© 2014 Eva Keiren
De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
© 2014 Eva Keiren
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
ALLERGISCHE REACTIES EN HUN ACHTERLIGGENDE MECHANISMEN
Door Eva KEIREN
Promotor: Lieven Van Meulebroek Medepromotor: Prof. Dr. Lynn Vanhaecke
Literatuurstudie in het kader van de masterproef © 2014 Eva Keiren
INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING…………………………………………………………….…………………………………………....p.1 INLEIDING…………………………………………………………………….………………………………………..…..p.2 LITERATUURSTUDIE……………………………………………………….…………………………………………….p.3 1. Algemene beschrijving van het immuunsysteem…………………….……………………………………………p.3 1.1. Aspecifieke afweer………………………………………………….…………………………………………..p.3 1.1.1. Humorale component……………………………………….……………………………………………p.3 1.1.2. Inflammatoire component………………………………….…………………………………………….p.3 1.2. Specifieke afweer………………………………………………….………………….…………………………p.4 1.2.1. Cellulaire component……………………………………….…………………………………………….p.4 1.2.2. Humorale component……………………………………….…………………………………………….p.4 2. Ontwikkeling van allergische reacties………………………………….…………………………………………….p.4 3. Types allergenen………………………………………………………….……………………………………………p.5 4. Algemene beschrijving van de overgevoeligheidsreacties………….…………………………………………….p.6 4.1. Type 1 overgevoeligheidsreactie………………………………….…………………………...………………p.6 4.1.1. Voorgevormde granules…………………………………….……………………………...…………….p.6 4.1.2. Nieuwgevormde factoren…………………………………….……………………………...…………...p.7 4.2. Type 2 overgevoeligheidsreactie………………………………….………………………………...…………p.7 4.3. Type 3 overgevoeligheidsreactie………………………………….…………………………………...………p.8 4.3.1. Lokale type 3 overgevoeligheid…………………………….……………………………………...…….p.8 4.3.2. Systemische type 3 overgevoeligheid………….………….……………………………………..….….p.9 4.4. Type 4 overgevoeligheidsreactie………………………………….………………………………..…..……..p.9 4.4.1. Contact overgevoeligheid…………………………………….…………………………………………p.10 4.4.2. Tuberculine type……………………………………………….………………………………..….……p.10 4.4.3. Granulomateuze vorm……………………………………….………………………………………….p.10 5. Welke allergieën komen het meeste voor?...................................................................................................p.11 5.1. Kleine huisdieren…………………………………………………….…………………………………………p.12 5.1.1. Vlooien-allergie dermatitis…………………………………….…………………………………….…..p.12 5.1.2. Atopische dermatitis bij de hond…………………………….…………………………………………p.12 5.1.3. Niet-vlo-gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis bij de kat….……………………………….…..p.13 5.1.4. Voedselallergie bij de hond………………………………………….………………………………….p.13 5.1.5. Voedselallergie bij de kat………………………………………...….………………………………….p.14 5.2. Grote huisdieren…………………………………………………………….………………………………….p.14 5.2.1. Zomereczeem…………………………...…………………………….…………………………………p.14 5.2.2. Recurrent airway obstruction (RAO) bij het paard……………….…………………………………..p.15 5.2.3. Boviene allergische pneumonie…………………………………….………………………………….p.16 5.2.4. Voedselallergie……………………………………………………….………………………………….p.17 6. Diagnose…………………………………………………………………………….…………………………….…..p.17 6.1. Diagnose bij kleine huisdieren…………………….……………………….…………………………………p.17 6.1.1. Diagnose van vlooienallergie dermatitis…………………………….………………………………...p.17 6.1.2. Diagnose van atopische dermatitis hond……………………….….………………………………….p.18 6.1.3. Diagnose van niet-vlo gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis kat.………………………….…p.19 6.1.4. Diagnose van voedselallergie……………………………………….……………………………….…p.19 6.2. Diagnose bij grote huisdieren………………………………………………………………………………..p.20 6.2.1. Diagnose van zomereczeem…………………………………………………………………………..p.20 6.2.2. Diagnose van RAO……………………………………………………………………………………..p.20 6.2.3. Diagnose van boviene allergische pneumonitis………………………..……………………………p.21 6.2.4. Diagnose van voedselallergie………………………………………………………………………….p.21 7. Therapie………………………………………………………………………………………………………………p.21 7.1. Algemeen………………………………………...…………………………………………………………….p.21 7.1.1. Preventie…………………………………...…………………………………………………………….p.21 7.1.2. Symptomatische therapie………………………………………………………………………………p.21 7.1.3. Allergeenspecifieke immunotherapie……………………….…………………………………………p.22 7.1.4. Behandeling van secundaire infecties…………………….…………………………………………..p.22 7.2. Therapie bij kleine huisdieren………………………………………………………………………………..p.22 7.2.1. De behandeling van vlooienallergie dermatitis………….……………………………………………p.22 7.2.2. De behandeling van atopische dermatitis……………….………………...………………………….p.22 7.2.3. De behandeling van niet-vlo gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis…..……………………..p.23 7.2.4. De behandeling van voedselallergie………………………………………………….……………….p.24 7.3. Therapie bij grote huisdieren…………………………………………………………………………….……p.24 7.3.1. De behandeling van zomereczeem………………………………………………...…………….……p.24 7.3.2. De behandeling van ademhalingsallergieën…………………………………………………….……p.24 7.3.3. De behandeling van voedselallergieën…………………………………………………………….….p.25 BESPREKING……………………………………………………………………………………………………….……..p.26 REFERENTIELIJST……………………………………………………………………….………………………......p.27-29
© 2014 Eva Keiren
SAMENVATTING De goede werking van het immuunsysteem is van essentieel belang voor de bescherming van een individu tegen schadelijke stoffen. Wanneer deze werking ietwat afwijkend is kunnen onschadelijke stoffen toch als schadelijk gezien worden en een reactie teweeg brengen met klinische symptomen tot gevolg. Om deze reacties te herkennen is het noodzakelijk de werking van het immuunsysteem te begrijpen en te weten welke stoffen mogelijk een overgevoeligheidsreactie kunnen uitlokken. Wanneer het dier overgevoelig reageert op een bepaalde stof spreekt men over een allergische reactie. Allergische reacties komen zowel bij grote als bij kleine huisdieren voor en kunnen van het directe of uitgestelde type zijn. Als voorbeelden worden in deze literatuurstudie enkele allergieën verder besproken die frequent voorkomen. Voor de kleine huisdieren worden de vlooienallergie-dermatitis, atopische dermatitis bij de hond, niet-vlo-gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis bij de kat en voedselallergie verder uitgediept. Voor grote huisdieren worden zomereczeem, recurrent airway obstruction (RAO), boviene allergische pneumonitis en voedselallergie besproken. De bespreking van de verschillende allergieën omvat de resultaten van studies over hun voorkomen, geschikte diagnostische methoden en toegepaste therapie. Het voorkomen is zeer verschillend per allergie en diersoort maar betreft altijd ontstekingsreacties met celschade tot gevolg. Deze ontstekingsreacties veroorzaken naargelang het aangetaste orgaan huidproblemen (dermatitis), gasto-intestinale stoornissen of ademhalingsproblemen. De gebruikte diagnostische methoden zijn provocatietesten, het aantonen van specifieke IgE antistoffen middels serologie en intradermale huidtesten. De toegepaste therapie kan gericht zijn op preventie, symptomatische therapie of allergeenspecifieke immunotherapie. Key words: Allergie – Diagnose – Huisdieren – Immuunsysteem - Therapie
1
© 2014 Eva Keiren
INLEIDING Allergische reacties komen frequent voor bij onze huisdieren. In deze literatuurstudie wordt er een uitleg gegeven over de achterliggende mechanismen van deze reacties en vervolgens worden enkele veel voorkomende allergieën bij kleine en grote huisdieren verder besproken. Een allergische reactie is een overgevoeligheidsreactie van het immuunsysteem tegenover een bepaalde stof, die we allergeen noemen. Dit allergeen functioneert als antigen bij het uitlokken van reacties. De reacties worden onderverdeeld in 4 verschillende types, waarvan de type 1 overgevoeligheidsreactie het meest bekend is en zorgt voor een directe respons. De type 4 overgevoeligheidsreactie staat in voor een chronische respons die pas na 24-72u tot uiting komt (5,14,42,43,44,45,47). De type 2 en 3 overgevoeligheidsreactie komen in meer specifieke gevallen voor en spelen minder een rol in de besproken allergieën. Wanneer het dier voor de eerste keer in contact komt met het allergeen zal er nog geen uitgesproken reactie waarneembaar zijn, maar na herhaaldelijk contact wordt de reactie sterker. Wanneer deze te sterk wordt kan het resulteren in een anafylactische shock, deze kan levensbedreigend zijn (1,5,6,41,47). Vandaar is het uitermate belangrijk om een allergie tijdig te onderkennen en passende maatregelen te treffen. Het voorkomen van allergische reacties wordt bepaald door een erfelijke component en milieufactoren. Wanneer een dier atopisch is heeft het een genetische conformatie die maakt dat het immuunsysteem sneller reageert middels een IgE-respons. Dit verklaart waarom allergische reacties meestal frequenter terug te vinden zijn binnen bepaalde rassen of families van een bepaalde diersoort. Milieufactoren zijn zeer variabel en beïnvloeden de drempelwaarde van het voorkomen van de allergische reacties (9,15,16,21,27,36,40,41). De klinische symptomen zijn niet specifiek, maar de lokalisatie van de letsels kan wel een vermoeden geven van de betreffende allergie. Afhankelijk van de organen waarmee het allergeen het eerst in contact komt zullen de symptomen verschillen. Allergenen die aangevoerd worden via de lucht zullen ademhalingspathologieën veroorzaken (17,27,49), allergenen aangevoerd via het voeder zullen huidproblemen en gastro-intestinale stoornissen veroorzaken (2,10,16,24,37,46), allergenen die contact
maken
met
de
huid
zullen
dermatologische
problemen
veroorzaken
(6,9,10,11,13,15,16,21,34,36,37,41,42). Bij voedselallergieën zijn er echter vaker dermatologische problemen dan gastro-intestinale stoornissen op te merken (2,10,16,24,37,46). De diagnose van allergie is zeer belangrijk maar niet altijd even evident. Soms kan het lang duren om het
oorzakelijk
allergeen
te
vinden.
Bij
atopische
dermatitis
en
niet-vlo-gerelateerde
overgevoeligheidsdermatitis werkt men via een uitsluitingdiagnose, hiervoor moeten eerst alle andere mogelijke oorzaken van de symptomen uitgesloten worden vooraleer de diagnose van allergie gemaakt kan worden (9,19,37,41). Aangezien zeer veel stoffen als allergeen kunnen optreden is het niet altijd mogelijk het precieze allergeen te onderkennen, in deze gevallen zal een allergeenspecifieke immunotherapie dan ook niet mogelijk zijn. De behandeling is op de eerste plaats gericht op preventie (9,13,15,16,17,24,26,28,37), als het dier niet in contact kan komen met het allergeen zal het er ook niet op reageren. Wanneer dit niet mogelijk is wordt er een symptomatische therapie opgestart (15,16,24,26,29,35,37,46) of is allergeenspecifieke immunotherapie een optie voor kleine huisdieren (8,9,28,34,37). Bij grote huisdieren is het gebruik van immunotherapie nog niet ingeburgerd (17).
2
© 2014 Eva Keiren
LITERATUURSTUDIE 1. Algemene beschrijving van het immuunsysteem Het immuunsysteem is een systeem dat het lichaam beschermt tegen indringers en veranderende lichaamseigen cellen. Een groot aantal cellen en moleculen werken samen om een sterke afweer te bewerkstelligen. Het immuunsysteem is onder te verdelen in een aangeboren (aspecifiek) en een verworven afweer (adaptief). De aspecifieke immuniteit is van bij de geboorte aanwezig en onmiddellijk werkzaam, maar niet specifiek. De ontwikkeling van een adaptieve immuniteit, specifiek tegenover een bepaald pathogeen, duurt wat langer, maar geeft uiteindelijk een langdurige en sterke bescherming (3).
1.1. Aspecifieke afweer De aspecifieke afweer zorgt voor een eerste bescherming van het lichaam en is op te delen in een eerstelijnsafweer, die voornamelijk gevormd wordt door de huid, en een tweedelijnsafweer, die gerealiseerd wordt door de witte bloedcellen. Tot de witte bloedcellen behoren de macrofagen, NKcellen (natural killer cellen), monocyten, eosinofielen, basofielen, neutrofielen, dendritische cellen en mastcellen (3). Macrofagen komen het eerst in contact met indringers, die ze vervolgens fagocyteren. Vervolgens wordt een antigen van de indringer gepresenteerd aan de buitenzijde van de macrofaag, wat een stimulerende invloed heeft op de specifieke afweer. Bij macrofagen is de fagocyterende werking meer uitgesproken dan de antigen-presenterende werking, terwijl bij dendritische cellen de antigen-presenterende werking het meest uitgesproken is. Andere cellen, die de indringers kunnen herkennen, zijn de NK-cellen. Deze cellen controleren elk eiwit, dat gepresenteerd wordt door de cel waardoor het gevormd wordt, dat ze tegenkomen. Wanneer dit eiwit afwijkend is ten opzichte van lichaamseigen eiwitten wordt het door de NK-cellen herkend en wordt de overeenkomstige cel vernietigd. Zo kan gesteld worden dat macrofagen exogene antigenen en NK-cellen endogene antigenen herkennen. De monocyt is een voorloper van de macrofaag en wordt zo genoemd indien deze zich nog niet in de weefsels bevindt. Eosinofielen, basofielen en neutrofielen behoren tot de granulocyten, dewelke gekenmerkt worden door de aanwezigheid van specifieke granules in het cytoplasma (3). 1.1.1.
