UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
De ziekte van Addison bij een Franse Bulldog door
Nüshja VANNEVEL
Promotor: Prof. Dr. S. Daminet
Casusbespreking in het
Copromotor: Dierenarts S. Marynissen
kader van de masterproef © 2014 Nüshja Vannevel
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
De ziekte van Addison bij een Franse Bulldog door
Nüshja VANNEVEL
Promotor: Prof. Dr. S. Daminet
Casusbespreking in het
Copromotor: Dierenarts S. Marynissen
kader van de masterproef © 2014 Nüshja Vannevel
Voorwoord Graag wil ik mijn promotor Prof. Dr. S. Daminet en copromotor dierenarts Sofie Marynissen bedanken voor de goede begeleiding van mijn masterproef. Bedankt voor alle tijd en moeite die jullie gestoken hebben in het verbeteren van mijn masterproef, voor alle tips en de snelle respons! Verder wil ik graag nog mijn familie en vrienden bedanken voor alle steun die ze mij gegeven hebben gedurende mijn opleiding en voor het realiseren van deze masterproef.
SAMENVATTING ............................................................................................................................................... 1 1. INLEIDING ..................................................................................................................................................... 2 2. LITERATUURSTUDIE ...................................................................................................................................... 3 2.1. FYSIOLOGIE VAN DE BIJNIER…………………………………………………………………………………………………………………………….4 2.2. ETIOLOGIE ........................................................................................................................................................4 2.3. DIAGNOSE ........................................................................................................................................................5 2.3.1. Signalement…………..………………………………………………………………………………………………………………………..5 2.3.2. Klinische symptomen….......……………………………………………………………………………………………………………...5 2.3.3. Laboafwijkingen ...................................................................................................................................6 2.3.3.1. Bloedonderzoek………………………………………………………………………………………………………………………………………….6 2.3.3.2. Urineonderzoek…………………………………………………………………………………………..……………………………………………..7
2.3.4. Bijkomende onderzoeken .....................................................................................................................7 2.3.4.1. Medische beeldvorming ..................................................................................................................................7 2.3.4.2. Electrocardiogram ...........................................................................................................................................8
2.3.5. Definitieve diagnose.............................................................................................................................9 2.4. BEHANDELING .................................................................................................................................................11 2.4.1 Spoedbehandeling...............................................................................................................................11 2.4.2.Onderhoudstherapie ...........................................................................................................................11 2.5. OPVOLGING ....................................................................................................................................................12 2.6. PROGNOSE .....................................................................................................................................................12 3.1. CASUS ...................................................................................................................................................... 13 3.1. SIGNALEMENT…………………………………………………………………………………………………………………………………………...13 3.2. ANAMNESE .....................................................................................................................................................13 3.3. LICHAMELIJK ONDERZOEK ..................................................................................................................................14 3.4. PROBLEEMLIJST ...............................................................................................................................................14 3.5. DIFFERENTIAALDIAGNOSES .................................................................................................................................14 3.5.1. Azotemie..………………………………………………….…………………………………………………………………………………..14 3.5.2. Niet-regeneratieve anemie ..................................................................................................................15 3.5.3. Braken ..................................................................................................................................................16 3.5.4. Proteïnurie ...........................................................................................................................................18 3.5.5. Stijging van AST, AP .............................................................................................................................18 3.5.6. Bijgeruis ...............................................................................................................................................19 3.5.7. Matige pols ..........................................................................................................................................19 3.5.8. Episodisch lethargie, anorexie en vermageren ....................................................................................19 4. PLAN ................................................................................................................................................................19 5. RESULTATEN BIJKOMEND ONDERZOEK .....................................................................................................................20 5.1. Bloedonderzoek ......................................................................................................................................20 5.2. Urineonderzoek.......................................................................................................................................20 5.3. Fecesonderzoek.......................................................................................................................................20 5.4. Medische beeldvorming ..........................................................................................................................20 6. NIEUWE AANVULLENDE PROBLEEMLIJST ...................................................................................................................20 7. DIFFERENTIAALDIAGNOSE VOOR DE NIEUWE PROBLEMEN ............................................................................................21 7.1. Hyponatriëmie in combinatie met hyperkaliëmie………..…………………………………………………………………….20 7.2. Hypochloremie .......................................................................................................................................21 7.3. Hyperfosfatemie .....................................................................................................................................22 7.4. Gastro-intestinale bloedingen ................................................................................................................22 8. PLAN ................................................................................................................................................................23 9. RESULTAAT BIJKOMENDE TEST ...............................................................................................................................23 10. DIAGNOSE .......................................................................................................................................................23 11. BEHANDELING ..................................................................................................................................................23 12. OPVOLGING .....................................................................................................................................................24
12.1. Eerste controlebezoek ...........................................................................................................................24 12.2. Tweede controlebezoek ........................................................................................................................25 12.3. Verdere opvolging.................................................................................................................................25 DISCUSSIE....................................................................................................................................................... 27 BIJLAGEN ........................................................................................................................................................ 31 LITERATUURLIJST ........................................................................................................................................... 40
Samenvatting De ziekte van Addison of hypoadrenocortisme, is een eerder zeldzame aandoening bij honden en katten. Vrouwelijke dieren van jonge tot middelbare leeftijd zijn gevoelig voor deze aandoening. De primaire vorm ontstaat door een immuun gemedieerde atrofie of destructie van de bijniercortex. Klinische symptomen secundair aan een tekort aan mineralo- en glucocorticoïden ontstaan indien negentig procent van de bijniercortex vernietigd is. In het merendeel van de gevallen worden er vage, atypische symptomen waargenomen, secundair aan de effecten op de verschillende orgaansystemen. De bevindingen op lichamelijk onderzoek zijn tevens zeer variabel, gaande van alerte, mild gedehydrateerde dieren tot dieren in hypovolemische shock. De behandeling bestaat initieel uit een spoedbehandeling met agressieve infuustherapie en parenterale supplementatie van zowel gluco- als mineralocorticoïden. Na stabilisatie wordt er overgeschakeld op een levenslange orale onderhoudstherapie. Regelmatige controles en opvolging van de patiënt bij de dierenarts zijn noodzakelijk om een goede controle te bekomen en te behouden. Deze casus beschrijft de ziekte van Addison bij een mannelijke Franse Bulldog van negen maand oud.
1
1. Inleiding De bijnieren zijn twee bilateraal symmetrisch endocriene organen die craniaal van de nieren gelokaliseerd zijn. Ze bestaan uit een cortex (de bijnierschors) en een medulla (het bijniermerg) die verschillende types van hormonen produceren. De cortex is embryologisch afkomstig van het mesodermaal
weefsel
en
produceert
steroïdhormonen
zoals
cortisol,
corticosteron,
geslachtshormonen en aldosteron. De medulla is van neuro-ectodermale oorsprong en staat in voor de productie van de catecholamines: adrenaline en noradrenaline. Beide types van hormonen zijn noodzakelijk
voor
de
adaptatie
aan
milieu-invloeden
zoals
stress.
De bijniercortex bestaat uit drie zones: de zona glomerulosa, de zona fasciculata en de zona reticularis. De zona glomerulosa zorgt voor de productie van mineralocorticoïden met aldosteron als voornaamste. Mineralocorticoïden spelen een cruciale rol in de elektrolytenbalans en de regulatie van de bloeddruk. De zona fasciculata produceert de glucocorticoïden (cortisol). Glucocorticoïden zijn onmisbaar door hun regulerende functie in de vele aspecten van het metabolisme. De zona reticularis, die grenst aan de medulla, staat in voor de synthese van androgenen en oestrogenen (Cunningham en Klein, 2007). Figuur 1 geeft de anatomie van de bijnier weer. Bij de ziekte van Addison of hypoadrenocortisme ontstaat er een tekort aan zowel glucocorticoïden als mineralocorticoïden. De klinische presentatie van deze patiënten is zeer variabel. Dit kan gaan van spoedpatiënten in hypovolemische shock tot patiënten aangeboden met zeer vage en aspecifieke klachten (Cunningham en Klein, 2007).
Figuur 1: anatomie van de bijnier (http://fineartamerica.com/featured/anatomy-of-adrenal-gland-cross-section-stocktrekimages.html
2
2. Literatuurstudie 2.1 Fysiologie van de bijnier Aldosteron, het belangrijkste mineralocorticoïd, heeft een vitale functie in het lichaam. Dit hormoon staat in voor de elektrolytenbalans. Onder invloed van aldosteron verhoogt de permeabiliteit van de natriumkanalen ter hoogte van de luminale zijde van
de
renale
tubuluscellen.
De
Natrium-
Kaliumpomp, ter hoogte van de contra-luminale membraan, wordt gestimuleerd evenals het aantal open Kaliumkanalen in het luminale membraan (zie figuur 2). Het netto-effect geeft een excretie van Kalium (K) en reabsorptie van Natrium (Na) Figuur 2: Schematische weergave van de Kaliumexcretie thv distale tubuluscel (DeFronzo R.A., 1980).
en Chloor (Cl). Door de retentie van Na wordt secundair
ook
water
gereabsorbeerd
(Cunningham en Klein, 2007; Klein et al., 2010). Deze uitwisseling vindt ook plaats ter hoogte van de
darm,
speekselklier
en
de
zweetklieren
(Silbernagl et al., 2009). Aldosteron staat ook in voor het behoud van het circulerend volume en de bloeddruk (Burkitt et al., 2009). De secretie van aldosteron wordt gestimuleerd door activatie van het
renine-angiotensine
hyperkaliëmie
systeem
(Cunningham
en
en
Klein,
door 2007).
Bij een tekort aan aldosteron treedt er verlies op van Na (en water) via de nieren. Dit geeft aanleiding tot dehydratatie, hypovolemie, lethargie en zwakte. Anderzijds is er retentie van K leidend tot hyperkaliemie. Hyperkaliemie kan zich uiten in het Figuur 3: Regulatie van de secretie van de bijnierhormonen (Ettinger et al., 2010).
ontstaan
van
hartritmestoornissen
en
bradycardie (Rijnberk et al., 2010).
Het belangrijkste glucocorticoïd is cortisol, welke een rol speelt in het in stand houden van de bloeddruk, waterbalans en vasculaire volume. Ook de vasculaire gevoeligheid voor catecholamines stijgt onder invloed van cortisol. De lipolyse en gluconeogenese worden gestimuleerd terwijl het perifere glucoseverbruik verminderd wordt. Verder onderdrukt cortisol inflammatoire responsen waardoor het immunosuppressief werkt. Tot slot stimuleert cortisol de erythropoïese en voorkomt stress. De secretie van cortisol is volledig afhankelijk van de secretie van het corticotropin-releasing 3
hormone (CRH) in de hypothalamus en de secretie van het adrenocorticotroophormoon (ACTH) ter hoogte van de hypofyse (zie figuur 3). Onder normale omstandigheden wordt ACTH episodisch en pulsatiel gesecreteerd. Bij pijn, stress, hypoglycemie en fysieke inspanning ontvangt de hypothalamus signalen vanuit het zenuwstelsel waardoor de CRH- en ACTH secretie gestimuleerd worden (Ettinger en Feldman, 2010). De concentratie van cortisol stijgt dan boven de basale waarden (Klein et al., 2010). Bij tekort aan glucocorticoïden daalt de gluconeogenese en de lipolyse. Typische klachten zijn lethargie, zwakte, gastro-intestinale stoornissen en milde niet-regeneratieve anemie (Rijnberk et al., 2010). 2.2 Etiologie De ziekte van Addison, ook gekend als hypoadrenocortisme, is een zeldzame primaire of secundaire aandoening. De prevalentie van de primaire vorm is het hoogst. Primair hypoadrenocortisme ontstaat door een immuungemedieerde atrofie of destructie van de bijniercortex, wat weergegeven wordt in figuur 4. Minder frequent voorkomende oorzaken zijn neoplasie, infecties (blastomycose, histoplasmose, coccidiose en cryptococcus), amyloidosis, trauma of bloedingen (Klein et al., 2010; Braddock et al., 2003). Een iatrogene vorm van hypoadrenocortisme kan veroorzaakt worden door een overdosering van mitotane of trilostane in de behandeling van hypercortisolisme (Braddock et al., 2003). Ook andere geneesmiddelen kunnen specifiek of nietspecifiek de steroïdproductie inhiberen: etomidaat, metyrapone, aminoglutethimide en mifepristone. Wanneer deze geneesmiddelen slechts kortstondig toegediend worden, leidt dit zelden tot de ontwikkeling van de ziekte van Addison (Church, 2004). De destructie van de bijnierschors heeft tot gevolg dat er onvoldoende secretie is van zowel mineralocorticoïden als glucocorticoïden. Tien procent van de honden vertoont een atypische vorm, waarbij er enkel een tekort is aan glucocorticoïden. Dagen tot maanden na de initiële diagnose kunnen deze dieren ook een deficiëntie aan mineralocorticoïden ontwikkelen (Klein et al., 2010; Burkitt, 2009).
Figuur 4: doorsnede doorheen de bijnier. A: gezonde hond. B: hond met de ziekte van Addison, de medulla is enkel omgeven door het kapsel (Rijnberk et al., 2010).
Secundaire hypoadrenocortisme ontstaat door malfunctie van de hypofyse, met een verminderde secretie van ACTH. Dit leidt tot atrofie van de zona fasciculata en de zona reticularis. De zona glomerulosa blijft intact waardoor er geen afwijkingen in de elektrolyten ontstaan. De meest voorkomende oorzaak van deze malfunctie is langdurige glucocorticoïd therapie. Dit zorgt voor een negatief feedbacksysteem naar de hypothalamus en hypofyse en bijgevolg een sterk verminderde 4
secretie van ACTH. Andere mogelijke secundaire oorzaken zijn neoplasie van de hypothalamus of hypofyse, hoofdtrauma en inflammatie (Klein et al., 2010). In deze masterproef wordt primair hypoadrenocortisme meer in het detail besproken. 2.3. Diagnose 2.3.1. Signalement Hypoadrenocortisme is een ziekte die niet frequent voorkomt bij de hond, met een prevalentie geschat op 0.06-0.28%. Bij de kat komt deze aandoening zelden voor (Ettinger en Feldman, 2010). De ziekte van Addison kan ontstaan op elke leeftijd maar meestal op jonge tot middelbare leeftijd. De gemiddelde leeftijd waarop de diagnose gesteld wordt is vier jaar (Klein et al., 2010.) Ongeveer 70 procent van de patiënten met hypoadrenocortisme zijn jonge vrouwelijke honden (Greco, 2007). Meerdere rassen zijn gepredisponeerd, namelijk de Portugese waterhond, Standaard Poedel, Deense dog, Rottweiler, West Highland White terriërs, Bearded Collie, Leonberger en de Nova Scotia duck tolling retrievers (Rijnberk et al., 2010). Een familiale predispositie is beschreven bij de Portugese Waterhond, Leonberger, Standaard Poedel, Bearded Collie en de Novia Scotia duck tolling retrievers. (Klein et al., 2010). 2.3.2. Klinische symptomen Klinische symptomen van ontstaan indien 90 procent van de bijniercortex vernietigd is. Er zijn geen pathognomonische tekenen voor de ziekte van Addison. Zeer vage, atypische symptomen worden waargenomen, secundair aan stoornissen in verschillende systemen zoals het gastro-intestinaal of het nierstelsel. De meeste dieren vertonen chronische intermitterende klachten, bij sommigen zijn de symptomen progressief. Ook een acute addisoncrisis kan voorkomen, vaak voorafgegaan door subtiele chronische ziektetekens. Een acute addisoncrisis wordt vaak uitgelokt door een stressfactor zoals veranderingen in de leefomgeving tot zelfs transport naar de dierenarts. De meest voorkomende symptomen zijn een verminderde eetlust tot anorexie, lethargie, zwakte en braken. Andere symptomen zijn zwakte en tremoren, gewichtsverlies, diarree, polyurie/polydipsie (pu/pd) en abdominale pijn. Hematemesis, hematoschezie, melena, ataxie en collaps werden ook beschreven (Klein et al., 2010). In een recente studie (Greco et al., 2007) werden honden met een deficiëntie aan mineralocorticoïden vergeleken met honden met een tekort aan glucocorticoïden. Opvallend was dat de dieren met een tekort aan glucocorticoïden significant minder braakten dan dieren met een deficiëntie aan mineralocorticoïden. Ook de leeftijden waren verschillend; dieren met een glucocorticoïddeficiëntie waren gemiddeld zeven jaar ten opzichte van een gemiddelde leeftijd van vier jaar bij dieren met een mineralocorticoïdtekort. De bevindingen op lichamelijk onderzoek zijn zeer variabel. Er is een range van alerte, mild gedehydrateerde
dieren
tot
dieren
in
hypovolemische
shock
(Addisoncrisis).
De meest voorkomende afwijkingen op klinisch onderzoek zijn: verminderde ‘body condition score’, lethargie, zwakte, dehydratatie, shock/collaps, hypothermie, bradycardie, zwakke pols, vertraagde 5
capillaire
vullingstijd
en
abdominale
pijn.
(Klein
et
al.,
2010).
