Ti nj auanpust aka
TERAPI TERKINI MULTIPLE MYELOMA Ket utSuega,YunnySri purnamaSj ah Bagi an/ SM FIl muPenyaki tDal am FK Unud/RSSanglah,Denpasar Email :ksuega@ yahoo.com ABSTRACT M anagementstrategiesforM ul tiple M yeloma (M M )have continued to evolve asthe resultofi nnovati ve treatment modal i t i esand efÞcacydataused inestablishingnew standard ofcare. In2004,multiplemyelomawasdiagnosed inmorethan 15.000peopl eintheUnited Statesand willaccountforapproximately20% ofdeathsduetohematol ogicmalignanci es. M ost commonl ydi agnosed inthegrowingelderlypopulation. Unt i lrecently,few effective treatmentexisted. Theuseofalkylatingagentsand corticosteroid had remained t hetreat ment ofchoi ceforalmostfourdecades. Onacellularlevel,thediseasei scharacterized bycomplexi nteracti onsbetweentumorcell s and t hesurrounding bonemarrow microenvironment. Understanding oftherelat ionshi p between malignantplasmacel lsand t hemi croenvi ronmenthassparked ongoingeffortstodevelopt argeted therapeuticagentsfortreatmentofthisdi sease. Recent advancesi ni t streatmentincludingusingoftheimmunomodulatorydrugssuchasthalidomideand lenal idomideaswellast he prot easomei nhibitorbortezomib. Each oftheseagent sisundergoing extensi veclinicalevaluation in combinat ion wi t h other t herapi est oproduceunprecedented responseratesinnewlydiagnosed and relapsed M M . Theyhaveeachimproved theresponse t ot herapy,buttheyareexpensive. Inrecentyears,evi dencesupportingasurvivalbeneÞtforthreenew drugshaveresul ted in t hei ri ncl usi on,incombinationwitholderdrugs,inthemanagementofyoungerand olderpatients. Eachofthesenew drugshas mul t i pl emechanismsofaction,targetingbothintracellularsignalingpathwaysand tumormi croenvi ronment.Thisreview focus ont heneweragentssuchasthalidomide,bortezomib,and lenal idomideintreatmentofpatientwithnewlydiagnosed M M and rel apsed M M ,t reatment-related sideeffect,and futureusingoftheseagentincludingnew combinationtherapy. Keywords:mul tiplemyeloma,thalidomide,bortezomib,lenalidomide,combinationtherapy
PENDAHULUAN St rat egimanaj emenunt ukM M t erusberkembang sesuaidenganmodal i t aspengobat anyangi novat i f,dan pengert i an yang t erus berkembang daripat ogenesis penyaki t . Dat a eÞkasimenunj ukan hasi l pengobatan st andar yang baru t ermasuk t erapi kombi nasi yang baru. Penyaki ti ni pal i ng seri ng di di agnosa pada kel ompok usi al anj ut , dan M M t et ap merupakan sal ah sat u penyaki t keganasan yang mahal karena membut uhkant ranspl ant asisumsum t ul angpengobatan yang di gunakan pada awalpenyaki tdan t i mbul nya 226
stadium relapsmaupun kompl ikasidalam pengobatan suport i f.1 M M adal ah keganasan selB dariselpl asma neopl astik yang memproduksiprot ei n imunogl obul i n monokl onal,di tandai oleh ekspansimonoklonaldan akumulasiabnormalselplasmadidal am kompartemen eri sti k di tandai sumsum tul ang2-4 yang secara karakt dengan pl asmasi tosi s, produksi paraprot ei n, lesi t ulang,hi perkal semia,kerentanant erhadapinfeksidan gangguanfungsigi njal .5 Insi den M M di AmerikaSerikatadalah 4 dari 100.000 popul asi . Padat ahun 2004,M M terdiagnosa J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009
l ebi hdari15.000orangdiUni t ed St at edandi perki rakan angka kemat i an mencapai 20% karena keganasan penyaki tdarah.6,7 M enurutperki raan The Ameri can CancerSoci et yt erdapatkurangl ebi h20.580kasusbaru M M (11.680 l aki -l akidan 8.900 wani t a )yang akan t erdi agnosa sel ama t ahun 2009. DiAmeri ka Seri kat, ri si kount ukmenderi t amul t i pl emyel omaadal ah 1 dari 161 (0, 62%). Kurangl ebi h 10.580pendudukAmeri ka Seri kat(5.640l aki -l akidan4.940wani t a)di perki rakan t el ah meni nggalkarenaM M padat ahun 2008. Li ma t ahun angka harapan hi dup pada M M seki t ar 35%. Harapanhi