisolone te worden behandeld (Ramsey en Neiger, 2008). Tijdelijk hypoadrenocorticisme treedt bij tot 25% van de behandelde dieren op, waardoor regelmatige opvolging van de patiënten door middel van een ACTH-stimulatietest noodzakelijk is. Permanent hypoadrenocorticisme ten gevolge van trilostanetherapie wordt echter slechts in 1-2% van de gevallen waargenomen (Ettinger en Feldman, 2010). ®
1.4.3.2 Mitotane (Lysodren )
Mitotane is een cytotoxisch product dat ter hoogte van de bijniercortex tot de actieve metaboliet wordt omgezet (Braddock, 2003), op die manier necrose van de zona fasciculata en zona reticularis van de bijnier veroorzakend (Ramsey en Neiger, 2008). Omwille van de cytotoxiciteit is het belangrijk bij toediening van mitotane handschoenen te dragen en fragmenteren van de tabletten te vermijden (Ramsey en Neiger, 2008). Ter opvolging van de patiënt dienen initieel maandelijks en later elke 3 maanden een ACTHstimulatietest te worden uitgevoerd. Bij een te hoog post-ACTH cortisolgehalte dient opnieuw een korte inductieperiode te worden ingevoerd (Ramsey en Neiger, 2008).
Neveneffecten treden voornamelijk tijdens de onderhoudsbehandeling op en omvatten het optreden van gastro-intestinale stoornissen, neurologische stoornissen of relatief hypoadrenocorticisme (Braddock, 2003). Hypoadrenocorticisme dient te worden vermoed wanneer depressie, braken en diarree bij behandelde patiënten optreedt en dient te worden behandeld met infuustherapie en glucocorticoïden. Complicaties van hypoadrenocorticisme omvatten pancreatitis en hemorrhagische gastro-enteritis. Naast het frequent voorkomen van neveneffecten bij deze therapie ontwikkelen bepaalde dieren bovendien intolerantie tegenover mitotane (Ramsey en Neiger, 2008). ®
1.4.3.3 Ketoconazole (Nizoral )
Ketoconazole inhibeert verschillende enzymsystemen die een rol spelen bij de steroïdogenese, alsook de ACTH-secretie ter hoogte van de hypofyse, waardoor deze stof kan worden aangewend bij de behandeling van HAC bij de hond (Cook, 2008; Graves, 2009). Verschillende studies toonden echter een lage efficaciteit van dit product aan, waarbij 20-25% van de patiënten geen klinische verbetering vertoonde (Braddock, 2003; Cook, 2008). Bovendien treden vaak neveneffecten op zoals ernstige anorexie, gastro-intestinale stoornissen en wijzigingen van vachtkleur. Om deze redenen wordt het
13
gebruik van ketoconazole bij medicamenteuze behandeling van HAC als eerste keuze niet aangeraden (Greco, 2007; Cook, 2008). ®
1.4.3.4 L-deprenyl (Selegiline )
L-deprenyl is een irreversibele inhibitor van het enzym monoamino-oxidase B en heeft een centrale dopamine-agonistische werking. Op deze manier zou L-deprenyl de dopaminesecretie en bijgevolg de ACTH-secretie ter hoogte van de hypofyse verminderen. De stof werd aangetoond effectief te zijn bij medicamenteuze behandeling van hypofyseafhankelijk HAC bij de hond, waarbij klinische verbetering bij meer dan 80% van de behandelde dieren werd waargenomen. De resultaten van behandeling met L-deprenyl waren echter niet consistent. Gebruik van L-deprenyl wordt voor deze indicatie bijgevolg niet aangeraden (Braddock, 2003; Greco, 2007; Cook, 2008; Ettinger en Feldman, 2010).
1.4.3.5 Aromatase enzym inhibitoren
Aromatase enzyme inhibitoren zoals melatonine, anastrozole en exemestane veroorzaken inhibitie van het aromatase-enzym, dat in gonadaal weefsel, adrenaal weefsel, vetweefsel en de huid aanwezig is. Op die manier wordt de omzetting van androsteendion tot testosteron of oestron verhinderd wat een daling van de concentratie oestradiol met zich meebrengt. Dit leidt tot het therapeutisch effect van deze producten. Gebruik van aromatase-enzym inhibitoren in de diergeneeskunde is, omwille van de kostprijs, beperkt (Oliver, 2007).
Melatonine inhibeert echter niet enkel het aromatase, maar ook het 21-hydroxylase, wat niet alleen een daling van de oestradiol-, maar ook van de cortisolconcentratie in het bloed tot gevolg zou hebben (Oliver, 2007).
1.4.3.6 Etomidaat
Etomidaat is een imidazolederivaat dat sterke inhibitie van adrenale enzymes veroorzaakt en effectief blijkt te zijn bij de behandeling van bijnieraandoeningen bij de mens. Het product dient echter frequent parenteraal te worden toegediend waardoor gebruik ervan in de diergeneeskunde beperkt is (Braddock, 2003).
1.4.3.7 Aminoglutethimide
Aminoglutethimide is een partiële inhibitor van de steroïdogenese, waardoor initieel een daling van de productie van bijnierschorshormonen wordt veroorzaakt. Omwille van het slechts partiële effect van de stof op de adrenale steroïdogenese treedt, ten gevolge van de overmatige ACTH-secretie, na enkele dagen echter opnieuw een stijging van het plasmacortisolgehalte op. Slechts enkele studies zijn beschreven waarbij het gebruik van aminoglutethimide bij hyperadrenocorticisme bij de hond wordt
14
onderzocht, maar de stof lijkt een daling van het cortisolgehalte te kunnen veroorzaken zonder het optreden van neveneffecten (Braddock, 2003).
1.4.3.8 Methylprednisolone of prednisone
Recent werd een nieuwe mogelijke medicamenteuze therapie voor het atypisch HAC-syndroom beschreven, waarbij perorale behandeling van vijf honden met methylprednisolone (1mg/10kg) of prednisone (1,25mg/10kg) één maal daags, resulteerde in een daling van het gehalte van de cortisolprecursoren bij 91% van de onderzochte honden. Bij 64% van deze dieren trad bovendien een daling van het gehalte tot binnen de referentiewaarden op (Levin, 2012).
1.5
PROGNOSE
De prognose van hyperadrenocorticisme bij de hond is sterk afhankelijk van de vorm van de aandoening, de maligniteit van de oorzakelijke tumor, de ingestelde therapie en het optreden van complicaties.
De prognose is gunstiger bij aanwezigheid van een adenoma dan bij aanwezigheid van een adenocarcinoma, zeker wanneer door middel van verder onderzoek de aanwezigheid van metastasen in de lever of longen werd aangetoond. Echter niet enkel de aanwezigheid van metastasen, maar ook de invasiviteit en de grootte van de tumor beïnvloeden de prognose voor HAC (Cook, 2008; Ettinger en Feldman, 2010).
Enkel chirurgische resectie van de neoplasie en radiatietherapie kunnen volledige genezing van de patiënt bekomen. Medicamenteuze therapie daarentegen is louter palliatief, waarbij bij behandeling met trilostane een gemiddelde overlevingstijd van 662-930 dagen kan worden verwacht (Cook, 2008).
Naast de maligniteit van de aandoening en de ingestelde therapie wordt de prognose van hyperadrenocorticisme bij de hond ook beïnvloed door het al dan niet optreden van complicaties van de aandoening. Hyperadrenocorticisme kan aanleiding geven tot hypercoagulabiliteit wat vervolgens pulmonair thromboëmbolisme kan veroorzaken (Ramsey en Neiger, 2008; Ettinger en Feldman, 2010). Recent onderzoek kon echter geen significante verhoging van de coagulabiliteit bij dieren met HAC aantonen in vergelijking met gezonde dieren (Klose et al., 2011).
Hyperadrenocorticisme komt regelmatig in combinatie met het ‘sudden acquired retinal degeneration syndrome’ (SARDS) voor, die zich uit als het acuut optreden van bilaterale en irreversibele blindheid. Bij 92% van de patiënten met SARDS kon een verhoogd cortisol- en/of geslachtshormoonconcentratie na ACTH-stimulatie worden aangetoond, indicatief voor de aanwezigheid van HAC (Carter et al., 2009). Bij 84,6% van de dieren met SARDS kon bovendien een verhoogde concentratie
15
geslachtshormonen na ACTH-stimulatie worden vastgesteld (Carter et al., 2009), wat een rol van het atypisch HAC-syndroom bij het optreden van SARDS doet vermoeden. Een duidelijk verband tussen beide aandoeningen en de oorzaak voor het optreden van SARDS in combinatie met HAC kon echter nog niet worden aangetoond (Carter et al., 2009; Ettinger en Feldman, 2010), maar kan mogelijks verklaard worden door de aanwezigheid van hypertensie. Hypertensie kon bij 86% van de honden met HAC worden waargenomen en kan naast een rol bij het ontstaan van SARDS ook leiden tot significante proteïnurie en glomerulaire schade. Deze beïnvloeden de prognose voor HAC dan ook negatief (Ettinger en Feldman, 2010).
Omwille van de immunosuppressieve werking van glucocorticoïden treden bij dieren met HAC frequent (40-50%) urineweginfecties op. Deze zijn vaak asymptomatisch, maar kunnen opklimmen naar de nieren met pyelonefritis tot gevolg. Pyelonefritis wordt klinisch gekenmerkt door Pu/Pd, dysurie en hematurie hoewel deze symptomen vaak gemaskeerd worden door de cortisolovermaat (Ettinger en Feldman, 2010).
Bij 92% van de patiënten met HAC kunnen verhoogde concentraties van het parathyroïdhormoon worden aangetroffen wat een verhoogde calciumconcentratie in het bloed tot gevolg heeft. Hypercalcemie kan hierbij niet vaak worden aangetoond, maar verhoogde calciumexcretie ter hoogte van de nier verhoogt de kans op calciumoxalaaturolithiasis, wat de prognose voor HAC opnieuw negatief beïnvloedt (Ettinger en Feldman, 2010).