Belangrijke differentiaaldiagnosen voor de ziekte van Addison zijn dan ook acute gastro-enteritis, ileus, acute nierinsufficiëntie en acute pancreatitis (Rijnberk et al., 2010). 2.3.3. Laboafwijkingen 2.3.3.1.Bloedonderzoek Hematologie Milde tot matige niet regeneratieve, normocytaire en normochrome anemie: Deze ontstaat door een gebrek aan cortisol ter hoogte van het beenmerg. Patiënten kunnen erge (niet) regeneratieve anemie hebben door gastro-intestinale bloedingen. Initieel kan deze anemie gemaskeerd worden door hemoconcentratie ten gevolge van dehydratatie (Burkitt, 2009). Eosinofilie, neutrofilie en lymfocytosis: Afwezigheid van een stressleukogram. Dit is het geval bij 90% van de patiënten. De afwezigheid van een stressleukogram is abnormaal bij de aanwezigheid van een systemische ziekte (Ettinger en Feldman, 2010). Elektrolyten Hyperkaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremie: Deze veranderingen kunnen samen of afzonderlijk voorkomen en zijn een direct gevolg van het tekort aan aldosteron ter hoogte van de nieren. Hypercalcemie: Een combinatie van verschillende factoren ligt aan de basis van hypercalcemie: onder andere hemoconcentratie, verminderde glomerulaire filtratie en verminderde excretie van calcium via de nier of een verminderde intestinale absorptie spelen een rol. Er zijn geen klinische symptomen hiermee verbonden (Klein et al.,2010; Ettinger en Feldman, 2010). Hypocalcemie: Het voorkomen van hypocalcemie bij dieren met hypoadrenocortisme is beschreven, maar komt veel minder voor dan hypercalcemie. Gelijktijdige hypoalbuminemie zou hiervan de oorzaak zijn (Ettinger en Feldman, 2010). Overige biochemische afwijkingen Prerenale azotemie: Door de hypovolemie, hypotensie en de verminderde renale perfusie en glomerulaire filtratiesnelheid ontstaat er een pre-renale azotemie. Gastro-intestinale bloedingen kunnen eveneens verantwoordelijk zijn voor een stijging in ureum (BUN) (Klein et al. ,2010; Ettinger en Feldman, 2010). Hypoglycemie: Dertig procent van de honden met hypoadrenocortisme vertoont hypoglycemie. Door het tekort aan glucocorticoïden is er een verminderde hepatische gluconeogenese en een verhoogde perifere insulinegevoeligheid (Ettinger en Feldman, 2010). Hyperfosfatemie: In de meeste gevallen is er een stijging in de bloedconcentratie aan fosfor door de gedaalde glomerulaire filtratie en door de gedaalde renale excretie van anorganisch fosfor secundair aan de hypovolemie (Klein et al., 2010). Metabole acidose: Het tekort aan aldosteron verhindert de excretie van waterstofionen door de renale tubuluscellen. Samen met de hypovolemie, hypotensie en hypoperfusie leidt dit tot het 6
ontwikkelen van een metabole acidose. Metabole acidose versterkt de hyperkaliëmie door de shift van K van intra- naar extracellulair in uitwisseling voor waterstofionen (Klein et al., 2010). Hypoalbuminemie: De oorzaak van de hypoalbuminemie is niet volledig gekend maar gastrointestinaal bloedverlies, protein-losing enteropathie en verminderde aanmaak door hepatopathie zijn mogelijk mechanismen (Ettinger en Feldman, 2010). Hypocholesterolisme: Een verminderde vetabsorptie of een gelijktijdige hepatopathie kunnen aanleiding geven tot hypocholesterolemie (Ettinger en Feldman, 2010). Gestegen
leverwaarden:
Patiënten
met
hypoadrenocortisme
hebben
vaak
gestegen
leverwaarden, voornamelijk alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST). Gelijktijdig zou een immuungemedieerde hepatitis kunnen voorkomen, maar de lever kan ook secundair aangetast zijn door de hypotensie en de verminderde weefselperfusie (Ettinger en Feldman, 2010; Klein et al., 2010). 2.3.3.2.Urineonderzoek Dieren met pre-renale azotemie hebben een normaal tot verhoogd urine soortelijk gewicht. De meeste honden met Addison vertonen isostenurische urine. Chronisch natriumverlies leidt tot een medullaire ‘wash-out’, de nier is niet meer in staat om te concentreren, bijgevolg is er gedilueerde urine en is het soortelijk gewicht van de urine lager dan 1.030 (Klein et al., 2010). 2.3.4. Bijkomende onderzoeken 2.3.4.1. Medische beeldvorming De meeste dieren met de ziekte van Addison vertonen afwijkingen op radiografieën van de thorax en het abdomen. De afwijkingen die het meest frequent gezien worden, zijn microcardie, een kleine pulmonaire arterie, een smalle vena cava caudalis en microhepatie (zie figuur 5). De oorzaak van deze veranderingen is hypovolemie. Spierzwakte ontstaat door de deficiëntie aan cortisol. Hierdoor ontstaat eveneens bij een klein aantal honden een reversiebele megaoesofagus of slokdarmdilatatie (Ettinger en Feldman, 2010). Op echografie van het abdomen zijn zeer kleine bijnieren te zien, soms zijn de bijnieren zelfs niet te identificeren. Normaal is de dikte van de bijnieren tussen de 3.0 en 6.0 mm groot, bij hypoadrenocortisme worden dikten gemeten van 2.2 tot 3.4 mm. Aangezien er overlap is, kan de ziekte van Addison niet uitgesloten worden wanneer de dikte van de bijnieren binnen de normale grenzen vallen (Ettinger en Feldman, 2010).
7
Figuur 5: Laterale (A) en dorsoventrale (B) opname van een twee jaar oude hond met Addisoncrisis. Hypovolemie met microcardie en matige vulling van de pulmonaire bloedvaten en van de vena cava caudalis (Rijnberk et al., 2010).
2.3.4.2. Electrocardiogram Hyperkaliemie
veroorzaakt
afwijkingen
op
het
electrocardiagram
(ECG).
Wanneer
de
kaliumconcentratie hoger is dan 5.5 mEq/L krijgt de T golf een piek. Bij kaliumwaarden hoger dan 6.5 mEq/L wordt het QRS complex wijder, daalt de amplitude van QRS, de P golf duurt langer en het P-R interval is verlengd. Een verlies van P golven en het ontstaan van ventriculaire fibrillatie of asystolie wordt gezien indien de kaliumconcentratie stijgt boven de 8-8.5 mEq/L (Ettinger en Feldman, 2010). Figuur 6 toont een ECG van een Addisonpatiënt.
Figuur 6: Links: voor de behandeling: geen P golven en erge bradycardie, Rechts: na de behandeling is de hartfrequentie verdubbeld en de P golven verschijnen terug (Rijnberk et al.,2010).
8
2.3.5. Definitieve diagnose Basale cortisol: Het meten van het basaal cortisol is enkel nuttig om hypoadrenocortisme uit te sluiten. Wanneer het basaal cortisolgehalte hoger is dan 55 nmol/l (2 µg/dL) is hypoadrenocortisme onwaarschijnlijk en moeten andere oorzaken van systemische ziekte onderzocht worden. Anderzijds kan men de diagnose niet stellen op basis van een basaal cortisolgehalte lager dan 55 nmol/l. Een ACTH stimulatietest is noodzakelijk aangezien er normale honden zijn met een laag basaal cortisolgehalte en een normale respons op de ACTH stimulatie test (Ettinger en Feldman, 2010). ACTH stimulatietest: Deze test is de gouden standaard voor de diagnose van de ziekte van Addison.
Een
spoedbehandeling
is
gebaseerd
op
de
klinische
symptomen
en
elektrolytafwijkingen maar voor een langdurige therapie moet de diagnose altijd bevestigd worden met een ACTH stimulatietest. Eerst wordt er een bloedstaal genomen om het basaal cortisol te bepalen. Daarna wordt synthetisch ACTH intraveneus of intramusculair toegediend aan een minimale dosis van 5µg/kg. Een uur later wordt een tweede bloedstaal afgenomen om cortisol te bepalen. Dieren met hypoadrenocortisme vertonen cortisolconcentraties lager dan 27.6 nmol/l (1µg/dL) zowel voor als na de toediening van de ACTH. Inadequate respons op deze test kan ontstaan door voorafgaande toediening van glucocorticoïden (andere dan dexamethasone), behandelingen met trilostane, mitotane of ketoconasole, foutieve bewaring van het product waardoor het zijn potentie verloren is of een verkeerde toediening van het ACTH (Rijnberk et al., 2010; Ettinger en Feldman, 2010). Endogene ACTH concentratie: Deze bepaling kan nuttig zijn bij honden met een positieve ACTH stimulatietest voor Addison maar met elektrolytwaarden binnen de normale referentiewaarden. Zo kan primair of secundair hypoadrenocortisme van elkaar onderscheiden worden. Een ACTH concentratie boven de referentiewaarden bevestigt de primaire vorm. Een ACTH
concentratie
binnen
of
lager
dan
de
normaalwaarden
wijst
op
secundair
hypoadrenocortisme. Voor de ACTH bepaling moet het staal op een speciale manier behandeld worden om instabiliteit van het hormoon bij bewaring te voorkomen (Burkitt, 2009; Ettinger en Feldman, 2010). Aldosteron plasmaconcentratie: De bepaling van aldosteron voor en na de toediening van ACTH kan gebruikt worden voor de differentiatie van primair, atypisch primair en secundair hypoadrenocortisme. Honden met de primaire vorm hebben lage aldosteron concentraties voor en na de ACTH toediening. De plasmaconcentratie van aldosteron valt binnen de referentiewaarden bij honden met de secundaire vorm. Verdere onderzoeken zijn nodig om de waarde van deze bepaling te evalueren. Honden met de atypische vorm vertonen dezelfde respons als deze met de secundaire vorm (Church, 2004). Cortisol/ACTH ratio (CAR) en Aldosteron/Renine ratio (ARR): Deze ratio’s kunnen gebruikt worden als alternatieve diagnostische testen voor primair hypoadrenocortisme. De ACTH concentratie stijgt in respons op hypocortisolisme en de plasma renine activiteit stijgt bij een laag
aldosterongehalte.
In
een
studie
met
tweeëntwintig
honden
met
primair 9
hypoadrenocortisme en zestig gezonde honden werden de concentraties aan aldosteron, renine, ACTH en cortisol gemeten. Tussen de twee groepen werd overlap gezien voor alle basale concentraties. Dit in tegenstelling met de CAR en ARR waar wel duidelijke verschillen gezien werden. Voordelen van deze alternatieve methode zijn dat er slechts één bloedstaal nodig is en dat het goedkoper is. Het nadeel is dat er nog geen testen commercieel beschikbaar zijn voor het meten van de renine en aldosteron concentraties. Voor de ACTH bepaling moet het staal op een speciale manier behandeld worden. Verder onderzoek is noodzakelijk, de ratio’s moeten geëvalueerd worden bij honden met de atypische en de secundaire vorm (Ettinger en Feldman, 2010). Een diagnostisch algoritme voor de ziekte van Addison wordt weergegeven in figuur 7.
Figuur 7: Diagnostisch algoritme voor hypoadrenocortisme. CBC: complete blood count, ECG: electrocardiogram (Ettinger en Feldman, 2010).
10
2.4. Behandeling 2.4.1 Spoedbehandeling Het snel instellen van een behandeling bij spoedpatiënten verdacht van de ziekte van Addison is van levensbelang aangezien een onbehandelde hyperkaliëmie en hypovolemie kan leiden tot sterfte. De spoedbehandeling houdt een correctie in van de hypotensie, hypovolemie, elektrolytstoornissen, acidose, hypoglycemie en anemie in, indien aanwezig. Hiervoor is agressieve vloeistoftherapie en toediening van glucocorticoïden de eerste stap (Ettinger en Feldman, 2010). Het is belangrijk om voorafgaand aan de vloeistoftherapie een bloed- en urinestaal te nemen (Rijnberk et al., 2010). Als infuusvloeistof wordt best 0.9% NaCl gebruikt. Neurologische symptomen kunnen ontstaan bij een te snelle correctie van de hyponatriëmie, enige voorzichtigheid is geboden. Dexamethasone is het meest aangewezen glucocorticoïd om te gebruiken, omdat daardoor het resultaat van de ACTH stimulatietest niet beïnvloed wordt. Het is van belang om initieel shocksymptomen te behandelen en nadien zo snel mogelijk een ACTH stimulatietest uit te voeren om de definitieve diagnose te kunnen stellen. Indien nodig kan intraveneus dextrose toegediend worden ter bestrijding van hypoglycemie (Ettinger en Feldman, 2010). Snelle intraveneuze toediening van vloeistoffen herstelt het bloedvolume en verbetert de renale perfusie. De kaliumconcentratie in het serum daalt door dilutie en door de verhoogde excretie ervan ter hoogte van de nier (Greco., 2007). Het intraveneus toedienen van glucose en insuline helpt ook om sneller het kaliumgehalte te doen dalen. Insuline zorgt voor een kaliumshift van extra- naar intracellulair. Wanneer er erge anemie is ten gevolge van gastro-intestinale bloedingen is het aangewezen om een bloedtransfusie of een infuus met colloïden toe te dienen. De metabole acidose verdwijnt vaak vanzelf door de vloeistoftherapie. Het is van groot belang om de patiënt te monitoren: de serum elektrolyten, glycemie, het zuur-base evenwicht, de bloeddruk, de urineproductie en het elektrocardiogram
moeten regelmatig
gecontroleerd worden (Ettinger en Feldman, 2010). Een uitgebreide beschrijving van de spoedbehandeling valt buiten het bereik van deze masterproef, en kan teruggevonden worden in verschillende naslagwerken (Ettinger en Feldman, 2010). 2.4.2.Onderhoudstherapie Indien de diagnose van hypoadrenocortisme gesteld is en er respons is op de parenterale behandeling, kan er overgeschakeld worden op een levenslange orale glucocorticoïd- en mineralocorticoïdentherapie. De voorkeur gaat uit naar prednisolone. De startdosis is 0.1-0.22 mg/kg, daarna wordt de dosis gradueel
verminderd
om
zo
tot
de
laagst
effectieve
dosis
te
komen.
Dieren met elektrolytafwijkingen hebben een mineralocorticoïddeficiëntie die verholpen kan worden door
toediening
van
fludrocortisone
met
als
dosering
0.01
mg/kg.
Dieren met de atypische of secundaire vormen hebben geen behoefte aan mineralocorticoïden. Een goede monitoring is essentieel aangezien er een mineralocorticoïddefficiëntie kan ontstaan na verloop van tijd bij de atypische vorm. Het is aanbevolen om het eerste jaar na de initiële diagnose de elektrolytwaarden om de twee maanden te controleren. Ook is het belangrijk om de eigenaars in de 11
lichten over de symptomen die optreden bij een tekort aan mineralocorticoïden (Ettinger en Feldman, 2010). 2.5. Opvolging Er moet duidelijk gecommuniceerd worden met de eigenaar dat het zeer belangrijk is om de geneesmiddelen accuraat toe te dienen. De eerste controle gebeurt meestal twee tot drie weken na het instellen van de onderhoudstherapie. De elektrolytconcentraties worden opnieuw bepaald en afhankelijk van de resultaten wordt de therapie aangepast. Wanneer de ziekte gestabiliseerd is, volgen er 2-jaarlijkse controles. Bij milde ziekteprocessen met onder andere koorts is het verstandig om de dosis glucocorticoïden te verdubbelen. Een abdominale chirurgie of een erg trauma zijn grote stressfactoren voor de patiënt waardoor het noodzakelijk is om de dosis glucocorticoïden sterk te verhogen, tot vier keer de onderhoudsdosis. Indien het dier niet in staat is om oraal de medicatie op te nemen door braken of door een ondergane anesthesie, is het van belang om de medicatie parenteraal toe te dienen indien beschikbaar. De eigenaar moet op de hoogte gesteld worden dat er moet gestart worden met parenterale toediening van de geneesmiddelen indien het niet mogelijk is om twee opeenvolgende orale toedieningen te geven (Rijnberk et al., 2010). 2.6. Prognose De prognose voor de ziekte van Addison is uitstekend. Een slechte respons op behandeling wordt het meest veroorzaakt door een te lage dosis aan mineralocorticoïden. Ook een andere gelijktijdige ziekte die nog niet gediagnosticeerd is kan hiertoe aanleiding geven zoals bijvoorbeeld hypothyroïdie (Ettinger en Feldman, 2010).
12
3. Casus 3.1. Signalement Jitse, Franse Bulldog, mannelijk, negen maand oud (geboren op 14/01/2012) 3.2. Anamnese Op 16/08/2012 werd Jitse bij de dierenarts aangeboden met de klachten van braken, futloosheid en geen eetlust. Er werd een bloedonderzoek uitgevoerd (zie bijlage 1) en de voornaamste afwijkingen hierop waren azotemie, een significante stijging van het ALT en een stijging van het alkalisch fosfatase. Op de hematologie was de Mean Corpus Volume (MCV) mild gedaald en de
Foto: S. Daminet
Mean Corpuscular Hemoglobin (MCHC) mild gestegen. Er werd infuustherapie en een injectie met Dexamethasone (Rapidexon®) toegediend. Welke soort infuus er werd toegediend is niet bekend. De therapie werd twee dagen aangehouden. De hond verbeterde klinisch en de nierwaarden normaliseerden. Jitse mocht na enkele dagen hospitalisatie terug naar huis. De nierwaarden werden enkele dagen later nog eens bepaald en een lichte stijging van ureum werd opgemerkt (zie bijlage 2-4). Op 18/09/2012 herviel Jitse, hij had geen eetlust meer en was vermagerd. Een bijgeruis werd vastgesteld. Er werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd (zie bijlage 5), waarop een matige nietregeneratieve anemie en milde azotemie aanwezig waren. Als behandeling werd terug infuustherapie gegeven gedurende twee dagen en omwille van het bijgeruis werd Benazepril (Fortekor®) 5 mg SID voorgeschreven. Dit gaf beterschap, na de infuustherapie normaliseerden de nierwaarden opnieuw en (zie bijlage 6) en de eetlust verbeterde. Er werd nog een urineonderzoek uitgevoerd op 28/09, 1/10 en 4/10 ( zie bijlage 7,8 en 9). Op de eerste twee urineonderzoeken werd niets afwijkend gevonden, het urine soortelijk gewicht was respectievelijk 1.029 en 1.028. Bij het laatste urineonderzoek was het soortelijk gewicht 1.020 en de eiwit/creatinine ratio 0.9. Jitse werd doorverwezen naar de faculteit diergeneeskunde van de universiteit Gent. Op 5/10/2012 werd Jitse aangeboden met opnieuw een episode van lusteloosheid en drie dagen complete anorexie. Tussen deze periodes was zijn eetlust telkens goed, wateropname en urineren was normaal.