Humorale component
De humorale component staat in voor de bescherming tegenover extra-cellulaire micro-organismen vanuit het bloed. De humorale component van de aspecifieke afweer werkt via de zogenaamde complementcascade. Deze kettingreactie wordt gerealiseerd door een reeks plasma-eiwitten en leidt tot de lyse van met antistoffen bedekte cellen. Daarnaast oefenen deze plasma-eiwitten ook een chemotactische werking uit op fagocyterende cellen (3). 1.1.2.
Inflammatoire component (respons)
De initiatie van een ontstekingsreactie gebeurt lokaal door chemotactische factoren, die afkomstig kunnen zijn van de pathogeen zelf of worden vrijgesteld via de degranulatie van basofielen en mastcellen, aanwezig in de omgeving van de infectie. Deze factoren zijn lokaal aanwezig en dienen niet eerst aangevoerd te worden via het bloed. De basofielen en mastcellen triggeren de respons door middel van histamine. Histamine veroorzaakt een vasodilatatie van de aanvoerende arteriën en geeft eveneens een hogere permeabiliteit van de bloedvaten. Prostaglandine, vrijgesteld door afgestorven cellen en witte bloedcellen, bevordert de bloedtoevoer naar het ontstoken gebied. Dit leidt tevens tot een verhoogde aanvoer van fagocyterende cellen. De
3
© 2014 Eva Keiren
chemotactische factoren, aanwezig in het ontstoken weefsel en afkomstig van de indringer zelf of witte bloedcellen, trekken de macrofagen verder aan naar de plaats van infectie (3,14).
1.2. Specifieke afweer De specifieke afweer is de respons, die verantwoordelijk is voor de resistentie-opbouw bij een dier na een eerste contact met een pathogeen. Deze zogenaamde adaptieve immuunrespons wordt bewerkstelligd door immuuncellen, die gesynthetiseerd worden door stamcellen in het beenmerg en verder ontwikkelen in de thymus, lymfeknopen, bursa fabricii of het beenmerg. Het specifieke immuunsysteem heeft bijgevolg tijd nodig om zich te organiseren, maar vormt daarna een zeer goede bescherming tegen een bepaald pathogeen waarvoor het dier dan immuun is (3). 1.2.1.
Cellulaire component
Binnen de cellulaire component van de specifieke afweer wordt een belangrijk functie vervuld door de T-lymfocyten en hieruit ontstane cellen. Deze cellen bieden immers bescherming tegenover intracellulaire pathogenen. De rijping van de T-cellen gebeurt in de thymus tot T-geheugencellen, T-remmercellen, cytotoxische T-cellen en T-helpercellen. Met betrekking tot het ontstaan van een allergische reactie spelen voornamelijk de T-cellen en de T-helpercellen een belangrijke rol. Elke T-cel herkent een specifiek epitoop, dit is een deel van een molecule, dat aangeboden wordt door een antigenpresenterende cel. De T-helpercellen staan in voor de activatie van macrofagen, de productie van B-geheugencellen, en de vorming van antistof-producerende plasmacellen. Deze acties dragen allen bij tot een specifieke immuniteit ten opzichte van een intracellulaire pathogeen (3). 1.2.2.
Humorale component
Binnen de humorale component wordt een belangrijk rol vervuld door de B-lymfocyten. Na activatie door een antigen of T-helpercellen evolueren de B-lymfocyten tot plasmacellen, die antistoffen vormen, of B-geheugencellen, die bij een later contact verder kunnen ontwikkelen tot plasmacellen. De B-lymfocyten en antistoffen vormen samen de humorale respons. Door het herkennen van epitopen zijn ze in staat om een onderscheid te maken tussen wat lichaamseigen en lichaamsvreemd is. Wanneer een antistof aan een antigen bindt, vormt zich een immuuncomplex dat herkend kan worden door macrofagen, NK-cellen of het complementsysteem en vervolgens vernietigd wordt (3).
2. Ontwikkeling van een allergische reactie Een allergische reactie wordt beschreven als een overgevoeligheid van het immuunsysteem voor specifieke stoffen. Deze overgevoeligheid maakt dat een individu reageert op gehaltes van een stof, waarop de meerderheid van de populatie niet zou reageren. Bij het eerste contact wordt meestal nog geen uitgesproken reactie waargenomen. Pas bij herhaaldelijk contact verandert de aard en de ernst van de reactie, meestal wordt hij ernstiger. Deze geleidelijke opbouw van de overgevoeligheidsreactie wordt de sensibilisatiefase genoemd (1,5,6,42). In het geval van een zogenaamde kruisallergie, is een dergelijk voorafgaand contact niet altijd noodzakelijk. Indien een individu gesensibiliseerd is voor een bepaalde stof (primaire allergie), kan het daarna ook overgevoelig reageren op gelijkaardige allergenen, aanwezig in een andere stof. Hoewel een antistof specifiek is voor een bepaald epitoop van het antigen, kan het ook binden op andere antigenen met een gelijkend epitoop, waarna het evengoed een mastceldegranulatie kan veroorzaken met dezelfde klinische symptomen als de oorspronkelijke allergische reactie.
4
© 2014 Eva Keiren
Men onderscheidt een acute respons en een chronische respons (1,5,6,42). Onder de acute respons verstaat men de overgevoeligheidsreactie type 1. Deze treedt zeer snel op en resulteert binnen enkele minuten reeds in duidelijke symptomen zoals roodheid, zwelling en jeuk. Dit responstype wordt gemedieerd door antistoffen die gebonden zijn aan de mastcellen. In geval van acute massale mastceldegranulatie kan het individu in shock geraken door de uitgesproken histaminereactie. Histamine is het belangrijkste vasoactieve amine dat vrijkomt bij de activatie van mastcellen. Het veroorzaakt een sterke vasodilatatie met bloeddrukdaling en een bronchoconstrictie ter hoogte van de longen. In dergelijk geval is er sprake van een anafylactische shock. Onder de chronische respons verstaat men de overgevoeligheidsreactie type 4, deze treedt trager op en bereikt zijn maximum pas na 24 tot 72 uur. Ook hier is eczeem, gekenmerkt door rode, gezwollen en jeukende huid, één van de duidelijkste klinische symptomen (6). De allergische reactie blijft duren tot de bron van het allergeen wordt verwijderd of wanneer er symptomatisch behandeld wordt om de reactie te onderdrukken. Na verwijdering van het allergeen verdwijnen de symptomen van de allergie trager bij een type 4 reactie dan bij een type 1 reactie (5,6,32,42).
3. Types allergenen Een allergische reactie wordt veroorzaakt door allergenen, die aanwezig kunnen zijn in zowel natuurlijke als synthetische stoffen. Vrijwel elke molecule, die aan een antigeen-presenterende cel kan binden, is in staat om een allergische reactie te veroorzaken en aldus te fungeren als allergeen (4,47). Op basis van hun oorsprong en wijze van binnendringen, kunnen allergenen als volgt worden ingedeeld:
Via de huid: dit zijn allergenen die binnendringen via de huid. De kleine allergenen zijn haptenen, die door de epidermis dringen en al dan niet covalent binden aan huidproteïnen. Ze veroorzaken meestal een allergische dermatitis en eczeem. Voorbeelden van dergelijke contactallergenen zijn nikkel, chromaten, chemische stoffen van rubber (halsband), picrinezuur, anilinekleurstoffen (in tapijten, plastic bekers, enz.), plantbestanddelen (harsen en oliën), metaalzouten, neomycine, organofosfaten (insecticiden), klimop (Rhus radicans) en gifsumak (Toxicodendron radicans)
Via inhalatie: het allergeen bevindt zich in de lucht en kan als dusdanig in contact komen met het alveolair epitheel van de longen. De allergische reactie, die hiermee gepaard gaat, veroorzaakt astmaverschijnselen. De allergenen, die hierbij het vaakst betrokken zijn, komen voor in pollen, schimmelsporen en huidschilfers van diverse diersoorten.
Via insectenbeten: de allergische reactie bij een insectenbeet wordt opgewekt door in het gif (wespen) of speeksel (muggen en vlooien) aanwezige allergenen. De allergenen, aanwezig in het speeksel van bepaalde muggensoorten (Culicoides spp.), veroorzaken vooral bij paarden een zeer uitgesproken reactie. Een vlooienallergie daarentegen treedt vaak op bij honden en katten.
Via medicatie: volgende actieve ingrediënten van medicatie kunnen een allergische reactie opwekken: acetylsalicylzuur, naproxen, ibuprofen, amoxicilline, penicilline, bupivacaïne, insuline
Via de voeding: hierbij reageert het immuunsysteem op bepaalde allergenen uit de voeding. Deze allergenen zijn (glyco-)proteïnen, die stabiel zijn in aanwezigheid van hitte, in de aanwezigheid van proteasen en bij lage pH-condities. Hierdoor komen de proteïnen nog in hun oorspronkelijke vorm in het maagdarmstelsel terecht en worden ter hoogte van de darmwand opgenomen. In de bloedbaan worden de allergenen herkend en start de allergische reactie. Bij honden en katten zijn eczemateuze symptomen vaak meer opvallend dan de gastro-intestinale symptomen (4).
5
© 2014 Eva Keiren
4. Algemene beschrijving van de overgevoeligheidsreacties 4.1. Type 1 overgevoeligheidsreactie Een type 1 overgevoeligheidsreactie wordt gemedieerd door immunoglobuline E (IgE) (5,42,47). Dit eiwit is via receptoren gebonden aan de celmembraan van mastcellen en basofielen. Deze cellen situeren zich voornamelijk ter hoogte van de overgang tussen het externe en interne milieu. Ze komen dan ook in grotere aantallen voor rond bloedvaten en zenuwen ter hoogte van de huid, de mucosa, de longen, het gastro-intestinaal stelsel, de conjunctiva en de neus. Door hun specifieke locatie in het lichaam komen ze vrij gemakkelijk in contact met verschillende allergenen. Wanneer antigenen het lichaam binnendringen en zich binden aan IgE, worden deze mastcellen of basofielen geactiveerd (5,14,42,47). Deze activatie gaat gepaard met de migratie van granules, aanwezig in het cytosol van de mastcellen en basofielen, naar de celmembraan (figuur 1). Vervolgens wordt
Figuur 1: Type 1
de inhoud van de granules vrijgesteld in het extracellulair milieu. overgevoeligheidsreactie (uit Deze granules bevatten zogenaamde vasoactieve factoren, die Allergologie Praktijk Arnhem, 2014). zorgen
voor
de
klinisch
zichtbare
symptomen
bij
deze
overgevoeligheidsreactie. Aangezien IgE reeds gebonden is aan het membraan van de mastcellen en basofielen en de granules reeds aanwezig zijn in deze cellen, kunnen de symptomen zich bij dergelijk type overgevoeligheidsreactie reeds enkele seconden na antigencontact manifesteren. Door deze snelle respons wordt deze overgevoeligheidsreactie ook wel de onmiddellijke reactie genoemd. Naast de voorgevormde granules en de daarin aanwezige vasoactieve factoren, kunnen na activatie van de mastcel of basofiel ook nieuwe factoren gevormd worden. De klinische overgevoeligheidsreactie wordt echter voornamelijk bewerkstelligd door de massale vrijstelling van de vasoactieve factoren, reeds aanwezig in de voorgevormde granules (5,14,42,47). 4.1.1. Vasoactieve factoren, reeds aanwezig in de voorgevormde granules
Histamine: de werking van dit vasoactief amine situeert zich voornamelijk ter hoogte van de bloedvaten, gladde spiercellen en exocriene klieren. Ter hoogte van de bloedvaten heeft histamine een dilatorisch effect op de capillairen en venules. Deze vasodilatatie veroorzaakt een bloeddrukdaling, die eventueel kan leiden tot bewusteloosheid, een rode kleur en angio-oedeem. Een uitzondering hierop vormt het rund waarbij histamine juist een vasoconstrictie van de longbloedvaten veroorzaakt. Behalve dilatatie en constrictie van de bloedvaten beïnvloedt histamine ook de permeabiliteit van de capillairen ter hoogte van de cutis. Dit zorgt voor een verhoogde permeabiliteit met mogelijk uittreden van vocht. Ter hoogte van de gladde spiercellen heeft histamine een contractiele werking. Door deze werking treedt een bronchoconstrictie op met de klinische symptomen van dyspnee. De exocriene klieren gaan onder invloed van histamine meer kliersecreet secreteren (42).
Serotonine: de werking van dit vasoactief amine situeert zich eveneens ter hoogte van de bloedvaten en de gladde spiercellen. In tegenstelling tot histamine, leidt de vrijstelling van serotonine tot vasoconstrictie wat gepaard gaat met een stijgende bloeddruk. Een uitzondering hierop vormt het rund waarbij de vrijstelling van serotonine vasodilatatie veroorzaakt. Serotonine
6
© 2014 Eva Keiren
werkt weinig in op de permeabiliteit van de bloedvaten. Onder invloed van serotonine contraheren de gladde spiercellen, wat kan leiden tot onder andere bronchoconstrictie (42).