Een andere complicatie van hyperadrenocorticisme is diabetes mellitus, die bij 10% van de dieren met HAC wordt waargenomen en wordt veroorzaakt door insulineresistentie als gevolg van de cortisolovermaat. Door de gelijkaardige klinische tekenen van beide aandoeningen wordt HAC bij patiënten met diabetes mellitus niet steeds onderkend. Naast een moeilijker diagnose leidt aanwezigheid van diabetes mellitus ook tot een moeilijker controle van HAC. Diabetes mellitus kan bovendien tot bijkomende complicaties zoals cataract leiden, wat de prognose van HAC opnieuw negatief beïnvloedt (Carter et al., 2009; Ettinger en Feldman, 2010, Daminet, 2011d).
Behandeling van hyperadrenocorticisme kan tenslotte gepaard gaan met het tot uiting komen van aandoeningen, waarvan de symptomen ten gevolge van de cortisolovermaat werden onderdrukt. Deze aandoeningen omvatten onder andere artritis en atopische dermatitis en kunnen de prognose op hun beurt negatief beïnvloeden (Ramsey en Neiger, 2008).
16
CASUSBESPREKING
1
SIGNALEMENT
De patiënt betreft Molly, een 10 jaar oude, vrouwelijk gecastreerde Maltezer.
2
ANAMNESE EN LICHAMELIJK ONDERZOEK
Gedurende één maand vóór aanbieden op de faculteit werd bij deze patiënt de aanwezigheid van polyurie en polydipsie en gestegen leverwaarden (Bijlage I) vastgesteld. De drankopname van de hond werd niet nauwkeurig gemeten, maar was volgens de eigenaar duidelijk toegenomen. Twee weken vóór aanbieden was bovendien een periode aanwezig waarbij de hond lethargisch was en partiële anorexie vertoonde. Dit werd effectief behandeld met infuustherapie en anti-emetica. Op het moment van aanbieden op de faculteit werd de hond behandeld met een leverondersteunende ®
®
therapie, bestaande uit S-adenosylmethionine (Zentonil ), ursodeoxycholinezuur (Ursochol ) en een leverdieet. De hond werd recent ontwormd en gevaccineerd.
3
PROBLEEMLIJST
Polyurie/polydipsie, zeer mild gestegen ALT, gestegen galzuren (Bijlage I), episode van lethargie en partiële anorexie.
4
DIFFERENTIAALDIAGNOSE
Polyurie/polydipsie •
hyperadrenocorticisme
•
leverinsufficiëntie
•
chronische nierinsufficiëntie (CNI)
•
diabetes mellitus
•
primaire polydipsie
•
hypercalcemie
•
centrale diabetes insipidus
•
nefrogene diabetes insipidus
•
hyperthyroïdie
•
hypoadrenocorticisme
•
pyometra
•
iatrogeen glucocorticoïden anticonvulsiva diuretica
17
Mild gestegen ALT •
primair infectieuze hepatitis intoxicatie chronische hepatitis portosystemische vasculaire anomalie Cu-accumulatie cirrhose eosinofiele hepatitis niet-specifieke reactieve hepatitis
•
secundair corticosteroïdgeïnduceerde hepatopathie fenobarbital hyperadrenocorticisme diabetes mellitus hypoxie nodulaire hyperplasie spiertrauma hepatische metastasen pancreatitis inflammatoire darmaandoeningen
(Ettinger en Feldman, 2010)
5
BESPREKING DIFFERENTIAALDIAGNOSE
5.1
POLYURIE/POLYDIPSIE
De aanwezigheid van Pu/Pd kon bij het initiële aanbieden van de patiënt op de faculteit niet met zekerheid worden aangetoond, omdat geen objectieve meting van de drankopname van het dier werd uitgevoerd. De eigenaar had echter een sterke toename van de drankopname bij het dier vastgesteld, waardoor de aanwezigheid van Pu/Pd sterk kon worden vermoed.
Hyperadrenocorticisme is een frequent voorkomende endocriene aandoening bij oudere honden en wordt voornamelijk gekenmerkt door de aanwezigheid van Pu/Pd, polyfagie, abdominale distentie en huidafwijkingen. Bij bloedonderzoek kan bij 80-90% van de patiënten een stijging van leverenzymes, meest frequent AF, worden waargenomen en ook hepatomegalie kan vaak worden aangetroffen. De patiënt in deze casus was een oudere hond, waarbij Pu/Pd en bij bloedonderzoek gestegen leverwaarden werden waargenomen. Polyfagie, abdominale distentie en huidafwijkingen konden bij deze hond niet worden waargenomen. Ook de waargenomen lethargie en partiële anorexie passen
18
niet bij een beeld van HAC, maar op dit moment kan deze aandoening bij deze patiënt nog niet worden uitgesloten (Ettinger en Feldman, 2010; Daminet, 2011a).
Leverinsufficiëntie wordt klinisch voornamelijk gekenmerkt door de aanwezigheid van Pu/Pd, icterus, lethargie, braken en anorexie. Bij bloedonderzoek kunnen bij deze aandoening gestegen leverwaarden alsook afwijkende leverfunctietesten worden waargenomen (Daminet, 2011b). De hond in deze casus vertoonde klinisch enkel Pu/Pd, anorexie en lethargie. Braken en icterus waren niet aanwezig. Bloedonderzoek bij deze patiënt (Bijlage I) toonde de aanwezigheid van gestegen leverwaarden alsook gestegen pre- en postprandiale galzuren aan, waardoor leverinsufficiëntie een mogelijke verklaring voor de problemen bij deze patiënt vormt.
Chronische nierinsufficiëntie is een frequent voorkomende aandoening bij oudere honden, die klinisch voornamelijk wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van Pu/Pd, anorexie, gewichtsverlies en braken. Bij bloedonderzoek is hierbij azotemie aanwezig en vaak ook een milde niet-regeneratieve anemie. Omwille van de leeftijd en de aanwezigheid van Pu/Pd is CNI mogelijk in deze casus, maar is minder waarschijnlijk (Daminet, 2011c).
Diabetes mellitus wordt klinisch gekenmerkt door de aanwezigheid Pu/Pd, polyfagie en gewichtsverlies. Een bij de hond frequent voorkomende complicatie van deze aandoening is bovendien cataract, waarbij bilaterale vertroebeling van de lens kan worden waargenomen. Bloedonderzoek bij diabetes mellitus wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van hyperglycemie (Daminet, 2011d). De patiënt in deze casus vertoonde echter geen polyfagie noch gewichtsverlies, waardoor diabetes mellitus bij deze hond minder waarschijnlijk is.
Primaire polydipsie kan bij dieren in stressvolle situaties worden waargenomen. Uit de anamnese bij de hond in deze casus blijken echter geen recente veranderingen in de omgeving van het dier te zijn opgetreden, waardoor deze aandoening als oorzaak voor de waargenomen Pu/Pd minder waarschijnlijk is (Daminet, 2011e).
Hypercalcemie
kan
worden
veroorzaakt
door
hoger
beschreven
aandoeningen,
waarbij
pseudohyperparathyroïdisme bij deze patiënt de meest waarschijnlijke is.
Diabetes insipidus is een zeldzame aandoening die voornamelijk bij jonge honden tot uiting komt. De aandoening kan zowel centraal als renaal worden veroorzaakt en wordt klinisch gekenmerkt door een erg uitgesproken Pu/Pd zonder de aanwezigheid van verdere klinische tekenen, noch afwijkingen in het bloedonderzoek. Het soortelijk gewicht van de urine is bij diabetes insipidus meestal lager dan 1.010 en bijgevolg hypostenurisch. Omwille van de leeftijd en de relatief milde Pu/Pd bij deze patiënt is diabetes insipidus een onwaarschijnlijke oorzaak voor de waargenomen Pu/Pd in deze casus (Ettinger en Feldman, 2010; Daminet, 2011e).
19
Hyperthyroïdie is een endocriene aandoening, die voornamelijk bij oudere honden wordt waargenomen ten gevolge van een thyroïdneoplasie. In 95% van de gevallen betreft het echter een niet-functionele tumor en kan geen hyperthyroïdie worden aangetoond. Slechts in 5% van de gevallen is een verhoogde concentratie thyroxine in het bloed aanwezig en kunnen de karakteristieke klinische tekenen zoals Pu/Pd, polyfagie, gewichtsverlies, hyperactiviteit en braken worden waargenomen. Omwille van het zeldzame voorkomen van functionele hyperthyroïdie bij de hond en de afwezigheid van een cervicale massa, polyfagie, gewichtsverlies, hyperactiviteit en braken is deze aandoening weinig waarschijnlijk de oorzaak voor de waargenomen Pu/Pd in deze casus. Definitieve diagnose bij functionele hyperthyroïdie vereist thyroxinebepaling in het bloed (Daminet, 2011f).
Hypoadrenocorticisme is een endocriene aandoening die voornamelijk bij jongvolwassen honden tot uiting komt en meer frequent bij de teef wordt waargenomen. De klinische tekenen omvatten voornamelijk depressie, collaps, anorexie, braken en diarree. Slechts in enkele gevallen wordt Pu/Pd waargenomen. Bloedonderzoek bij hypoadrenocorticisme toont voornamelijk elektrolytafwijkingen aan (hyponatriëmie en hyperkaliëmie). Omwille van het signalement en de afwezigheid van de kenmerkende klinische tekenen is hypoadrenocorticisme een weinig waarschijnlijke oorzaak voor de Pu/Pd bij de patiënt in deze casus (Daminet, 2011g).