13
3.3. Lichamelijk onderzoek: -
Lichaamsgewicht: 8.7 kg, lichaamsconditiescore (BCS): 2.5/5
-
Algemene indruk: kalm, alert en responsief
-
Hartfrequentie: 120/min, matige polskwaliteit
-
Hartauscultatie: bijgeruis 1/6, systolisch, punt van maximale intensiteit ter hoogte van de hartbasis (vermoedelijk pulmonalis)
-
Mucosa: lichtroze
-
Lichaamsconditiescore (BCS): 2.5/5
De overige parameters op het lichamelijk onderzoek waren normaal. 3.4. Probleemlijst -
Recidiverende azotemie
-
Matige niet-regeneratieve anemie
-
Braken
-
Proteïnurie
-
Significante stijging AST, alkalisch fosfatase (AP)
-
Systolisch bijgeruis 1/6, PMI: hartbasis
-
Matige pols
-
Episodisch lethargie, anorexie en vermageren
3.5. Differentiaaldiagnoses 3.5.1. Azotemie De lokalisatie van azotemie kan zowel prerenaal, renaal als postrenaal zijn. Prerenale azotemie wordt veroorzaakt door onvoldoende renale bloedvloei, die nodig is voor de klaring van uremische toxines. Daling van de renale bloedvloei kan veroorzaakt worden door dehydratatie, hypovolemie, hypotensie, daling van het effectief circulerend volume (hartfalen, levercirrhose,…), anesthesie, hypoadrenocorticisme, trauma, chirurgie, shock, hypoalbuminemie of renale hypoperfusie. Typisch voor prerenale azotemie is dat de azotemie mild is en dat de urine geconcentreerd is. Na éen of twee dagen infuustherapie lost de azotemie meestal op (Langston, 2010). Renale azotemie ontstaat in associatie met een nierziekte en nierinsufficiëntie. Een matige tot aanzienlijke azotemie en een isosthenurisch soortelijk gewicht van de urine zijn typisch voor een renale azotemie. Bepaalde ziekten zoals pyometra en hypoadrenocortisme zijn geassocieerd met prerenale azotemie en kunnen het concentrerend vermogen van de nier aantasten waardoor de urine isosthenurisch wordt. Postrenale azotemie kan ontstaan door een bilaterale obstructie of door een uni- of bilaterale ruptuur ter hoogte van de urinewegen. De azotemie is mild tot aanzienlijk met een variabel soortelijk gewicht. Klinische tekenen van een obstructie of ruptuur zijn ook duidelijk aanwezig (Thompson, 2014). 14
In deze casus is de azotemie meest waarschijnlijk van prerenale oorsprong. De azotemie is mild tot matig, voorbijgaand mits infuustherapie. Men verwacht een urinair soortelijk gewicht hoger dan 1.030, maar bij Jitse was dit niet zo. Bij de drie urineonderzoeken, uitgevoerd door de doorsturende dierenarts, was het urinair soortelijk gewicht respectievelijk 1.029, 1.028 en 1.020. Hierdoor ontstond het vermoeden voor een ziekte die interfereert met het concentrerend vermogen van de nier. 3.5.2. Niet-regeneratieve anemie Anemie kan regeneratief of niet-regeneratief zijn. De differentiatie wordt gemaakt op basis van de reticulocyten-index. Er wordt gesproken van een regeneratieve anemie wanneer deze index hoger ligt dan 1. In deze casus is de anemie niet-regeneratief aangezien de reticulocyten-index 0.6 bedraagt. Het MCV is gedaald en de MCHC is zeer licht gestegen, dit wijst op een microcytaire anemie. Een chronische systemische aandoening, een afwijking ter hoogte van het beenmerg of een stoornis in de erythropoëse zijn oorzaken voor de ontwikkeling van een niet-regeneratieve anemie. De volgende tabel geeft de meest voorkomende oorzaken binnen deze drie categorieën weer bij de hond (Thompson, 2014). Chronische ziekte
Aandoening van het beenmerg
Stoornis in de erythropoëse
Gerelateerd aan erthropoëtine:
Toxische aplasie van de rode
Normocytair:
- nierziekte
bloedcellen:
- myelofibrose
- hypothyroïdie
- oestrogenen
- intrinsieke erythroid aandoening
-hypoadrenocortisme
- fenylbutazone
-groeihormoondeficiëntie Ijzerdeficiëntie:
Hyperoestrogenisme
Microcytair:
- chronische inflammatie
- iatrogeen
- ijzerdeficiëntie (o.a. gastro-
- chronisch bloedverlies
- neoplastisch
intestinaal bloedverlies)
- ijzertekort in de voeding
- globuline- of porfyrinedeficiëntie Infectie:
Tijdsafhankelijk:
- Parvovirus
- gedurende drie tot vijf dagen na
- Ehrlichiose
bloeding of hemolyse
- Babesiose - Endotoxemie - Mycoplasma hemofelis Neoplasie:
Macrocytair:
- leukemie
- vitamine B12 tekort
-lymfoom
- foliumzuurdeficiëntie
-multiple myeloma
- intrinsieke beenmergaandoening
Myelofibrose: Immunotherapie Pure red cell aplasie
15
Binnen de categorie van de chronische ziektes behoren ijzerdeficiëntie en hypoadrenocortisme tot de mogelijkheden. Een nierziekte is minder waarschijnlijk, maar mogelijk. De azotemie is hier mild tot matig, voorbijgaand met infuustherapie en dus meest waarschijnlijk prerenaal. Men verwacht een urinair soortelijk gewicht hoger dan 1.030, maar bij Jitse was dit niet zo. Het urinair soortelijk gewicht varieerde van 1.020 tot 1.028. Dit is eerder indicatief voor renale azotemie of voor een ziekte geassocieerd me prerenale azotemie die het concentrerend vermogen van de nier aantast. Hypothyroïdie is weinig waarschijnlijk gezien de jonge leeftijd van Jitse en de afwezigheid van de typische klachten (gewichtstoename, huidproblemen). Er waren geen klachten over de vachtkwaliteit of de groei van Jitse die kunnen wijzen op een zeldzame groeihormoondeficiëntie. Een aandoening ter hoogte van het beenmerg is niet erg waarschijnlijk, gezien de overige cellijnen niet aangetast zijn. Jitse kreeg geen behandelingen met geneesmiddelen die toxisch zijn voor het beenmerg, ook geen immunotherapie. Minder waarschijnlijke oorzaken zijn zeldzame aandoeningen zoals: myelofibrose en Pure red cell aplasie. Chronisch (gastro-intestinaal) bloedverlies, met secundaire ijzerdeficiëntie en een microcytaire anemie kunnen niet uitgesloten worden als onderliggende oorzaak. Beperkte of chronische bloedingen in het lichaam zijn mogelijk en geven niet direct aanleiding tot sterke daling van het totaal eiwit in het bloed. Een bepaling van het albumine gehalte werd niet uitgevoerd, doch kan het gestegen ureum wijzen op een gastro-intestinale bloeding. De macro- en normocytaire oorzaken komen maar zelden voor en zijn vaak beenmerg-geassocieerd en zijn dus minder waarschijnlijk. 3.5.3. Braken Tijdens de episodes van ziekte heeft Jitse een aantal keer gebraakt. Door het recidiverende karakter van het braken gaat het hier om chronisch, intermitterend braken. De volgende tabel geeft een algemene differentiaal diagnose van braken (Thompson, 2014). Gasto-intestinaal
- inflammatie: lymfoplasmacytaire of eosinofiele gastritis/enteritis/colitis, bacteriële overgroei - neoplasie: adenoma, leiomyoma, adenocarcinoma, lymfoma, intestinaal mastocytoma - hiatale hernia - subobstructie ten gevolge van een vreemd voorwerp, parasitaire infestatie,… - ulceratie - intermitterende intussusceptie (secundair) - motiliteitsstoornis - parasitaire infectie: ascaris, trichuris, giardia
Extra gastro-intestinaal:
- lever: portosystemische shunt (PSS), hepatitis
intra-abdominaal
- pancreatitis - nieren: chronische nierinsufficiëntie, dysplastische nieren
16
- neoplasie Extra gastro-intestinaal:
- endocrien: hypoadrenocortisme, diabetes ketoacidose,
extra-abdominaal
- metabool - neurologisch: vestibulair syndroom, epilepsie, neoplasie, meningitis, verhoogde intracraniale druk - intoxicatie: geneesmiddel: chemotherapeutica, antibiotica, niet-steroïdale ontstekingsremmers, apomorfine, xylazine toxisch product: lood, ethyleenglycol en verschillende andere organische en anorganische verbindingen, plantentoxines
Binnen de groep van de gastro-intestinale oorzaken is verder onderzoek (fecesonderzoek, echografie abdomen, indien aanwijzingen bioptnames) vereist om deze te kunnen uitsluiten/ bevestigen (Ettinger en Feldman, 2010). Gastro-intestinale neoplasie is onwaarschijnlijk gezien de jonge leeftijd van Jitse. Een chronische inflammatie is minder waarschijnlijk aangezien het braken periodiek en zeldzaam optreedt. Binnen de groep van extra-gastro-intestinale oorzaken valt een chronische pancreatitis niet uit te sluiten, toch gaat deze meestal gepaard met duidelijke abdominale pijn bij honden (Bexfield et al., 2011). In het geval van congenitale lever aandoeningen (PSS, microvasculaire dysplasie) worden er klachten van achterblijven in groei, verminderde eetlust, eventueel icterus, ascites of abnormaal gedrag verwacht, al bestaan er geen pathognomonische klachten (Watson, 2005). Op het bloedonderzoek werden geen gestegen leverenzymes waargenomen, doch sluit dit een leverprobleem niet volledig uit. De aanwezigheid van een normaal glucosegehalte en gestegen ureumgehalte zijn indicatief voor een normale lever, al is de bepaling van de galzuren het meest sensitief (Watson, 2005). Nierfalen op puppyleeftijd wordt meestal geassocieerd met dysplastische aangelegde nieren of pyelonefritis (vaak acute klachten). De afwezigheid van pu/pd samengaand met een uitgesproken renale azotemie, maakt een onderliggend nierprobleem weinig waarschijnlijk (Kerlin et al., 1995). Binnen de endocriene aandoeningen komt hypoadrenocortisme in aanmerking als oorzaak van braken, ook lethargie en anorexie kunnen hiermee gepaard gaan. Jitse heeft echter niet het typische signalement die men verwacht bij een Addisonpatiënt. Het is een zeer jonge, mannelijke hond van een niet gepredisponeerd ras. De ziekte van Addison komt vaker voor bij vrouwelijke dieren met jonge tot middelbare leeftijd (Greco, 2007; Klein et al., 2010). Diabetes ketoacidose is onwaarschijnlijk gezien de afwezigheid van de typerende klachten (pu/pd, polygafie met vermageren), hyperglycemie en glucosurie/ketonurie (Hume et al., 2006). Hyperthyroïdie is een zeldzame enodocriene aandoening bij de hond. Door de jonge leeftijd en het zeldzaam karakter is deze aandoening onwaarschijnlijk (Rijnberk et al., 2010). Er zijn geen neurologische symptomen en er is geen verhaal bekend van intoxicatie. Verder onderzoek is noodzakelijk om de verantwoordelijke aandoening te identificeren en andere uit te sluiten. Fecesonderzoek is zinvol om de aanwezigheid van parasieten te kunnen bevestigen of uit 17
te sluiten. Ook een echografisch onderzoek van het abdomen is aan te raden, dit is een onderzoek waaruit we zeer veel informatie kunnen bekomen. Gastro-intestinale en extra-gastro-intestinale afwijkingen kunnen zo in beeld gebracht worden (Ettinger en Feldman, 2010). 3.5.4. Proteïnurie Proteïnurie kan prerenaal, renaal of postrenaal zijn in origine. Een prerenale proteïnurie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van hoge urinaire concentraties aan normale of pathologische bloedeiwitten zoals hemoglobine, myoglobine en Bence Jones eiwitten wanneer ze door de glomerulus gefilterd kunnen worden (Ettinger en Feldman, 2010). Bijmenging vanuit het genitaalstelsel (o.a. prostatitis) of blaas/urethra (cystitis, blaas/urethraneoplasie, urolithiasis) behoren tot de postrenale oorzaken van proteïnurie (Lees et al., 2005). Renale proteïnurie kan zowel functioneel als pathologisch
zijn.
Functionele
proteïnurie
ontstaat
door
tijdelijke
veranderingen
in
membraanpermeabiliteit ter hoogte van de glomerulus. Dit kan veroorzaakt worden door stress, extreme inspanning en koorts. Deze vorm van proteïnurie is meestal mild en transiënt. Glomerulaire, tubulaire of interstitiële abnormaliteiten zijn de drie mogelijke oorzaken voor het ontwikkelen van een pathologische, matige tot erge proteïnurie (Ettinger en Feldman, 2010). Proteïnurie van extra-urinaire oorsprong is hier weinig waarschijnlijk. De urineanalyse is negatief voor hemoglobine, myoglobine en Bence Jones eiwitten zijn niet getest. Bence Jones eiwitten worden hoofdzakelijk gevormd in aanwezigheid van multiple myeloma (Maisnar et al., 2011). Een gegeneraliseerde spieraandoening kan verantwoordelijk zijn voor de aanwezigheid van myoglobinurie (Thompson, 2014). Gezien het signalement en de anamnese zijn de twee laatste oorzaken van proteïnurie minder waarschijnlijk. Oorzaken van fysiologische renale proteïnurie zijn niet uitsluitbaar. Het is niet bekend of Jitse koorts had wanneer er een urineonderzoek uitgevoerd is, stress is ook een mogelijkheid. Binnen de pathologische vormen is een glomerulaire ziekte het meest voorkomend. Het veroorzaakt eerder een erge proteïnurie waardoor het minder waarschijnlijk is (Ettinger en Feldman, 2010). Er zijn geen klinische symptomen die indicatief zijn voor een post-renale oorzaak van proteïnurie, al werd er geen complete sedimentanalyse en cultuur uitgevoerd. Om het onderscheid te kunnen maken tussen een fysiologische en een pathologische oorzaak, is het noodzakelijk om het urineonderzoek te herhalen en de aanwezigheid van proteïnen te evalueren. 3.5.5. Stijging van AST, AP Het bloedonderzoek toonde een significante stijging van het aspartaat aminotransferase (AST) in het bloed. AST is een lekkage-enzym ter hoogte van de lever. De bepaling van AST in het bloed is zeer sensitief maar weinig specifiek voor een leverprobleem. In spierweefsel worden namelijk ook grote hoeveelheden AST teruggevonden (Ettinger en Feldman, 2010). Ook de concentratie aan het leverenzym alkalisch fosfatase (AP) is gestegen. Elke verstoring in de fysiologie van de lever kan aanleiding geven tot stijging van het AP. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn cholestase, bepaalde geneesmiddelen (fenobarbital en barbituraten), leveraandoeningen zoals chronische hepatitis, nodulaire hypoplasie, levercirrhose, lymfoom, hemangiosarcoom, toxische 18
hepatitis. Steroïden induceren een isoenzyme van AP waardoor de concentratie AP in het bloed ook toeneemt. Endocriene stoornissen als diabetes mellitus, hyperadrenocortisme en hyperthyroïdie kunnen hier ook verantwoordelijk voor zijn (Thompson, 2014). ALT is een leverspecifiek lekkage-enzym (Ettinger en Feldman, 2010) en is niet significant gestegen. Wanneer we de leverwaarden samen interpreteren, is een leveraandoening op zich weinig waarschijnlijk. De stijging van de leverwaarden is meest waarschijnlijk secundair aan hypoperfusie van de lever ten gevolge van dehydratatie of een metabole aandoening. 3.5.6. Bijgeruis Op lichamelijk onderzoek werd een systolisch bijgeruis graad 1/6 vastgesteld, met het punctum maximum ter hoogte van de hartbasis. Dergelijk systolisch bijgeruis kan veroorzaakt worden door een turbulente bloedstroom ten gevolge van een (sub)aorta stenosis/insufficiëntie, pulmonaire stenosis of kan een fysiologisch bijgeruis zijn ten gevolge van een verminderde viscositeit (anemie) of verhoogde cardiale output (anemie, koorts, verhoogde sympatische toon) (Ettinger en Feldman, 2010). Een aortastenose komt vooral voor bij de grotere hondenrassen als de New Foundland, Golden Retriever, Rottweiler en Boxer. Een pulmonalisstenose is dan weer typisch voor rassen als de Cocker Spaniels, Miniatuur Schnauzer en de Engelse Bulldog (Hyun et al.,2006). Beide aandoeningen passen niet bij het signalement van Jitse. In deze casus is de meest waarschijnlijke oorzaak van het bijgeruis de nietregeneratieve anemie. Het is aangeraden om het bijgeruis op te volgen en een echocardiografie uit te voeren indien het bijgeruis niet verdwijnt wanneer de anemie behandeld is. 3.5.7. Matige pols Hoogstwaarschijnlijk is dehydratatie hier de oorzaak van de verminderde polskwaliteit, dit kan uiteindelijk leiden tot hypovolemie met een zwakke pols. Regelmatige controle van de polskwaliteit is dan ook nodig om tijdig te kunnen ingrijpen. Andere mogelijkheden van verminderde tot zwakke pols zijn linker hartfalen en harttamponade (Ettinger en Feldman, 2010). 3.5.8. Episodisch lethargie, anorexie en vermageren Dit zijn zeer aspecifieke klachten waarvan verwacht wordt dat ze secundair zijn aan de aandoening bij Jitse. 4. Plan Bij de doorsturende dierenarts werd recent een bloedonderzoek uitgevoerd. Hierdoor was het niet nodig om het volledige bloedonderzoek te herhalen. Door het episodisch karakter van de ziektesymptomen en het klinisch verbeteren met infuus was het vermoeden voor de ziekte van Addison groot. Aangezien de elektrolytwaarden nog niet bepaald waren, werd dit als eerste stap gepland, ook was het aangeraden om de nierwaarden opnieuw te evalueren. Een urineonderzoek was nodig om te controleren of de proteïnurie nog aanwezig was, om zo een onderscheid te kunnen maken tussen een fysiologische en een pathologische oorzaak. Tevens kon het urinestaal onderzocht worden op ontstekingscellen, er kon een sedimentanalyse uitgevoerd worden en het soortelijk gewicht 19
kon bepaald worden. Fecesonderzoek was noodzakelijk om gastro-intestinale bloedingen op te sporen. De klachten van Jitse waren vaag en niet direct toe te schrijven aan één bepaalde aandoening. Een echografie van het abdomen kon mogelijks meer informatie geven over de onderliggende oorzaak van het ziektebeeld. 5. Resultaten bijkomend onderzoek 5.1. Bloedonderzoek De
bloedanalyse
toonde
zeer
afwijkende
elektrolyten
aan:
hyponatriëmie,
hyperkaliëmie,
hypochloremie en hyperfosfatemie. Het ureum- en creatininegehalte zijn zeer sterk gestegen. Deze erge azotemie is vermoedelijk prerenaal. Prerenale azotemie heeft eerder milde azotemie (Langston, 2010). In deze casus is er geen enkele aanleiding om renale azotemie (nierziekte of nierinsufficiëntie) te vermoeden. Verder zijn er ook geen klinische indicaties voor een obstructie of ruptuur ter hoogte van de urinewegen. In bijlage 10 zijn de bloedwaarden terug te vinden. 5.2. Urineonderzoek De urine, met een soortelijk gewicht van 1.009, is sterk gedilueerd. Het urineonderzoek toont aan dat de milde proteïnurie nog steeds aanwezig is, de eiwit/creatine ratio bedraagt 0.75. Er waren geen ontstekingscellen aanwezig, het sediment bevatte geen pathologische cilinders of kristallen. Dit sluit een postrenale oorzaak van proteïurie uit. Vermoedelijk gaat het hier om een fysiologische proteïnurie. Een glomerulaire ziekte gaat eerder gepaard met een erge proteïnurie (Ettinger en Feldman, 2010). Bijlage 11 geeft de urinewaarden weer. 5.3. Fecesonderzoek Voor de opsporing van gastro-intestinale bloedingen werd in de feces een occulte bloedtest (guaiactest) uitgevoerd. De test was sterk positief. Een parasitologisch onderzoek werd niet uitgevoerd, de aanwezigheid van parasieten kan niet uitgesloten worden. 5.4. Medische beeldvorming De bijnieren konden niet in beeld gebracht worden. Er werden verder geen afwijkingen gevonden tijdens het echografisch onderzoek van het abdomen. 6. Nieuwe aanvullende probleemlijst -