Proteasen: het merendeel van de proteïnen in granules zijn proteasen zoals tryptase en kallikreïne. Tryptase veroorzaakt de degradatie van nabijgelegen cellen en activeert de complementfactoren C3 en C5 met vorming van anafylatoxines (C3a en C5a) tot gevolg. Deze anafylatoxines bewerkstelligen het vrijkomen van histamine uit de omliggende mastcellen waardoor de allergische reactie versterkt wordt. Kallokreïnes bevorderen de omzetting van kininogenen tot kinines. Een belangrijk kinine is bradykinine, die voor contractie van de gladde spiercellen zorgt, een stijging van de vasculaire permeabiliteit veroorzaakt en een sterke vasodilatator is (42).
Proteoglycanen: bij de activatie van mastcellen en basofielen worden ook proteoglycanen vrijgesteld waarvan heparine het belangrijkste is. Door de binding van heparine aan de enzym inhibitor antithrombine III vindt een indirecte activatie van antithrombine plaats en wordt thrombine geïnactiveerd. Op die manier voorkomt dit proteoglycaan de vorming van bloedklonters en treedt het op als een anticoagulans. Heparine vervult een beschermende functie tegen bacteriën en lichaamsvreemd materiaal, maar wordt ook een anti-ontstekingsactiviteit toegekend (42).
Cytokines: deze peptiden hebben een chemotactische werking op eosinofielen en neutrofielen. De bekendste van deze cytokines is TNF-alfa (tumor necrosis factor alfa). Dit cytokine speelt een belangrijke rol in de modulatie van immuuncellen en wordt geassocieerd met ontsteking (42).
4.1.2. Nieuwgevormde vasoactieve factoren
Platelet activating factor (PAF): deze factor speelt een rol als signaalmolecule in de ontstekingsreactie en thrombosevorming, initieert de ontstekingsrespons bij allergische reacties en veroorzaakt bronchoconstrictie. Daarenboven stimuleert het de aggregatie van bloedplaatjes en veroorzaakt het een vasodilatatie waardoor PAF een belangrijke factor is in de hemostase (42).
Arachidonzuur: de binding van het antigen op IgE activeert de fosfolipasen van de celmembraan waarbij arachidonzuur wordt vrijgesteld vanuit de celmembraanfosfolipiden. Arachidonzuur is de precursor
van
prostaglandines,
prostacyclines,
thromboxanes
en
leukotriënen
(14,42).
4.2. Type 2 overgevoeligheidsreactie De
type
2
overgevoeligheidsreactie
wordt
ook
wel
de
cytotoxische overgevoeligheid genoemd en wordt getypeerd door een antistofafhankelijke complementgemedieerde cellyse (5,14,43,47). Antistoffen richten zich tegen antigenen, aanwezig op het oppervlak van cellen. Via de complementcascade volgt hierop de vernietiging van de cel, de zogenaamde cellyse (figuur 2). De antigenen, die zich binden op de cellen, komen in het lichaam terecht via bloedtransfusie, medicatie of infectieuze micro-organismen.
Introductie voornamelijk
van de
bloedtransfusies ontvanger
antigenen via bloedtransfusie: lyse met
natuurlijke
van
rode
betreft
bloedcellen
bij
incompatibel
bloed.
Indien
de
antistoffen
bezit
tegen
de
bloedgroepantigenen, gebonden aan de getransfuseerde
7
Figuur 2: Type 2 overgevoeligheidsreactie (uit Allergologie praktijk Arnhem, 2014)
© 2014 Eva Keiren
rode bloedcellen, dan worden deze bloedcellen onmiddellijk aangevallen. Natuurlijke antistoffen zijn overwegend van het IgM type. Bij binding veroorzaken ze agglutinatie, hemolyse, opsonisatie en fagocytose van de getransfuseerde rode bloedcellen. Bij afwezigheid van natuurlijke antistoffen induceren de antigenen van de rode bloedcellen van de donor een primaire respons. Dit betekent dat deze bloedcellen eerst nog een korte tijd kunnen circuleren in de bloedbaan vooraleer specifieke lichaamseigen antistoffen worden gevormd en ze uiteindelijk worden geëlimineerd (5,43).
Introductie van antigenen via medicatie: een type 2 overgevoeligheidsreactie met lyse van rode bloedcellen kan ook ontstaan door overgevoeligheid aan actieve bestanddelen van medicijnen (43). Verschillende mechanismes voor cellyse kunnen worden onderscheiden. Bij een eerste mechanisme treedt rechtstreekse binding op tussen het actief bestanddeel en de antistof, waarbij het gevormde immuuncomplex de complementcascade activeert. Geactiveerd complement
bindt
vervolgens
aan
de
dichtstbijzijnde
cellen
en
gaat
deze
lyseren.
Rode bloedcellen kunnen zo als neveneffect vernietigd worden (43). Bij een tweede mechanisme wordt een binding gevormd tussen de actieve bestanddelen van medicijnen en cellen, voornamelijk deze van het bloed. Door de modificatie van deze cellen worden ze als lichaamsvreemd aanzien en door het immuunsysteem vernietigd (43). Bij het derde mechanisme veroorzaken bepaalde farmaceutica een sterke wijziging van het celmembraan van de rode bloedcellen waardoor deze cellen passief antistoffen gaan absorberen en vervolgens verwijderd worden door cellen van het fagocyterend systeem (43).
Introductie van antigenen via infectieuze micro-organismen: naast medicatie kunnen ook infectieuze micro-organismen zich binden op de celmembraan van de rode bloedcellen. Hierdoor worden de gemodificeerde rode bloedcellen als vreemd aanzien en worden ze vervolgens gefagocyteerd door macrofagen of gelyseerd door antistoffen en complement.
4.3. Type 3 overgevoeligheidsreactie Wanneer antigenen terechtkomen in de bloedbaan kunnen deze gebonden worden aan eventueel aanwezige antistoffen, met de vorming
van
immuuncomplexen
tot
gevolg.
Deze
immuuncomplexen kunnen echter neerslaan en zich opstapelen op specifieke plaatsen in het lichaam. De overmatige aanwezigheid van deze complexen kan vervolgens leiden tot de activatie van de complementcascade (figuur 3). Bij dergelijke complementcascade zorgen chemotactische peptiden (C5a en C5b67) voor het aantrekken van neutrofielen, die lokaal zuurstofradicalen en enzymen vrijstellen met weefselschade tot gevolg (5,11,44,47). Deze overgevoeligheidsreactie kan worden onderverdeeld in een lokale en systemische reactie.
4.3.1. Lokale type 3 overgevoeligheid De lokale reactie treedt op wanneer het immuuncomplex lokaal in
Figuur 3: Type 3 overgevoeligheidsreactie (uit Allergologie praktijk Arnhem, 2014)
het weefsel wordt gevormd en neerslaat. Het dier bezit voor de
8
© 2014 Eva Keiren
opname van het antigen reeds precipiterende en complementbindende antistoffen. Er zijn enkele allergische reacties gekend waarbij de lokale type 3 overgevoeligheid de belangrijkste rol speelt, al is het normaal dat meer dan één type reactie optreedt (5,44,47).
Canien adenovirus type 1: deze overgevoeligheidsreactie wordt bij honden waargenomen na infectie of vaccinatie met levend virus. Ongeveer één tot drie weken na infectie krijgt het oog een blauwe schijn doordat de cornea is geïnfiltreerd met neutrofielen en oedemateus is (5, 44).
Micropolyspora faeni overgevoeligheid: deze aandoening kan optreden bij runderen, die slecht bewaard hooi te eten krijgen en de aanwezige schimmelsporen kunnen inhaleren. Wanneer deze sporen terechtkomen in de alveolaire wand, kunnen ze precipiteren met de hoge gehaltes antistoffen in het serum. Een overgevoeligheidspneumonie zal zich voordoen 5 tot 10 uur na contact met het vochtige hooi (44).
Stafylococcen overgevoeligheid: bij de hond kan deze overgevoeligheidsreactie bijdragen tot de ontwikkeling van een jeukende pustulaire dermatitis (44).
4.3.2. Systemische type 3 overgevoeligheid Grote hoeveelheden immuuncomplex worden gevormd in de bloedcirculatie nadat het antigen intraveneus
werd
binnengebracht bij een hyperimmune ontvanger.
Het
betreft oplosbare
immuuncomplexen, die daardoor slecht gefagocyteerd worden. Deze kunnen vervolgens op de vaatwand neerslaan en daar via complementactivatie vasculitis veroorzaken. Wanneer de immuuncomplexen verder doorheen de bloedbaan getransporteerd worden en pas neerslaan ter hoogte van de glomeruli in de nier kunnen ze ter plekke een glomerulonefritis veroorzaken (14,44). De immuuncomplexen hebben specifieke predilectieplaatsen om neer te slaan, namelijk op plaatsen met een verhoogde vasculaire permeabiliteit, een hoge bloeddruk of een sterke turbulentie. De immuuncomplexen kunnen echter ook direct binden aan bloedcellen en via de complementcascade lyse van deze cellen veroorzaken met een thrombocytopenie, anemie of agranulocytose tot gevolg. In de praktijk komt dit type allergische reactie voor na het gebruik van antiserum voor passieve immunisatie. Hierbij is er een algemene vasculitis en glomerulonefritis merkbaar (5,44).
4.4. Type 4 overgevoeligheidsreactie De type 4 overgevoeligheidsreactie staat ook wel bekend als de celgemedieerde, antistofonafhankelijke overgevoeligheid van het vertraagde type. Deze allergische reactie heeft immers meerdere uren nodig om zich te ontwikkelen en is pas maximaal na 24 tot 72u (5,14,45,47). Na opname door het
lichaam,
wordt
antigenpresenterende cel
het
allergeen
aangeboden aan
via
een
een
T-cel.
Vervolgens doorlopen de T-cellen eerst een proces van differentiatie en proliferatie vooraleer de reactie zich duidelijk manifesteert
en
waarneembare
klinische
symptomen
veroorzaakt. De Th0-cellen ondergaan een differentiatie tot Th1-cellen, die in staat zijn tot de synthese van lymfokinen. Deze molecules spelen een belangrijke rol in het aantrekken en activeren van macrofagen (figuur 4). Dit leidt tot een Figuur 4: Type 4
overgevoeligheidsreactie (uit
verhoogde fagocytose en lokaal hogere concentraties aan Allergologie praktijk Arnhem, 2014)
9
© 2014 Eva Keiren
lysosomale enzymen. Deze kunnen zich verspreiden naar de omliggende weefsels en daar weefseldestructie veroorzaken. Binnen deze overgevoeligheidsreactie kunnen drie verschillende types onderscheiden worden: contactovergevoeligheid, het tuberculinetype van overgevoeligheid en granulomateuze reacties (5,45,47). 4.4.1. Contactovergevoeligheid Een allergeen kan pas als antigen een reactie opwekken als het groot genoeg is. Kleinere moleculen zullen daarom minder snel een allergische reactie opwekken. Een antigenmolecule kan echter ook binden aan een andere molecule die wel groot genoeg is, bijvoorbeeld aan lichaamseigen eiwitten, en zo alsnog een allergische reactie induceren. Zo’n type allergene molecule wordt een hapteen genoemd. Bij contactovergevoeligheid zijn de allergenen haptenen, die door de epidermis dringen en binden aan huidproteïnen. De Langerhans cellen ter hoogte van de huid zullen dan ook de voornaamste antigenpresenterende cellen zijn. Op de plaats waar de huid in contact is geweest met het antigen ontstaat dermatitis. De symptomen van deze aandoening zijn maximaal na ongeveer 2 dagen (14,16,45). 4.4.2. Tuberculinetype overgevoeligheid Bij tuberculinetype overgevoeligheid worden allergenen van bepaalde micro-organismen intradermaal geïnjecteerd. Deze micro-organismen komen echter normaliter enkel systemisch voor waardoor deze reactie kunstmatig en zelflimiterend is. Het gaat over een overgevoeligheid tegenover antigenen van de volgende micro-organismen: Bruccela sp., Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae en Leishmania tropica (14,45). Bij aanwezigheid van antistoffen tegenover de allergenen van deze microorganismen zal een huidreactie zichtbaar worden. Dit wijst erop dat het dier reeds eerder met het infectieus agens in contact is geweest (14). Deze reactie vervult een belangrijke functie als diagnostische test in de eradicatiestrijd van tuberculose. Vanaf 12 uur na injectie zijn er T-cellen en macrofagen terug te vinden rond de dermale bloedvaten. Macrofagen zijn hier de belangrijkste antigenpresenterende cellen (45). 4.4.3. Granulomateuze vorm De granulomateuze vorm is klinisch de meest belangrijke vorm aangezien ze verantwoordelijk is voor vele pathologische effecten bij aandoeningen, die betrekking hebben tot de T-cel gemedieerde immuniteit. Deze vorm ontstaat door de permanente aanwezigheid van een lichaamsvreemd element in de macrofagen of door een continue aanvoer van immuuncomplexen zoals bij allergische alveolitis. Bepaalde bacteriën kunnen ook een dergelijke ‘vreemd voorwerp’ reactie veroorzaken. Macrofagen hebben immers geen enzym om de bilipidenlaag van bepaalde bacteriën af te breken en sterven zelf na verloop van tijd af. Hierdoor worden meerdere nieuwe macrofagen aangetrokken, die zich opstapelen en aanleiding geven tot de vorming van een epitheloïdcel granuloma. In feite is het immuunsysteem niet in staat het vreemde voorwerp te elimineren en wordt het daarom afgezonderd van de omliggende weefsels door het in te kapselen in een massa macrofagen.