Pyometra is een aandoening die bij de oudere, intacte teef voorkomt en die secundair glomerulonefritis kan veroorzaken. Dit is de oorzaak voor de waargenomen Pu/Pd bij pyometra. Omwille van het feit dat de hond in deze casus ovariëctomie had ondergaan, geen uitvloei vertoonde noch anorexie en koorts, was pyometra een zeer onwaarschijnlijke oorzaak voor de waargenomen Pu/Pd (Daminet, 2011e). Stomppyometra kan in dit geval echter nog niet worden uitgesloten. Definitieve uitsluiting van deze aandoening vereist abdominale echografie.
5.2
GESTEGEN LEVERENZYMES
Bij de hond worden gestegen leverwaarden pas als zijnde significant beschouwd wanneer deze minmaal twee maal de maximale referentiewaarde bedragen. Alanine aminotransferase en asparagine aminotranferase (AST) zijn hierbij lekkage-enzymes die in de circulatie worden vrijgesteld bij lyse van hepatocyten. Alanine aminotransferase is hierbij meer specifiek voor leverschade dan AST, omwille van het feit dat deze laatste ook in spierweefsel kan worden teruggevonden. De halfwaardetijd voor ALT en AST bedraagt respectievelijk 2,5 dagen en 5-12 uren. Gamma glutamyl aminotransferase (γGT) en alkalisch fosfatase worden bij intra- of extrahepatische cholestase gesynthetiseerd. De halfwaardetijd van AF bedraagt 3 dagen (Ettinger en Feldman, 2010; Daminet, 2011c). Bij het bloedonderzoek van deze patiënt uitgevoerd bij de doorverwijzende dierenarts kon enkel een amper significant gestegen ALT-waarde worden aangetoond. Dit zou bijgevolg eventueel op de aanwezigheid van milde leverschade kunnen wijzen. De gestegen galzuren bij deze hond zouden indicatief kunnen zijn voor een leverfunctiestoornis. Omwille van de afwezigheid van kenmerkende klinische tekenen kan de juistheid van deze resultaten echter in vraag worden gesteld.
20
Infectieuze hepatitis vormt een mogelijke verklaring voor de gestegen leverenzymes bij deze patiënt. Omwille van de correcte vaccinatiestatus van de hond zijn CAV1-infectie en leptospirose minder waarschijnlijk, hoewel deze laatste nog niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Het vaccin tegenover leptospirose bevat namelijk slechts 2 serovars van deze bacterie, waardoor infectie ondanks vaccinatie nog steeds mogelijk is. Toxoplasma gondii en Helicobacter canis zijn ook mogelijke oorzaken voor infectieuze hepatitis bij de patiënt in deze casus (Ettinger en Feldman, 2010). Door de goede klinische toestand van de hond en de afwezigheid van koorts is septicemie onwaarschijnlijk. Intoxicatie als oorzaak voor hepatopathie bij deze patiënt is onwaarschijnlijk omwille van de afwezigheid van toediening van de beschreven producten in de voorgeschiedenis van het dier. Chronische hepatitis is een aandoening die voornamelijk bij oudere honden wordt waargenomen en door vele verschillende factoren kan worden veroorzaakt (Ettinger en Feldman, 2010). Chronische hepatitis vormt bijgevolg een mogelijke oorzaak voor de gestegen ALT-waarde in deze casus. Portosystemische vasculaire anomalie is een bij de Maltezer frequent voorkomende congenitale aandoening, die klinisch wordt gekenmerkt door centraal zenuwstelselstoornissen, braken, diarree en groeiachterstand. In de meeste gevallen komen deze al op jonge leeftijd tot uiting, hoewel dit in sommige gevallen pas op latere leeftijd gebeurt. Omwille van de afwezigheid van de kenmerkende klinische tekenen is portosystemische vasculaire anomalie bij deze patiënt echter weinig waarschijnlijk (Ettinger en Feldman, 2010). Koperaccumulatie wordt voornamelijk bij bepaalde rassen zoals de Bedlington Terriër, West Highland White Terriër, Skye Terriër, Dalmatiër en Labrador Retriever waargenomen omwille van genetische of familiale oorzaken (Ettinger en Feldman, 2010). Omwille van het signalement is koperaccumulatie bij deze patiënt weinig waarschijnlijk. Eosinofiele hepatitis en niet-specifieke reactieve hepatitis zijn ook mogelijke oorzaken voor de gestegen leverenzymes bij deze patiënt. Verder onderzoek is hierbij echter vereist.
Secundaire hepatopathie als oorzaak voor de gestegen ALT-waarde is ook mogelijk bij de patiënt in deze casus, waarbij hyperadrenocorticisme, diabetes mellitus, nodulaire hyperplasie en hepatische metastasen de meest waarschijnlijke zijn. Hyperadrenocorticisme is een mogelijke oorzaak voor de gestegen leverenzymes bij deze patiënt omdat deze aandoening bij oudere honden voorkomt en gepaard gaat met klinische tekenen, zoals Pu/Pd, die ook bij deze hond aanwezig waren. Verder onderzoek door middel van abdominale echografie en andere screeningstesten is hier vereist. Diabetes mellitus is mogelijk bij deze patiënt, maar is minder waarschijnlijk. Diabetes mellitus gaat meestal enkel met een stijging van alkalisch fosfatase gepaard (Ettinger en Feldman, 2010), wat in deze casus niet het geval was. Nodulaire hyperplasie is een aandoening die meest frequent bij oudere dieren wordt aangetroffen en bijgevolg een mogelijke verklaring voor de gestegen leverenzymes bij de patiënt in deze casus kan vormen. Verder onderzoek door middel van abdominale echografie en/of leverbiopsie is hier vereist.
21
Omwille van het signalement en de klinische tekenen vormen ook hepatische metastasen een mogelijke verklaring voor de gestegen ALT-waarde in deze casus. De patiënt betreft namelijk een oudere hond, waarbij bovendien Pu/Pd werd vastgesteld wat op aanwezigheid van een paraneoplastisch syndroom kan wijzen. Een primaire tumor kon bij het initiële lichamelijk onderzoek niet worden gevonden, maar verder onderzoek door middel van abdominale echografie en eventuele bijkomende beeldvormingstechnieken is hiervoor noodzakelijk. Hypoxie als oorzaak voor de gestegen leverenzymes is bij deze patiënt weinig waarschijnlijk. Er waren namelijk geen klinische tekenen aanwezig indicatief voor de beschreven, hypoxie veroorzakende, aandoeningen. De patiënt werd aangeboden in goede klinische toestand en vertoonde geen dyspnee, bloeding of neurologische symptomen. Ook pancreatitis en inflammatoire darmaandoeningen (IBD) zijn weinig waarschijnlijk bij deze hond, omdat kenmerkende klinische tekenen voor deze aandoeningen zoals braken, anorexie en diarree in deze casus niet aanwezig waren. Ook Pu/Pd wordt bij pancreatitis en IBD niet waargenomen.
6
DIAGNOSTISCH PLAN
Voor verdere diagnostiek werd bij deze patiënt een volledig bloedonderzoek, een urineonderzoek en echografie van het abdomen uitgevoerd. Hematologie werd bij deze patiënt uitgevoerd om de aanwezigheid van leukocytose na te gaan wat indicatief is voor de aanwezigheid van een infectie. Bij aanwezigheid van leukocytose worden infectieuze oorzaken voor de gestegen leverenzymes meer waarschijnlijk en kunnen verdere diagnostische technieken worden aangewend ter identificatie van het infectieuze agens. Bepaling van het hematocriet laat toe de aanwezigheid van anemie zoals vaak het geval bij chronische nierinsufficiëntie of als onderdeel van het paraneoplastisch syndroom vast te stellen. De aanwezigheid van erythrocytose kan dan weer frequent bij hyperadrenocorticisme worden waargenomen. Biochemisch onderzoek van het bloed werd bij deze patiënt uitgevoerd om de actuele concentratie van de leverenzymes te bepalen en bijgevolg de progressie van de aandoening in te schatten. Ook het ureum- en creatininegehalte kunnen hierbij worden geëvalueerd. Stijging van deze concentraties wijst op azotemie wat kan worden veroorzaakt door prerenale, renale of postrenale oorzaken. Differentiatie dient hierbij aan de hand van bepaling van het urinaire soortelijk gewicht te gebeuren. Het glucosegehalte wordt bepaald ter evaluatie van de aanwezigheid van diabetes mellitus. Biochemisch onderzoek van het bloed laat toe hypoproteïnemie en hypoalbuminemie vast te stellen, wat onder andere indicatief kan zijn voor de aanwezigheid van een gestoorde leverfunctie bij deze patiënt. Ter uitsluiting van leptospirose en toxoplasmose als onderliggende infectieuze oorzaak voor de gestegen leverenzymes bij deze hond werd tenslotte serologisch onderzoek voor deze bacteriën aangevraagd.
Ter evaluatie van de aanwezigheid van diabetes mellitus of chronische nierinsufficiëntie als oorzaak voor de Pu/Pd bij deze hond werd bovendien een urineonderzoek uitgevoerd. Het soortelijk gewicht
22
laat in geval van azotemie toe een onderscheid te maken tussen prerenale, renale en postrenale oorzaken, wat van belang is bij de diagnose van CNI. De aanwezigheid van glucose is, in combinatie met hyperglycemie, dan weer indicatief voor diabetes mellitus. De aanwezigheid van proteïnurie en kristallurie kan hierbij ook worden geëvalueerd, wat op een urineweginfectie of urolithiasis kan wijzen en een invloed kan hebben op de prognose van hyperadrenocorticisme.
Bij de patiënt in deze casus werd tenslotte een echografie van het abdomen uitgevoerd. Dit onderzoek laat, in het kader van de gestegen leverenzymes, evaluatie van de lever toe. Abdominale echografie laat bovendien evaluatie van de bijnieren toe. De afmetingen van de bijnieren kunnen worden gebruikt als screeningstest voor hyperadrenocorticisme, waarbij afmetingen groter dan de maximale referentiewaarde indicatief is voor de aanwezigheid van deze aandoening. Aanwezigheid van abnormaal kleine bijnieren is dan weer indicatief voor de aanwezigheid van hypoadrenocorticisme. Abdominale echografie laat tenslotte toe neoplastische processen in het abdomen op te sporen.