dupl ebi ht i nggipadapenderi t al ebi hmuda dan harapan hi dup yang l ebi h rendah pada penderit a usi al anj ut .8 M M merupakan penyaki tusi at ua,dengan rata rat ausi a66 t ahun,hanya10% di dapatpadausi a> 50 t ahundan2% padausi a> 40t ahun. M M dapatt erjadi pada semua rasdisel uruh duni a. Insi den pada kulit hi t am hampi r2x l i patl ebi h banyak darikul i tput i h, sement ara i t ui nsi den pada orang Asi al ebi h rendah di bandi ngkan kel ompok kul i tput i h dan orang kuli t 7 hi t am. PadaM M i nsi denl aki -l aki:wani t a = 1, 4 :1. Ri si ko t erj adiM M hampi r3, 7 kal il i patpada orang yangmerupakanket urunanpert amapenderi t aM M .9 Sampai saat i ni M M t et ap merupakan suatu penyaki tyang t i dak dapatdi sembuhkan akan tetapi denganadanyaperkembanganpi l i hanpengobat anyang t ersedi amemberi kanharapanyangmenj anj i kandal am pengobat an. Sej ak sepul uh t ahun yang si l am t elah t erl i hat kemaj uan yang dramat i s dal am pengobatan dan pengert i an pat oÞsi ol ogiM M . Sej ak t ahun 1998 di t emukan 3 j eni s obatbaru yang secara signi Þkan menunj ukan akt i Þt as ant i myel oma (t hal idomide, bort ezomi d, dan l enal i domi de) dan beberapa l agi masi h dal am penel i t i an. Berl awanan dengan keadaan 30 t ahun sebel umnya hanya di kenal2 gol ongan obat yakni gol ongan alki lati ng agent (mel phal an dan cycl ophosphami de)sert akort i kost eroi d.5 Padat i njauan kepust akaan i niakan menyorot ibeberapa obatbaru dal am manaj emenM M . TerapiTerki niM ul t i pl eM yel oma Ketut Suega, Yunny Sri purnama Sj ah
PATOFISIOLOGI Pada M M terjadi kerusakan genet ik dari perkembanganli mfositB padasaatperubahani sot i pe, sehi nggat erj adiperubahan bent uk selpl asmanormal menj adiselM M yang ganas. Sel-seli niberasaldari kl onaltunggal,bermult i plikasidalam sumsum t ulang dan mengerumuni sel -sel normal sumsum tul ang kemudi anmemproduksisej umlahbesarimunogl obul i n monoklonal(M ).Sel-selplasmaganasinimenst i mul asi osteoklastyangmenyebabkanresorpsidanmenghambat osteoblas(yangfungsinyamembentukt ul angbaru)dan menyebabkanlesi-l esil isi st ulang. Lesii nimerupakan t andakhasM M danhi perkalsemi adi dugat erjadikarena peningkatanakti Þt asosteokl as.10 Pat ogenetikawaldalam perkembanganmyel oma adal aht erbat asnyajumlahkl onalselplasmadansecara kl inik dikenaldengan M onocl onalGammopat hy Of Undetermined Si gni Þcance (M GUS), yang di tandai dengan levelserum M protein < 3 gram/dl ,kl onal selpl asma dalam sumsum tulang < 10% dan t idak ada kel ainan selB,ti dak ada kerusakan organ t api mempunyai ri siko 1% pertahun progresi f menj adi M M . M GUS bukan merupakan suat u keganasan tapi diperkirakan merupakan prekursor untuk M M , berkembang sampai mencapai 20% i ndi vi du.10 Kategorikedua adal ah asi mtomati k atau Smol dering M ult i ple M yel oma,dengan karakt eri st i k prot ei nM 3 gram/dldanat auselpl asmadalam sumsum t ulang 10%. Rat a-ratawaktuuntukberkembangmenj adiM M yangsimt omat ikadalah2 –3 tahun.11 Peranl ingkungandalam sumsum tulang10,12 Set el ah t erj adiperubahan kel asi munogl obuli n, sel -selmyel omadarikelenjarl imfekembalikesumsum t ulang,terjadi lah pertumbuhan,sehi nggati dak t erj adi apoptosi sselmyel oma. Detruksitulang Perlekatan sel myel oma pada sel -sel st roma dalam sumsum tul ang akan mengi nduksi produk 227
si t oki ndanprot ei ni nßamasi ,sebagi andi kenalsebagai osteoclast acti vati ng f actors (OAFs) yang termasuk di dal amnya adal ah i nt erl euki n (IL)-6, IL-1, tumor necrosi sf actor (TNF),IL-11,macrophage i nflammatory protei n-1 (M IP-1),hepatocyte growth f actor (HGF) 12 dan parathyroi d hormone-related pepti de (PTHrP), j al ursi t oki ni nibert anggungj awabbai kpadast imulasi 1, 10 ost eokl asdanhambat ant erhadapost eobl as.