Erge prerenale azotemie
-
Hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypochloremie en hyperfosfatemie
-
Niet-regeneratieve anemie
-
Gastro-intestinale bloedingen
-
Braken
-
Milde proteïnurie
-
Stijging AST, alkalisch fosfatase (AP)
-
Systolisch bijgeruis 20
-
Episodisch lethargie, anorexie en vermageren
7. Differentiaaldiagnose voor de nieuwe problemen 7.1. Hyponatriëmie in combinatie met hyperkaliëmie De belangrijkste differentiaaldiagnoses voor hyponatriëmie en hyperkaliëmie zijn opgesomd in onderstaande tabel ( Thompson, 2014). Hypoadrenocortisme Aandoening ter hoogte van het urinair stelsel
- urethrale obstructie - acute of chronische nierinsufficiëntie - postobstructieve diurese - nefrotisch syndroom
Gastro-intestinale aandoening
- parasitaire
infestatie:
trichuriasis,
ascariasis,
ancylostomiasis - viraal: Parvovirose, Distemper - bacterieel: Salmonellose - maagdilatatie of volvulus - perforatie - malabsorptie - hemorrhagische gastro-enteritis
Leveraandoeningen
- cirrhose - neoplasie
Dracht Pleurale effusie
- Chylothorax
De elektrolytafwijkingen samen met het signalement en de vage klachten maken hypoadrenocortisme het meest waarschijnlijk binnen deze lijst met differentiaaldiagnoses. Zoals eerder besproken lijken de aandoeningen ter hoogte van het urinair en gastro-intestinaal stelsel weinig waarschijnlijk, evenals aandoeningen ter hoogte van de lever. Gezien de leeftijd van Jitse kan een parasitaire infectie niet volledig uitgesloten worden. Pseudohypoadrenocortisme kan ontstaan ten gevolge van een trichurisinfectie, maar is door de afwezigheid van een duidelijke dikke darm diarree minder waarschijnlijk (Ruckstuhl et al., 2002). Dacht en pleurale effusie zijn ook uitgesloten. 7.2. Hypochloremie Hyponatriëmie gaat vaak samen met hypochloremie. Mogelijke oorzaken zijn hypoadrenocortisme, gastro-intestinaal verlies van chloor door braken, infectie met Trichuris of Salmonella of door een perforerende ulcer. Ook verlies van chloor via de nieren is mogelijk. Behandeling met thiazide, lisdiuretica of glucocorticoïden en chronische respiratoire acidose behoren ook tot de mogelijkheden, 21
maar zijn zeer weinig waarschijnlijk gezien de anamnese en het signalement van Jitse (Thompson, 2014). Ook hier staat hypoadrenocortisme op nummer één in de differentiaaldiagnose. 7.3. Hyperfosfatemie Er zijn heel wat processen en aandoeningen die kunnen zorgen voor een stijging van de bloedconcentratie aan fosfor. Het gehalte aan fosfor kan gestegen zijn bij jonge, opgroeiende dieren. Een gereduceerde glomerulaire filtratiesnelheid, postrenale obstructie, primaire hypoparathyroïdie, nutritionele secundaire hyperparathyroïdie, hyperthyroïdie, acromegalie, hemolyse en intoxicatie behoren ook tot de mogelijkheden (Thompson, 2014). De patiënt in deze casus is een jonge, opgroeiende hond. Dit samengaand met een daling van de glomerulaire filtratiesnelheid zijn de meest waarschijnlijke oorzaken voor deze hyperfosfatemie. 7.4. Gastro-intestinale bloedingen Hieronder wordt de differentiaal diagnose gegeven voor gastro-intestinale bloedingen (Ettinger en Feldman, 2010) Inflammatoire processen ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel: gastroenteritis, inflammatory bowel disease. Ook bacteriële, virale en parasitaire infecties zoals Campylobacter, Clostridium perfringens, Salmonella, Parvovirus en haakwormen kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn. Bij
het
gebruik
van
niet steroïdale
anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID)
en
corticosteroïden bestaat er een risico op het ontstaan van gastro-intestinale bloedingen. Trauma door een vreemd voorwerp Neoplasie: lymfoom, adenocarcinoma, mastceltumor, leiomyoma, leiomyosarcoma, gastrinoma Coagulopathie:
thrombocytopenie,
coumarineintoxicatie,
gedissemineerde
intravasculaire
stolling Pancreatitis Hypoadrenocortisme De inflammatoire en infectieuze oorzaken gaan gepaard met diarree, aangezien Jitse geen klachten heeft van diarree zijn deze aandoeningen weinig waarschijnlijk (Ettinger en Feldman, 2010). In de anamnese is er geen sprake van langdurige behandelingen met NSAID’s of corticosteroïden. Gastrointestinale bloedingen ten gevolge van een vreemd voorwerp is hier ook weinig waarschijnlijk. Dit zou een acuter ziektebeeld geven zoals acuut braken terwijl hier sprake is van chronisch intermitterend braken (Ettinger en Feldman, 2010). Gezien de jonge leeftijd van Jitse is de aanwezigheid van een neoplasie onwaarschijnlijk. Er is in deze casus geen aanwijzing voor een coagulopathie, het aantal thrombocyten ligt binnen de referentiewaarde, er is geen verhaal van rattengifintoxicatie. Een chronische pancreatitis niet uitsluitbaar, toch gaat deze meestal gepaard met duidelijke abdominale pijn bij honden (Bexfield et al., 2011). Bij de ziekte van Addison is er een tekort aan cortisol, die een invloed heeft op de mucosa van het gastro-intestinaalstelsel. Indien het effect van cortisol wegvalt, kan dit leiden tot bloedingen (Ettinger en Feldman, 2010). Gastro-intestinale bloedingen ten gevolge van 22
hypoadrenocortisme is hier het meest waarschijnlijk, rekening houdend met de andere afwijkingen die in die richting wijzen (klinische symptomen, elektrolytafwijkingen). 8. Plan De ziekte van Addison is zeer waarschijnlijk. Een ACTH stimulatietest is de gouden standaard om deze ziekte te bevestigen. 9. Resultaat bijkomende test De resultaten van de ACTH stimulatietest bevestigen het vermoeden voor de ziekte van Addison. Na de toediening van ACTH werd geen stijging in het basale cortisol waargenomen. Dieren met hypoadrenocortisme vertonen cortisolconcentraties lager dan 27.6 nmol/l (1µg/dL) zowel voor als na de toediening van de ACTH (Rijnberk et al., 2010; Ettinger en Feldman, 2010). Tijdstip
Cortisolconcentratie
Referentiewaarde
0 min
<0.10 µg/dL <3nmol/L
<3nmol/L
60 min
<0.10 µg/dL <3nmol/L
<3nmol/L
10. Diagnose De uiteindelijke diagnose van Jitse is de ziekte van Addison en niet regeneratieve microcytaire anemie. Door de deficiëntie aan cortisol heeft Jitse gastro-intestinale bloedingen ontwikkeld, waardoor secundair een ijzertekort kan ontstaan (Ettinger en Feldman, 2010; Bohn, 2013). Beide zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van de niet regeneratieve microcytaire anemie. 11. Behandeling Er werd besloten om Jitse te hospitaliseren. Aangezien de perifere venen niet toegankelijk waren, werd een centraal veneuze katheder geplaatst om zo toch een agressieve vloeistoftherapie te kunnen instellen. De infuustherapie bestond initieel uit NaCl 0.9% aan 101 ml/uur voor onderhoud en correctie van de dehydratatie over zes uur. Daarnaast werd er ook een bolus dexamethasone gegeven van 1mg/kg en iedere twaalf uur werd het infuus gesupplementeerd met 0.05 mg/kg dexamethasone. De hematocriet van Jitse bleef dalen, tot 13%. Een bloedtransfusie werd noodzakelijk aangezien Jitse klinisch gedecompenseerd was. De elektrolyten werden evenals de bloedglucose meerdere keren per dag gecontroleerd. De infuustherapie werd geleidelijk aan afgebouwd. Orale medicatie werd opgestart van zodra Jitse eetlust vertoonde en niet meer braakte (Fludrocortisone 0.09 mg BID en prednisolone 5 mg ¼ tablet SID). Een ondersteunende behandeling met omeprazole (omwille van het gastrointestinaal bloedverlies) en fenbendazole (parasitaire infestaties) werd toegediend. Er werd ijzer gesupplementeerd en een behandeling met Clavubactin werd ook opgestart. Alle laboresulaten van bloedonderzoeken tijdens de hospitalisatie van Jitse zijn terut te vinden in bijlage 12. Na vijf dagen mocht Jitse naar huis met de volgende medicatie : 23
Prednisolone® 5 mg: ¼ tablet SID (0.15mg/kg)
Fludrocortisone: 0.09 mg BID (0.01 mg/kg)
Amoxicilline-clavulaanzuur (Clavubactin®) 250 mg: ½ tablet BID (12.5 mg/kg)
Ranitidine (Zantac®) siroop 15mg/ml: 1.2 ml BID (2mg/kg)
Ferrogradumet 525 mg: 2 tabletten BID
Vijf dagen later werd een controleafspraak gepland ter controle van de hematocriet en de elektrolyten. Indien nodig kunnen de dosissen aangepast worden. 12. Opvolging 12.1. Eerste controlebezoek Op 15/10/2012 kwam Jitse voor de eerste keer op controle. De eigenaars vonden dat het beter ging met Jitse, hij was actiever en vertoonde geen anorexie of lusteloosheid. Drinken, eetlust, urineren en defeceren waren ook normaal. De kleur van de ontlasting was wisselend, soms iets donkerder. Ook op het algemeen lichamelijk onderzoek werden verbeteringen vastgesteld. Initieel woog hij 8.7 kg en nu was hij bijgekomen tot 9.3kg. Hij was alert, de mucosa waren nog lichtroze, het systolisch bijgeruis was niet meet aanwezig. Er werd een bloedonderzoek uitgevoerd ter controle van de hematocriet en de elektrolyten. De elektrolyten lagen binnen de normaalwaarden, met een Na/K ratio van 34, wat wijst op een goede controle van de ziekte van Addison. De normale Na/K ratio ligt tussen de 27:1 en 40:1, bij dieren met de ziekte van Addison ligt de Na/K ratio lager dan 27:1 (Klein et al., 2010). De hematocriet was wat gedaald ten opzichte van de laatste meting tijdens de hospitalisatie. Toen had Jitse een hematocriet van 27%, nu vijf dagen later werd de hematocriet manueel bepaald op 20%. Er was nog steeds een matige niet regeneratieve anemie. Het chronisch bloedverlies veroorzaakt falen van de erythropoiese, het herstel van de niet regeneratieve anemie kan verschillende weken duren (Ettinger en Feldman, 2010). Het is van belang om de hematocriet op te volgen. Waarde
Referentiewaarden
Manuele hematocriet
20 %
43.0-59.0%
Na
148 mmol/L
144-160 mmol/L
K
4.4 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
106 mmol/L
109-122 mmol/L
Na deze controle werd er geadviseerd om de medicatie onveranderd verder te zetten. Een tweede controle wordt aangeraden binnen drie weken voor verdere opvolging van de hematocriet en de elektrolyten. Ook in de literatuur wordt aangeraden om twee tot drie weken na het instellen van de onderhoudstherapie de elektrolyten en de Na:K ratio te controleren (Rijnberk et al., 2010; Klein et al.,2010). Indien nodig kan de dosering aangepast worden. 24
12.2 Tweede controlebezoek Op 12/11/2012 kwam Jitse voor de tweede keer op controle. Hij deed het algemeen goed, de eigenaar had geen klachten. Er was een goede eetlust aanwezig en Jitse was sinds de vorige consultatie 800 gram
bijgekomen. Jitse kreeg van medicatie: prednisolone 5 mg ¼ tablet BID (0.15mg/kg) en
fludrocortisone 0.09 mg BID (0.01 mg/kg). Ook de ijzersupplementen werden nog gegeven. Op algemeen lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. De mucosa waren normaal ten opzichte van de lichtroze mucosa bij de eerste controle. Er werd een bloedonderzoek uitgevoerd om de hematocriet en de elektrolyten te kunnen evalueren. Hieronder worden de labowaarden weergegeven. Waarde
Referentiewaarden
Manuele hematocriet
45 %
43.0-59.0%
Na
145 mmol/L
144-160 mmol/L
K
5.1 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
108 mmol/L
109-122 mmol/L
De elektrolyten lagen binnen de normaalwaarden, met een Na/K ratio van 28. De ziekte van addison was goed gecontroleerd. Ook de hematocriet was volledig genormaliseerd. Er werd advies gegeven om de prednisolone dosering te verminderen naar ¼ tablet SID (0.15mg/kg) in plaats van BID en de klinische respons op te volgen. Bij tekenen van lethargie, anorexie of het algemeen niet goed doen van de hond, moest deze dosering herzien worden. Er werd aangeraden om de dosis te verdubbelen tijdens stressvolle momenten zoals een verblijf in een pension, anesthesie, reizen (Rijnberk et al., 2010). De fludrocortisone mocht onveranderd verder gegeven worden. Gezien de normalisatie van de hematocriet, de goede eetlust en de afwezigheid van gastro-intestinale klachten
(melena)
werd
er
beslist
de
ijzersupplementatie
stop
te
zetten.
Er werd geadviseerd om verdere opvolging van de elektrolytconcentraties twee tot drie keer per jaar uit te voeren bij de doorverwijzende dierenarts (Rijnberk et al., 2010). 12.3. Verdere opvolging In het kader van deze masterproef werd er contact opgenomen met de doorverwijzende dierenarts om eens te informeren achter de toestand van Jitse. Jitse is nu twee jaar oud, doet het algemeen goed, al blijft hij episodisch gastro-intestinale klachten (bloedverlies) vertonen. Twee maand geleden heeft hij dergelijke episode gehad, waarbij hij een milde niet-regeneratieve anemie vertoonde. De dierenarts heeft toen de dosering prednisolone tijdelijk opgedreven, met goede respons. Momenteel staat hij nu op 1 tablet prednisolone 5mg SID (0.35mg/kg) en fludrocortisone capsules van 0.14 mg BID (0.01mg/kg). Bij opvolging van de elektrolyten vertoonde hij een blijvende hyponatriemie (data niet beschikbaar). Kintzer et al. publiceerden een studie waarin 250 honden met hypoadrenocorticisme 25
opgevolgd werden. Bij 190 honden moest de dosis fludrocortisone verhoogd worden in de tijd. De mediane startdosis was 0.13 mg/kg, de finale mediane dosis was 0.23 mg/kg. De startdosis prdenisolone bij 200 honden met primair hypoadrenocortisme was 0.3 mg/kg, deze kon verlaagd worden tot 0.2 mg/kg bij 178 honden. Bij Jitse moest de dosis prednisolone verhoogd worden in de tijd. Dit kan verklaard worden door het feit dat Jitse nog volop in ontwikkeling was op het moment van de diagnose. De startdosis bij Jitse lag ook veel lager als de honden in de studie. Occasionele honden, zoals Jitse, met een genormaliseerd K en een blijvende hyponatriemie kunnen geholpen worden door zoutsupplementatie. De mediane startsdosis hiervoor in deze studie was 73.3 mg/kg (Kintzer et al., 2008).
26
Discussie De etiologie van de ziekte van Addison bij Jitse is waarschijnlijk te wijten aan een immuungemedieerde atrofie of destructie van de bijniercortex. Dit is de meest voorkomende oorzaak van hypoadrenocorticisme (Klein et al., 2010). De overige besproken oorzaken in de literatuur: (neoplasie, infecties zoals blastomycose, histoplasmose, coccidiose en cryptococcus, amyloidosis en trauma) zijn hier minder waarschijnlijk (Klein et al., 2010; Braddock et al., 2003). Neoplasie is onwaarschijnlijk gezien de jonge leeftijd, er werd geen ontstekingsbeeld gezien in de bloedresultaten. Amyloidosis is een erfelijke familiale nierziekte bij de Shar-Pei, Engelse Foxhound en de Beagle. De Franse bulldog wordt bij deze ziekte niet vermeld als gepredisponeerd ras (Ettinger en Feldman, 2012). In de anamnese is geen trauma bekend. Jitse lijdt aan de primaire vorm van Addison, maar heeft geen typische signalement. Het is een zeldzame ziekte die vooral voorkomt op jonge tot middelbare leeftijd, de gemiddelde leeftijd is vier jaar. Jitse was slechts negen maanden oud op het moment van de diagnose. Toch vormt hij geen uitzondering, eerdere publicaties beschreven de ziekte van Addison ook bij jonge honden, tot zelfs puppies van vier weken oud (Feldman et al., 2004). Jitse is een reu, wat ook niet past in het typische signalement voor de ziekte. Ongeveer zeventig procent van de patiënten met hypoadrenocortisme zijn jonge vrouwelijke honden (Greco, 2007). De Franse bulldog staat ook niet op de lijst van de gepredisponeerde hondenrassen: de Portugese waterhond, Standaard Poedel, Deense dog, Rottweiler, West Highland White terriërs, Bearded Collie, Leonberger en de Nova Scotia duck tolling retrievers (Rijnberk et al., 2010). Bij Jitse werd door middel van het bloedonderzoek een erge niet regeneratieve microcytaire anemie gediagnosticeerd. De hematocriet bleef dalen en Jitse vertoonde tekenen van decompensatie (zwakte, erge lethargie, tachycardie, tachypnee, bounding pulse) waardoor een bloedtransfusie noodzakelijk werd. Bij de ziekte van Addison is er een tekort aan cortisol, die een invloed heeft op de mucosa van het gastro-intestinaalstelsel. Indien het effect van cortisol wegvalt, kan dit leiden tot bloedingen (Ettinger en Feldman, 2010). In deze casus werd een occulte bloedtest gedaan en deze was positief, Jitse had gastro-intestinale bloedingen. Ook het hemoglobinegehalte in het bloed was verlaagd wat kon wijzen op een ijzertekort. De hoofdoorzaak van ijzertekort bij honden is chronisch gastro-intestinaal bloedverlies (Bohn, 2013). In de therapie werd dan ook een ijzersupplement toegevoegd. Jitse vertoonde de typerende elektrolytafwijkingen, aanwezig bij de ziekte van Addison (hyperkaliemie, hyponatriemie, hypochloremie). Deze veranderingen kunnen samen of afzonderlijk voorkomen (Klein et al., 2010). Vijfennegentig procent van de honden met de ziekte van Addison vertonen hyperkaliëmie, zesentachtig procent heeft hyponatriëmie en in veertig procent van de gevallen hebben de patiënten ook hypochloremie (Klein et al.,2010). Door het tekort aan aldosteron zijn de nieren niet meer in staat om Natrium bij te houden en Kalium te excreteren. Hyperkaliëmie geeft aanleiding tot gedaalde prikkelbaarheid van de myocardcellen, vertraagde geleiding en hartstilstand. Het renaal verlies van Natrium en Chloor gaat gepaard met verlies van water. Dit leidt tot een daling van het 27
extracellulair vocht. Gevolgen hiervan zijn progressieve hypovolemie, hypotensie, daling van de cardiac output, verminderde weefselperfusie en een daling van de glomerulaire filtratiesnelheid (Rijnberk et al., 2010). De Na/K ratio kan gebruikt worden voor de spoeddiagnose en de planning van de behandeling in afwachting van de definitieve testresultaten. De normale Na/K ratio ligt tussen de 27:1 en 40:1, bij dieren met de ziekte van Addison ligt de Na/K ratio lager dan 27:1. Normale elektrolyten sluiten de mogelijkheid van hypoadrenocortisme niet uit, dit is zo bij de atypische vorm van primair hypoadrenocortisme en bij secundair hypoadrenocortisme. Ook urinewegaandoeningen, aandoeningen van het gastro-intestinaal – en van het cardiovasculair stelsel kunnen geassocieerd worden
met
een
lage
Na/K
ratio.
(Klein
et
al.,
2010;
Ettinger
en
Feldman,
2010).