7
RESULTATEN EN BESPREKING
7.1
BLOEDONDERZOEK
Bloedonderzoek bij deze patiënt toonde een zeer mild gestegen ALT en thrombocytose aan (Bijlage II). Het serologisch onderzoek voor toxoplasmose en leptospirose was negatief.
7.1.1
Differentiaaldiagnose
Mild gestegen ALT Deze differentiaaldiagnose werd hoger reeds beschreven. De ALT-waarde is hier echter opnieuw slechts amper significant gestegen, waardoor de relevantie kan worden bediscussieerd.
Thrombocytose •
hyperadrenocorticisme
•
neoplasie
•
chronisch bloedverlies
•
systemische inflammatie
•
splenectomie
•
beenmergaandoeningen vb. myelodysplasie
23
7.1.2
Bespreking differentiaaldiagnose
7.1.2.1 Mild gestegen ALT
De differentiaaldiagnose van gestegen leverenzymes werd reeds hoger beschreven. Om onderliggende infectieuze oorzaken voor de gestegen ALT-waarde uit te sluiten werd bij deze patiënt ook een cultuur van leverweefsel, verkregen door fijne naald aspiratie, uitgevoerd.
7.1.2.2 Thrombocytose
Op basis van de klinische tekenen, bevindingen bij het lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek is hyperadrenocorticisme de meest waarschijnlijke oorzaak voor thrombocytose bij deze patiënt. Omwille van de leeftijd van de hond en de aanwezigheid van Pu/Pd mogelijks als onderdeel van het paraneoplastisch syndroom kan neoplasie echter nog niet worden uitgesloten. Omwille van de afwezigheid van anemie en hypoproteïnemie is chronisch bloedverlies als oorzaak voor thrombocytose in deze casus weinig waarschijnlijk. Omwille van de afwezigheid van leukocytose, anemie en eventueel koorts is ook chronische systemische inflammatie minder waarschijnlijk. Door de aanwezigheid van erythrocytose vormen beenmergaandoeningen een mogelijke oorzaak voor de thrombocytose bij de hond in deze casus, maar verder diagnostisch onderzoek door middel van beenmergbiopsie is hier vereist (Ettinger en Feldman, 2010).
7.2
URINEONDERZOEK
Urineonderzoek bij deze patiënt toonde de aanwezigheid van alkalische urine aan, waarin talrijke vetdruppels werden waargenomen. Bovendien werden significante proteïnurie, kristallurie en bilirubinurie vastgesteld (Bijlage III).
7.2.1
Differentiaaldiagnose
Proteïnurie •
extra-urinair prerenaal hemoglobinurie myoglobinurie Bence Jones proteïnurie postrenaal: aandoeningen van het genitaalstelsel
•
urinair renaal functioneel: epilepsie, koorts, overmatige inspanning, stress pathologisch
24
glomerulaire aandoening (glomerulonefritis, amyloïdose) tubulaire aandoening interstitiële aandoening postrenaal urolithiasis neoplasie urineweginfectie
Bilirubinurie •
hepatopathie
•
hemolytische anemie
•
geconcentreerde urine
(Ettinger en Feldman, 2010)
7.2.2
Bespreking differentiaaldiagnose
7.2.2.1 Proteïnurie
De eiwit/creatinine ratio bedroeg bij deze patiënt slechts 0,54 waardoor de proteïnurie als zeer mild dient te worden beschouwd.
Extra-urinaire prerenale oorzaken voor proteïnurie bij de patiënt in deze casus zijn weinig waarschijnlijk, omwille van het feit dat geen hemoglobinurie, myoglobinurie of Bence Jones eiwitten in de urine konden worden aangetoond. Ook bij het bloedonderzoek was geen hypoproteïnemie aanwezig. Doordat de urine door middel van cystocenthese werd verzameld zijn ook postrenale extraurinaire oorzaken onwaarschijnlijk.
Renale functionele proteïnurie kan de proteïnurie bij deze patiënt wel verklaren. De aanwezige proteïnurie was zeer mild en bovendien onderging de hond heel wat stress tijdens de consultatie en diagnostische onderzoeken. Epilepsie, koorts en overmatige inspanning als oorzaak voor functionele proteïnurie zijn uitgesloten. Renale
pathologische
proteïnurie
ten
gevolge
van
een
glomerulaire
aandoening
zoals
glomerulonefritis en amyloïdose is weinig waarschijnlijk bij de hond in deze casus omwille van het feit dat slechts een zeer milde proteïnurie werd waargenomen en geen hypoproteïnemie aanwezig is. Bij glomerulaire aandoeningen is in de meeste gevallen een uitgesproken proteïnurie (≥ 2) aanwezig (Ettinger en Feldman, 2010). Definitieve diagnose vereist echter nierbiopsie. Ook een tubulaire aandoening als oorzaak voor proteïnurie bij deze patiënt is weinig waarschijnlijk. Er konden namelijk geen normoglycemische glucosurie noch elektrolytafwijkingen in het bloed worden waargenomen, wat bij tubulaire aandoeningen meestal wel het geval is (Ettinger en Feldman, 2010).
25
Postrenale urinaire oorzaken voor proteïnurie zijn bij de patiënt in deze casus meest waarschijnlijk. Urineweginfectie is een mogelijke oorzaak bij deze patiënt, hoewel meestal ook dysurie, pollakisurie, strangurie en hematurie aanwezig is. Dit hoeft echter niet steeds het geval te zijn. De urine van deze patiënt was bovendien alkalisch wat indicatief is voor de aanwezigheid van een bacteriële infectie. Verder onderzoek bestaat hier uit een sedimentonderzoek waarbij de aanwezigheid van leukocyten, bacteriën en erythrocyten wordt nagegaan. Het sediment toonde bij deze patiënt geen infectie aan, maar definitieve diagnose vereist urinecultuur. Urinecultuur was bij deze patiënt negatief, waardoor bacteriële infectie als oorzaak voor de proteïnurie kon worden uitgesloten. Ook bij urolithiasis kunnen vaak klinische tekenen van lagere urinewegproblemen worden waargenomen, hoewel ook dit niet steeds het geval is. Verder onderzoek bestaat hier uit sedimentonderzoek waarbij kristallurie wordt nagegaan, wat bij deze patiënt aanwezig bleek te zijn. Kristallurie is echter niet steeds diagnostisch voor urolithiasis waardoor verder onderzoek door middel van abdominale echografie met visualisatie van de urolithen noodzakelijk is. Als laatste vormt ook neoplasie een mogelijke oorzaak voor proteïnurie bij deze oudere patiënt, hoewel klinische tekenen van lagere urinewegproblemen opnieuw afwezig waren. Verder onderzoek bestaat hier uit sedimentonderzoek waarbij in bepaalde gevallen tumorale cellen kunnen worden teruggevonden. Dit was bij deze patiënt niet het geval, maar definitieve diagnose vereist echografisch onderzoek van het abdomen gevolgd door biopsie via katheterisatie (Ettinger en Feldman, 2010).
7.2.2.2 Bilirubinurie
Bilirubinurie kan, omwille van de aanwezige Pu/Pd, de gestegen leverenzymes, gestegen galzuren en afwijkingen bij abdominale echografie, bij deze patiënt meest waarschijnlijk door hepatopathie worden verklaard. Hemolytische anemie is weinig waarschijnlijk, omdat geen anemie noch een verhoogd aantal reticulocyten bij het bloedonderzoek konden worden aangetoond. Omwille van de bevindingen bij het bloedonderzoek en bij abdominale echografie is hepatopathie de meest waarschijnlijke verklaring voor bilirubinurie bij deze hond.
7.3
ECHOGRAFIE ABDOMEN
Bij echografisch onderzoek van het abdomen werd een vergrote lever met mild afgeronde randen en een homogeen, normoëchogeen parenchym waargenomen. In de galblaas kon een grote hoeveelheid gruis worden aangetoond. De milt was goed afgelijnd, maar was klein en vertoonde een heterogeen parenchym waarin verschillende kleine, hypoëchogene nodules aanwezig waren. Beide bijnieren hadden een normale vorm, maar waren normaal tot licht vergroot (links 5,6 mm, rechts 6,2 mm). Ter hoogte van de overige abdominale organen konden geen abnormaliteiten worden vastgesteld.
Hepatomegalie en de grote hoeveelheid gruis in de galblaas kunnen worden veroorzaakt door steroïd hepatopathie, hepatitis, cholangiohepatitis, rondcelneoplasie of amyloïdose. De aanwezigheid van abnormaliteiten ter hoogte van de lever komt overeen met de bevindingen bij het bloedonderzoek bij
26
deze patiënt. Om de aanwezigheid van een infectieuze oorzaak voor de afwijkingen ter hoogte van de lever op te sporen, werd fijne naald aspiratie van de lever uitgevoerd waarbij het staal zowel cytologisch als bacteriologisch werd onderzocht. De aanwezigheid van een kleine milt met heterogeen parenchym en hypoëchogene nodules kon worden verklaard door de aanwezigheid van nodulaire hyperplasie, extramedullaire hematopoiese, infectie, rondcelneoplasie of metastasen. Nodulaire hyperplasie vormt, omwille van de leeftijd van de patiënt, een mogelijke verklaring voor de echografische bevindingen ter hoogte van de milt. Infectie als oorzaak voor de afwijkingen ter hoogte van de milt is weinig waarschijnlijk bij deze patiënt, omdat de hond geen koorts noch leukocytose vertoonde. Omwille van de leeftijd kon neoplasie of de aanwezigheid van metastasen ter hoogte van de milt als oorzaak voor de echografische bevindingen nog niet worden uitgesloten. De aanwezigheid van normale tot licht vergrote bijnieren kan worden veroorzaakt door individuele variatie, hyperplasie of bilaterale aanwezigheid van een adenoma of adenocarcinoma van de bijnieren. Onderscheid tussen de verschillende mogelijke verklaringen voor elk van deze afwijkingen kan enkel worden gemaakt op basis van cytologisch onderzoek van de organen. Om deze reden werd fijne naald aspiratie (FNA) van lever en milt uitgevoerd (Bijlage IV). Ter evaluatie van het gruis in de galblaas werd bovendien een staal van de gal geaspireerd. Fijne naald aspiratie van de lever was suggestief voor hydropische degeneratie met milde cholestase en milde purulente inflammatie. Ter uitsluiting van infectie als oorzaak voor de waargenomen afwijkingen ter hoogte van de lever bij deze hond werd bovendien een levercultuur uitgevoerd. Deze bleek echter negatief te zijn. Fijne naaldaspiratie van de milt was suggestief voor extramedullaire hematopoïese.