10
© 2014 Eva Keiren
5. Welke allergieën komen het meeste voor? Hieronder volgt een samenvattende tabel met de meest voorkomende allergieën die in de verdere tekst besproken worden. Tabel 1: Overzicht van allergieën, symptomen, diagnose en therapie bij hond, kat en grote huisdieren.
Diersoort
Allergie
Symptomen
Diagnose
Therapie
HOND
Vlooienallergiedermatitis
-pruritus -dermatitis lokalisatie: -lumbosacraal -anusregio -binnenkant dij -ventrale abdomen -flank -chronische dermatitis -pruritus lokalisatie: -gelaat -oren -extremiteiten -ventrale abdomen
-klinische symptomen+ aanwezigheid van vlooien -intradermale huidtesten -serologie: aantonen van vlooienantistoffen in het bloed
-vlooienpreventie
-klinische symptomen -Uitsluitingdiagnose -serologie: aantonen allergeenspecifieke IgE -intradermale huidtesten met omgevingsallergenen
Voedselallergie
-huidletsels: pruritus lokalisatie: -gegeneraliseerd -lokaal: kop, oren, poten, lies, perineum -gastro-intestinale symptomen: braken, diarree, ~buikpijn, verhoogde mestfrequentie
-testdieet -serologie (niet zeer betrouwbaar): allergeenspecifieke antistoffen
-allergeenbronnen vermijden -dieet aanreiken met linoleenzuur/ vetzuren/ceramiden -glucocorticoïden -immunotherapie -secundaire bacteriële infectie: antibioticum -voedselallergeen vermijden (dieet) -glucocorticoïden -cytostatica -(antihistaminica) -secundaire bacteriële infectie: antibioticum
Vlooienallergiedermatitis
-pruritus -dermatitis lokalisatie: -lumbosacraal -anusregio -binnenkant dij -ventrale abdomen -flank -pruritus lokalisatie: -hoofd -nek -bilateraal zelfgeïnduceerde alopecie -eosinofiele ziektes of miliaire dermatitis -huidletsels: pruritus, miliaire of exfoliatieve dermatitis, alopecie, automutilatie, evt. middenoorontsteking -gastro-intestinaal: braken, diarree, IBD, lymfoplasmacytische colitis
-symptomen+ aanwezigheid van vlooien -intradermale huidtesten -serologie: aantonen van vlooienantistoffen in het bloed
-vlooienpreventie
-uitsluitingdiagnose +testdieet
-eliminatie allergeen -glucocorticoïden -antihistaminica -immunotherapie
-testdieet -serologie (niet betrouwbaar)
Zomereczeem
-pruritus -automutilatie -papels lokalisatie: -dorsale middellijn -staartbasis -manen+oren -ventrale middellijn
-geschiedenis -klinische symptomen -respons op insectencontrole -intradermale huidtest -serologie
-voedselallergeen vermijden (dieet) -glucocorticoïden -cytostatica -(antihistaminica) -secundaire bacteriële infectie: antibioticum -vermijden contact muggen -glucocorticoïden
Recurrent airway obstruction (RAO)
-overproductie mucus -bronchoconstrictie -neutrofiele longontsteking -pompende ademhaling met flankenslag -hoesten -expiratoire dyspnee -openmond ademhaling -gestrekte nek -koorts -pruritus -urticaria lokalisatie: -gegeneraliseerde papulaire erupties -gegeneraliseerd huidoedeem
-intradermale huidtest -serologie (niet betrouwbaar)
-vermijden allergenen -glucocorticoïden
-serologie: specifieke IgE
-vermijden allergenen -glucocorticoïden
-testdieet
-vermijden allergenen (dieet) -glucocorticoïden
Atopische dermatitis
KAT
Niet-vlogerelateerde overgevoeligheids dermatitis Voedselallergie
Grote Huisdieren
Boviene allergische pneumonitis Voedselallergie
11
© 2014 Eva Keiren
5.1. Kleine huisdieren 5.1.1. Vlooienallergie-dermatitis hond De meest voorkomende
vlo, die
deze
allergie
veroorzaakt, is Ctenocephalides felis (13,16,50). Deze vlo speelt een grote rol in meer dan 50% van de gevallen van allergische dermatitis bij de hond en gaat vaak samen met andere allergische aandoeningen zoals atopische dermatitis. De klinische symptomen zijn vooral pruritus en dermatitis. Bij de hond worden de
letsels
voornamelijk
waargenomen
in
de
lumbosacrale regio, in de omgeving van de anus, de binnenkant van de dijen, het ventrale abdomen en de Figuur 5: Hond met de klinische symptomen van vlooienallergie-dermatitis (naar Dierenartsenpraktijk Schagen, 2014).
flanken (Figuur 5) (11,16,37). De belangrijkste factoren, die de ontwikkeling van
vlooienallergie-dermatitis beïnvloeden, zijn de frequentie van blootstelling, de leeftijd van eerste blootstelling en atopie (11,13,21). Bij honden die frequent of zelfs continu worden blootgesteld aan vlooien komt de overgevoeligheidsreactie helemaal niet of alleszins minder sterk tot uiting (13,16). Dieren die slechts intermitterend worden blootgesteld vertonen wel duidelijke huidreacties. De leeftijd van de eerste blootstelling aan vlooien blijkt eveneens een belangrijke invloedsfactor. Honden die zeer vroeg werden blootgesteld, vertonen immers duidelijk minder overgevoeligheidsreacties ten opzichte van honden, die pas op latere leeftijd in contact komen met vlooien. Atopische honden bezitten een genetische conformatie waarbij er eerder een IgE-respons optreedt. Daardoor zal sneller een overgevoeligheidsreactie tegenover vlooien optreden dan bij dieren met een normale IgE-respons (21). 5.1.2. Atopische dermatitis hond Atopische
dermatitis
is
een
chronische
ontstekingsreactie ter hoogte van de huid (6,42). Het al dan niet optreden van atopische dermatitis bij een individu wordt bepaald door genetische factoren en omgevingsinvloeden. Men rapporteert dat de leeftijd waarop de klinische symptomen voor het eerst tot uiting komen gelegen is tussen 6 maanden en 3 jaar (41). Bij dit symptomenbeeld werd een raspredispositie vastgesteld (15). Rassen met een
Figuur 6: Typische lokalisatie letsels atopische
hoger relatief risico zijn de beauceron, boston terriër, dermatitis (uit Dierenkliniek Maaspoort, 2014). boxer, cairn terriër, shar-pei, cocker spaniel, dalmatiër, engelse bulldog, ierse setter, engelse setter, fox terriër, labrador retriever, labrit, lhasa apso, miniatuurschnauzer, mopshondjes, schotse terriër, sealyham terriër, setter, west highland white terriër, ruwharige fox terriër en de yorkshire terriër. Rassen die een lagere gevoeligheid zouden hebben, zijn de cocker spaniel, dashond, dobermann pinscher, Duitse herder, Duitse kortharige pointer en de poedel (37,41,42). Geslachtspredispositie werd tot op heden niet aangetoond. De symptomen van een atopische dermatitis zijn voornamelijk pruritus (37,41). De typische plaatsen waar deze voorkomt zijn het gelaat, de oren, de poten, extremiteiten en het ventrale abdomen (figuur 6) (15,41). Gegeneraliseerde pruritus is gerapporteerd bij 40% of meer van de honden. Over het al
12
© 2014 Eva Keiren
dan niet aanwezig zijn van primaire laesies bestaat nog onenigheid, vooralsnog is het niet bewezen dat er altijd primaire laesies aanwezig zijn. Secundaire laesies zijn over het algemeen wel aanwezig en komen tot uiting als een chronische pruritus en trauma, ontsteking en recurrente secundaire bacteriële of mycotische infecties (41). Hierbij kan kaalheid, hyperpigmentatie, slechte vachtkwaliteit, verlittekening en een vochtige, oedemateuze huid voorkomen. Deze laesies zijn voornamelijk gelokaliseerd ter hoogte van de pruritusplaatsen, zoals het gelaat, oren, poten, buighoeken van gewrichten, oksels en ventrale abdomen (6,15,41). Pruritus ter hoogte van de oren en middenoorontstekingen komen ook zeer frequent voor. Conjunctivitis wordt waargenomen bij ongeveer 50% van de patiënten. Secundaire bacteriële huidinfectie komt bij 68% van de honden voor (6,37). De allergenen, die deze atopische dermatitis kunnen veroorzaken, zijn zeer talrijk. Ze omvatten de
allergenen
van
huismijten,
graspollen,
bomen
en
planten,
epidermale
antigenen
en
insectenantigenen (18,37,42). 5.1.3. Niet-vlo-gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis kat De diagnose van een niet-vlo-gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis is slechts te stellen na uitsluiting van de andere mogelijke oorzaken van pruritus, waaronder bacteriële infecties, schimmelinfecties en ectoparasieten (9,15). Het is algemeen aanvaard dat katten met een niet-vlogerelateerde overgevoeligheidsdermatitis minstens één van de volgende symptomen vertonen: pruritus ter hoogte van de kop en de nek, zelfgeïnduceerde bilaterale alopecie, eosinofiele ziektes of miliaire dermatitis (9,15,34). Geen van deze symptomen is echter pathognomonisch voor niet-vlogerelateerde overgevoeligheidsdermatitis (9,34). Hoewel nog geen studies werden gevoerd naar de incidentie en prevalentie, wordt deze vorm van dermatitis als frequent voorkomend beschouwd. Volgens bepaalde auteurs zouden er familiale predisposities zijn en wordt een raspredispositie voor de abessijnse kat gesuggereerd (9,22). Men vermoedt dat een erfelijke factor meespeelt, maar daar is nog geen verder onderzoek naar verricht (9). Het is niet mogelijk om op basis van de klinische symptomen een onderscheid te maken tussen voedselgeïnduceerde
overgevoeligheidsdermatitis
en
niet-vlo-niet-voedselgeïnduceerde
over-
gevoeligheidsdermatitis. In een recent verschenen studie rapporteerde men dat de gemiddelde leeftijd waarbij
de
symptomen
beginnen
3
tot
4
jaar
is
voor
niet-vlo-niet-voedselgerelateerde
overgevoeligheidsdermatitis (34). De dermatitis die wel aan een voedselallergie te wijten is, begint gemiddeld iets later, namelijk op de leeftijd van 4 jaar (9). 5.1.4. Voedselallergie hond De wand van het verteringsstelsel is de grootste oppervlakte van het lichaam die contact heeft met de buitenwereld. Omdat er mogelijk schadelijke stoffen zitten in het opgenomen voedsel is een goede afweer noodzakelijk. Bij voedselallergie treedt er een antistofvorming op tegen allergenen uit de voeding met de vorming van IgM, IgG of IgE. Alle voedseleiwitten zijn mogelijk antigenen, aangezien dit vreemde stoffen zijn voor het lichaam (46). Slechts een klein deel hiervan zal ook effectief een allergische reactie opwekken, waarbij de immunogeniteit en de permeabiliteit van de darmwand voor het eiwit de bepalende factoren zijn. Deze eigenschappen kennen een sterk relatie met de grootte van de eiwitten, gaande van zeer klein (het kleinste eiwit dat een IgE-stimulatie kan veroorzaken) tot vrij groot (het grootste eiwit dat doorheen de darmwand in de bloedbaan opgenomen kan worden). Bij de mens zijn dit eiwitten met een moleculaire massa van 10-70 kDa (46). Bij katten en honden zijn geen exacte massa’s bekend. Voedselallergie is de derde meest voorkomende allergie bij honden na vlooienbeetallergie en atopie, en is verantwoordelijk voor 1% van alle huidproblemen bij de hond (42,46). Eventueel kunnen ook gastro-intestinale symptomen optreden, maar deze komen minder uitgesproken tot uiting dan de dermatologische symptomen. Ook bij de hond zijn er geen
13
© 2014 Eva Keiren
predisposities bekend wat betreft leeftijd, ras en geslacht (16,46). De meeste symptomen ontstaan vaak reeds voor de leeftijd van 1 jaar, anderzijds zijn er auteurs die beweren dat de sensibilisatieperiode 1 tot 2 jaar duurt alvorens klinische symptomen zichtbaar zijn (37,46). Het belangrijkste symptoom bij honden is pruritus, die zowel gegeneraliseerd kan voorkomen of gelokaliseerd ter hoogte van de kop, oren, poten, oksel, lies of het perineumgebied (16,37,42,46). Er is een grote gelijkenis met atopie, maar in tegenstelling tot atopie zal pruritus ten gevolge van voedselallergie niet of nauwelijks reageren op de behandeling met glucocorticosteroïden. De gastrointestinale symptomen zijn aspecifiek en omvatten braken, diarree, intermitterende buikpijn of een verhoogde mestfrequentie. 5.1.5. Voedselallergie kat Voedselallergie bij de kat is na vlooienallergie-dermatitis de meest voorkomende allergie en is net als bij de hond verantwoordelijk voor 1% van alle huidaandoeningen (2,46). De allergie is gericht tegen eiwitten in het voeder, bij de kat zijn dit voornamelijk eiwitten uit vis, rund, eieren, kip, varken, melkproducten, lam en konijn (2,37). Vermoedelijk gaat het hier om een gemengde reactie van de overgevoeligheidsreacties type 1, 3 en 4 (2). Men vermoedt dat
de
sensibilisatieperiode
met
betrekking
tot Figuur 7: Een kat met klinische voedselallergieën vrij lang is en meer dan 2 jaar in beslag kan huidsymptomen ten gevolge van een
voedselallergie. (uit Dierenartenpraktijk
nemen (2,46). Uit recent onderzoek is echter gebleken dat de Keerhoeve, 2014) katten jonger dan 1 jaar eveneens klinische symptomen kunnen vertonen. Naast het belang van de leeftijd, blijken ook het beschouwde ras en dus erfelijke factoren een rol te spelen. Zo werd aangetoond dat Siamese katten en kruisingen met dit ras een verhoogd risico hebben voor de ontwikkeling van voedselallergie (46). De meeste katten met een voedselallergie ontwikkelen dermatologische symptomen zoals pruritus, miliaire of exfoliatieve dermatitis, alopecie, auto-mutilatie en eventueel zelfs een middenoorontsteking (Figuur 7) (2,36). Circa 30 tot 65% van de huidsymptomen zijn gelokaliseerd ter hoogte van het de kop en nek (2). Daarnaast kunnen ook gastro-intestinale symptomen optreden zoals braken, diarree, inflammatoire darmziekte (IBD) en lymfoplasmacytische colitis (2,16,46). Andere, minder frequent voorkomende symptomen zijn ademhalingsmoeilijkheden, gedragsveranderingen en neurologische aandoeningen (2). 1 tot 6% van alle dermatologische ziekten bij katten en 11% van de gevallen van miliaire dermatitis zijn te wijten aan voedselallergie (2,46). Deze allergie geeft het hele jaar door symptomen van min of meer dezelfde ernst aangezien de kat dagelijks ongeveer een gelijke hoeveelheid voedsel en dus allergenen opneemt. Hierdoor kan een onderscheid worden gemaakt met een seizoensgebonden dermatitis, waarbij eerder in de richting van een vliegenallergie of –atopie gedacht moet worden (2).