Ook afwijking in het calciumgehalte worden gezien. Hypercalcemie wordt het vaakst gezien, maar ook hypocalcemie komt voor. Jitse vertoonde een milde hypercalcemie, meest waarschijnlijk te wijten een labofout, gezien bij de 2
e
evaluatie van hetzelfde bloedstaal het calciumgehalte binnen de
referentiewaarden lag. Prerenale azotemie is een biochemische afwijking die zeer vaak voorkomt bij dieren met de ziekte van Addison. Prerenale azotemie is aanwezig bij 66-95% van de honden met primair hypoadrenocortisme op het moment van de initiële diagnose (Klein et al.,2010). Recidiverende azotemie/uremie ondanks infuustherapie was één van de hoofdklachten van Jitse. Zoals hoger vermeld zijn de nieren door het tekort aan aldosteron niet meer in staat om Natrium bij te houden en Kalium te excreteren. Het renaal verlies van Natrium en Chloor gaat gepaard met het verlies van water met dehydratatie tot gevolg en het ontstaan van een pre-renale azotemie. Het wederkerende karakter van de pre-renale azotemie bij Jitse komt doordat de onderliggende oorzaak van de dehydratie op dat moment nog niet gekend en behandeld werd. De occulte bloedtest wees aan dat er ook gastro-intestinaal bloedverlies aanwezig was, dit is ook medeverantwoordelijk voor een stijging van de ureumconcentratie in het bloed (Langston, 2010). De urine van Jitse was sterk gedilueerd, wat niet verwacht wordt bij een prerenale azotemie. Chronisch natriumverlies leidt tot medullaire washout, de nier is niet meer in staat om te concentreren, bijgevolg is er gedilueerde urine en is het soortelijk gewicht van de urine lager dan 1.030 (Klein et al., 2010). Bij Jitse was er ook een milde proteïnurie aanwezig. De exacte oorzaak van de proteïnurie is in deze case onbepaald maar hoogstwaarschijnlijk ligt stress of koorts aan de basis van deze proteïnurie. Idealiter wordt een opvolging van de proteïnurie uitgevoerd, teneinde het onderscheid tussen een fysiologische transiente en pathologische proteïnurie te maken (Lees et al., 2005). Hyperfosfatemie komt voor bij 66-85% van de honden met de ziekte van Addison, dit was ook aanwezig bij Jitse. Hyperfosfatemie wordt veroorzaakt door de gedaalde glomerulaire filtratie en door de gedaalde renale excretie van anorganisch fosfor secundair aan de hypovolemie (Klein et al., 2010). In de literatuur wordt een metabole acidose beschreven bij patiënten met de ziekte van Addison (Klein et al., 2010). Tijdens de hospitalisatieperiode van Jitse werd de base excess verschillende keren geëvalueerd en die wees een aantal keer op de aanwezigheid van een metabole acidose. Het tekort aan aldosteron verhindert de excretie van waterstofionen door de renale tubuluscellen. Samen met de 28
hypovolemie, hypotensie en hypoperfusie leidt dit tot het ontwikkelen van een metabole acidose. Metabole acidose versterkt de hyperkaliëmie door de shift van Kalium van intra- naar extracellulair in uitwisseling voor waterstofionen (Klein et al., 2010). De metabole acidose verdween na een adequate vloeistoftherapie. Secundaire aantasting van de lever, door hypotensie en een verminderde weefselperfusie, induceert een stijging van de leverenzymes (Ettinger en Feldman, 2010; Klein et al., 2010). Bij Jitse werd er een significante stijging van het AST en het alkalisch fosfatase waargenomen. Andere
voorkomende
biochemische
afwijkingen
zoals
hypoglycemie,
hypoalbuminemie
en
hypocholesterolisme waren niet aanwezig bij Jitse. Hypoglycemie wordt slechts in 22% van de patiënten met primair hypoadrenocorticisme gezien, hypoalbuminemie is aanwezig in 17-39% van de honden en hypocholesterolisme slechts in 17.5% van de gevallen (Klein et al.,2010). Door middel van medische beeldvorming kunnen verschillende afwijkingen opgemerkt worden die geassocieerd zijn met de ziekte van Addison. Zowel radiografie van de thorax (microcardie, een kleine pulmonaire arterie, een smalle vena cava caudalis, megaoesofagus en microhepatie) als echografie van het abdomen zijn nuttige onderzoeken (zeer kleine bijnieren) (Ettinger en Feldman, 2010). Bij Jitse werd een echografie van het abdomen uitgevoerd waarop de bijnieren niet te beoordelen waren omwille van hun kleine diameter. Normaal is de dikte van de bijnieren tussen de 3.0 en 6.0 mm groot, bij hypoadrenocortisme worden dikten gemeten van 2.2 tot 3.4 mm (Ettinger en Feldman, 2010). Een electrocardiografie kan nuttig zijn bij patiënten met een acute addisoncrisis en hypovolemie, maar was in deze case niet aanwezig (Burkitt, 2009). Er werd dan ook geen electrocardiogram uitgevoerd. Wanneer de kaliumconcentratie hoger is dan 5.5 mEq/L krijgt de T golf een piek. Bij kaliumwaarden hoger dan 6.5 mEq/L wordt het QRS complex wijder, daalt de amplitude van QRS, de P golf duurt langer en het P-R interval is verlengd. Een verlies van P golven en het ontstaan van ventriculaire fibrillatie of asystolie wordt gezien indien de kaliumconcentratie stijgt boven de 8-8.5 mEq/L (Ettinger en Feldman, 2010). De gouden standaard om de definitieve diagnose van de ziekte van Addison te bekomen is het uitvoeren van een ACTH stimulatietest (Rijnberk et al., 2010). Het bepalen van het basaal cortisol voor de diagnose van Addison is niet specifiek genoeg aangezien er normale honden zijn met een laag basaal cortisolgehalte en een normale respons op de ACTH stimulatie test. Het is enkel nuttig om de ziekte uit te sluiten wanneer het basaal cortisolgehalte hoger is dan 55 nmol/l (Ettinger en Feldman, 2010). Endogene ACTH bepaling wordt bepaald om primair en secundair hypoadrenocortisme van elkaar te onderscheiden. Een endogene ACTH concentratie boven de referentiewaarden bevestigt de primaire vorm. Een ACTH concentratie binnen of lager dan de normaalwaarden wijst op secundair hypoadrenocortisme
(Burkitt,
2009;
Ettinger
en
Feldman,
2010).
De
bepaling
van
aldosteronconcentratie voor en na de ACTH toediening ter differentiatie van de primaire en secundaire of atypische vorm staat nog niet op punt. Verdere onderzoeken zijn nodig om de waarde van deze bepaling te evalueren (Church, 2004). Cortisol/ACTH ratio (CAR) en Aldosteron/Renine ratio (ARR) kunnen gebruikt worden als alternatieve diagnostische testen voor primair hypoadrenocortisme. De 29
ACTH concentratie stijgen in respons op hypocortisolisme en de plasma renine activiteit stijgt bij een laag aldosterongehalte. Voordelen van deze alternatieve methode zijn dat er slechts één bloedstaal nodig is en dat het goedkoper is. Het nadeel is dat er nog geen testen commercieel beschikbaar zijn voor het meten van de renine en aldosteron concentraties. Verder onderzoek is noodzakelijk, de ratio’s moeten geëvalueerd worden bij honden met de atypische en de secundaire vorm (Ettinger en Feldman, 2010). Jitse werd op de faculteit aangeboden met chronische klachten. Toch was het belangrijk om eerst het protocol voor de spoedbehandeling te volgen. De spoedbehandeling voor een patiënt met Addison houdt een correctie in van de hypotensie, hypovolemie, elektrolytstoornissen, acidose, hypoglycemie en anemie, indien aanwezig. Hiervoor is agressieve vloeistoftherapie en toediening van glucocorticoïden de eerste stap. Dexamethasone is het meest aangewezen glucocorticoïd om te gebruiken, omdat daardoor het resultaat van de ACTH stimulatietest niet beïnvloed wordt (Ettinger en Feldman, 2010). Jitse was gedehydrateerd, had een matige polskwaliteit en een matige niet regeneratieve anemie. Hij had dus nood aan een agressieve vloeistoftherapie. Jitse reageerde goed op
de
intraveneuze
therapie
waardoor
snel
overgeschakeld
kon
worden
op
de
orale
onderhoudstherapie. Er wordt aangeraden om prednisolone te geven aan een startdosis van 0.15 mg/kg (Ettinger en Feldman, 2010). Eens de ziekte goed onder controle is, kan geprobeerd worden om de dosis prednisolone te verlagen. Het komt er op neer om de laagst mogelijke dosis te vinden waardoor er geen klinische symptomen ontstaan en de neveneffecten van de corticosteroïden toch beperkt blijven. Na het tweede controlebezoek van Jitse op de faculteit werd aangeraden om de prednisolone slechts één keer per dag te geven en de klinische respons op te volgen. Uit de verdere opvolging blijkt dat de dosis prednisolone terug opgedreven is en hoger is dan de initiële startdosis. Een belangrijke reden hiervoor is het feit dat Jitse nu volwassen is. Op het moment van de diagnose was Jitse nog zeer jong, in de loop van de tijd zal hij nog gegroeid en toegenomen in gewicht zijn. De eigen dierenarts meldde dat Jitse toch nog af en toe herviel waardoor het noodzakelijk was om de dosis op te drijven. Een aantal maanden geleden werden terug gastro-intestinale bloedingen gezien, maar een bloedtransfusie was niet noodzakelijk. Ook de dosis fludrocortisone is aangepast. Met de huidige therapie doet Jitse het nu klinisch goed, de elektrolytwaarden vallen binnen de referentiewaarden met uitzondering van het natriumgehalte. Dit blijft te laag. Occasioneel komt het voor dat dieren ondanks een goede therapie toch een blijvende hyponatriemie en normokaliemie vertonen (Kintzer et al., 2008). Dit kan verholpen worden door zoutsupplementatie. De mediane startsdosis hiervoor in deze studie was 73.3 mg/kg (Kintzer et al., 2008). De ziekte van Addison lijkt momenteel klinisch goed gecontroleerd te zijn. Blijvende opvolging is echter vereist, gezien bij veel van de patiënten wordt opgemerkt dat na verloop van tijd de dosis fludrocortisone opgedreven moet worden (Klein et al.,2010). De blijvende hyponatriemie kan bijkomend behandeld worden door middel van extra zoutsupplementatie (Kintzer et al., 2008).
30
Bijlagen Bijlage 1: bloedonderzoek 16/08/2012 Resultaat
Referentiewaarde
Hemoglobine
11.21 mmol/L
8.72-12.46 mmol/L
Hematocriet
47.5%
43-59%
Erytrocyten
7.71 milj/µl
6.20-8.70 milj/µl
MCV
61.6 fl
63.0-77.0 fl
MCH
23.4 pg
21.0-25.0 pg
MCHC
5.89 mmol Hb/ l RBC
4.65-5.58 mmol Hb/ l RBC
Leukocyten
9380/ µl
6000 – 16000/ µl
Eosinofielen totaal
235/ µl
< 1250/ µl
Trombocyten
209000 /µl
164000-510000 / µl
Reticulocyten
< 0.2%
Reticulocyten-index
< 0.2%
2.0%
CHr
25.1 pg
23.4-28.8 pg
Ureum
29.14 mmol/L
1.16-8.49 mmol/L
Creatinine
265.2 µmol/L
50-129 µmol/L
72 g/L
55-78 g/L
AST
101U/L
< 40 U/L
ALT
300 U/L
< 53 U/L
Gamma-GT
4 U/L
< 8 U/L
AF
94 U/L
<86 U/L
6.33 mmol/L
3.05-4.99 mmol/L
Hematologie
Biochemie Nierfunctie
Eiwit Totaal eiwit Lever-Pancreas- Hart-Spier
Glucosemetabolisme Glucose nuchter
Bijlage 2: bloedonderzoek 20/08/2012 Biochemie 31
Nierfunctie Ureum
5.33 mmol/L
1.16-8.49 mmol/L
Creatinine
55.7 µmol/L
50-129 µmol/L
Bijlage 3: bloedonderzoek 21/08/2012 Biochemie Nierfunctie Ureum
8.99 mmol/L
1.16-8.49 mmol/L
Creatinine
66 µmol/L
50-129 µmol/L
Bijlage 4: bloedonderzoek 28/08/2012 Biochemie Nierfunctie Ureum
12.99 mmol/L
1.16-8.49 mmol/L
Creatinine
66.3 µmol/L
50-129 µmol/L
Bijlage 5: bloedonderzoek 18/09/2013 Hematologie Hemoglobine
6.60 mmol/L
8.72-12.45 mmol/L
Hematocriet
31.1 %
43.0-59.0%
MCV
66.3 fl
63.0-77.0 fl
MCH
22.6 pg
21.0-25.0 pg
MCHC
5.29 mmol Hb/ l RBC
4.65-5.58 mmol Hb/ l RBC
Eosinofielen totaal
62/ µl
< 1250/ µl
Trombocyten
276000 /µl
164000-510000 / µl
Reticulocyten
1.3%
Reticulocyten-index
0.6%
2.0%
CHr
25.2 pg
23.4-28.8 pg
Ureum
33.97 mmol/L
1.16-8.49 mmol/L
Creatinine
233.4 µmol/L
50-129 µmol/L
Biochemie Nierfunctie
eiwit 32
Totaal eiwit
83 g/L
55-78 g/L
AST
27U/L
< 40 U/L
ALT
77 U/L
< 53 U/L
Gamma-GT
5U/L
< 8 U/L
AF
58 U/L
<86 U/L
5.38 mmol/L
3.05-4.99 mmol/L
Lever-Pancreas- Hart-Spier
Glucosemetabolisme Glucose nuchter
Bijlage 6: bloedonderzoek 21/09/2012 (na infuus) Biochemie Ureum
3.83 mmol/L
1.16-8.49 mmol/L
Creatinine
52.2 µmol/L
50-129 µmol/L
Bijlage 7: urineonderzoek 28/09/2013 Urinesediment Witte bloedcellen
0/ µl
< 27/ µl
Rode bloedcellen
0/ µl
< 27/ µl
Plaatepitheelcellen
0/ µl
< 15/ µl
Hyaliene cilinders
0/ µl
Pathologische cilinders
0/ µl
Kristallen
0/ µl
Gisten
0/ µl
Andere
negatief
Urineonderzoek: semikwantitatief pH
5.5
4.5-7.0
Soortelijk gewicht
1.029
1.015-1.045
Aceton
negatief
Hemoglobine
negatief
Urobilinogeen
negatief
Bilirubine
negatief
Nitrieten
negatief 33
Eiwit strookje
negatief
Glucose strookje
negatief
Bijlage 8: urineonderzoek 1/10/2012 Urinesediment Witte bloedcellen
0/ µl
< 27/ µl
Rode bloedcellen
0/ µl
< 27/ µl
Plaatepitheelcellen
1/ µl
< 15/ µl
Hyaliene cilinders
0/ µl
Pathologische cilinders
0/ µl
Kristallen
0/ µl
Gisten
0/ µl
Andere
negatief
Urineonderzoek: semikwantitatief pH
5.5
4.5-7.0
Soortelijk gewicht
1.028
1.015-1.045
Aceton
negatief
Hemoglobine
negatief
Urobilinogeen
negatief
Bilirubine
negatief
Nitrieten
negatief
Eiwit strookje
negatief
Glucose strookje
negatief
Bijlage 9: urineonderzoek 4/10/2012 Urinesediment Witte bloedcellen
12/ µl
< 27/ µl
Rode bloedcellen
0/ µl
< 27/ µl
Plaatepitheelcellen
0/ µl
< 15/ µl
Hyaliene cilinders
0/ µl
Pathologische cilinders
0/ µl
34
Kristallen
0/ µl
Gisten
0/ µl
Andere
negatief
Urineonderzoek: semikwantitatief pH
5.5
4.5-7.0
Soortelijk gewicht
1.020
1.015-1.045
Aceton
negatief
Hemoglobine
negatief
Urobilinogeen
negatief
Bilirubine
negatief
Nitrieten
negatief
Eiwit strookje
Positief
Eiwit
58.8 mg/dl
Creatinine
65 mg/dl
Eiwit/creatinine ratio
0.9
Glucose strookje
negatief
<0.5
Bijlage 10 bloedonderzoek 5/10/2012 Ionogram Na
112 mmol/L
146-153 mmol/L
K
5.9 mmol/L
4.5-5.5 mmol/L
Cl
81mmol/L
105-117 mmol/L
Ca
2.85 mmol/L
2.07-2.82 mmol/L
P
2.78 mmol/L
1.00-1.93 mmol/L
Ureum
50.28 mmol/L
1.16-8.49 mmol/L
Creatinine
250.2 µmol/L
50-129 µmol/L
-9.1 mmHg
90.0-100.0 mmHg
Biochemie
Bloedgassen Base excess
35
Bijlage 11 : urineonderzoek 5/10/2012 Urinesediment Witte bloedcellen
0/ µl
< 27/ µl
Rode bloedcellen
0/ µl
< 27/ µl
Plaatepitheelcellen
1/ µl
< 15/ µl
Hyaliene cilinders
5/ µl
Pathologische cilinders
0/ µl
Kristallen
0/ µl
Gisten
0/ µl
Andere
negatief
Urineonderzoek: semikwantitatief pH
5.0
4.5-7.0
Soortelijk gewicht
1.009
1.015-1.045
Aceton
negatief
Hemoglobine
negatief
Urobilinogeen
negatief
Bilirubine
negatief
Nitrieten
negatief
Eiwit strookje
Negatief
Eiwit
< 6.8 mg/dl
Creatinine
65 mg/dl
Eiwit/creatinine ratio
< 0.75
Glucose strookje
positief
<0.5
Bijlage 12: laboresultaten hospitalisatie Jitse Bloedonderzoek 5/10/2012 12.39 Biochemie Ureum
> 46.4 mmol/L
2.5-9.6 mmol/L
Creatinine
182 µmol/L
44-159 µmol/L
Ca
2.49 mmol/L
1.98-3 mmol/L
Na
118 mmol/L
144-160 mmol/L
Ionogram
36
K
6.4 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
86 mmol/L
109-122 mmol/L
Na
128 mmol/L
144-160 mmol/L
K
4 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
103 mmol/L
109-122 mmol/L
Hematocriet manueel
17%
43.0-59.0%
Hemoglobine
5.4 g/dL
13.1-20.5
Hematocriet
13.7%
37.3-61.7%
MCV
55 fl
61.6-73.5 fl
MCH
21.7 pg
21.0-25.9 pg
MCHC
39.4 g/dL
32-37.9 g/dL
Eosinofielen totaal
0.01 10^9/L
0.06-1.23
Reticulocyten
1.5%
Bloedonderzoek 5/10/2012 22.00 Ionogram
Bloedonderzoek 6/10/2012 Hematologie
Bloedgassen Base excess
-2.3 mmHg
90.0-100.0 mmHg
Albumine
26 g/L
23-40
Albumine /globuline
1.2
Alkalisch fosfatase
140 U/L
23-212
ALT
218 U/L
10-100
Ureum
11.4 mmol/L
2.5-9.6
Creatinine
35 µmol/L
44-159
BUN/CR
80
Globuline
21 g/L
25-45
Glucose
5.37 mmol/L
4.11-7.95
Totaal eiwit
47 g/L
52-82
Biochemie
37
Ionogram(14u47) Na
133 mmol/L
144-160 mmol/L
K
3.2 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
101 mmol/L
109-122 mmol/L
Na
137 mmol/L
144-160 mmol/L
K
3.1 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
109 mmol/L
109-122 mmol/L
Ionogram(18u51)
Bloedonderzoek 7/10/2012 Hematocriet manueel
16%
Bloedgassen: BE
-0.03
90.0-100
Na
136 mmol/L
144-160 mmol/L
K
3 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
102 mmol/L
109-122 mmol/L
Na
136 mmol/L
144-160 mmol/L
K
2.9 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
100 mmol/L
109-122 mmol/L
Ionogram
Ionogram (10 u)
Bloedonderzoek 8/10/2012 Hematocriet manueel
12%
Hematocriet manueel: post transfusie
24%
Ionogram Na
137 mmol/L
144-160 mmol/L
K
2.8 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
103 mmol/L
109-122 mmol/L
Albumine
29 g/L
23-40
Totaal eiwit
51 g/L
52-82
biochemie
38
Totaal bilirubine
<2 µmol/L
0-15
Hematocriet manueel
24 %
43.0-59.0%
Hemoglobine
8.2 g/dL
13.1-20.5
Hematocriet
19.2 %
37.3-61.7%
MCV
55.2 fl
61.6-73.5 fl
MCH
23.6 pg
21.0-25.9 pg
MCHC
42.7 g/dL
32-37.9 g/dL
Eosinofielen totaal
0.24 10^9/L
0.06-1.23
Reticulocyten
1.1%
Bloedonderzoek 9/10/2012 Hematologie
Ionogram Na
144 mmol/L
144-160 mmol/L
K
4.3 mmol/L
3.5-5.8 mmol/L
Cl
105 mmol/L
109-122 mmol/L
39
Literatuurlijst
Braddock J.A., Church D.B., Robertson I.D., Watson A.D.J. (2003). Trilostane treatment in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. Australian Veterinary Journal 81, 600-607.
Bexfield N. H., Andres-Abdo C., Scase T. J., Constantino-Casas F., Watson P.J. (2011) Chronic hepatitis in the English springer spaniel: clinical presentation, histological description. Veterinary Record 169, 415.
Bohn A.A. (2013). Diagnosis of disorders of iron metabolism in dogs and cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 43, 1319-1330.
Burkitt J.M. (2009) Hypoadrenocortism. In: Small Animal Critical Care Medicine. Saunders, St Louis, Missouri, Chapter 75, pg 321-324.
Church D.B. (2004). Canine hypoadrenocorticism. BSAVA Manual of Canine and Feline Endocrinology. Third edition. Chapter 16, 172-180.