Eval uasi Penderi t a yang dicurigai M M , anamnesa di fokuskan pada keluhan nyeri tul ang, gej ala konsti t usi onal,gej al aneulogidani nfeksi.Pemeriksaan Þsi k j uga harus dilakukan pemeriksaan neurologi secara detai l.9 Pemeri ksaan l aborat ori um yang harus 1, 9 dil akukan: Tabel1. PemeriksaandiagnostikpadaM M 9 Laboratorium considerationsinMM Standardtests Serum B2-microglobulin
Gambar1. Pat omekanismedestruksitulangpadaM M 10
Peransi togeneti k Penel i t i an si t ogenet i k at au kromosom sel ama pembel ahan sel ,mul aidi gunakan dal am pengobat an M M . Ket i dakst abi l an gen t ermasuk t ranslokasi i munogl obul i n rant aiberatyang berubah pada posi si 14q32 dan ekspresiberl ebi han daricycl i n D diduga berperan dal am pat ogenet i k penyaki ti ni . Di ket ahui bahwa M M di bagi menj adi 2 grup berdasarkan penyi mpangan pol akromosom dan hampi r55 – 60% penderi t a mempunyai karyot i p hi perpl oid, yang si sanya di kl asi Þkasi kan sebagainon hi perploi d at au hi popl oi d. Penderi t adenganM M hi perpl oi d cenderung mempunyai prognosi s yang l ebi h bai k. Penderi t a dengan t ransl okasit(14; 16)dan t(4: 14)mempunyai prognosi sburuk.1,13 Dengan peni ngkat an j uml ah selmyel omayang sangatbanyak pada st roma selsumsum t ul ang,sel selM M t ersebutmenyebabkan beberapa komplikasi ant ara l ai ni nfeksi ,di sfungsigi nj al ,kel ai nan dalam darah (sepert ianemi a,neut ropeni a,t rombosi topeni a), neuropat i ,at augangguanmul t i organ.1,13-15 228
Rationalfortesting Prognostic test indicating tumor burden/renalfailure Diagnosisand risk stratification through Bone marrow identificationoftheamountofabnormal evaluation(aspiration, monoclonal plasma cells in the bone biopsy, immunophenotyping, marrow and chromosomalabnormalities conventionalcytogenetics, fluoresenceinsituhybridization) Completebiochemistryscreen M onitoring of hypercalcemia, albunin leveland renalfailure associated with M M inadditiontoothercomplication Complete blood countwith M ontoring of anemia associated with differential M M inadditiontoothercomplication Lactate Dehydrogenase Prognostic test indicating tumor burden/occultextraosseousdisease Nephelometricquantitationof M easurementofserum immunoglobulin immnuglobulins levels Peripheralblood smear Detection ofrouleaux formation ofred blood cells Serum freelightchainassay Prognostictest,detection ofmonoclonal proteins,measurementofdiseasecourse and therapeuticresponse Serum proteinelectrophoresis Detectionofmonoclonalproteins Serum proteinimmunofixation Det ection of monoclonalproteins,and differentiationbet weenheavylightchain types Skeletalbonesurvey Radiologic anal ysis of potenti ally affected bonysites Urinalysis Detection of monoclonal proteins and proteinuria Risk-related/optionaltest Rationalfortesting Bonemarrow plasmacell Diagnosticand riskstratificationthrough labellingindex measurementofplasmacellproliferative activity M RIscan Evaluation of symptomatic bony sites especially if spinalcord compression is suspected CT scan Evaluation of symptomatic bony sites especially if spinalcord compression is suspected