5.2. Grote huisdieren 5.2.1. Zomereczeem Zomereczeem is het gevolg van een afwijkend immuunsysteem waarbij een overmatige reactie ten opzichte van bepaalde antigenen optreedt. In dit geval fungeren bepaalde speekselproteïnen van bijtende muggen als antigenen. De meest voorkomende hypersensitiviteitsreactie ten gevolge van een insectenbeet is deze tegenover muggen van het Culicoides-genus (10,36). Andere bloedzuigende insecten (Similium, Stomoxys, Haematobia) zijn vermoedelijk ook in staat tot het veroorzaken van
14
© 2014 Eva Keiren
gelijkaardige huidreacties, maar deze zijn hoogstwaarschijnlijk het gevolg van kruisreactiviteit tussen de speekselallergeenstructuren (10,36,42). Het is de meest voorkomende allergie bij paarden, maar treedt eveneens op bij rundvee en schapen (36). De
injectie
van
verschillende
speekselproteïnen,
inclusief
proteasen, veroorzaakt bij gevoelige individuen de vrijstelling van cytokines uit keratinocyten, die verantwoordelijk zijn voor het uitlokken van een Th2-respons. De symptomen, die gepaard gaan met deze respons, zijn intense pruritus (36). Initieel zijn er meerdere papels zichtbaar op de plaats van de insectenbeten, waarop het dier reageert middels schuren en krabben. Deze automutilatie
leidt
tot
haarverlies
en
excoriaties
die
predisponeren voor secundaire huidinfecties (Figuur 8). Indien de ziekte chronisch wordt, kan deze allergische aandoening uiteindelijk leiden tot fibrose, hypertrofie (voornamelijk van het epitheel en afgelijnde zones van hyperkeratose) en lichenificatie Figuur 8: Paard met klinische
symptomen van zomereczeem aan de
(verdikking van de huid, vorming van kammen en wervels in de achterhand (naar Goldsmith L., 2013). vacht) (10,36,40).
Doordat muggen voorkeursplaatsen hebben om te bijten, situeren de lesies zich over het algemeen focaal en rond de dorsale middellijn, aan de staartbasis, ter hoogte van de manen, rond de ventrale middellijn en eventueel rond de oren (10,16,36,40). Hoewel zomereczeem zich bij elk paardenras kan ontwikkelen, werd deze allergische reactie voornamelijk beschreven bij Quarter horses, Ijslanders, Thoroughbreds, Arabieren, Warmbloeden, Koudbloeden, Friezen, Shires en verschillende ponyrassen. De prevalentie van zomereczeem varieert wereldwijd van 3% in Groot-Brittannië tot 60% in Australië. Hierbij vormen het ras, de familielijn en het klimaat belangrijke invloedsfactoren (16,36,40). Zo blijkt een warme, droge omgeving met weinig wind een ideale habitat voor bloedzuigende insecten wat bijdraagt tot een verhoogde prevalentie van zomereczeem in deze gebieden. Over het algemeen worden symptomen niet vastgesteld bij paarden jonger dan 2 tot 4 jaar, ook al worden jonge dieren vaak in dezelfde omgeving gehouden als oudere aangetaste dieren (36,40). 5.2.2. Recurrent airway obstruction (RAO) bij het paard RAO, ook wel gekend als Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) of dampigheid, is een allergische reactie, veroorzaakt door ingeademde allergenen. Het is een reactie ter hoogte van de ademhalingswegen en ontwikkelt zich bij volwassen paarden, gehuisvest in een stofrijke omgeving (17,27). Gevoelige paarden reageren op deze allergenen via een bronchoconstrictie, een neutrofiele ontsteking en luchtwegenovergevoeligheid. De allergische reactie kenmerkt zich door periodes van acute obstructie van de luchtwegen, gevolgd door periodes van remissie. Recente onderzoeken tonen aan dat circa 55% van de paardenpopulatie gevoelig is voor het ontwikkelen van RAO in bepaalde delen van de wereld. Paarden ouder dan 5 jaar zijn het vaakst aangetast en de prevalentie stijgt met toenemende leeftijd (27). Mannelijke en vrouwelijke dieren zijn in gelijke mate aangetast. De prevalentie van RAO verschilt per ras en komt bij bepaalde families meer voor waardoor een erfelijke component waarschijnlijk is. Deze genetische predispositie werd reeds bevestigd (27). Het meest waarschijnlijke is dat de ziekte wordt beïnvloed door de interactie tussen genetische en omgevingsfactoren.
15
© 2014 Eva Keiren
Aspergillus fumigatus wordt frequent aangetroffen in paardenstallen en wordt beschouwd als één van de voornaamste invloedsfactoren voor dampigheid (27). Andere pathogenen kunnen echter ook bijdragen tot de allergische reactie, zoals Faenia rectivirgula, die geassocieerd wordt met de ontwikkeling van pulmonaire hypertensie bij RAO-aangetaste dieren (27). Stofmijten of hun faeces zijn potentiële allergenen, het aantal stofmijten is vaak direct te relateren aan het aantal voorkomende schimmelsporen in de omgeving. Bijgevolg is het moeilijk om de invloed van stofmijten afzonderlijk te beschouwen van deze van schimmels. Het klinisch beeld wordt gedomineerd door een type 1 overgevoeligheidsreactie, die IgE-gemedieerd is, en een type 3 overgevoelig-heidsreactie. Studies hebben aangetoond dat paarden met RAO hogere levels IgE antistoffen in het bronchoalveolaire vocht hebben tegen Faenia rectivirgula en Aspergillus fumigatus dan controledieren. De ontstekingsreactie ter hoogte van de longen wordt ook gekarakteriseerd door een vertraagd type 3 overgevoeligheid, wat een typisch beeld geeft van neutrofiele bronchiolitis. Hierbij worden antigen-antistofcomplexen gevormd en vindt activatie van de complementcascade plaats met vrijstelling van de anafylactische factoren C3a en C5a. Deze
anafylactische
een Figuur 9: Bonchiole met verdikte wand gevuld met contractie van het gladde spierweefsel, een verhoogde mucus rijk aan neutrofielen (uit Robinson E., 2009). vasculaire
factoren
permeabiliteit,
veroorzaken
een
aantrekking
van
leukocyten en de vrijstelling van hun inhoud en eveneens de activatie van eosinofielen en neutrofielen (27). De ontsteking leidt tot mucus hypersecretie, ciliaire dysfunctie en een gewijzigde samenstelling van het longsecreet. De klinische symptomen zijn bronchoconstrictie en een neutrofiele longontsteking (figuur 9) (27). Op lange termijn en bij herhaaldelijke blootstelling aan de allergenen kunnen paarden een structurele verandering van het longweefsel ondergaan in relatie met de chronische ontsteking. Recente studies suggereren dat bij paarden met RAO een groei van de gladde spiercellen ter hoogte van het ademhalingsstelsel
plaatsvindt
met
myocyt
hyperplasie,
wat
kan
bijdragen
tot
gladde
spiercelhyperplasie (27). Door dit proces vermindert de compliantie van het longweefsel en moeten de dieren meer inspanningen verrichten om te kunnen ademen. Dit leidt tot een verminderde longfunctie en een
verminderd
uithoudingsvermogen,
pompende
ademhalingsbewegingen en frequent hoesten door irritatie van de ademhalingswegen. 5.2.3. Boviene allergische pneumonitis Een soortgelijke reactie als RAO bij het paard vinden we
ook
terug
bij
het
rund.
hypersensitiviteitspneumonitis
of
De
zogenaamde
acute
boviene
atypische interstitiële pneumonie ontwikkelt zich na blootstelling aan stoffig hooi dat Micropolyspora faeni bevatte (17,49). Macroscopische en microscopische Figuur 10: Doorsnede runderlong met letsels zijn voornamelijk oedeem en acuut pulmonair emfyseem (figuur 10). Bij auscultatie zijn versterkte
16
allergische pneumonitis: emfyseem van de septa en oedeem van septa en parenchym (uit Wilkie B.N., 1978).
© 2014 Eva Keiren
longgeluiden en een droge hoest op te merken. Aangetaste dieren vertonen significant hogere anti-M. faeni antistoffen in het serum dan asymptomatische controledieren. De respons op M. faeni allergenen is opvallend verschillend tussen individuen.
Aangezien
proteasen een belangrijke component van M. faeni allergenen vormen, zijn het vermoedelijk deze eiwitten die de immuunrespons triggeren (49). Bij een directe immuunrespons worden de alveoli gevuld met oedeemvocht of lucht. In het oedeemvocht worden
veel
rode
bloedcellen,
eosinofielen
en
Figuur 11: Allergische pneumonitis: ophoping van
neutrofielen waargenomen (figuur 11) (17,49). Dit is in ontstekingscellen in een smalle bronchiole (uit contrast met het longbeeld bij een chronisch geval van Wilkie B.N., 1978).
boviene allergische pneumonie, die gekarakteriseerd wordt door een ernstige infiltratie van mononucleaire cellen ter hoogte van de septa, vaak dermate aanwezig dat het alveolaire lumen geoblitereerd raakt. Het epitheel van de luchtwegen is frequent hyperplastisch en metaplastisch (17). Aangetaste dieren tonen na contact met het allergeen expiratoire dyspnee met openmondademhaling, uitgestrekte nek en koortsstoten gaande van 39 °C tot 41 °C (49). 5.2.4. Voedselallergie Hoewel voedselallergie reeds bij paard werd beschreven, is het aantal studies omtrent deze allergie bij paarden uiterst beperkt. De meest gekende symptomen zijn gegeneraliseerde jeuk, al dan niet gepaard gaand met urticaria en secundaire letsels door zelftrauma (10,24). Paarden met een voedselallergie vertonen ofwel gegeneraliseerde papulaire erupties (al dan niet met pruritus) ofwel gegeneraliseerd huidoedeem (het best op te merken ter hoogte van het hoofd en de oogleden) (24). Voedselbronnen, die allergische reacties kunnen uitlokken, zijn onder andere haver, maïs, droge knoflook en alfalfa (10,24).
6. Diagnose Er zijn verschillende manier om de diagnose van een allergische reactie te bevestigen. Bij een type1 overgevoeligheidsreactie moet aan een aantal eisen voldaan worden. Ten eerste moet er contact zijn met het allergeen voor de reactie op gang komt en moeten er klinische symptomen waarneembaar zijn. Ten tweede moet het immuunsysteem erbij betrokken zijn. Dit kan nagegaan worden door middel van huidtesten of door bepaling van IgE tegenover het bepaalde allergeen in het bloed. Een andere methode omvat de provocatietest. Hierbij wordt het individu in contact gebracht met het vermoedelijke antigen en wordt de reactie hierop bekeken (31,42).