8
DIAGNOSE
Op basis van de klinische tekenen, mild gestegen leverwaarden, bilirubinurie en hepatomegalie werd Molly gediagnosticeerd met hepatopathie. Op dit moment kan omwille van de vermoedelijk aanwezige Pu/Pd, gestegen leverwaarden, thrombocytose, proteïnurie, hepatomegalie en normaal tot mild vergrote bijnieren de aanwezigheid van hyperadrenocorticisme niet worden uitgesloten. Uitvoering van de urine c/c ratio test als screeningstest voor deze aandoening werd daarom geadviseerd.
9
THERAPIE
Vóór aanbieden op de faculteit werd Molly reeds behandeld met een leverdieet, S-adenosylmethionine ®
®
(Zentonil ) en ursodeoxycholinezuur (Ursochol ). Op basis van de resultaten van de uitgevoerde ®
onderzoeken werd de therapie met het leverdieet en S-adenosylmethionine (Zentonil ) aangehouden, ®
maar toediening van ursodeoxycholinezuur (Ursochol ) werd stopgezet. Om de aanwezigheid van de ziekte van Cushing bij deze patiënt na te gaan werd de eigenares geadviseerd de drankopname door het dier thuis nauwkeurig bij te houden om op die manier de
27
aanwezigheid
van
Pu/Pd met
hyperadrenocorticisme
werd
zekerheid
bovendien
te
kunnen
geadviseerd
vaststellen. de
Als
screeningstest voor
cortisol/creatinine
ratio
bij
2
ochtendurinestalen te bepalen.
10
OPVOLGING
10.1
EERSTE CONTROLEBEZOEK
10.1.1 Anamnese en lichamelijk onderzoek
Drie weken na het initiële aanbieden werd Molly ter controle opnieuw op de faculteit aangeboden. Bij het algemeen lichamelijk onderzoek werden geen bijzonderheden opgemerkt. Ter hoogte van het ventrale abdomen werden echter hyperpigmentatie en een grote hoeveelheid comedonen waargenomen. De drankopname van de hond werd nauwkeurig opgevolgd en bedroeg 700 ml per dag, wat overeenkomt met 143 ml/kg lichaamsgewicht per dag. De aanwezigheid van Pu/Pd bij deze patiënt kon op dit moment bijgevolg met zekerheid worden vastgesteld. Bij de eigen dierenarts werd de urine cortisol/creatinine ratio bij stalen van twee opeenvolgende dagen bepaald (Bijlage V). De aanwezigheid van HAC werd hierbij vermoed, maar kon niet met zekerheid worden aangetoond, waardoor bijkomend een LDDST werd uitgevoerd. De LDDST bleek bij deze hond echter normaal te zijn (Bijlage VI). De aanwezigheid van hyperadrenocorticisme was bijgevolg onwaarschijnlijk.
10.1.2 Probleemlijst
De hond vertoonde Pu/Pd alsook comedonen en hyperpigmentatie ter hoogte van het ventrale abdomen.
10.1.3 Differentiaaldiagnose
10.1.3.1 Pu/Pd
Polyurie en compensatoire polydipsie kunnen worden veroorzaakt door verschillende aandoeningen zoals hoger reeds beschreven.
10.1.3.2 Comedonen en hyperpigmentatie
Comedonen kunnen worden veroorzaakt door demodicose, dermatofytose, hyperadrenocorticisme, vitamine A-responsieve dermatose, kleurdilutie alopecie en folliculaire dysplasie (Hnilica, 2011a).
28
Hyperpigmentatie kan worden veroorzaakt door hyperadrenocorticisme, chronische inflammatie, chronisch trauma, allergie, geslachtshormoonalopecie, alopecie X, recurrente flankalopecia, lentigo en melanoma (Hnilica, 2011a)
10.1.4 Bespreking differentiaaldiagnose
10.1.4.1 Pu/Pd
De bespreking van de differentiaaldiagnose van Pu/Pd werd reeds hoger beschreven.
10.1.4.2 Comedonen en hyperpigmentatie
Het gecombineerde voorkomen van comedonen en hyperpigmentatie ter hoogte van het ventrale abdomen en de liesstreek kan worden veroorzaakt door hyperadrenocorticisme. Op basis van de klinische tekenen en de resultaten van de hoger beschreven onderzoeken vormt deze aandoening een mogelijke verklaring voor de huidletsels bij deze patiënt. Vaak kunnen echter ook alopecie, huidatrofie en calcinosis cutis worden waargenomen (Greco, 2007; Peterson, 2007; Kooistra en Galac, 2012). Ook chronische infectie en inflammatie ten gevolge van dermatofytose of demodicose kunnen de aanwezigheid van comedonen en hyperpigementatie veroorzaken. Demodicose komt voornamelijk bij dieren met een onderliggende aandoening voor en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van letsels met alopecie, die in de meeste gevallen niet-jeukend zijn en voornamelijk ter hoogte van de kop optreden. Echter ook andere lichaamsdelen kunnen betrokken zijn. Het signalement en de lokalisatie van de letsels bij de patiënt in deze casus zijn niet karakteristiek voor demodicose, maar verder onderzoek door middel van huidafkrabsels of haarpluksels is vereist om deze aandoening uit te sluiten. Dermatofytose komt voornamelijk bij jonge of immunosuppressieve dieren voor en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van milde jeuk en alopecie die circulair, onregelmatig of diffuus is (Hnilica, 2011b; Hnilica, 2011c). De resterende aandoeningen zijn weinig waarschijnlijk bij deze patiënt, omdat de hond geen jeuk noch alopecie vertoont en voorheen nooit dermatologische problemen bij de patiënt aanwezig waren.
10.1.5 Diagnostisch plan
Om de evolutie van de leverwaarden te kunnen evalueren en het effect van de ingestelde therapie na te gaan, werd bij dit controlebezoek opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd waarbij enkel de leverenzymes werden bepaald.
29
10.1.6 Resultaten en bespreking
Het bloedonderzoek toonde een ALT-waarde aan, die ongeveer zes maal de maximale referentiewaarde bedroeg en bijgevolg als matig gestegen kon worden beschouwd. Het gehalte γGT bedroeg meer dan twee maal de maximale referentiewaarde, wat als mild gestegen kon worden beschouwd. De waarde voor AF bleek ongeveer 3,5 maal de maximale referentiewaarde te bedragen en werd bijgevolg ook als matig gestegen beschouwd (Bijlage VII). In vergelijking met het eerder uitgevoerde bloedonderzoek waren de leverwaarden verder gestegen, waarbij nu ook de gehaltes van AF en γGT significant waren gestegen. Naast cellulaire schade van de hepatocyten kan een stijging van het gehalte AF in het bloed echter ook worden veroorzaakt door inductie van een iso-enzyme zoals dit het geval is bij hyperadrenocorticisme (Ettinger en Feldman, 2010). Deze hond vertoont niet de kenmerkende symptomen voor deze aandoening en toont geen positieve resultaten bij screeningstesten voor HAC, maar omwille van de persisterende aanwezigheid van Pu/Pd en het optreden van comedonen en hyperpigmentatie kon hyperadrenocorticisme als oorzaak voor de bevindingen niet met zekerheid worden uitgesloten.
Omwille van de verdere stijging van de leverwaarden ondanks therapie en de stijging van pre- en postprandiale galzuren in het bloedonderzoek van de doorverwijzende dierenarts werd verder onderzoek van de lever uitgevoerd door middel van histologisch onderzoek na bioptname.
10.2
TWEEDE CONTROLEBEZOEK
10.2.1 Histopathologisch onderzoek leverbiopten
Via laparotomie werden verschillende leverbiopten genomen, die vervolgens histopathologisch werden onderzocht (Bijlage VIII). De bevindingen hierbij waren suggestief voor vacuolaire hepatopathie, meest waarschijnlijk ten gevolge van een glucocorticoïdovermaat.
10.2.2 Diagnose en therapie
Op basis van de resultaten van het histopathologisch onderzoek van de leverbiopten werd de aanwezigheid van vacuolaire hepatopathie bij Molly bevestigd. De oorzaak voor dit letstel was bij deze patiënt vermoedelijk de aanwezigheid van verhoogde concentraties van cortisol of cortisolprecursoren in het bloed. Verhoogde cortisolproductie kon door middel van verschillende screeningstesten voor HAC echter nog niet worden aangetoond. Omwille van de klinische tekenen, de resultaten van de eerder uitgevoerde onderzoeken en de resultaten van histopathologisch onderzoek van leverbiopten waren hyperadrenocorticisme of stijging van niet-cortisol bijnierhormonen op dit moment echter de meest waarschijnlijke oorzaak voor deze bevindingen. Bij het volgende controlebezoek zou daarom het gehalte van de cortisolprecursoren na ACTH-stimulatie worden bepaald. De reeds ingestelde behandeling werd ondertussen ongewijzigd voortgezet.