J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009
DIAGNOSISBANDING Tabel2. Di agnosis banding dan kriteria diagnostik untuk M M menurutThe InternationalM yelomaWorking Group, 200316,17 Penyakit M GUS
Kriteriadiagnostik M protein < 3 g perdl(30 g perl),< 10% plasma cel li n bone marrow,no uri ne M prot ei n,no l yt i c lesions,anemia,hypercalcemiaorrenaldisease
SM M
M protein > 3 g perdl(30 g perl),> 10% plasma cellin bone marrow,no lytic lesions,no anemia, hypercalcemiaorrenaldisease
PCL
> 20% plasmacellin peripheralblood,smalllevels of M prot ei n,few bone l esi ons,few hemat ol ogi c disturbances;youngerpopulation
SP
Onl yonet umorwi t hnootherbonel esi ons,uri neor serum abnormalities IgM M prot ei n,hypervi scosi t y,hypercel l ul arbone marrow withextensiveinfiltrationbylymphoplasma cel ls
WM
HCD
M proteinwi thanincompleteheavychainl ackinga lightchain
M GUS = monoclonal gammopathy of undetermined si gni Þcance;SM M = smoldering multiple myeloma;PCL = pl asmacel ll eukemia;SP = solitary plasmacytoma;W M = Wal denst rom macroglobulinemia;HCD = heavy chain di sease. Tabel3. Kri t eri auntukdiagnosisM M yangaktif17 M onoclonalplasmacellsinthebonemarrow 10% and/orbiopsyprovenpl asmacyt oma M onoclonalproteinpresentintheblood and /orurine M yeloma-related organdysfuncti on,alsoknownasCRAB criteria Cal ci um elevat i on:serum Cal ci um > 10.5 mg/ dl Renali nsuffi ci ency:serum creat i ni ne> 2 mg/ dl Anemia:Hemoglobin< 10g/dlor2 g< normal Bonedamage:lyticlesionsosteoporosisonskeletalsurvey
Unt ukpemberi anfarmakot erapit ergant ungpada deraj atprogresi vi t aspenyaki t ,sesuaidengandat akl inik dan l aborat ori um. Unt uk si st em st agi ng t ersebutt elah di gunakansecarai nt ernasi onalyai t uTheInt ernat i onal TerapiTerki niM ul t i pl eM yel oma Ketut Suega, Yunny Sri purnama Sj ah
Staging Syst em (ISS) sej ak t ahun 2005 dan Duri eSal monst agi ng sejaktahun 19751,4,13 Tabel4. Durie-Salmonstagingsystem13 Myeloma:AssessmentofTumorMass(Duri e-Salmon) Hightumormass(stageIII)(> 1.2 x1012/m2)* Oneofthefollowingabnormalitiesmustbepresent A. hemogl obi n< 8.5 g/ dl ,hemat ocri t< 25% B. serum cal cium > 12 mg/ dl C. veryhighserum orurinemyelomaproteinproduction rates: 1. IgG peak> 7 g/dl 2. IgA peak> 5 g/dl 3. benseJonesprot ein> 12 g/24h D. >3 lytic bonelesionsonbonesurvey(bonescannot accecpt abl e) Low tumormass(stageI)(< 0.6 x1012/m2)* Allofthefollowingmustbepresent A. Hemoglobin > 10.5 g/dlorhematocrit> 32% B. Serum calcium normal C. Low serum myel omaprot ei nproduct i onrat es 1. IgG peak< 5 g/dl 2. IgA peak< 3 g/dl 3. BenceJonesprotein< 4g/24h D. Nobonelesionsorosteoporosis Intermediatetumormass(stageII)(0.6 –1.2 x1012/m2) Allpatientwhodonotqualify forhighorlow tumormass cat egoriesareconsidered tohaveintermedi atetumormass
Keterangan: Durie-Salmonsubclassi Þcation: A. Norenalfai lure(creati nine! 2 mg/dl) B. Renalfailure(creat ini ne> 2 mg/ dl) * Estimatednumber ofneoplasticplasma cells.