6.1. Diagnose bij kleine huisdieren 6.1.1. De diagnose van vlooienallergie-dermatitis bij hond en kat Vlooienallergie-dermatitis wordt het beste gediagnosticeerd door middel van intradermale huidtesten (figuur 13) of het aantonen van antivlooien-antistoffen in het bloed. Deze testen moeten altijd samen met het klinisch beeld beoordeeld worden (13,23,37). Bij intradermale huidtesten wordt vlooienextract intradermaal geïnjecteerd op de laterale borst nadat deze geschoren werd (13). In de praktijk wordt meestal gebruik gemaakt van een extract, ontwikkeld
17
© 2014 Eva Keiren
uit de volledige vlo en daardoor gekenmerkt door relatief lage gehaltes speekselproteïnen (16,23,31). Puur extract van de speekselklieren geeft betrouwbaardere resultaten, maar is te duur om effectief in praktijk te gebruiken (23). Het
extract
wordt
voor
injectie
verdund
in
een
fosfaatgebufferde zoutoplossing met 0,04% fenol. Naast het extract wordt ook histamine geïnjecteerd als positieve controle om een adequate dermale reactie te bevestigen. Als negatieve controle wordt enkel de fosfaatgebufferde zoutoplossing gebruikt (13,23). Wanneer op de plaats van injectie van het extract een huidreactie optreedt die meer uitgesproken is dan de controle, beschouwt men het als
Figuur 12: Intradermale huidtest bij
een positieve reactie (13). Voor diagnose van de de hond (uit Huisdierenziekenhuis, 2014). onmiddellijke (type 1) overgevoeligheidsreactie bekijkt men de huid 15 minuten na injectie. Om een uitgestelde (type 3) reactie te diagnostiseren bekijkt men de huid 24u na injectie van het extract (1,13,23,31). Voor het aantonen van antivlooien antistoffen in het bloed werd een specifieke ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) ontwikkeld. Aangezien deze test zeer duur is, wordt in de praktijk doorgaans gebruik gemaakt van de intradermale huidtesten, die zowel betrouwbaar als goedkoper zijn (13). 6.1.2. De diagnose van atopische dermatitis bij de hond De initiële diagnose van atopische dermatitis bij de hond wordt gerealiseerd door een klinisch onderzoek waarbij aan een aantal punten extra aandacht wordt besteed (41). Deze punten betreffen het voorkomen van een corticoïd-responsieve pruritus, erytheem, bilaterale craniale erythemateuze pododermatitis, cheilitis en het optreden van de eerste symptomen op de leeftijd van 6 maanden tot 3 jaar. Een patiënt, die aan vele van deze punten voldoet, zal terecht atopische dermatitis als primaire differentiaaldiagnose worden toegekend. Eens atopische dermatitis in de differentiaaldiagnose werd opgenomen, moeten andere differentiaaldiagnoses zoals bijvoorbeeld vlooienallergie-dermatitis, voedselgeïnduceerde dermatitis, bacteriële folliculitis en schurft uitgesloten worden (15,37,41). Volgend op de initiële klinische diagnose worden één of meerdere diagnostische testen uitgevoerd. Voor atopische dermatitis zijn dit typisch de serumtest of de intradermale huidtest. Bij de serumtest worden allergeenspecifieke IgE-antistoffen gemeten (19). De antistoffen in het serum binden aan de plaat waar een specifiek allergeen op bevestigd werd. Typische allergenen waarop getest wordt zijn pollen, stof, schimmel en epidermale allergenen in variabele combinaties. Antistoffen die niet binden worden vervolgens weggewassen. De antistoffen gebonden op de allergenen worden aangekleurd met een reagens specifiek voor IgE, vervolgens kan het IgE-specifieke reagens gekwantificeerd worden en bijgevolg ook de IgE-specifieke antistof (19,37,41). Bij de intradermale huidtest wordt verdund allergeenextract intradermaal geïnjecteerd, zoals reeds beschreven bij diagnose van vlooienallergie-dermatitis. De selectie van allergenen, die hierbij gebruikt worden, is afhankelijk van de omgeving waar de patiënt leeft. In de meeste gevallen omvat de test allergenen uit elk van volgende groepen: boompollen, graspollen, plantenpollen, schimmels, huisstofmijt, insecten en epidermis (15,18,20,41). Het gebruik van een allergeen mix van ongerelateerde allergenen is niet aan te raden aangezien ze een invloed op elkaars werking kunnen uitoefenen (20,38).
18
© 2014 Eva Keiren
6.2.3. De diagnose van niet-vlo-gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis bij de kat Geen
enkel
klinisch
reactiepatroon
is
pathognomonisch
voor
niet-vlo-gerelateerde
overgevoeligheidsdermatitis bij de kat (9,37). Het uitsluiten van andere ziekten met gelijkaardige symptomen vormt bijgevolg de voornaamste stap om tot een juiste diagnose te komen. Dermatitis ten gevolge van ectoparasieten (vlooien, Otodectes, Notoedres, Demodex en Neotrombiculata spp), evenals bacteriële en schimmelaandoeningen moeten uitgesloten worden (9). Aangezien de klinische symptomen van een voedselallergie niet te onderscheiden zijn van die van een overgevoeligheidsdermatitis, wordt een test uitgevoerd om voedselallergie te kunnen uitsluiten. Hierbij dient men gedurende 6 tot 8 dagen een testdieet te voeren met een proteïne- en een koolhydraatbron waaraan de kat nog nooit eerder werd blootgesteld (9). Vervolgens worden de individuele componenten van het originele voeder één voor één toegevoegd om te achterhalen op welke component(en) het dier al dan niet allergisch reageert. Het testdieet zal verder uitgelegd worden bij de diagnose van voedselallergieën. Dit testdieet dient om voedselallergie uit te sluiten, aangezien de
klinische
symptomen
hiervan
niet
te
onderscheiden
zijn
van
die
van
een
overgevoeligheidsdermatitis (9). Allergietesten zijn niet geschikt voor het bevestigen van een diagnose van niet-vlo-gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis omwille van het hoge aantal vals-negatieven en vals-positieven bij deze testen (9,37). 6.2.4. De diagnose van voedselallergie bij de hond en kat Een voedseltest is het meest aangewezen middel om een diagnose te stellen van voedselallergie (2,6,16,37). In vitro testen, biopsies, intradermale huidtesten en gastroscopie vormen interessante alternatieven, maar blijken vaak onbetrouwbaar voor de diagnose van voedselallergie (2). De eerste stap in een voedingstest is het volgen van een eliminatiedieet, gevolgd door opnieuw voeren met het oorspronkelijke voedsel. Wanneer de symptomen recidiveren bij het oorspronkelijke voedsel en verdwijnen wanneer het eliminatiedieet wordt gevoerd, is dit voldoende bewijs dat een voedselallergie aanwezig is. Door middel van provocatietesten is het vervolgens mogelijk de oorzakelijke voedselcomponent te identificeren (6,37,46). Bij het samenstellen van een eliminatiedieet wordt best gebruik gemaakt van een nieuwe, gemakkelijk verteerbare eiwitbron, die “hypoallergeen” is (37). Het meest aanbevolen initiële testdieet bestaat uit een enkele eiwit- en koolhydraatbron, en kan zelf gemaakt worden. Als voedselbronnen voor honden zijn lam, kip, vis, konijn, hert, rijst, aardappel en tofu het meest aangeraden (37). Voor katten wordt voeding met lam, konijn en rijst aangeraden (46). Een nadeel is dat deze diëten meestal niet voldoen in de voedingsbehoeften van het dier omdat ze veel vitamines, calcium, essentiële vetzuren en andere micro-elementen ontbreken. Omdat dit dieet meestal slechts gedurende een beperkte periode wordt gegeven, is het niet noodzakelijk de dieren hiervoor te supplementeren (37,46). Mocht men dit dieet langer aanhouden, is het wel aangeraden het beter uit te balanseren en eventueel aan te rijken met de benodigde nutriënten. Behalve de zelfgemaakte diëten zijn ook commerciële diëten met nieuwe eiwitbronnen beschikbaar. Deze voeders zijn nutritioneel uitgebalanceerd. Aangezien geen rekening wordt gehouden met de voorgeschiedenis van een dier, kunnen dergelijke commerciële voeders echter eiwitten bevatten waar het dier toch reeds voor gesensibiliseerd is (2,46). Een andere optie is een commercieel dieet met gehydrolyseerde proteïnen, dit is een echt hypoallergeen dieet. De eiwitten worden gehydrolyseerd tot kleinere peptiden en aminozuren met een lager moleculair gewicht dan de originele peptiden, waardoor ook de antigeniciteit en allergeniciteit van het proteïne afneemt (2,46). De moleculen zijn te klein om te binden aan IgE, aanwezig op de
19
© 2014 Eva Keiren
mastcellen, waardoor deze niet degranuleren en er geen type 1 overgevoeligheidsreactie volgt. Dit dieet heeft echter geen invloed op overgevoeligheidsreacties, die niet van het type 1 zijn. Gedurende het testdieet worden de klinische symptomen van het dier opgevolgd en dan met name de pruritus. De beoordeling van pruritus is helaas een zeer subjectief criterium, vandaar dat men gebruik maakt van een pruritus-score (2,46). Om te ontdekken voor welke voedselcomponent het dier allergisch is, kan er een provocatietest uitgevoerd worden (37). Na het testdieet wordt het dier blootgesteld aan verschillende voedselcomponenten. Dit doet men door één proteïne- of koolhydraatbron toe te voegen aan het testdieet gedurende één tot twee weken. Als geen reacties optreden gedurende deze periode kan een andere voedselcomponent getest worden. Deze routine wordt herhaald totdat het dier is blootgesteld aan alle componenten van het oorspronkelijke voedsel (2,46). Het is een zeer tijdrovende methode, maar geeft de eigenaar en dierenarts wel de mogelijkheid het specifieke bestanddeel te bepalen waardoor een geschikt dieet kan worden samengesteld (2,37,46). Ondanks dat het belang in vraag wordt gesteld, bestaan ook voedselallergeenspecifieke IgE testen op serum. Dit is deels te wijten aan het relatief lage aantal natuurlijk voorkomende voedselallergieën bij de hond en door de variatie in klinische symptomen van voedselallergie. Daarenboven zijn niet alle voedselallergieën bij de hond IgE-gemedieerd en kunnen andere pathogene mechanismen een rol spelen. Bijgevolg zal een “perfecte” voedselspecifieke IgE-test falen in het vaststellen van voedselallergie bij een deel van de voedselallergische honden. De voedseltest blijft tot nu toe de meest betrouwbare methode voor het stellen van een diagnose (46).
6.2. Diagnose bij grote huisdieren De diagnose van allergieën bij grote huisdieren is minder uitgebreid bestudeerd dan de diagnose van allergieën bij kleine huisdieren. De intradermale huidtest is bij grote huisdieren eveneens een bruikbaar hulpmiddel voor het stellen van een diagnose. Het meest klinisch relevante is de provocatiemethode, waarbij de diagnose wordt gesteld wanneer het dier een allergische reactie vertoont na contact met het allergeen. 6.2.1. De diagnose van insectovergevoeligheid/zomereczeem De diagnose van Culicoïdenovergevoeligheid wordt gesteld door de voorgeschiedenis, klinische symptomen, respons op insectencontrole en intradermale testen en/of serologie (ELISA) (10,16). Tegenwoordig wordt de diagnose van een type 1 reactie bij zomereczeem gesteld door bij intradermale huidtesten gebruik te maken van extract van het hele lichaam van Culicoides en soms Simulium, die nog niet gestandaardiseerd zijn voor hun allergeenactiviteit. Door gebruik van dergelijk extract kennen de serologische testen een lage specificiteit en/of gevoeligheid en vals positieven zijn relatief frequent voorkomend bij intradermale testen (10). Hierdoor is de intradermale test met dit extract geen al te betrouwbare methode om tot een diagnose te komen (16). Enkel natuurlijk allergeenextract laat toe om vast te stellen of het dier al dan niet gesensibiliseerd is voor een bepaald allergeen. Daarbij kan echter niet bepaald worden tegenover welk allergeen de IgE-antistoffen verhoogd zijn. 6.2.2. De diagnose van RAO bij het paard De rol van IgE-gemedieerde mechanismen in de pathogenese van RAO is onduidelijk en controversieel (17,48). De enige indicatie van IgE-activiteit in RAO is afkomstig van studies, die aantoonden dat bij bronchoalveolaire lavage verhoogde aspergillus-specifieke IgE antistoffen terug te vinden zijn (17). Recente studies konden deze initiële bevindingen echter niet bevestigen (48).
20
© 2014 Eva Keiren
Daarom vormt IgE serologie geen goede test voor de diagnose van RAO of de bepaling van antigenen, die de ziekte veroorzaken. Intradermale huidtesten met schimmelallergenen bij paarden met RAO vertoonden reacties tegenover Aspergillus fumigatus en andere schimmelantigenen op 4 uur en 24 uur na de injectie (48). 6.2.3. De diagnose van boviene allergische pneumonitis Over de diagnose van boviene allergische pneumonitis is in de literatuur niet veel informatie terug te vinden. In een studie werden via serologie specifieke antistoffen tegenover M. faeni aangetoond, die in de aangetaste groep runderen significant hogere concentraties kenden dan in de controlegroep (17,49). 6.2.4. De diagnose van voedselallergie Net zoals bij de kleine huisdieren wordt een voedselallergie bij grote huisdieren bevestigd door een testdieet. Dit is een dieet dat door de eigenaar zelf wordt samengesteld waarbij hij enkele voedselbronnen elimineert. Voor grote huisdieren zijn er geen commerciële hypoallergene diëten beschikbaar. De duur van een testdieet bij grote huisdieren bedraagt 3 tot 4 weken (10,24). Voor het paard is een ELISA beschikbaar voor het meten van antigenspecifieke IgE-antistoffen. Een ELISA is echter niet bruikbaar voor het diagnosticeren van voedselallergie (24).