Cunningham J.G., Klein B.G. (2007). Veterinary Physiology. Fourth Edition. Saunders, St. Louis, Missouri, Chapter 34, 436-448.
De Fronzo R.A. (1980). Hyperkalemia and hyporeninemic hypoaldosteronism. Kidney International 17, 118-134.
Ettinger S.J., Feldman E.C. (2010). Textbook of Veterinary Internal Medicine. Seventh edition. WB Saunders, St. Louis, Missouri,168-171;198-199; 204; 261-262; 264; 539-540; 1613-1618; 18471857; 1856; 1969-1985; 2059.
Feldman E.C., Nelson R.W. (2004). Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. Third edition. WB Saunders, St. Louis, Missouri, 394-439.
Frank L.A., Davis J.A., Oliver J.W. (2004). Serum concentrations of cortisol, sex hormones of adrenal origin, and adrenocortical steroid intermediates in healthy dogs following stimulation with two doses of cosyntropin. American Journal of veterinary research 65, 1631-1633.
Greco D.S. (2007). Hypoadrenocorticism in small animals. Clinical Techniques in small animal practice 22, 32-35.
Hume D. Z., Drobatz K. J., Hess R. S. (2006). Outcome of dogs with diabetic ketoacidosis: 127 Dogs (1993–2003). Journal of Veterinary Internal Medicine 20, 547-555.
Hyun C., Park I.C. (2006). Congenital heart diseases in small animals: Part II. Potential genetic aetiologies based on human genetic studies. The Veterinary Record 171, 256-262.
Kerlin R. L., Van Winkle T. J. (1995). Renal dysplasia in golden retrievers. Veterinary pathology 32, 327-329.
Kintzer P. P., Peterson M. E. (2008). Treatment and long-term follow-up of 205 dogs with hypoadrenocorticism. Journal of Veterinary Internal Medicine 11, 43-49.
Klein S.C., Peterson M.E. (2010). Review article: canine hypoadrenocorticism: part I. The canadian veterinary journal 51, 63-69.
Lees G. E., Brown S.A., Elliott J., Grauer G.F., Vaden S.L. (2005). Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM Forum Consensus Statement (Small Animal). Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 377-385.
40
Maisnar V., Tichy M., Stulik J., Vavrova J., Friedecky B., Palicka V., Spirkova J., Zaloudkova L., Hernychova L., Spacilova J., Buchler T., Hajek R. (2011). The problems of proteinuria measurement in urine with presence of Bence Jones protein. Clinical Biochemistry 44, 403-405.
Watson P. (2005) Diseases of the liver: In: BSAVA Manual of Canine and Feline Gastroenterology. Second edition. Gloucester, Gloucestershire, Chapter 24, 246-247, 263-264.
Rijnberk A.D., Kooistra H.S. (2010). Clinical Endocrinology of Dogs and Cats. Second edition. Schlütersche, Hannover, 93-111, 73, 79-84.
Ruckstuhl N., Hourauf A., Tomsa K., Reusch C. (2002). Pseudohypoadrenocorticism in two Sibirian Huskies with intestinal parasitism. Schweizer Archiv Fur Tierheilkunde 144, 75-81.
Silbernagl S., Despopoulos A. (2009). Atlas van de fysiologie. 15 druk. Sesam, Baarn, hoofdstuk 11, 298-299.
Thompson M. S. (2014) Small Animal Medical Differential Diagnosis. Second edition. Saunders, St.Louis, Missouri, 73-74, 126-127, 150-155, 287, 289, 293-294, 315-316.
e
41
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014
Caniene herpesvirus: een vermoedelijke diagnose bij een teef met vaginitis en bij neonatale mortaliteit bij pups door Nüshja VANNEVEL
Promotor: Prof. Dr. A. Van Soom Copromotor: Dierenarts E. Wydooghe
Casusbespreking in het kader van de masterproef © 2014 Nüshja Vannevel
Universiteit Gent, haar medewerkers of studenten bieden geen enkele garantie met ebtrekking tot de juistheid of de volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar medewerkers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2013-2014
Caniene herpesvirus: een vermoedelijke diagnose bij een teef met vaginitis en bij neonatale mortaliteit bij pups Door Nüshja VANNEVEL
Promotor: Prof. Dr. A. Van Soom Copromotor: Dierenarts E. Wydooghe
Casusbespreking in het kader van de masterproef © 2014 Nüshja Vannevel
Voorwoord Eerst en vooral wil ik mijn promotor Prof. Ann Van Soom en copromotor dierenarts Eline Wydooghe bedanken voor de begeleiding en het verbeteren van deze masterproef. Ik wil dierenarts Wydooghe ook bedanken voor het maken en het ter beschikking stellen van foto’s van de vaginale cytologie die gedaan werd bij Kaya. Ook dierenarts Leslie Bosseler van de dienst pathologie verdient mijn bijzondere dank om samen met mij de histologische preparaten van mijn tweede casus te bekijken en bespreken. Ze heeft me ook alle informatie en zowel de macroscopische als de histologische foto’s bezorgd. Het schrijven van een masterproef verloopt niet altijd even vlot, soms zijn er ook momenten waarop het schrijven minder goed lukt. Op die momenten kon ik rekenen op mijn familie en vrienden. Graag wil ik hen dan ook bedanken voor alle steun.
Inhoudstabel
Samenvatting........................................................................................................................................... 1 1. Inleiding ............................................................................................................................................... 2 2. Literatuurstudie Caniene herpesvirus 1 .............................................................................................. 4 2.1. Algemeen...................................................................................................................................... 4 2.2. Epidemiologie ............................................................................................................................... 4 2.3. CHV-1 bij neonati.......................................................................................................................... 4 2.3.1 In utero infectie ...................................................................................................................... 4 2.3.2. Systemische neonatale infectie ............................................................................................. 5 2.4 CHV-1 bij adulte dieren ................................................................................................................. 6 2.4.1. Adulte genitale infectie ......................................................................................................... 6 2.4.2. Adulte respiratoire infectie ................................................................................................... 6 2.5. Klinische symptomen ................................................................................................................... 7 2.5.1. Neonati .................................................................................................................................. 7 2.5.2. Oudere pups en adulte honden ............................................................................................ 7 2.6. Diagnose ....................................................................................................................................... 7 2.6.1. Diagnose bij levende dieren .................................................................................................. 7 2.6.1.1 Labobevindingen ............................................................................................................. 7 2.6.1.2 Virusisolatie ..................................................................................................................... 7 2.6.1.3. Serologie ......................................................................................................................... 8 2.6.2. Diagnose bij gestorven dieren ............................................................................................... 8 2.6.2.1. Virusisolatie .................................................................................................................... 8 2.6.2.2. Pathognomonische bevindingen op autopsie ................................................................ 8 2.7. Therapie........................................................................................................................................ 9 2.8. Preventie ...................................................................................................................................... 9 2.8.1. Vaccinatie .............................................................................................................................. 9 2.8.2. Fokken ................................................................................................................................. 10 3. Casus Kaya ......................................................................................................................................... 11 3.1. Signalement ................................................................................................................................ 11 3.2. Anamnese op 20/02/2014.......................................................................................................... 11 3.3. Algemeen klinisch onderzoek:.................................................................................................... 11 3.4. Vaginale inspectie....................................................................................................................... 11 3.5. Differentiaaldiagnose vaginitis ................................................................................................... 12 3.6. Voorlopige diagnose ................................................................................................................... 12
3.7. Resultaat vaginale cytologie en virusisolatie.............................................................................. 12 3.8. Behandeling ................................................................................................................................ 13 4. Casus puppysterfte ............................................................................................................................ 14 4.1. Anamnese ................................................................................................................................... 14 4.2. Differentiaaldiagnose neonatale sterfte .................................................................................... 14 4.2.1. Niet-infectieus ..................................................................................................................... 14 4.2.2. Infectieus ............................................................................................................................. 15 4.3. Sectiebevindingen Golden retriever M , 18 dagen oud, 1.54 kg ................................................ 16 4.4. Pathologische diagnosen: ........................................................................................................... 18 4.5. Autopsiecommentaar ................................................................................................................. 18 4.6. Histologisch onderzoek .............................................................................................................. 18 4.6.1. Nier ...................................................................................................................................... 18 4.6.2. Lever .................................................................................................................................... 19 4.6.3. Long ..................................................................................................................................... 20 4.6.4.Milt ....................................................................................................................................... 21 4.7. Eindbesluit .................................................................................................................................. 21 Discussie ................................................................................................................................................ 22 Referentielijst ........................................................................................................................................ 24
Samenvatting Het caniene herpesvirus 1, behorende tot de alfaherpesvirussen, is wereldwijd verspreid. Het virus is niet stabiel in de omgeving, maar blijft onderhouden door de persistentie in de gastheer. Stress, transport, dracht en immunosuppressieve therapie kunnen aanleiding geven tot reactivatie met virusuitscheiding. Transmissie van het virus gebeurt via direct contact met mucosale secreties van het respiratoir of genitaal stelsel van geïnfecteerde dieren. Contact met het virus geeft niet noodzakelijk aanleiding tot ziekte. Neonati worden hoofdzakelijk geïnfecteerd tijdens de partus op het moment van de passage doorheen het geboortekanaal. Infectie gebeurt ook door contact met besmette nestgenoten, of door contact met oronasale secreties van de teef. Geïnfecteerde pups zijn zwak en lethargisch, drinken minder bij de moeder, verliezen lichaamsgewicht en kunnen geelgroene diarree vertonen. Tevens janken de pups voortdurend en vooral tijdens abdominale palpatie. Sterfte treedt op binnen de eerste twee levensweken. Infectie van adulte dieren met het CHV-1 verloopt vaak asymptomatisch. Venereale transmissie kan gevolgd worden door vaginitis bij de teef en een balanoposthitis bij de reu. CHV-1 is ook mee betrokken bij respiratoire infecties zoals kennelhoest. Het is echter geen primair pathogeen ter hoogte van de luchtwegen. De diagnose van CHV-1 is vaak gebaseerd op de anamnese, klinisch onderzoek en de symptomen. Door de snelle en fatale progressie van de ziekte, zijn pups met tekenen van een systemische infectie met CHV-1 vaak niet meer te behandelen. In sommige gevallen kan de mortaliteit beperkt worden door iedere pup intraperitoneaal te behandelen met hyperimmuun serum. Preventie is zeer belangrijk, passieve bescherming van de pups kan bekomen worden door drachtige teven te vaccineren. Een optimale omgevingstemperatuur van pasgeboren pups is van groot belang. Het is aan te raden om drachtige teven te isoleren van andere honden om zo het direct contact met en de overdracht van het virus tegen te gaan. In deze masterproef wordt zowel de adulte als een neonatale vorm besproken aan de hand van twee klinische gevallen.
1
1. Inleiding De virusfamilie Herpesviridae bevat meer dan 120 virussen die verschillende vertebraten infecteren. De meeste herpesvirussen beperken zich tot één gastheerspecies (Flint et al., 2009). Herpesvirussen zijn grote, pleomorfe partikels met een envelop en een diameter van 150-300 nm. Virions omvatten meer dan 30 viraal gecodeerde eiwitten en cellulaire componenten. De envelop is zeer fragiel en gemakkelijk te beschadigen door onder andere hitte, uitdroging, 70% alcohol, zeep en desinfectantia. Om infectieus te zijn, is het noodzakelijk dat de envelop van het virus intact is (Schors,2009). Herpesvirussen zijn DNA-virussen met lengte van 125-230 kbp. Het genoom wordt omgeven door een icosahedraal capsied en vormt samen het nucleocapsied. Dit wordt op zijn beurt omgeven door een amorf, proteïnerijk tegument dat opgebouwd is uit minstens acht verschillende virale eiwitten. Deze eiwitten spelen een belangrijke rol van zodra het virus de gastheercel heeft gepenetreerd. Het nucleocapsied en het tegument worden finaal omgeven door de envelop. De envelop bevat verschillende types van integrale membraanproteïnes (glycoproteinen) zoals weergegeven op figuur 1 ( Schors, 2009).
Figuur 1: Morfologie van herpesvirussen. Links: schematisch (http://anatopadhoe.wordpress.com/). Rechts: elektronenmicroscopisch (http://textbookofbacteriology.net/themicrobialworld/AnimalViruses.html)
Aangezien ze door hun fragiele envelop snel beschadigd raken in de buitenwereld, is transmissie van het virus slechts mogelijk door direct contact met mucosae of secreties van geïnfecteerde dieren of personen. Herpesvirussen drogen uit en worden beschadigd in contact met lucht. Dit maakt horizontale transmissie van het virus via de lucht onmogelijk (Schors, 2009). Een typisch kenmerk voor alle herpesvirussen is de mogelijkheid om latent aanwezig te blijven in bepaalde cellen. De latente infectie kan gereactiveerd worden waardoor meerdere periodes van ziekte kunnen voorkomen. De meeste infecties met deze virussen zijn niet erg schadelijk tenzij het immuunsysteem van de gastheer onderdrukt is (Flint et al., 2009). De herpesvirusfamilie wordt onderverdeeld in drie subfamilies: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae en Gammaherpesvirinae. Deze onderverdeling wordt gemaakt op basis van het celtype waarin het virus latent aanwezig blijft en de karakteristieken van groei in celculturen (Schors, 2009).
2
Alphaherpesvirussen
zijn
cytotoxisch,
veroorzaken
weefselnecrose
en
lokale mucosale of
gegeneraliseerde systemische infectie in jonge of immunosuppressieve dieren. Genezing is evenwel altijd geassocieerd met levenslange latentie ter hoogte van de zenuwganglia (Greene en Carmichael, 2006). Deze subfamilie vertoont op celcultuur een snelle groei en spreiding. Betaherpesvirussen daarentegen blijven latent aanwezig in lymfoïde cellen, nieren en andere weefsels. Typisch is een trage infectie en langzame replicatie. Gammaherpesvirinae groeien enkel in lymfoblastische cellen en blijft latent aanwezig in B of T cellen (Schors, 2009).
3
2. Literatuurstudie Caniene herpesvirus 1 2.1. Algemeen Caniene herpesvirus 1 (CHV-1), behorende tot de alfaherpesvirussen, kent een wereldwijde distributie (Green en Carmichael, 2006). Er wordt vermoed dat CHV-1 wereldwijd enzoötisch voorkomt bij de hond. In Engeland, Frankrijk en Nederland is de seroprevalentie hoog, respectievelijk 88, 43 en 38% (Van Gucht et al., 2001) De incidentie is niet hoger in kwekerijen dan in individueel gehouden honden waar niet mee gefokt wordt (Ettinger en Feldman, 2010). CHV-1 is zeer gastheerspecifiek en veroorzaakt enkel infectie in wilde en gedomesticeerde honden (Sant’Anna, 2012). 2.2. Epidemiologie Zoals hierboven vermeld is CHV-1 niet stabiel in de omgeving, maar het virus blijft onderhouden door de persistentie in de gastheer. Het temperatuurgevoelige virus kent een optimale replicatie/ vermeerdering bij een temperatuur lager dan 37 graden Celsius. Persistentie vindt plaats in de ganglionen en het lymfoid weefsel ter hoogte van de oronasale en genitale mucosae. Bij reactivatie repliceert het virus ter hoogte van de koudere gebieden van de mucosale membranen. Virusuitscheiding komt dan voornamelijk voor bij gestresseerde dieren zoals zij die gehuisvest zijn met een hoge populatiedensiteit. Ook dieren die getransporteerd worden, drachtige teven en dieren die behandeld worden met een immunosuppressieve therapie kunnen opnieuw virus uitscheiden. Transmissie van het virus kan enkel via direct contact met mucosale secreties van het respiratoir of genitaal stelsel van geïnfecteerde dieren. Contact met het virus geeft niet noodzakelijk aanleiding tot ziekte. Pups die geboren worden in geïnfecteerde milieus worden blootgesteld aan het virus tijdens de partus. Hypothermie en een minder goed ontwikkeld immuunsysteem zijn predisponerende factoren voor een gegeneraliseerde infectie bij neonati (Greene en Carmichael, 2006). 2.3. CHV-1 bij neonati 2.3.1 In utero infectie Infectie van een drachtige teef met CHV-1 kan geassocieerd worden met onvruchtbaarheid, abortus en doodgeboorte. Experimentele studies tonen aan dat een infectie tijdens de vroege dracht resulteert in resorptie of foetale sterfte met mummificatie. Abortus treedt op wanneer de teef een infectie doormaakt in het midden van de drachtperiode. Infectie tijdens de late dracht geeft aanleiding tot geboorte van premature pups die zelf ook geïnfecteerd worden tijdens passage doorheen het geboortekanaal. De mortaliteit onder deze pups is zeer groot. Op autopsie vallen wijdverspreide necrotiserende letsels op. Af en toe overleeft een of overleven enkele pups de infectie, vaak ontwikkelen deze pups cerebellaire en retinale dysplasie ( Noakes et al., 2001; England, 2012).
4
2.3.2. Systemische neonatale infectie Virusoverdracht gebeurt hoofdzakelijk door direct contact met geïnfecteerde nestgenoten of met secreties ter hoogte van de genitale of oronasale mucosae van de seropositieve teef. Immunosuppressieve of immunoincompetente dieren kunnen een systemische celgeassocieerde viremie doormaken. De ernst van het ziekteverloop is afhankelijk van de leeftijd van de pups op het ogenblik van de infectie (Greene en Carmichael, 2006). De incubatieperiode voor het virus is zes tot tien dagen (Davidson, 2013). Dieren jonger dan 1 week waren, na experimentele infectie met CHV-1, bijzonder gevoelig voor een fatale gegeneraliseerde infectie, dit in tegenstelling tot pups ouder dan 2 weken, deze ontwikkelden slechts milde, onduidelijke symptomen. Virusreplicatie in oudere dieren is beperkt tot de nasopharynx, gentiaalstelsel, tonsillen, retropharyngeale lymfeknopen, bronchiale lymfeknopen en occasioneel ter hoogte van de longen (Greene en Carmichael, 2006). Na oronasale blootstelling wordt het virus eerst gedetecteerd in het nasaal epitheel en de faryngeale tonsillen. Binnen 24 uur na inoculatie repliceert het virus in de epitheliale cellen de mucosa. Intracellulaire viremie resulteert in een spreiding van het virus in het hele lichaam binnen de 3 tot 4 dagen na inoculatie. Het virus is vooral gelokaliseerd in de mononucleaire fagocyterende cellen, de lymfeknopen en de milt met cel-geassocieerde spreiding resulterend in lymfoïde hyperplasie en necrose. Progressieve multifocale hemorrhagische necrose wordt gezien in verschillende organen, met de hoogste virusconcentraties ter hoogte van de nieren, bijnieren, longen, lever en milt. De multifocale bloedingen en necrotische letsels zijn gerelateerd aan vasculitis en thrombocytopenie gedurende de infectie. Trombocytopenie ontstaat door gedissemineerde intravasculaire stolling geassocieerd met wijdverspreide vasculaire endotheliale schade en weefselnecrose. Bij pups geïnfecteerd door oronasale blootstelling aan het virus, wordt vaak ganglioneuritis van de nervus trigeminus gezien. Het virus kan via de axonen opklimmen naar het centraal zenuwstelsel. In deze gevallen ontstaat vaak een meningoencephalitis maar centraal zenuwstoornissen worden niet altijd gezien. Sterfte ten gevolge van de systemische ziekte treedt doorgaans op voor de neurologische symptomen duidelijk worden (Greene en Carmichael, 2006). Verschillende factoren zoals thermoregulatie en immuunstatus zijn betrokken in de ontwikkeling van resistentie tegen een infectie met CHV-1 tijdens de eerste twee levensweken. Bij neonati is de thermoregulatie nog niet of onvoldoende ontwikkeld tot de tweede levensweek, hun rectale temperatuur is gemiddeld 1-1.5° C lager dan bij volwassen honden. Eveneens zijn ze niet in staat tot een adequate koortsontwikkeling. Bij temperaturen lager dan 39°C is er suppressie van de celgemedieerde immuniteit, hypotherme pups zijn dus zeer gevoelig aan CHV-1 (Greene en Carmichael,2006). Maternale immuniteit is tevens zeer belangrijk voor de overlevingskansen van de geïnfecteerde pups. Pups die bij seronegatieve teven zuigen ontwikkelen fatale multisystemische ziektesymptomen na infectie met CHV-1, dit in tegenstelling tot pups afkomstig van seropositieve teven. Deze vertonen een asymptomatische infectie doordat het virus al uitgeschakeld wordt ter hoogte van de orofaryngeale regio (Greene en Carmichael,2006).