30
10.3
DERDE CONTROLEBEZOEK
10.3.1 Anamnese
Molly vertoonde nog steeds polydipsie, maar dit bleef stabiel.
10.3.2 Bepaling van cortisolprecursoren na ACTH-stimulatie
Voor verder onderzoek bij deze patiënt werd een ACTH-stimulatietest uitgevoerd waarbij zowel het cortisolgehalte als het gehalte van niet-cortisol bijnierhormonen werden bepaald. Hierbij werd vóór en ®
1 uur na toedienen van een synthetisch ACTH-analoog (Synacthen ) een bloedstaal genomen, waarna beide stalen naar een gespecialiseerd laboratorium werden opgestuurd ter bepaling van de concentratie van de cortisolprecursoren (Bijlage IX).
10.3.3 Diagnose
Bepaling van het cortisolgehalte en het gehalte van niet-cortisol bijnierhormonen na ACTH-stimulatie resulteerde bij Molly in een verhoogde post-ACTH concentratie van cortisol, androsteendion, progesteron en 17-OHP. Op basis hiervan werd de hond gediagnosticeerd met HAC en secundaire vacuolaire hepatopathie. Omwille van de aanwezigheid van een verhoogde concentratie van androsteendion, progesteron en 17-OHP na ACTH-stimulatie kon de aanwezigheid van een atypisch HAC-syndroom echter niet worden uitgesloten.
10.3.4 Therapie
In de meeste gevallen is behandeling van het atypisch HAC-syndroom gelijkaardig aan deze bij ®
klassiek HAC. Bij de patiënt in deze casus werd een perorale therapie met trilostane (Vetoryl ) 1 mg/kg twee maal per dag opgestart. Verdere opvolging bestaat uit het regelmatig uitvoeren van een ACTH-stimulatietest waarbij de post-ACTH cortisolconcentratie zich tussen 40 en 150 nmol/l dient te bevinden (Consensus statement on trilostane, Amsterdam, April 19th, 2006). Dit om het optreden van hypocortisolisme bij deze dieren te vermijden (Ettinger en Feldman, 2010).
31
BESPREKING
Het geval van Molly betreft vermoedelijk een geval van het atypisch HAC-syndroom, waarbij op basis van klinische tekenen en de uitgevoerde bloedonderzoeken initieel de aanwezigheid van de ziekte van Cushing werd vermoed, maar waarbij screeningstesten voor deze aandoening negatief bleken te zijn. Omwille van de mild gestegen leverenzymes, de gestegen pre- en postprandiale galzuren en de bevindingen bij abdominale echografie werd initieel bovendien de aanwezigheid van leverpathologie vermoed.
Verder
diagnostisch
onderzoek
bestond
daarom
uit
leverbiopsie
gevolgd
door
histopathologisch onderzoek van het verkregen weefsel. Op basis van de resultaten van dit onderzoek werd Molly gediagnosticeerd met vacuolaire hepatopathie, die vermoedelijk secundair was aan verhoogde cortisolgehaltes of verhoogde gehaltes van niet-cortisol bijnierhormonen in het bloed. Verder onderzoek bestond daarom uit bepaling van de concentratie van deze hormonen na ACTHstimulatie. De resultaten bevestigden bij Molly de aanwezigheid van hyperadrenocorticisme met indicaties voor de aanwezigheid van een atypisch HAC-syndroom.
Hyperadrenocorticisme wordt voornamelijk bij oudere dieren aangetroffen met een predispositie voor kleine rassen, waardoor het signalement van de patiënt in deze casus karakteristiek was voor zowel de typische als atypische ziekte van Cushing (Greco, 2007; Peterson, 2007; Cook, 2008; Kooistra en Galac, 2012). De klinische tekenen waargenomen bij de patiënt, Pu/Pd (143 ml/kg per dag) en later ook huidafwijkingen zijn karakteristiek voor hyperadrenocorticisme, die in respectievelijk 80-91% en 25-30% van de gevallen optreden. Andere frequent voorkomende klinische tekenen van HAC zoals polyfagie (46-57%), abdominale distentie (67-73%) en alopecie (60-74%) werden in deze casus niet waargenomen, waardoor de klinische presentatie van deze hond de aanwezigheid van HAC niet eenduidig deed vermoeden. Het optreden van slechts enkele tekenen van HAC werd beschreven, maar komt voornamelijk bij grote rassen voor (Dunn, 1997; Ettinger en Feldman, 2010).
Bloedonderzoek bij Molly toonde een mild gestegen ALT en thrombocytose aan. Op basis van deze bevindingen werd hyperadrenocorticisme vermoed, hoewel stijging van ALT slechts in 50-80% van de gevallen aanwezig is. Veel frequenter, in 85-95% van de gevallen, wordt daarentegen een stijging van AF waargenomen, wat bij deze patiënt echter niet het geval was. Ook hyperlipidemie, een laag ureumgehalte en hypofosfatemie die bij respectievelijk 50-90%, 30-50% en 38% van de patiënten optreden, waren in deze casus niet aanwezig. Het bloedonderzoek vertoonde bijgevolg niet de karakteristieke afwijkingen voor HAC, maar ook typische afwijkingen voor hepatopathie waren niet aanwezig. Gestegen leverwaarden zijn zoals hoger beschreven indicatief voor leverschade, maar thrombocytose kan hierdoor niet worden verklaard (Ettinger en Feldman, 2010). Verder onderzoek door middel van abdominale echografie toonde hepatomegalie en parenchymale afwijkingen ter hoogte van de lever aan, wat zowel bij hepatopathie als hyperadrenocorticisme (5167%) aanwezig kan zijn (Ettinger en Feldman, 2010). De afmetingen van de bijnieren waren in deze casus indicatief, maar niet duidelijk diagnostisch voor de aanwezigheid van HAC, waardoor deze aandoening als minder waarschijnlijk werd beschouwd.
32
Als screeningstesten voor HAC werd bij deze patiënt als eerste de urine c/c ratio uitgevoerd. Ondanks het feit dat deze test een sensitiviteit van ongeveer 100% heeft en er dus zelden vals negatieve resultaten voorkomen, was de test in deze casus niet duidelijk positief (Ettinger en Feldman, 2010). Ook de bijkomende, sensitieve screeningstest leverde ondanks de later aangetoonde aanwezigheid van HAC een negatief resultaat bij deze hond op. Deze negatieve resultaten bij screeningstesten voor HAC in combinatie met klinische tekenen en laboratoriumbevindingen indicatief voor deze aandoening zouden kenmerkend zijn voor de aanwezigheid van het atypisch HAC-syndroom (Greco, 2007; Oliver, 2007; Cook, 2008). Behrend et al. (2012) beschreven echter dat atypisch HAC slechts kan worden vermoed wanneer zowel de LDDST, urine c/c ratio en ACTH-stimulatietest een negatief resultaat opleveren. Deze laatste werd in deze casus initieel echter niet uitgevoerd. Omwille van de negatieve resultaten van de screeningstesten voor HAC, de vaststelling van gestegen galzuren en de echografische afwijkingen van de lever werd echter de aanwezigheid van primaire hepatopathie als oorzaak voor de problemen bij Molly vermoed. Verder onderzoek door middel van leverbiopsie en histopathologisch onderzoek van het leverweefsel werd dan ook uitgevoerd en vacuolaire hepatopathie werd hierbij gediagnosticeerd.
Vacuolaire hepatopathie wordt beschreven voornamelijk secundair aan hyperadrenocorticisme op te treden, hoewel ook vele andere aandoeningen hierin een rol kunnen spelen. Deze omvatten onder andere
CNI,
glomerulonefritis,
immuungemedieerde
aandoeningen,
chronische
hepatitis,
cholangiohepatitis, lymfoma, adenocarcinoma, hemangiosarcoma, neurologische aandoeningen, gastro-intestinale aandoeningen en portosystemische vasculaire anomalie (Sepesy et al., 2006). Slechts 11,9% van de gevallen van vacuolaire hepatopathie kon in de studie van Sepesy et al. (2006) door hyperadrenocorticisme worden verklaard, waarbij klassiek hyperadrenocorticisme bij 10,5% van de gevallen werd vastgesteld. Atypisch hyperdrenocorticisme daarentegen werd slechts bij 0,9% vastgesteld. Het atypisch HAC-syndroom blijkt dan ook veel minder vaak met vacuolaire hepatopathie te kunnen worden geassocieerd dan klassiek hyperadrenocorticisme.
Verder diagnostisch onderzoek met bepaling van de concentratie van niet-cortisol bijnierhormonen na ACTH-stimulatie was in deze casus dan ook geïndiceerd (Scott-Moncrieff, 2008). Hoewel Ristic et al. (2002) bij alle honden met het atypisch HAC-syndroom een stijging van de 17-OHP concentratie na ACTH-stimulatie aantoonde, wordt geadviseerd het gehalte van verschillende cortisolprecursoren te bepalen bij diagnose van dit syndroom (Oliver, 2007; Scott-Moncrieff, 2008; Behrend en Kennis, 2010), gezien stijging van 17-OHP na ACTH-stimulatie ook bij het klassiek HAC-syndroom en nietadrenale aandoeningen optreedt (Ristic et al., 2002; Chapman et al., 2003; Behrend et al., 2005; Hill et al., 2005). Analyse bestaat uit bepaling van aldosteron, androsteendion, oestradiol, progesteron en 17-OHP (Scott-Moncrieff, 2008). Drie cortisolprecursoren bleken bij Molly verhoogd te zijn. Ondanks de lage sensitiviteit (60-85%) van de ACTH-stimulatietest (Ettinger en Feldman, 2010) kon echter ook cortisol bij dit onderzoek verhoogd worden aangetoond. Klassiek hyperadrenocorticisme bleek bij deze patiënt dan toch aanwezig te zijn, hoewel ook een atypisch HAC-syndroom bij deze patiënt zou kunnen worden vermoed.