7. Therapie De keuze van behandeling wordt gestuurd door het karakter van de allergische aandoening. Hierbij spelen de chroniciteit (chronisch versus acuut) en de plaats waar de symptomen zich manifesteren (algemene of lokale aantasting) een belangrijke rol. Over het algemeen kunnen we de therapie opsplitsen in preventie, symptomatische en immuungemedieerde therapie. Daarenboven kan een eventuele behandeling van secundaire bacteriële infecties vereist zijn.
7.1. Algemeen 7.1.1. Preventie Het is van belang het allergeen zoveel mogelijk te verwijderen uit de omgeving van het individu, hoewel dit in bepaalde gevallen niet altijd mogelijk zal zijn (42). Afhankelijk van de oorsprong van de allergenen kan het contact ermee beperkt worden door hygiënische maatregelen, aanpassing van de voeding, beperkt buitenbeloop of bescherming van het dier zelf door middel van dekens en antiparasitaire behandelingen. 7.1.2. Symptomatische therapie Bij een symptomatische behandeling wordt gebruik gemaakt van ontstekingsremmers. Dergelijke therapie is aan te raden wanneer allergenen niet uit de omgeving verwijderd kunnen worden of de klinische symptomen duidelijk en/of blijvend aanwezig zijn. Het is een uitdaging voor de dierenarts om een therapie te vinden met een maximaal effect en minimale neveneffecten en kosten. Onder de ontstekingsremmers onderscheidt men 3 groepen medicatie: deze die mastceldegranulatie verhinderen (bijvoorbeeld chromoglycaat en cyclosporine A), medicatie die het vasoactieve en pruritogene effect van histamine verhinderen (antihistaminica) en medicatie die de vrijlating van voorgevormde mastcelmediatoren niet verhinderen, maar wel hun activatie en het vrijkomen van mediatoren met chemoattractieve amines voorkomen (bijvoorbeeld misoprostol en glucocorticoïden).
21
© 2014 Eva Keiren
De eerste 2 groepen worden ook wel inhibitoren van de onmiddellijke respons genoemd. De middelen uit de laatste groep inhiberen over het algemeen vele cellen, die een rol spelen in de allergische huidrespons, en worden ook de inhibitoren van de uitgestelde immuunrespons genoemd (25,28). Medicatie met de beste klinische efficiëntie zijn deze die beide immuunresponsen inhiberen (corticosteroïden en cyclosporine A) die volgen op een IgE-gemedieerde mastcelactivatie (25,28,42). 7.1.3. Allergeenspecifieke immunotherapie Bij de allergeenspecifieke immunotherapie of hyposensibilisatie wordt de patiënt behandeld met toenemende doseringen allergeenextract waar het dier allergisch voor is. Hierbij is een zorgvuldige opvolging nodig om extreme allergische reacties te voorkomen. Bij een succesvolle behandeling wordt een sterke toename van het gehalte aan allergeenspecifieke IgG waargenomen (12). De opbouw van deze specifieke antistof werkt beschermend doordat deze allergeenspecifieke IgG-antistoffen de interactie tussen het allergeen en IgE blokkeren. Hierdoor wordt de activatie van mastcellen verhinderd en deze van Th2-cellen voorkomen (1,12,28,42). 7.1.4. Behandelen van secundaire infecties Lokale letsels kunnen behandeld worden met zalven die ook een antibioticum of gistdodend middel bevatten. Indien echter een groot gedeelte van de huid is aangetast, is een orale toediening van antibiotica of gistdodend middel aangewezen (28).
7.2. Kleine huisdieren 7.2.1. De behandeling van vlooienallergie-dermatitis Een vlooienallergie-dermatitis bestaat uit zowel een onmiddellijke als uitgestelde immuunrespons. Door middel van allergeenspecifieke immunotherapie kan over het algemeen alleen de directe IgErespons verminderd worden (13). De behandeling van vlooienallergie-dermatitis is daarom voornamelijk preventief van aard waarbij getracht wordt het dier vrij te houden van vlooien. Dit houdt in dat het dier het hele jaar door een anti-vlooienbehandeling dient te krijgen, evenals de andere dieren in het huishouden (13,16,37). Ook de omgeving moet zo min mogelijk vlooien bevatten, hiervoor moet regelmatig gestofzuigd worden, vooral in spleten en kieren, en kunnen best zo weinig mogelijk tapijten op de vloer liggen. 7.2.2. De behandeling van atopische dermatitis bij de hond Bij honden zijn aëro-allergenen (pollen, huisstofmijten,…), voedsel en insecten uitlokkende factoren voor atopische dermatitis. Het is logisch dat contact met deze allergeenbronnen zoveel mogelijk vermeden moeten worden om een allergische reactie te voorkomen. Voor aëro-allergenen is het bijna onmogelijk om deze volledig uit de omgeving te elimineren. Het dier binnen houden als pollen en schimmels in hogere concentraties aanwezig zijn, kan het allergeencontact verminderen (28,37). Indien de hond allergisch is voor huisstofmijten wordt de eigenaar aangeraden om een kussen met een poriëndiameter die ondoorlaatbaar is voor huisstofmijten, te gebruiken (28). Contact met grassen moet vermeden worden wanneer allergenen hiervan de atopische dermatitis bij de hond blijken te verergeren. Frequent baden kan voorgesteld worden, vooral wanneer het dier net buiten is geweest (28,37). Aangezien honden met atopische dermatitis waarschijnlijk een andere epidermale vetbarrière hebben dan gezonde dieren biedt een dieet, rijk aan linoleenzuur (één van de componenten van de epidermale ceramiden), een mogelijkheid om deze barrière te herstellen. Ook het toevoegen van
22
© 2014 Eva Keiren
vetzuren of ceramiden aan het dieet kan hiertoe bijdragen (28,38,41). Deze hypothese werd echter nog niet bewezen. Indien het allergeen niet geëlimineerd kan worden of de klinische symptomen niet verminderen, is het aangeraden ontstekingsremmende medicatie toe te dienen. Voornamelijk glucocorticoïden worden veelvuldig gebruikt (15,35,37,41). Topicaal gebruikte formuleringen bevatten hydrocortisone of triamcolone en orale formuleringen worden samengesteld op basis van methylprednisolone, prednisone of prednisolone (29). Bij langdurige toediening van glucocorticoïden voor de behandeling van atopische dermatitis bestaat echter een verhoogde kans op bacteriële infectie van de urinewegen (29,41). Een positieve werking van antihistaminica werd tot op heden niet aangetoond (7,8,37,38). Bij de meeste honden met atopische dermatitis is het niet mogelijk de allergenen te verwijderen en heeft een ontstekingsremmende therapie vaak niet voldoende effect. In deze gevallen is het mogelijk de immuunrespons te moduleren en het dier te desensibiliseren. Hoewel reeds richtlijnen werden opgesteld voor het uitvoeren van een dergelijke immunotherapie, zijn deze nog niet gecontroleerd getest (8,28). Immunotherapie wordt beschouwd als de enige behandeling, die resulteert in het partieel of compleet in
remissie
gaan
van
caniene
atopische
dermatitis
zonder
de
verdere
behoefte
aan
ontstekingsremmers (8,28,30,37,41). Het is ten slotte nog zeer belangrijk om secundaire bacteriële infecties te behandelen met een antibioticum. Bij de meeste gevallen van atopische dermatitis is dit de eerste behandeling, die opgestart moet worden (28,37). 7.2.3. De behandeling van niet-vlo-gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis bij de kat De preventieve behandeling van niet-vlo-gerelateerde overgevoeligheidsdermatitis omvat de eliminatie van het vermoedelijke allergeen uit de omgeving van de kat (9,15,37). Indien volledige eliminatie niet mogelijk is of wanneer de klinische symptomen niet verminderen, dient een symptomatische therapie opgestart te worden. Glucocorticoïden worden hiervoor frequent gebruikt en zijn zeer efficiënt (15,34). Indien mogelijk wordt een orale therapie verkozen met als werkzame stof prednisolone, methylprednisolone of triamcolone (9). Prednisone wordt door de kat niet efficiënt gemetaboliseerd tot prednisolone en is bijgevolg niet bruikbaar. Het wordt aanbevolen om de dosis zo laag mogelijk te houden en af te bouwen van zodra dit mogelijk is. Verbeteringen van de symptomen zijn te zien 1 tot 2 weken na het opstarten van de behandeling (9,37). De lange termijn bijwerkingen van glucocorticoïden zijn gewichtstoename, diabetes mellitus en secundaire infecties. Katten die behandeld worden met glucocorticoïden moeten bijgevolg goed opgevolgd worden waarbij een regelmatige bloed- en urineanalyse aangeraden is (9). De
eerste
studies
naar
het
gebruik
van
cyclosporine
voor
de
behandeling
van
overgevoeligheidsdermatitis geven aan dat het een waardig alternatief is voor glucocorticoïden (9,37). De behandeling wordt over het algemeen goed verdragen, al kunnen braken en diarree bij het starten van de therapie voorkomen (9,34). Voor de behandeling van overgevoeligheidsdermatitis worden antihistaminica bij katten als effectiever beschouwd dan bij honden (9,15,34). Daarbij wordt chlorpheniramine als het meest effectieve antihistaminicum bij de kat erkend (9). In verscheidene studies werd allergeenspecifieke immunotherapie als een veilig alternatief bevonden voor symptomatische behandeling van deze allergie. Deze therapie biedt tevens ook op lange termijn bescherming (9,34,37).
23
© 2014 Eva Keiren
7.2.4. De behandeling van voedselallergie bij de hond en kat Het principe van de behandeling van voedselallergie is zeer simpel: het oorzakelijke voedselallergeen vermijden. Het uitvoeren van een testdieet en provocatietesten zijn bijgevolg zeer belangrijk (2,46). Het doel van deze behandelingen is het bepalen van een dieet dat gebalanceerd is voor de noden van de patiënt en waarbij de klinische symptomen van de voedselallergie uitblijven. Zowel zelf samengestelde als commercieel verkrijgbare diëten kunnen hiervoor aangewend worden. Bij een zelf samengesteld dieet is het vaak aangewezen om een mengeling van vitamines en mineralen te supplementeren. Andere allergieën kunnen de grenswaarde voor de klinische symptomen echter verlagen bij sommige dieren. Daarom kan het nuttig zijn om een anti-vlooienbehandeling uit te voeren en andere oorzaken van pruritus uit te sluiten (2). Glucocorticosteroïden kunnen gebruikt worden indien te weinig medewerking uitgaat vanwege de eigenaar of in geval van een meervoudige voedselallergie waardoor het samenstellen van een hypoallergeen dieet zeer moeilijk is. Chronische gastro-intestinale allergieën worden meestal behandeld met vrij hoge doses glucocorticoïden en worden soms gecombineerd met een cytostaticum (46). Antihistaminica kunnen gegeven worden bij gevallen met urticaria. De behandeling van secundaire bacteriële infecties dient te gebeuren met een gepast antibioticum (46).
7.3. Grote huisdieren 7.3.1. De behandeling van zomereczeem De enige veilige en effectieve methode om zomereczeem bij paarden te voorkomen, is de aanwezigheid van Culicoides-muggen te vermijden of voorkomen dat de paarden door deze muggen gestoken worden. Hiervoor kan gebruik gemaakt worden van anti-insecticiden, dekens en vliegenmaskers. Vaak wordt ook aangeraden om de paarden in (insectenvrije) stallen te houden vanaf de namiddag tot laat in de ochtend aangezien de muggen het meest actief zijn bij zonsondergang en zonsopkomst (16,26). Voor de symptomatische behandeling van zomereczeem wordt gebruik gemaakt van glucocorticoïden. Zwaar aangetaste paarden worden bij voorkeur systemisch behandeld. De nadelen van een behandeling met glucocorticoïden zijn de mogelijke toxische neveneffecten zoals immunosuppressie, spieratrofie, osteoporose en hoefbevangenheid (16,26). Allergeenspecifieke immunotherapie is bij paarden nog niet ingeburgerd en andere lange termijn behandelingen werden nog niet vooropgesteld. 7.3.2. De behandeling van ademhalingsallergieën De controle van ademhalingsallergieën steunt vooral op het elimineren van stofallergenen uit de omgeving (17). Het is bijvoorbeeld aan te raden om de dieren buiten te houden en geen hooi te voeren. Schimmelcontaminatie van de omgeving kan ook verlaagd worden door de bodembedekking van de stal te alterneren, het hooi vooraleer het te voeren onder te dompelen in water (hierdoor vliegt minder
stof
op)
en
door
de
ventilatie
in
de
stal
te
verbeteren.
Medicamenteuze therapie via inhalatie zou betere resultaten geven bij de behandeling van ademhalingsallergieën ten opzicht van de klassieke toedieningswegen, maar is nog niet toegepast bij grote huisdieren. Allergeenspecifieke immunotherapie is bij grote huisdieren nog niet van toepassing omdat er nog verder onderzoek naar gedaan moet worden, maar zou in theorie mogelijk zijn (17).
24
© 2014 Eva Keiren
7.3.3. De behandeling van voedselallergieën De preventieve behandeling van voedselallergieën bestaat uit het vermijden van het oorzakelijke voedselallergeen (24). Hiervoor is het nodig om een testdieet te voeren en via provocatietesten het specifieke allergeen te bepalen. Voor grote huisdieren zijn geen commerciële diëten beschikbaar ter behandeling van voedselallergieën omdat het relatief minder voorkomt dan bij kleine huisdieren. Het dieet moet dus zelf samengesteld worden met het weglaten van deze bestanddelen, die het voedselallergeen bevatten waarop het dier reageert (24,26). De klinische symptomen kunnen behandeld worden met ontstekingsremmers, waarvan glucocorticoïden het frequentst gebruikt worden (24).