5
2.4 CHV-1 bij adulte dieren 2.4.1. Adulte genitale infectie Vaginitis wordt geassocieerd met de aanwezigheid van caniene herpesvirus. Genitale infectie met CHV-1 resulteert in diffuse multifocale verheven vesiculaire letsels op de vaginale mucosa (Ettinger en Feldman, 2012). Deze letsels worden voornamelijk gezien bij geïnfecteerde teven tijdens recurrente virusepisodes. Infectie van het genitaalstelsel verloopt meestal asyptomatisch of is gelimiteerd tot vaginale hyperemie met hyperplastische lymfoïde follikels (Greene en Carmichael, 2006). Geïnfecteerde drachtige teven vertonen geen symptomen of vaginale uitvloei (Greene en Carmichael, 2006). Vaginale vesiculaire letsels, vaak ter hoogte van het vestibulum, kunnen waargenomen worden bij de aanvang van de pro-oestrus. Dit maakt de vereneale transmissie tot belangrijkste virusbron voor pasgeboren pups. Reactivatie van het virus met vesiculaire letsels tot gevolg kan gestimuleerd worden door de stress van de zwangerschap en partus (Noakes at al., 2001). Reuen geïnfecteerd met CHV-1 ontwikkelen een balanoposthitis waarbij letsels ter hoogte van de penistop en het preputium gezien worden. Er kan ook preputiale uitvloei aanwezig zjin. Deze letsels kunnen aanleiding geven tot het niet willen dekken van een teef (Noakes et al., 2001). 2.4.2. Adulte respiratoire infectie CHV-1 kan mee betrokken zijn in respiratoire aandoeningen zoals kennelhoest maar is geen primair pathogeen ter hoogte van het respiratoire stelsel. Het virus kan evenwel verspreid worden via oronasale secreties (Ronsse et al., 2004). In figuur 2 wordt schematisch de pathogenese van een CHV-infectie gegeven.
Figuur 2: Pathogenese CHV-1 infectie (Greene, 2013)
6
2.5. Klinische symptomen 2.5.1. Neonati Klinische symptomen voor een CHV-1 infectie bij neonati zijn niet specifiek. De meest voorkomende symptomen zijn voortdurend janken, anorexie, matige gewichtstoename, dyspnee, sereuze tot hemorrhagische neusuitvloei abdominale pijn, diarree, incoördinatie en petechiën ter hoogte van de mucosae. De mortaliteit van pups geïnfecteerd in utero of tijdens de geboorte kan oplopen tot 100%. Sterfte treedt op binnen de eerste levensweken. Neonati die de infectie toch overleven kunnen centrale zenuwstoornissen ontwikkelen zoals ataxie, blindheid en doofheid. Niet tegenstaand werd volledig herstel ook al gerapporteerd (Davidson, 2013). 2.5.2. Oudere pups en adulte honden Infectie met CHV-1 in pups ouder dan twee weken en in adulte dieren is meestal asymptomisch, milde symtomen van een bovenste luchtweginfectie zijn mogelijk (Decaro et al., 2008). Zoals hierboven besproken kunnen vaginale erosieve letsels met vaginitis ontstaan bij geïnfecteerde vrouwelijke dieren, reuen kunnen en balanoposthitis ontwikkelen (Noakes et al., 2001). 2.6. Diagnose 2.6.1. Diagnose bij levende dieren Het vermoeden van CHV-1 is vaak gebaseerd op de anamnese, klinisch onderzoek en de symptomen (Greene en Carmichael, 2006). Herpesvirussen zijn zeer sterk geadapteerd aan hun gastheer. Wanneer symptomen geobserveerd worden, moeten zo snel mogelijk stalen verzameld worden voor diagnostiek. Dit komt omdat vaak de piekuitscheiding van virus verloopt vlak voor de aanvang van de klinische symptomen. De gebruikte diagnostische methode varieert, de meest definitieve test is het aantonen van levend virus in de letsels (Schors, 2009). 2.6.1.1 Labobevindingen Hematologische en biochemische bevindingen zijn niet specifiek, maar matige tot erge thrombocytopenie wordt vaak gezien samen met een neonatale CHV-1 infectie. Trombocytopenie ontstaat door gedissemineerde intravasculaire stolling geassocieerd met wijdverspreide vasculaire endotheliale schade en weefselnecrose (Green en Carmichael,2006). Het CHV-1 virus induceert inflammatie ter hoogte van de lever met vacuolaire hepatopathie (Davidson, 2013). Het alanine aminotransferase is een lekkage-enzym die vrijkomt bij schade aan de hepatocyten (Ettinger en Feldman, 2010). Een sterke stijging van alanine aminotransferase (ALT) kan dan ook gevonden worden bij geïnfecteerde neonati. (Greene en Carmichael, 2006). 2.6.1.2 Virusisolatie Virusisolatie bij dieren die de infectie overleefden of oudere geïnfecteerde dieren is meestal beperkt tot de orale mucosa, bovenste luchtwegen en de genitaliën (Greene en carmichael, 2006). Om het
7
risico op contaminatie te verlagen moet de mucosa voor staalname gereinigd worden met fysiologische zoutoplossing. Een speciaal transportmedium die verkregen wordt via het labo is noodzakelijk, 0.5-1.0 ml is nodig voor elk staal. De stalen moeten vers en gekoeld of bevroren tot min 20° C getransporteerd worden naar het labo (Rootwelt et al., 2011). Virusisolatie later dan 2-3 weken na de infectie is nog niet uitgevoerd. Reactivatie van het virus kan uitgelokt worden door toediening van een immunosuppressieve dosis van glucocorticoïden of door stresserende situaties zoals verblijf in een kennel. CHV produceert Cowdry type A intranucleaire inclusies die zeer moeilijk te vinden zijn. Figuur 3 toont een afbeelding van een Cowdry type A inclusie. Fluorescente antistoffen technieken, elektronenmicroscopie en PCR kunnen ook gebruikt worden voor de detectie van CHV in weefsels en celculturen (Greene en Carmichael, 2006).
Figuur 3: Cowdry type A intranucleaire inclusie (http://quizlet.com/30840659/flashcards)
2.6.1.3. Serologie Serologische testen voor CHV-1 antistoffen zijn gebaseerd op virusneutralisatietests die berusten op berusten op een reductie in cytopathogeniciteit. De concentratie aan neutraliserende antistoffen stijgt na infectie en blijven gedurende 1-2 maand hoog, lage titers kunnen gevonden worden gedurende twee jaar. Seropositiviteit is indicatief voor blootstelling, niet voor een actieve infectie hoewel persistentie en latente infectie verondersteld kunnen worden. De serologische testen zijn nog niet gestandaardiseerd waardoor er verschillen kunnen optreden in de resultaten tussen verschillende laboratoria (Greene en Carmichael, 2006). 2.6.2. Diagnose bij gestorven dieren 2.6.2.1. Virusisolatie Post mortem is het mogelijk om CHV-1 te isoleren uit de meeste organen maar hoofdzakelijk worden de bijnieren, nieren, longen, lymfeknopen, lever en milt gebruikt (Greene en Carmichael, 2006). Verse of bevroren stalen zijn vereist aangezien het CHV-1 labiel is en post mortaal verval de kans op virusdetectie sterk doet dalen. PCR op orgaanstalen (vers of gefixeerd in formol) kan eveneens gebruikt worden voor detectie van het CHV genoom (Rootwelt et al., 2011). 2.6.2.2. Pathognomonische bevindingen op autopsie Karakteristieke macroscopische letsels die gezien worden bij autopsie zijn multipele bloedingen ter hoogte van de nieren, lever, milt en de intestinale serosa. Congestie en oedeem ter hoogte van de
8
longen kan eveneens waargenomen worden (Rootwelt et al., 2011). Histopathologische bevindingen die voorkomen bij een herpesvirusinfectie zijn matige nefrose, diffuse inflammatie van de lever met vacuolaire hepatopathie, acute necrotiserende interstitiële pneumonie met eventueel longoedeem en – bloeding (Davidson, 2013). Intranucleaire inclusies kunnen waargenomen worden, maar dit is niet altijd het geval (Rootwelt et al., 2011). 2.7. Therapie Door de snelle en fatale progressie van de ziekte, zijn pups met tekenen van een systemische infectie met CHV-1 vaak niet meer te behandelen. In sommige gevallen kan de mortaliteit beperkt worden door iedere pup intraperitoneaal te behandelen met 1-2ml immuun serum. Dit serum kan bekomen worden door bloed te nemen van teven die recent een nestje gehad hebben waarvan de pups gestorven zijn door CHV-1 infectie. Door de korte vatbare periode voor het virus is slechts eenmalige injectie met het serum noodzakelijk. Het effect van dit serum is ook sterk afhankelijk van de aanwezigheid van adequate levels aan serumantistoffen voor de volledige ontwikkeling van de systemische ziekte. Indien er al neurologische symptomen ontstaan zijn, zullen die vaak persisteren. Verhogen van de omgevingstemperatuur bij geïnfecteerde pups is ineffectief (Greene en Carmichael, 2006). Toediening van antivirale middelen is ook een mogelijkheid. Vidarabine, met onbekende dosis, werd met succes toegediend in een nest met 15 dagen oude pups waarvan enkele stierven ten gevolge van CHV-1. Vijf nestgenoten werden behandeld met vidarabine zodra de oorzaak van sterfte bekend was. Ze overleefden alle vijf en vertoonden hoge titers aan neutraliserende antistoffen twee maand later, dit bewees dat deze pups wel degelijk ook geïnfecteerd waren. Een nadeel van de antivirale therapie is dat residuele schade aan het centraal zenuwstelsel en het myocard kan voorkomen (Greene en Carmichael, 2006). Lactoferrine, die gesecreteerd wordt in de melk van zoogdieren, is in staat om de replicatie van CHV-1 in celculturen te inhiberen. Lactoferrine kan oraal toegediend worden aan blootgestelde gezonde pups wanneer orale transmissie van het virus verondersteld wordt (Greene en Carmichael, 2006). Therapie van teven met een genitale infectie is niet noodzakelijk, maar het is aan te raden de teef te scheiden van andere drachtige teven of pasgeboren puppies (Ettinger en Feldman, 2012). 2.8. Preventie 2.8.1. Vaccinatie Pups kunnen heel vroeg geïnfecteerd worden met het CHV-1, hierdoor is vaccinatie van seronegatieve teven de enige preventieve optie om ziekte tegen te gaan (Poulet et al., 2001). Het is dan ook van groot belang om niet gevaccineerde seronegatieve teven strikt te isoleren van potentiële blootstelling aan het virus, dit tijdens de dracht tot enkele weken post partum (Davidson, 2013). Passieve immuniteit geleverd door neutraliserende antistoffen in het colostrum werkt beschermend voor de pups. Hoge antistoftiters zijn echter nodig. Het vaccineren van de teven induceert een sterke
9
stijging van de neutraliserende antistoffen in het colostrum waardoor de neonatale sterfte van geïnfecteerde pups gereduceerd kan worden (Poulet et al. 2001). Serologie positief voor het CHV-1 bij een teef is indicatief voor de aanwezigheid van adequate maternale antistoffen. Een teef die tijdens een vorige dracht of in de post partum periode geïnfecteerd werd zal bij een volgend nest normale pups grootbrengen door het verwerven van maternale antistoffen (Davidson, 2013). Het subunit vaccin dat in de handel is (zie figuur 4), wordt gebruikt om via actieve immunisatie van drachtige teven te zorgen voor een passieve bescherming van de pups. De eerste dosis wordt gegeven 7-10 dagen na dekking. Omdat antistoffen na vaccinatie of na natuurlijke infectie snel verdwijnen, wordt een hervaccinatie met een interval van 6 weken aanbevolen. (www.bcfi-vet.be). Hervaccinatie is noodzakelijk voor elke dracht (England, 2012).
Figuur 4: vaccin tegen CHV-1 http://www.flytreklame.no/test_ny2012/index.php/ 43eurican-herpes-205-til-tispe
2.8.2. Fokken Eradicatie van CHV-1 in kennels is onmogelijk, screening op geïnfecteerde dieren is eveneens onpraktisch. Wanneer een geïnfecteerde teef een volgend nestje krijgt is de kans zeer klein dat de pups klinische ziekte zullen ontwikkelen. Gebruik maken van kunstmatige inseminatie en het uitvoeren van
een keizersnede hebben geen reducerend
effect op de spreiding van het virus.
Preventieve maatregelen zijn belangrijk. De omgevingstemperatuur van pasgeboren pups is van groot belang, extra warmte kan voorzien worden door warmtelampen, verwarmde boxen.
De optimale
omgevingstemperatuur ligt tussen de 27 en 32 °C (Davidson, 2003). Volwassen dieren die geïnfecteerd raken en als enige symptoom rhinitis, vaginitis of balanoposthitis vertonen kunnen als reservoir optreden en neonati infecteren. Pasgeboren pups worden best apart gehuisvest zodat er geen direct contact is met geïnfecteerde dieren. Geïnfecteerde pups scheiden zeer grote hoeveelheden virus uit in de secreties en dit twee tot drie weken na herstel. Het virus kan slechts een korte periode persisteren in deze secreties waardoor vooral direct contact risicovol is voor transmissie (Greene en Carmichael 2006). Algemene hygiëne en routine desinfectie om de omgeving zuiver te houden is eveneens zeer belangrijk om de infectiedruk zo laag mogelijk te houden. Ook de bezetting wordt best zo laag mogelijk gehouden en de teef moet voldoende rust gegund worden zodat ze niet te veel stress kent (Beaden, 2008).
10
3. Casus Kaya 3.1. Signalement Akita Inu, 4 jaar, VC, 29.9 kg 3.2. Anamnese op 20/02/2014 Kaya is een buiten- en binnenhond die af en toe contact heeft met andere honden. Ze werd voor het eerst loops op de leeftijd van zes maand en twee
Foto: R. Martens
maand later werd ze gesteriliseerd. Kort daarna werden opnieuw tekenen van loopsheid waargenomen. Tijdens die periode werd ze door een reu besprongen en/of gedekt. Laparoscopisch werden ovariële resten verwijderd. Drie weken geleden werd opgemerkt dat Kaya frequenter aan haar vulva likte. Een zweertje werd opgemerkt, wit gekleurd. Een week later werd opnieuw een inspectie van de vulva gedaan. De mucosa was gestuwd en er waren nu twee blaasjes aanwezig van 1cmx2mm. Gisteren werd terug een inspectie van de vulva uitgevoerd: één van de blaasjes was hyperemisch. Bij mechanische stimulatie ter hoogte van de letsels reageerde Kaya pijnlijk. Er is geen vaginale uitvloei opgemerkt. Verder heeft Kaya ook thrombocytopenie van onbekende oorzaak. Ze heeft hier geen klachten van en de stollingstijden zijn normaal. Kaya krijgt geen medicatie. 3.3. Algemeen klinisch onderzoek: Algemene indruk: alert
Ademhaling en respiratoir stelsel: normaal
Pols: goed geslagen 68, cardiovasculairstelsel: normaal Temperatuur: niet bepaald Voedingstoestand 3/5 Huid, mucosa, lymfeknopen, ogen, oren, verteringsstelsel, zenuwstelsel, bewegingsstelsel: geen afwijkingen 3.4. Vaginale inspectie Bij het openspreiden van de vulvalippen werd een witte erosie van 3-4 mm gezien op 16 uur.
11 Foto: R. Martens
3.5. Differentiaaldiagnose vaginitis Primair
- CHV-1 - Brucella canis
Secundair
- Urineweginfectie die uitbreidt naar vagina - Anatomische
afwijking:
urine
of
mucusopstapeling gevolgd door infectie - Algemene
ziekte:
bv
diabetes
mellitus,
leverziekte
Vaginitis wordt geassocieerd met de aanwezigheid van caniene herpesvirus. Genitale infectie met CHV-1 resulteert in diffuse multifocale verheven vesiculaire letsels op de vaginale mucosa (Ettinger en Feldman, 2012). Brucella canis is ook een belangrijke differentiaal diagnose voor honden die gepresenteerd worden met vaginale erosies en secreties (Sant’Anna et al., 2012). Brucella canis komt niet meer voor in België (Van Gucht et al., 2001). Verder onderzoek is noodzakelijk voor differentiatie. In deze casus is er geen enkele indicatie dat de vaginitis van secundaire oorsprong zou zijn. 3.6. Voorlopige diagnose De letsels van Kaya zijn sterk verdacht voor herpesblaasjes. Er werd een vaginale swab genomen voor verder cytologisch onderzoek en virusisolatie. 3.7. Resultaat vaginale cytologie en virusisolatie Op vaginale cytologie werden voornamelijk parabasale cellen, enkele intermediaire cellen, neutrofielen, macrofagen, bacteriën en rode bloedcellen te zien (zie figuur 5), eveneens exsudaat. Dit cytologisch beeld wijst op een chronische infectie, evenals de rode bloedcellen die bij een normale hond in anoestrus niet aanwezig zijn, maar hier door de geërodeerde letsels werden vrijgesteld. Herpesvirusinclusies werden niet waargenomen. Ook de virusisolatie werd negatief bevonden voor caniene herpes.
Parabasale cel
Rode bloed cel
neutrofiel
Figuur 5: vaginale cytologie Kaya 100x vergroot (E.Wydooghe)
12
Bacteriën
macrofaag
Parabasale cel
Intermediaire cel
Figuur 6: vaginale cytologie Kaya 100x vergroot (E. Wydooghe)
3.8. Behandeling Er werd aangeraden om te behandelen met vaginale Braunol/isobetadine oplossing. Hiermee kunnen de erosies aangestipt worden zodat de letsels uitdrogen en ontsmetten.
13
4. Casus puppysterfte 4.1. Anamnese Acute sterfte van pups met een leeftijd van 2 tot 2.5 week oud. De moeder is een Golden Retriever van 2 jaar oud met een goede voedingstoestand. Het is haar eerste nestje met 11 perfecte pups die allen zeer vlot geboren zijn op 5 februari 2014. De teef geeft voldoende melk en de pups groeien goed. Ze zijn gehuisvest in de woning van de eigenaar en worden uitermate goed verzorgd. De hondjes werden op 17-2-2014 ontwormd met Dogminth pasta. Op 20-2-2014, als ze 15 dagen oud zijn, kregen vier pups ademnood, krijsten en dronken niet meer. Ze vertoonden cyanotische muscosae. Ook liep er schuimig en waterig vocht uit de neusgaten van de pups. Twee pups sterven een natuurlijke dood, twee andere worden ingeslapen. Op een verloop van twee dagen zijn 10 van de 11 pups op gelijkaardige wijze gestorven. In huis is er een tweede nest aanwezig afkomstig van dezelfde vader: 4 kerngezonde pups van 4 weken oud. Door de eigen dierenarts werd een autopsie uitgevoerd op één van de pups: zijn bevindingen waren longoedeem, pneumonie, nieren met bloed doormarmerd. 4.2. Differentiaaldiagnose neonatale sterfte 4.2.1. Niet-infectieus omgevingsgebonden
-
Genetisch en congenitaal Maternale factoren
Pasgeboren
pups
zijn
omgevingstemperatuur
Hypo- en hyperthermie Omgevingstoxines Slechte hygiëne Anatomische afwijkingen Dysfunctie van de thymus Conditie teef prepartum Dystocie Onvoldoende melk voor de pups
niet bepaalt
in
staat de
om
hun
lichaamstemperatuur
lichaamstemperatuur
van
de
te
reguleren,
pups.