33
Het feit dat bij Molly uiteindelijk toch een positief resultaat voor een screeningstest voor HAC werd verkregen en bijkomend een verhoogd gehalte van drie cortisolprecursoren na ACTH-stimulatie werd aangetoond zou echter niet alleen door een atypisch HAC-syndroom kunnen worden verklaard. De sensitiviteit en specificiteit van de bepaling van cortisolprecursoren na ACTH-stimulatie voor de diagnose van het atypisch HAC-syndroom werden namelijk niet gepubliceerd (Behrend et al., 2012), waardoor de accuraatheid van deze diagnose kan worden bediscussieerd. Behrend et al. (2012) beschreven bovendien dat patiënten onterecht met atypisch HAC kunnen worden gediagnosticeerd wanneer een milde vorm van HAC aanwezig is of de dieren een hoge gevoeligheid voor cortisol hebben, wat bij de patiënt in deze casus het geval zou kunnen zijn. Een wijziging van de referentiewaarden van de LDDST zou bij deze dieren toch de diagnose van hypercortisolisme kunnen toelaten. De bevindingen in deze casus zouden als laatste ook door het voedselafhankelijk HAC kunnen worden veroorzaakt. Dit is een zeldzame endocriene aandoening, waarbij een stijging van de cortisolconcentratie kan worden waargenomen ten gevolge van opname van voedsel. Diagnose van deze vorm van HAC wordt gebaseerd op een laag plasma ACTH-gehalte in afwezigheid van een bijniertumor, een stijging van de urine c/c ratio na een maaltijd en preventie van deze stijging door middel van octreotide (Galac et al., 2008; Behrend et al., 2012).
Behandeling van het atypisch HAC-syndroom gebeurt net zoals bij typisch HAC door middel van chirurgische resectie, radiatietherapie of medicamenteuze therapie. In deze casus werd verdere beeldvorming met behulp van CT of MRI niet uitgevoerd, maar op basis van de aanwezigheid van bilaterale adrenomegalie bij echografie van het abdomen kan worden vermoed dat een hypofysetumor de oorzaak voor de bevindingen bij deze hond vormde. Een medicamenteuze therapie bestaande uit ®
toediening van 1 mg/kg trilostane (Vetoryl ) tweemaal daags werd bijgevolg opgestart. Verschillende studies toonden een gunstig effect van behandeling van deze patiënten met producten aangewend bij behandeling van de typische vorm van de ziekte van Cushing aan, waarbij in een studie van Kim et al. (2012) na behandeling met 0,5 mg/kg tweemaal per dag gedurende 8 weken duidelijke klinische verbetering werd waargenomen. Ook bij patiënten met alopecie X werd een gunstig therapeutisch effect van trilostane waargenomen (Cerundolo et al., 2004; Leone et al., 2005). Trilostane veroorzaakt inhibitie van het enzyme 3β-hydroxysteroïd dehydrogenase met een daling van de productie van 17-OHP en cortisol tot gevolg (Braddock, 2003; Greco, 2007; Oliver, 2007; Cook, 2008; Graves, 2009). Ondanks het verdwijnen van de klinische tekenen, werd bij behandelde patiënten een verhoogde concentratie van de oorzakelijke geslachtshormonen waargenomen (Ristic et al., 2002; Behrend en Kennis, 2010). Het bestaan van het atypisch HAC-syndroom wordt bijgevolg niet alleen omwille van het gebrek aan een duidelijke etiologie en pathogenese, maar ook omwille van de behandeling in vraag gesteld (Behrend en Kennis, 2010).
De prognose voor het atypisch HAC-syndroom is gelijkaardig aan deze voor de het klassieke HACsyndroom en is bijgevolg afhankelijk van de vorm van de aandoening, de maligniteit van de neoplasie, de ingestelde behandeling en het al dan niet optreden van complicaties (Ettinger en Feldman, 2010).
34
Zoals hoger beschreven wordt bij deze patiënt de aanwezigheid van hypofyseafhankelijk HAC vermoed. De behandeling bestaat bij deze hond daarom uit een medicamenteuze therapie met ®
trilostane (Vetoryl ). De therapie is, zoals hoger beschreven, enkel palliatief, waardoor de prognose voor Molly gereserveerd tot slecht is.
Molly vertoonde bovendien een zeer milde proteïnurie die door hypertensie of een asymptomatische urineweginfectie kan worden veroorzaakt, maar ook op de aanwezigheid van glomerulaire schade kan wijzen (Ettinger en Feldman, 2010). De bloeddruk werd in deze casus echter niet gemeten, waardoor het risico voor het optreden van glomerulaire schade bij deze patiënt moeilijk kan worden ingeschat. Omwille van een regelmatig voorkomen van SARDS bij patiënten met hyperadrenocorticisme (Carter et al., 2009) zou deze patiënt bovendien gepredisponeerd kunnen zijn voor het ontwikkelen van acute, bilaterale blindheid. Een direct oorzakelijk verband tussen beide aandoeningen kon echter nog niet worden bewezen. Proteïnurie kan bovendien aanleiding geven tot verlies van antithrombine met hypercoagulabiliteit en bijgevolg een verhoogd risico voor het optreden van thromboëmbolisme tot gevolg (Ettinger en Feldman, 2010). In deze casus werd slechts een zeer milde proteïnurie vastgesteld, waardoor op dit moment weinig gevaar bestaat voor het ontwikkelen van deze complicatie. Om thromboëmbolisme te vermijden wordt regelmatige opvolging van de proteiïnurie en bloeddruk bij Molly geadviseerd.
Omwille van de palliatieve behandeling kan geen genezing bij Molly worden verwacht, maar door een goede opvolging van de behandeling en preventie van hoger beschreven complicaties kan deze hond nog enkele maanden tot jaren met een goede levenskwaliteit doorbrengen.
35
Bijlage I: Bloedonderzoek bij de doorverwijzende dierenarts
Gemeten waarde
Referentiewaarde
AST (U/l)
70
< 40
AF (U/l)
277
23 – 212
ALT (U/l)
240
10 – 100
Preprandiale galzuren (µmol/l)
31
< 12
Postprandiale galzuren (µmol/l)
82
< 12
Bijlage II: Bloedonderzoek bij aanbieden op de faculteit
Gemeten waarde
Referentiewaarde
Hct (%)
42,7
37 – 55
RBC (x10^12/l)
7,04
5,5 – 8,5
17
12 – 18
HGB (g/dl) Reticulocyten (K/µl)
46,4
% reticulocyten
0,5
MCV (fL)
75,5
60 – 77
RDW (%)
15,3
14,7 – 17,9
MCHC (g/dl)
32,6
30 – 37,5
MCH (pg)
22,2
18,5 – 30
Thrombocyten (K/µl)
568
175 – 500
WBC (x10^9/l)
7,11
5,5 – 16,9
Lymfocyten (x10^9/l)
1,93
0,5 – 4,9
Monocyten (x10^9/l)
1,24
0,3 – 2
Neutrofielen (x10^9/l)
3,59
2 – 12
Eosinofielen (x10^9/l)
0,32
0,1 – 1,49
Basofielen (x10^9/l)
0,04
0 – 0,1
% lymfocyten
27,2
% monocyten
17,4
% neutrofielen
50,5
% eosinofielen
4,4
% basofielen
0,5
Albumine (g/l)
35
Albumine/globuline (U/l)
1,1
AF (U/l)
230
23 – 212
ALT (U/l)
263
10 – 100
Ureum (mmol/l)
3,5
2,5 – 9,6
22 – 39
36
BUN/creatinine
11
Creatinine (µmol/l)
80
44 – 159
Globuline (g/l)
32
25 – 45
Glucose (mmol/l)
6,33
3,89 – 7,95
Totaal eiwit (g/l)
67
52 – 82
Totaal bilirubine (µmol/l)
2,7
< 3,2
Totaal bilirubine (mg/dl)
0,16
< 0,19
Bilirubine direct (mg/dl)
< 0,10
< 0,70
Bilirubine direct (µmol/l)
< 1,7
< 11,9
γGT (U/l)
12
<8
Preprandiale galzuren (µmol/l)
9
< 12
Na (mmol/l)
156
144 – 160
K (mmol/l)
4,8
3,5 – 5,8
Cl (mmol/l)
118
109 – 122
Bijlage III: Urineonderzoek bij aanbieden op de faculteit
Gemeten waarde
Referentiewaarde
WBC (/µl)
0
< 22
RBC (/µl)
0
< 20
Epitheelcellen (/µl)
0
Hyaliene cilinders
Negatief
Pathologische cilinders
Negatief
Kristallen
Kristallen
Andere
pH Soortelijk gewicht
Milde hoeveelheid vetdruppels
8,0
4,5 – 7,0
1,019
1,015 – 1,035
Aceton
Negatief
Hemoglobine
Negatief
Urobilinogeen
Negatief
Bilirubine
Positief
Leukocyten
Negatief
Glucose
Negatief
Proteïnes
Positief
UPC Urinecultuur
0,54
< 0,50
Negatief
37
Bijlage IV: Cytologie lever en milt
FNA lever Goede kwaliteit van het staal, celrijk staal, hepatocyten goed bewaard; matige hydropische degeneratie aanwezig, pigment in het cytoplasma (lipofuscine of gal), enkele binucleaire hepatocyten, klein aantal neutrofielen aanwezig, geen bacteriën aanwezig; enkele mastcellen aanwezig. Conclusie: Suggestief voor hydropische degeneratie met milde cholestase en milde purulente inflammatie.
FNA milt Goede kwaliteit van het staal, celrijk staal, matige hoeveelheid bloedcontaminatie; voornamelijk erythroïde precursoren aanwezig, enkele megakaryocyten en lymfoblasten aanwezig. Conclusie: extramedullaire hematopoïese.