25
© 2014 Eva Keiren
BESPREKING De werking van het immuunsysteem en het ontstaansmechanisme van allergische reacties is reeds goed bestudeerd en het is duidelijk dat allergische reacties ook bij huisdieren van groot belang zijn. Het is een interessante benadering om na te gaan of de bestudeerde mechanismen bij de verschillende diersoorten dezelfde effecten teweeg brengen, en indien dit niet zo is hiervoor een verklaring proberen te vinden. Zo zien we dat de effecten van histamine en serotonine bij het rund verschillend zijn ten opzichte van andere diersoorten. Wegens het frequent voorkomen van allergische reacties moeten ze zeker in acht genomen worden bij het opstellen van een differentiaaldiagnose. Hoewel het klinisch beeld van allergische reacties reeds goed bestudeerd is, kan een studie naar het percentage atopische individuen bij verschillende diersoorten interessant zijn om te weten bij welke diersoorten we meer allergische patiënten kunnen verwachten. Deze kennis laat toe om daar in de toekomst gepast op in te spelen door de ontwikkeling van specifiekere behandelingen. De diagnose van een allergie is uitermate belangrijk omdat klinische symptomen, afhankelijk van het oorzakelijk allergeen, zeer gemakkelijk vermeden kunnen worden door het verwijderen van deze allergenen uit de omgeving en voeding van het dier. Een correcte diagnose kan bijgevolg een langdurige en kostelijke behandeling in bepaalde gevallen overbodig maken. De diagnose bij grote huisdieren is minder uitgebreid bestudeerd dan het diagnostiseren van allergieën bij kleine huisdieren. Voedselallergieën bij grote huisdieren zijn zeer weinig bestudeerd hoewel het wel algemeen bekend is dat deze regelmatig voorkomen. Er zijn veel verschillende diagnostische testen, maar slechts enkele hebben een voldoende betrouwbaarheid om een definitieve diagnose te kunnen stellen. Over het testen van IgE antistoffen in serum bestaat er nog onduidelijkheid. Mocht verder onderzoek de betrouwbaarheid van deze techniek als diagnostisch middel bevestigen kan het een uiterst bruikbaar hulpmiddel vormen. Ook dient de rol van IgE in de ontwikkeling van RAO bij paarden nog verder onderzocht te worden. Verder onderzoek naar alternatieve betrouwbare diagnostische testen is zeker waardevol. Wanneer het oorzakelijk allergeen bepaald kan worden, is het opstarten van een specifieke therapie mogelijk. Deze therapie blijft tot nu toe zeker bij grote huisdieren vrij algemeen en is voornamelijk gebaseerd op symptomatische behandeling. Het zou interessant zijn om nog verder onderzoek te doen naar immunotherapie bij grote huisdieren om zo het gebruik van glucocorticoïden in de praktijk te doen afnemen en het optreden van de nevenwerkingen te beperken. De nevenwerkingen zouden ook beperkt
kunnen
worden
door
de
glucocorticosteroïden
enkel
lokaal
toe
te
dienen.
Bij
ademhalingsallergieën zou men medicamenteuze therapie via een verdamper kunnen testen waarbij het medicament direct kan werken op de plaats waar de allergische reactie begint. Gelijkaardig hieraan zou een medicament zijn dat per os wordt ingenomen, maar niet wordt geresorbeerd in de bloedbaan
bij
voedselallergieën,
en
lokaal
aangebrachte
corticoïdhoudende
zalven
bij
dermatologische allergieën. De therapie bij kleine huisdieren is reeds meer ontwikkeld en specifieker. Zo wordt immunotherapie bijvoorbeeld wel reeds toepast bij kleine huisdieren met vlooienallergiedermatitis. Immunotherapie zou bij grote huisdieren in theorie ook mogelijk zijn wanneer het oorzakelijk allergeen bepaald wordt, maar hiervoor moeten nog specifieke richtlijnen vastgelegd worden. Ook voor de behandeling van atopische dermatitis bij de hond zijn nog verdere onderzoeken met betrekking tot immunotherapie vereist. Dit is immers de enige therapie die na beëindiging een blijvend resultaat kent.
26
© 2014 Eva Keiren
REFERENTIELIJST 1) Aalberse R.C., Stapel S.O. (2001). Het allergie formularium: Een praktische leidraad. e
Hoofdstuk: Allergische reacties. 4 editie. p.15-24 2) Bryan J., Frank L.A. (2010). Food allergy in the cat: a diagnosis by elimination. Journal of Feline Medicine and Surgery 12:861 3) Day M.J., Schultz R.D. (2012). Veterinary Immunology: principles and practice. 1 An overview of the immune system: innate and adaptive immunity
and the inflammatory response. 2e
editie. p.9-18 4) Day M.J., Schultz R.D. (2012). Veterinary Immunology: principles and practice. 2 Antigens and antibodies. 2e editie. p. 19-29 5) Day M.J., Schultz R.D. (2012). Veterinary Immunology: principles and practice. 12 Hypersensitivity mechanisms. 2e editie. p. 120-130 6) Day M.J., Schultz R.D. (2012). Veterinary Immunology: principles and practice. 17 Allergy. 2e editie. p. 166-174 7) DeBoer D.J., Griffin C.E. (2001). The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XXI): antihistamine pharmacotherapy. Veterinary immunology and immunopathology 81: 323-329 8) Dell D.L., Griffin C.E., Thompson L.A., Griffies J.D. (2012). Owner assessment of therapeutic interventions for canine atopic dermatitis: a long-term retrospective analysis. Veterinary Dermatology 23: 228-237 9) Favrot C. (2013). Feline non-flea induced hypersensitivity dermatitis: Clinical features, diagnosis and treatment. Journal of Feline Medicine and Surgery 15:778 10) Fadok V.A. (2013). Update on Equine Allergies. Vet Clin Equine 29: 541-550 11) Griffin C.E., DeBoer D.J. (2001). The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XIV): clinical
manifestations
of
canine
atopic
dermatitis.
Veterinary
immunology
and
immunopathology 81: 255-269 12) Griffin C.E., Hillier A. (2001). The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XXIV): allergen-specific immunotherapy. Veterinary Immunology and Immunopathology 81: 363-383 13) Halliwell R.E., Preston J.F., Nesbitt J.G. (1987). Aspects of the immunopathogenesis of flea allergy dermatitis in dogs. Veterinary immunology and immunopathology 17: 483-494 14) Halliwell R.E., Gorman N.T. (1989). Veterinary Clinical Immunology. Chapter 11: Mechanisms of immunological injury in hypersensitivity reactions. 1e editie. p. 212-231 15) Halliwell R.E., Gorman N.T. (1989). Veterinary Clinical Immunology. Chapter 12: Atopic diseases. 1e editie. p. 232-252 16) Halliwell R.E., Gorman N.T. (1989). Veterinary Clinical Immunology. Chapter 13: Nonatopic allergic skin diseases. 1e editie. p. 253-284 17) Halliwell R.E., Gorman N.T. (1989). Veterinary Clinical Immunology. Chapter 17: Hypersensitivity lung diseases. 1e editie. p. 59-377 18) Hill P.B., DeBoer D.J. (2001). The ACVD task force on canine atopic dermatitis (IV): environmental allergens. Veterinary Immunology and Immunopathology 81: 169-186 19) Hillier A., DeBoer D.J. (2001): The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XVI): laboratory evaluation of dogs with atopic dermatitis with serum-based “allergy” tests. Veterinary immunology and immunopathology 81: 277-287 20) Hillier A., DeBoer D.J. (2001): The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XVII): intradermal testing. Veterinary immunology and immunopathology 81: 289-304 21) Hillier A., Griffin C.E. (2001). The ACVD task force on canine atopic dermatitis (I)L incidence and prevalence. Veterinary immunology and immunopathology 81: 147-151
27
© 2014 Eva Keiren
22) Hobi S., Linek M., Marignac G., Olivry T., Beco L., Nett C. (2011). Clinical characteristics and causes of pruritus in cats: a multicentre study on feline hypersensitivity-associated dermatoses. Veterinary dermatology 22: 406-413 23) Laffort-Dassot C., Carlotti D., Pin D., Jasmin P. (2003). Diagnosis of flea allergy dermatitis: comparison of intradermal testing with flea allergens and a FceRI alfa-based IgE assay in response to flea control. Veterinary Dermatology 15: 321-330 24) Littlewood J.D. (2002). Food allergy in the horse. Nutrition Science. Volume 22, number 2. p. 129 25) Marsella R., Olivry T. (2001). The ACVD tast force on canine atopic dermatitis (XXII): nonsteroidal
anti-inflammatory
pharmacotherapy.
Veterinary
Immunology
and
Immunopathology 81: 331-345 26) Marsella R. (2013). Equine Allergy Therapie: Update on the Treatment of Environmental, Insect Bite Hypersensitivity, and Food Allergies. Vet Vlin Euine 29: 551-557 27) Moran G., Folch H. (2011) Recurrent airway obstruction in horses- an allergic inflammation: a review. Veterinarni Medicina 56: 1-13 28) Olivry T., Sousa C.A. (2001). The ACVD tast force on canine atopic dermatitis (XIX): general principles of therapy. Veterinary Immunology and Immunopathology 81: 311-316 29) Olivry T., Sousa C.A. (2001). The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XX): glucocorticoid pharmacotherapy. Veterinary Immunology and Immunopathology 81: 317-322 30) Olivry T. et Al (2010). Treatment of canine atopic dermatitis: 2010 practical guidelines from the International Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Veterinary Dermatology 21(3): 191-208 31) Ozkan B., Uysal A. (2011). Some allergens in dogs and their evaluation via hematologie, immunologie and intradermal skin test methods. Journal of Animal and Veterinary Advances 10(14): 1760-1773 32) Peters F.P.A.M.N. (2012). Interpretatie van medisch laboratoriumonderzoek. Hoofdstuk 11: Eiwitten, specifiek. p.109-121 33) Prost C. (2009). Feline atopic dermatitis: clinical signs and diagnosis. Eur J Comp Anim Pract 19: 223-229 34) Ravens P.A., Xu B.J., Vogelnest L.J. (2014). Feline atopic dermatitis: a retrospective study of 45 cases (2001-2012). Veterinary Dermatology 25(2):95-e28 35) Saevik B.K. et Al (2004). A randomnized, controlled study to evaluate the steroid sparing effect of essential fatty acid supplementation in the treatment of canine atopic dermatitis. Veterinariy Dermatology 15(3): 137-145 36) Schaffartzik A., Hamza E., Janda J., Crameri R., Marti E., Rhyner C. (2012). Equine insect bite hypersensitivity: What do we know? Veterinary Immunology and Immunopathology 147: 113-126 37) Schamber P., Mueller R.S. (2010). Allergische Hauterkrankungen bei Hund und Katze. ATFanerkannte Kleintierpraxis 55(8), 435-450 38) Schnabl B., Bettenay S.V., Dow K., Mueller R.S. (2006). Results of allergen-specific immunotherapy in 117 dogs with atopic dermatitis. Veterinary Rec. 158(3), 81-85 39) Sinke J.D., Rutten V.P.M.G., Willemse T. (2002). Immune dysregulation in atopic dermatitis. Veterinary Immunology and Immunopathology 87, 351-356. 40) Sommer-Locher B., Endriss V., Fromm E. (2012). Various Circumstances Regarding Initial Allergen Exposure and Their Influence on Development of Insect Bite Hypersensitivity in Horses. Journal of Equine Veterinary Science 32, 158-163.
28
© 2014 Eva Keiren
41) Timm K., Roosje P. (2012). Die atopische dermatitis des Hundes. ATF-anderkannte Kleintierpraxis 57, 11, 588-608 42) Tizard I.R. (2004). Veterinary Immunology: an introduction. 26 Type I Hypersensitivity. 7e editie. p. 308-323 43) Tizard I.R. (2004). Veterinary Immunology: an introduction. 27 Type II Hypersensitivity. 7e editie. p. 324-331 44) Tizard I.R. (2004). Veterinary Immunology: an introduction. 28 Type III Hypersensitivity. 7e editie. p. 332-342 45) Tizard I.R. (2004). Veterinary Immunology: an introduction. 29 Type IV Hypersensitivity: delayed hypersensitivity. 7e editie. p. 343-351. 46) Verlinden A., Hesta M., Millet S., Janssens G.P.J. (2006). Food allergy in dogs and cats: a review. Critical reviews in food science and nutrition, 46, 259-273. 47) Van Aalderen W.M.C., Sprikkelman A.B. (2010). Ziekten en handicaps. Hoofdstuk 12: allergie en atopie. p. 218-229. 48) Wagner B. (2009). IgE in horses: Occurence in health and Disease. Veterinary Immunology and Immunopathology 132, 21-30. 49) Wilkie B.N. (1978). Bovine Allergic Pneumonitis: An Acute Outbreak Associated with Mouldy Hay. Can J Comp Med. 42(1),10-5. 50) Wuersch K., Brachalente C., Doherr M., Reist M., Sattler U., Forster U., Bertoni G., Peel J.E., Welle M. (2005). Immune dysregulation in flea allergy dermatitis-A model for the immunopathogenesis of allergic dermatitis. Veterinary Immunology and Immunopathology, 110, 311-323.
29
© 2014 Eva Keiren