Zowel
de een
omgevingstemperatuur hoger dan 32°C als een temperatuur lager dan 27°C is kan schadelijk zijn voor de pups veroorzaken (Davidson, 2003). Hypothermie gaat gepaard met een gedaalde hartfrequentie en een respiratoire collaps. De pups zijn niet meer in staat om te drinken, verteren geen voeding meer en ontwikkelen ileus (Freshman, 2005). De ideale lichaamstemperatuur voor pasgeboren pups is 35°C (Davidson, 2003). Pas op een leeftijd van zes dagen zijn pups in staat om via spierrillingen hun temperatuur te doen stijgen. Ook de mogelijkheid om via hijgen af te koelen ontstaat pas tijdens de tweede levensweek (Freshman, 2005). Producten die gebruikt worden om beddingen schoon te maken bijvoorbeeld, kunnen toxisch zijn voor neonati en sterfte veroorzaken. Het gebruik van fenolen moet vermeden worden evenals direct contact met bleekwater of quaternaire ammoniumverbindingen (Freshman, 2005). Algemene hygiëne en routine desinfectie om de omgeving zuiver te houden is eveneens zeer belangrijk om de infectiedruk zo laag mogelijk te houden. Ook de bezetting wordt best zo laag mogelijk
14
gehouden en de teef moet voldoende rust gegund worden zodat ze niet te veel stress kent (Beaden, 2008). Genetische en congenitale afwijkingen maken ook deel uit van de niet-infectieuse oorzaken van neonatale sterfte. Gespleten gehemelte, atresia ani, portosystemische shunt, open fontanel en cardiovasculaire abnormaliteiten komen regelmatig voor. Dysfunctie van de thymus met atrofie kan sterfte geven bij pups tussen de drie en zes weken (Freshman, 2005). Tot slot spelen maternale factoren ook een belangrijke rol in het overleven van de pups. De conditie van de teef prepartum, een goed verlopende partus en een goede lactatie zijn cruciaal (Freshman, 2005). Het is weinig waarschijnlijk dat de oorzaak van de neonatale sterfte in dit geval niet-infectieus is. De teef is een jonge Golden Retriever met een goede voedingstoestand en wordt goed verzorgd. Ze was dus in optimale conditie voor de partus. Alle pups zijn zeer vlot geboren en vertonen geen uitwendige gebreken. De teef gaf voldoende melk waardoor de pups goed groeiden. Het nestje was gehuisvest in de woning van de eigenaars met goede omgevingsomstandigheden. Enkel een genetisch defect is nog niet uit te sluiten. 4.2.2. Infectieus Bacterieel
Viraal
Parasitair
-
E. coli Streptococcus canis Campylobacter Brucella canis CHV-1 CPV-1 CPV-2 Distemper Toxocara canis Giardia
Septicemie of een lokale bacteriële infectie kunnen neonatale sterfte veroorzaken aangezien neonati een immatuur imuunsysteem hebben. De teef is een belangrijke infectiebron voor de pasgeboren pups. Verschillende factoren spelen een rol in het ontstaan van een bacteriële infectie: endometritis of metritis bij de teef, dystocie, gecontamineerde omgeving, stress, onvoldoende colostrumopname door de pups, hypothermie en een laag geboortegewicht (Davidson, 2003). De meest voorkomende bacteriën geassocieerd met septicemie en neonatale sterfte zijn E.Coli, Streptococcus canis, Campylobacter en Brucella canis (Freshman, 2005). Infectie met CHV-1 van een seronegatieve teef tijdens de laatste drie weken dracht resulteert in abortus of neonatale sterfte door inadequate maternale antistoffen (Davidson, 2003). Meest voorkomend bij natuurlijke infectie met CHV1 is een normale partus met gezonde pups die tijdens de eerste of tweede levensweek ziek worden en na enkele dagen sterven. Vaak is het hele nest aangetast, maar soms overleven enkele pups de infectie (Ettinger en Feldman, 2012). Het caniene parvovirus 1 en caniene parvovirus 2 zijn ook mogelijk maar minder waarschijnlijk. CPV-1 heeft
15
aanleiding tot acute sterfte voorafgegaan door anorexie, diarree en ademhalingsproblemen. CPV-2 evenals caniene distemper zijn zelden de oorzaak van neonatale sterfte
door de goede
routinevaccinaties bij honden (Freshman, 2005). Tot slot kunnen parasitaire infestaties ook leiden tot sterfte van pups. Een erge infectie van haak- of rondwormen bij de teef kunnen transplacentair ook de pups besmetten. Sterfte ten gevolge van pulmonaire migratie van larven of door een fatale anemie is mogelijk. Giardia is een protozoa die intermitterende diarree veroorzaakt. Vaak is dit zelflimiterend maar secundaire sterfte is mogelijk (Freshman, 2003). De kans dat het hier om een parasitaire infestatie gaat is klein aangezien zowel de teef als de pups goed ontwormd werden en gehuisvest worden in een omgeving met een lage infectiedruk. De bacteriële en virale oorzaken moeten uitgesloten of bevestigd worden door verder onderzoek van aangetaste organen. 4.3. Sectiebevindingen Golden retriever M , 18 dagen oud, 1.54 kg Post-mortemstaat: lichte autolyse Post-mortem interval: 2 dagen Voedingstoestand: BCS 3/5 Hydratatietoestand: normaal Huid en subcutis: achterhand mild bevuild vermoedelijk door diarree Algemeen bleek uitzicht Hart: gewicht: 18 gram, wanddikte LV: 5mm, RV 2mm, S: 4mm Larynx en trachea: matige hoeveelheid spumeus vocht en wat slijm aanwezig in de larynx Long: de longen zijn groot, niet gecollabeerd, oedemateus en diffuus vast aanvoelend (zie foto 3 en 4) Lever: gewicht 96 gram, er zijn multifocale kleine necrosehaardjes (zie foto 1) Nieren: nieren zijn groot met multifocale, streepvormige bloedingen in de cortex (zie foto 1en 2) Urinewegen: de blaas is gevuld met normale urine Lymfoïde organen: de milt is sterk vergroot ( zie foto 1) Slokdarm: er is een kleine hoeveelheid spumeus vocht aanwezig Maag: pH 4 de maag is matig gevuld met halfverteerde melk
16
multifocale, streepvormige bloedingen ter hoogte van de nier
de milt is sterk vergroot
multifocale kleine necrosehaardjes ter hoogte van de lever
Foto 1: macroscopische letsels ter hoogte van nier, milt en lever (Leslie Bosseler) Foto 2: multifocale, streepvormige bloedingen ter hoogte van de nier ( Leslie Bosseler)
Foto 3 en 4: de longen zijn groot, niet gecollabeerd, oedemateus en diffuus vast aanvoelend ( Leslie Bosseler)
17
4.4. Pathologische diagnosen: - multifocale necrotiserende nefritis - interstitiële pneumonie - hepatitis - reactieve milt - anemie? 4.5. Autopsiecommentaar De macroscopische letsels geven het beeld voor een caniene herpesvirusinfectie. Voor de definitiever diagnose is een histologische bevestiging noodzakelijk. 4.6. Histologisch onderzoek 4.6.1. Nier Er zijn multifocale, grote haarden waar groepjes van tubuli een hypereosinofiel aspect vertonen, meestal met behoud van celranden (coagulatienecrose). Er is multifocale extravasatie van eosinofiel, fibrillair materiaal (fibrine) en rode bloedcellen (bloeding). Aan de periferie van de necrosehaarden zijn de tubulaire epitheelcellen gezwollen en bleek, met vesiculaire, gezwollen kern (degeneratie). Enkel nuclei van cellen aan de rand van de letsels zijn diffuus, homogeen basofiel (vermoedelijk late fase virale inculsies).
Hypereosinofiel aspect van verschillende tubuli
Foto: Nier 10x (L. Bosseler)
18
multifocale extravasatie van eosinofiel, fibrillair materiaal (fibrine) en rode bloedcellen (bloeding).
Foto: Nier 20x (L.Bosseler)
4.6.2. Lever Er zijn multifocale, kleine en grotere necrosehaarden bestaande uit hypereosinofiel cellulair debris (lytische necrose), geïnfiltreerd door een beperkt aantal neutrofielen en macrofagen. Er is extramedullaire hematopoiese.
Necrosehaard in de lever
Foto: lever 10x ( L. Bosseler)
19
hypereosinofiel cellulair debris (lytische necrose), geïnfiltreerd door een beperkt aantal neutrofielen en macrofagen
Foto: lever 20x (L.Bosseler)
4.6.3. Long Er zijn multifocale necrosehaardjes. In de alveolaire lumina is een mild tot matig verhoogde hoeveelheid eosinofiel, fibrillair materiaal en alveolaire macrofagen (multifocale, necrotizerende interstitiële pneumonie).
Necrosehaard in de long
Foto: Long 10x (L.Bosseler)
20
In de alveolaire lumina is een mild tot matig verhoogde hoeveelheid eosinofiel, fibrillair materiaal en alveolaire macrofagen
Foto: Long 20x (L. Bosseler)
4.6.4.Milt Er is extramedullaire hematopoiese aanwezig. 4.7. Eindbesluit Zowel het macroscopisch als het histologisch beeld zijn indicatief voor een
caniene herpesvirus
infectie. Definitieve bevestiging door middel van virusisolatie werd niet aangevraagd door de eigenaars en werd dan ook niet uitgevoerd.
21
Discussie Fylogenetisch is het CHV-1 gerelateerd aan het equine herpesvirus 1, bovine herpesvirus 1, herpes simplex virus 1 en 2. De dichtste antigenetische verwantschap is echter met het herpesvirus die voorkomt bij de kat en bij de zeehond (Ronsse et al., 2004). Ondanks deze dichte verwantschap is het CHV-1 zeer gastheerspecifiek en veroorzaakt enkel infectie in gedomesticeerde en wilde honden (Sant’Anna, 2012). Het virus kent een wereldwijd verspreiding en er wordt vermoed dat het virus endemisch is in de meeste landen. Er werd een studie gedaan naar de prevalentie van CHV-1 in België. Hiervoor werden 97 volwassen fokteven, verdeeld over 18 Belgische kennels, door middel van serologisch onderzoek getest. Er werd een prevalentie bekomen van 49.5% (Van Gucht et al. 2001). Ondanks het feit dat het CHV-1 niet stabiel is in de omgeving, blijft het virus onderhouden in de hondenpopulatie door de persistentie in de gastheer. Virusreactivatie met virusuitscheiding komt dan voornamelijk voor bij gestresseerde dieren, tijdens transport, bij drachtige teven en dieren die behandeld worden met een immunosuppressieve therapie. Transmissie van het virus kan enkel via direct contact met mucosale secreties van het respiratoir of genitaal stelsel van geïnfecteerde dieren (Greene en Carmichael, 2006). De combinatie van de hoge prevalentie van het virus en de persistentie in de gastheren maakt dat het virus in de praktijk regelmatig voorkomt. CHV-1 wordt dan ook geassocieerd met infertiliteit, neonatale sterfte en genitale letsels bij adulte dieren. Het stellen van de diagnose door middel van virusisolatie of het aantonen van de Cowdry type A intranucleaire inclusies is in praktijk niet zo eenvoudig. De piekuitscheiding van het virus verloopt echter vlak voor de aanvang van de klinische symptomen. Om het virus nog te kunnen detecteren is het noodzakelijk om zo snel mogelijk stalen te nemen na het ontstaan van de symptomen (Schors, 2009). De diagnose van CHV-1 wordt dan ook vaak gemaakt op basis van de anamnese, klinisch onderzoek en de symptomen (Greene en Carmichael, 2006). Dit was ook het geval bij de hierboven besproken casus van Kaya. Vermoedelijk werd Kaya geïnfecteerd met het virus toen ze gedekt werd kort na de onvolledig uitgevoerde sterilisatie. Deze infectie verliep toen waarschijnlijk asymptomatisch en Kaya zal nu een reactivatie van het virus ondergaan hebben met erosieve letsels ter hoogte van de vagina tot gevolg. Zowel de vaginale cytologie als de virusisolatie waren negatief voor het caniene herpesvirus, maar doordat de letstels al enkele weken oud waren was dit te verwachten. Door de anamnese en de letsels ter hoogte van de vagina blijft de waarschijnlijkheidsdiagnose herpesvirusinfectie. De thrombocytopenie bij Kaya is niet ten gevolge van de CHV-1 reactivatie. Thrombocytopenie wordt enkel gezien bij neonatale systemische infecties met CHV-1 (Green en Carmichael, 2006). Vermoedelijk gaat het hier om een immuun gemedieerde thrombocytopenie.
22
Het tweede besproken geval van caniene herpes werd gediagnosticeerd op basis van de anamnese en de macroscopische en histologische letsels bij autopsie. Histopathologische bevindingen die voorkomen bij een herpesvirusinfectie zijn matige nefrose, diffuse inflammatie van de lever met vacuolaire hepatopathie, acute necrotiserende interstitiële pneumonie met eventueel longoedeem en – bloeding. Multipele subcapsulaire bloedingen ter hoogte van de nier zijn zeer typisch voor een CHV1 infectie (Davidson, 2013). Macroscopisch waren de subcapsulaire bloedingen ter hoogte van de nieren zeer duidelijk. Histologisch werd ook een multifocale necrotiserende nefritis, een interstitiële pneumonie en hepatitis duidelijk. Alles samen wees sterk in de richting van een CHV-1 infectie. Definitieve diagnose door middel van virusisolatie werd niet aangevraagd door de eigenaars en werd dan ook niet uitgevoerd. In de literatuur staat beschreven dat pups ouder dan twee weken slechts milde symptomen ontwikkelen na een CHV-1 infectie (Greene en Carmichael, 2006). De pups hier zijn gestorven op een leeftijd van 15 dagen. Aangezien de incubatietijd gemiddeld één week is, zijn de pups veel vroeger in contact gekomen met het virus en hebben alsnog een fataal ziekteverloop gekend. Neonatale sterfte ten gevolge van een CHV-1 infectie is te voorkomen door de seronegatieve teven te vaccineren. De eerste dosis wordt gegeven 7-10 dagen na dekking. Omdat antistoffen na vaccinatie of na natuurlijke infectie snel verdwijnen, wordt een hervaccinatie met een interval van 6 weken aanbevolen. (www.bcfi-vet.be). Hervaccinatie is noodzakelijk voor elke dracht (England, 2012). Vermoedelijk werd de teef niet gevaccineerd tijdens de dracht en werden de pups geïnfecteerd in utero met sterfte tot gevolg. Onvoldoende opname van de antistoffen via het colostrum is zo goed als uitgesloten aangezien de pups allemaal goed dronken. Eradicatie van het virus is onmogelijk, daarom is het van groot belang om preventieve maartregelen te nemen om de gevolgen van een CHV-1 infectie te voorkomen. Vaccinatie is een van de belangrijkste preventieve
pijlers
maar
omgevingsmaatregelen
zijn
evenzeer
van
groot
belang.
De
omgevingstemperatuur van pasgeboren pups is van groot belang, extra warmte kan voorzien worden door warmtelampen, verwarmde boxen. Bij neonati is de thermoregulatie nog niet ontwikkeld tot een leeftijd van twee tot drie weken, hun rectale temperatuur is gemiddeld 1-1.5° C lager dan bij volwassen honden. Eveneens zijn ze niet in staat tot een adequate koortsontwikkeling. Bij temperaturen lager dan 39°C is er suppressie van de celgemedieerde immuniteit, hypotherme pups zijn dus zeer gevoelig aan CHV-1 (Greene en Carmichael, 2006). De omgevingstemperatuur van de pups in deze casus was optimaal. De pups werden echter onder ideale omstandigheden gehuisvest in de woning van de eigenaar. In Kennelomstandigheden is isolatie van pasgeboren pups met hun moeder is aan te raden aangezien contact met adulte dieren of oudere pups die het virus uitscheiden tot een fatale infectie kan leiden.
23
Referentielijst Beaden G. (2008). Canine herpes virus seminar. Internetreferentie: http://www.collieclubofnsw.com/CanineHerpesVirusSeminar.pdf (geconsulteerd op 18/04/2014). Davidson A.P. (2013). Canine herpesvirus infection. In Canine and Feline infectious diseases. Saunders, St Louis, Missouri, Chapter 16, pg 166-169. Davidson A.P. (2003). Approaches to reducing neonatal mortality in dogs. In: recent advances in small reproduction. International veterinary information service, New York. Decaro N., Martella V., Buonavoglia C. (2008). Canine adenoviruses and herpesvirus. Veterinary clinics small animal practice 38, 799-814. England G. (2012). Dog breeding, whelping and puppy care. Second edition. Wiley-Blackwell, UK, pg 165, 233. Ettinger S.J., Feldman E.C. (2010). Textbook of Veterinary Internal Medicine. Seventh edition. WB Saunders, St. Louis, Missouri, Chapter 299, pg1891; Chapter 304, pg 1928,1931. Flint S.J., Enquist L.W., Racaniello V.R., Skalka A.M. (2009). Principles of virology. Third edition. ASM Press, Washington, 508. Freshman J.L. (2005). Causes of fading puppy and kitten syndrome. Veterinary Medicine. Internetreferentie: http://veterinarymedicine.dvm360.com/vetmed/Features/Causes-of-fading-puppyand-kitten-syndrome/ArticleStandard/Article/detail/197161 (geconsulteerd op 12/04/2014). Greene E.C. (2012) Infectious diseases of the dog and cat. Saunders, St Louis, Missouri, Chapter 5, pg 50 Greene E.C., Carmichael L.E. (2006). Canine herpesvirus infection. In: Infectious diseases of the dog and cat. Saunders, St Louis, Missouri, Chapter 5, pg 47-53. Noakes D., Parkinson T., England G. (2001). Arthur’s veterinary reproduction and obstetrics. Eighth edition. Saunders, St Louis, Missouri, Chapter 28, pg 647; Chapter 30, pg 717. Poulet H., Guigal P.M., Soulier M., Leroy V., Fayet G., Minke J., Merial G.C. (2001). Protection of puppies against canine herpesvirus by vaccination of the dams. The veterinary record 148, 691-695. Ronsse V., Verstegen J., Onclin K., Farnir F., Poulet H. (2004). Risk factors and reproductive dissorders associated with canine herpesvirus-1 (CHV-1). Theriogenology 61, 619-636. Sant’Anna M.C., Fabretti A.K., Martins M.I.M. (2012) Clinical approach to canine vaginitis. Semina: Ciências Agrárias, Londrina 33, 1543-1554. Schors T. (2009). Understanding viruses. First edition. Jones and Barlett publishers, Canada, 417425. Van Gucht S., Nauwynck H., Penaert M. (2001). Prevalentie van het canine herpesvirus in kennels en het mogelijk verband met vruchtbaarheidsproblemen en neonatale sterfte. Het Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 70, 204-211. Wydooghe E., Van Soom A., Rijsselaere T. (2013). Vaginale cytologie bij de teef: een miskende techniek? Het Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 82, 363-369
24