Bijlage V: Resultaten urine cortisol/creatinine ratio
Gemeten waarde Cortisol/creatinine ratio
54,9
Referentiewaarde
< 33
Borderline (verdere testen geadviseerd
33 – 50
Hyperadrenocorticisme mogelijk Cortisol/creatinine ratio
Referentiewaarde
> 50 62,6
Bijlage VI: Resultaten lage dosis dexamethasone suppressietest
Gemeten waarde
Referentiewaarde
Cortisol vóór toediening (nmol/l)
206,2
24,8 – 124,2
Cortisol in het tweede staal (nmol/l) (4 uur)
26,5
Cortisol in het derde staal (nmol/l) (8 uur)
7,3
Lage dosis dexamethasone suppressietest
38
Bijlage VII: Bloedonderzoek 3 weken na start van de therapie Gemeten waarde
Referentiewaarde
AST (U/l)
29
< 40
ALT (U/l)
343
< 53
γGT (U/l)
19
<8
AF (U/l)
298
< 86
Bijlage VIII: Resultaten leverbiopsie
Twee leverbiopten (0,4x0,4x0,7 cm) werden onderzocht. In beide stalen was midzonale tot diffuse vacuolaire degeneratie en zwelling van de hepatocyten aanwezig. Verder was een milde infiltratie van pigmentbelande macrofagen aanwezig. Conclussie: Vacuolaire hepatopathie, meest waarschijnlijk secundair aan glucocorticoïdovermaat (iatrogeen of spontaan).
Bijlage IX: Resultaten ACTH-stimulatietest (cortisol en cortisolprecursoren)
Gemeten waarde (basaal)
Referentiewaarde
Gemeten waarde (post ACTH)
Referentiewaarde
96,8
2,1 – 58,8
216,7
65,0 – 174,6
4,16
0,05 – 0,57
> 10,0
0,27 – 3,97
62,2
30,8 – 69,9
63,8
27,9 – 69,2
0,69
0,03 – 0,49
3,06
0,10 – 1,50
17-OHP (ng/ml)
0,82
0,08 – 0,77
4,25
0,40 – 1,62
Aldosteron (pg/ml)
43,3
11 – 139,9
132,2
72,9 – 398,5
Cortisol (ng/ml) Androsteendion (ng/ml) Oestradiol (pg/ml) Progesteron (ng/ml)
39
REFERENTIELIJST
Behrend E.N., Kemppainen R.J., Boozer A.L., Whitley E.M., Smith A.N., Busch K.A. (2005). Serum 17-α-hydroxyprogesterone and corticosterone concentrations in dogs with nonadrenal neoplasia and dogs with suspected hyperadrenocorticism. Journal of the American Veterinary Medical Association, 227, 1762-1767. Behrend E.N., Kennis R. (2010). Atypical Cushing’s Syndrome in Dogs: Arguments for and against. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 40, 285-296. Behrend E.N., Kooistra H.S., Nelson R., Reusch C.E., Scott-Moncrieff J.C. (2012). Diagnosis of spontaneous canine hyperadrenocorticism: 2012 ACVIM consensus statement (small animal). Benitah N., Feldman E.C., Kass P.H., Nelson R.W. (2005). Evaluation of serum 17-hydroxyprogesterone concentration after administration of ACTH in dogs with hyperadrenocorticism. Journal of the American Veterinary Medical Association, 227, 1095-1101. Braddock J.A. (2003). Medical treatment of hyperadrenocorticism in the dog. Australian Veterinary Journal, 81, 31-33. Carter R.T., Oliver J.W., Stepien R.L., Bentley E. (2009). Elevations in sex hormones in dogs with sudden acquired retinal degeneration syndrome (SARDS). Journal of American Animal Hospitalisation Association, 45, 207-214. Cerundolo R., Lloyd D.H., Persechino A., Evans H., Cauvin A. (2004). Treatment of canine Alopecia X with trilostane. Veterinary Dermatology, 15, 285-293. Chapman P.S., Mooney C.T., Ede J., Evans H., O’Connor J., Pfeiffer D.U., Neiger R. (2003). Evaluation of the basal and post-adrenocorticotrophic hormone serum concentrations of 17hydroxyprogesterone for the diagnosis of hyperadrenocorticism in dogs. Veterinary Record, 153, 771-775. Cook A. (2008). Trilostane: A therapeutic consideration for canine hyperadrenocorticism. Veterinary Medicine, 104-117. Daminet S. (2011a). Hyperadrenocorticisme – hypercortisolisme (syndroom van Cushing). In: Algemene en aanvullende geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren, Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 44-55. Daminet S. (2011b). Aandoeningen van lever en galgangen. In: Algemene en aanvullende geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren, Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 70-80. Daminet S. (2011c). Chronische nierinsufficiëntie. In: Algemene en aanvullende geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren, Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 7-9. Daminet S. (2011d). Diabetes mellitus (DM) bij de hond. In: Algemene en aanvullende geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren, Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 14-17. Daminet S. (2011e). Differentiaal diagnose van polyurie en polydipsie bij hond en kat. In: Algemene en aanvullende geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren, Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 73-76.
40
Daminet S. (2011f). Schildkliertumoren en hyperthyroïdie bij de hond. In: Algemene en aanvullende geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren, Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 66-67. Daminet S. (2011g). Hypoadrenocorticisme. In: Algemene en aanvullende geneeskundige ziektenleer van de gezelschapsdieren, Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p. 39-40. Dunn K. (1997). Complications associated with the diagnosis and management of canine hyperadrenocorticism. In Practice, 19, 246-255. th
Ettinger S.J., Felman E.C. (2010). Textbook of Veterinary Internal Medicine, 7 edition, Saunders Elsevier Inc., St. Louis, Missouri, 1-2218. Galac S., Kars V.J., Voorhout G., Mol J.A., Kooistra H.S. (2008). ACTH-independent hyperadrenocorticism due to food-dependent hypercortisolemia in a dog: a case report. The Veterinary Journal, 177, 141-143. Gilor C., Graves T.K. (2011). Interpretation of laboratory tests for canine Cushing’s syndrome. Topics in Companion Animal Medicine, 26, 98-108. Graves T.K. (2009). Cushing’s controversies. Proceedings of CVC, Baltimore (april 1). Greco D.S. (2007). Hyperadrenocorticism associated with sex steroid excess. Clinical Techniques in Small Animal Practice, 22, 12-17. Hnilica K. (2011a). Differential diagnoses. In: Hnilica K. (Editor) Small Animal Dermatology, 3rd edition, Saunders Elsevier Inc., St. Louis, Missouri, p. 1-21. Hnilica K. (2011b). Fungal skin diseases. In: Hnilica K. (Editor) Small Animal Dermatology, 3rd edition, Saunders Elsevier Inc., St. Louis, Missouri, p. 83-119. Hnilica K. (2011c). Parasitic skin disorders. In: Hnilica K. (Editor) Small Animal Dermatology, 3rd edition, Saunders Elsevier Inc., St. Louis, Missouri, p. 120-158. Hill K.E., Scott-Moncrieff J.C.R., Koshko M.A., Glickman L.T., Glickman N.W., Nelson R.W., Blevins W.E., Oliver J.W. (2005). Secretion of sex hormones in dogs with adrenal dysfunction. Journal of the American Veterinary Medical Association, 226, 556-561. Kim J., Hong Y., Lee, H., Park J., Park C. (2012). Atypical Cushing’s syndrome associated with sex steroids excess in a dog. Journal of Veterinary Clinics, 29, 400-403. Klose T.C., Creevy K.E., Brainard B.M. (2011). Evaluation of coagulation status in dogs with naturally occurring canine hyperadrenocorticism. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care, 21, 625-632. Kooistra H.S., Galac S. (2012). Recent advances in the diagnosis of Cushing’s syndrome in dogs. Topics in Companion Animal Medicine, 27, 21-24. Leone F., Cerundolo R., Lloyd D.H. (2005). The use of trilostane for the treatment of alopecia X in Alaskan Malamutes. Journal of the American Animal Hospital Association, 41, 336-342. Levin C.D. (2012). Low-dose cortisol replacement as a novel treatment for atypical Cushing’s disease – a retrospective study of five dogs. Internetreferentie: http://www.petcarebooks.com/pdf/AtypicalCushings-treatment.pdf (geconsulteerd op 6 april 2013). Oliver J.W. (2007). Steroid profiles in the diagnosis of canine adrenal disorders. Proceedings of the 25th American College of Veterinary Internal Medicine, Seattle (june 6-9).
41
Monroe W.E., Panciera D.L., Zimmerman K.L. (2012). Concentration of noncortisol adrenal steroids in response to ACTH in dogs with adrenal-dependent hyperadrenocorticism, pituitary-dependent hyperadrenocorticism, and nonadrenal illness. Journal of Veterinary Internal Medicine, 26, 945952. Peterson M.E. (2007). Diagnosis of hyperadrenocorticism in dogs. Clinical Techniques in Small Animal Practice, 22, 2-11. Ramsey I., Neiger R. (2008). Canine hyperadrenocorticism. In: Bonagura J.D., Twedt D.C. (Editors) Kirk’s Current Veterinary Therapy XIV, 14th edition, Saunders Elsevier Inc., St. Louis, p. 224-227. Ristic J.M.E., Ramsey J.K., Heath F.M., Evans H.J., Herrtage M.E. (2002). The use of 17hydroxyprogesterone in the diagnosis of canine hyperadrenocorticism. Journal of Veterinary Internal Medicine, 16, 433-439. Scott-Moncrieff J.C.R. (2008). Atypical and subclinical hyperadrenocorticism. In: Bonagura J.D., Twedt D.C. (Editors) Kirk’s Current Veterinary Therapy XIV, 14th edition, Saunders Elsevier Inc., St. Louis, p. 219-223. Sepesy L.M., Center S.A., Randolph J.F., Warner K.L. (2006). Vacuolar hepatopathy in dogs: 336 cases (1993-2005). Journal of American Veterinary Medical Association, 229, 246-252.
42