ISS hanyadi gunakan padapenderi taM M yang simpt omat ik,sebaiknyat idakdigunakanpadapenderit a dengan Smoldering M yeloma at au M GUS karena ni lai nyapadapopul asiinit i dakdi ketahui.18 PENGOBATAN FARM AKOLOGIM M Penentuan pengobat an M M tergant ung pada kriteria di agnost ik,strati Þkasidan gej al a awal , pada penderi t a yang asi mtomatik ti dak memerl ukan pengobatan,karenapengobat ant i dakakanmemberi kan 229
Tabel5. Int ernationalStagingSystem criteria19 Stage1 Serum beta2-microglobulin< 3.5 mg/l Serum al bumi n 3.5 g/dL Stage2 Serum beta2-microglobulin< 3.5 mg/l Serum albumin> 3.5 g/dl OR Serum beta2-microglobulin3.5 –< 5.5 mg/lirrespectiveof albumin Stage 3 Serum beta2-micrglobulin 5.5 mg/L
hasi l kl i ni k yang mengunt ungkan, t et api pada penderi t at ersebutharusdi moni t orunt ukprogresi vit as penyaki t nya,denganmengeval uasit i ap3 –6 bul an.1,8,19 Pada penderi t a yang si mt omat i k membut uhkan pengobat an yang berupat ranspl ant asisumsum tul ang Hemotopoi eti cStem Cell Transplantati on (HSCT)dan kemot erapi . Sel amal ebi h dari35 t ahun pengobat an st andar M M pada penderi t a yang baru t erdi agnosa adalah mephal andanpredni sonyangmenghasi l kanrespon rate 50% t api complete response rate kurang dari10%.17 Denganpengobat anmephal an-predni sone(M P)angka rat a-rat a hi dup kurang l ebi h3 t ahun,dengan HSCT menj adi5 t ahun.5,20-23 Regi men kemot erapiyang l ai n sepert i VBM CP (vi ncri st i ne,carmust i ne,mephal an, cycl ophosphami de,predni sone)dan VAD (vincrist in, doxorubi si n,dexamet hasone)menunj ukanrespon rate yang l ebi ht i nggiyai t u 60 – 70%,t apiangkaharapan hi dupt i dakj auhbedadenganM P.23 Terapi dosi s t i nggi yang di i kut i dengan autologous stem cell transplantati on tel ah menghasi l kan peni ngkat an respon dan angkaharapan hi dup pada penderi t a yang baru t erdi agnosa,di mana hasi l nyamencapai75 –90% respon rate dancomplete respon rate 20–40%. Pendekat ani nidi t erapkanpada penderi t adenganusi a< 65 t ahundenganperf ormance statusyangbai k.22 Ada 2 t i pe t ranspl ant asi sel sumsum tul ang yai t u autologous dan allogenei c. Autologous stem cell transplant menggunakan sel sumsum t ulang penderi t asendi ri ,cukupamandanri si korendahuntuk 230
t imbul nya kompl i kasiseri us.22,24 Allogenei c stem cell transplantati on berasaldariorangl ainyangmerupakan saudara sekandung seperti saudara perempuan at au 22, 24 l aki . Selain i tu ada yang di sebutdengan tandem (double)autologous stem cell transplantati on yai t u penderi t amendapat2 x t ransplantautologousdengan jangkawakt u 6 – 12 bulan setel ah transplant asiyang pertama,akan tet apimempunyaiefek sampi ng yang banyak.24,25 Pada saat i ni pendekatan pengobatan unt uk penderitayang baru terdiagnosaM M di pandu sebagai penderita yang merupakan cal on untuk autologous haematopoeticstem cell transplantation. Kebanyakan sent erdiAust rali abiasanyaakan mempert imbangkan unt uktranspl antasipadapenderita! 65 t ahuntergant ung pada kesehatan secara umum. Aut ol ogous st em cel l t ransplantat ion unt uk M M mempunyai mortal it as 1 –2%.21 BeberapaObatBaru Pada saati nitel ah didapat kan dat a-dat a yang mendukung adanya perbaikan dal am harapan hi dup dari beberapa obat i munomodulator baru yang di perkenal kan yakni t hal i domide, l enal idomi de dan penghambat enzi m proteasom yai tu bortezomi b yang dikombinasidengan obatlama. M asing-masing obat-obat i nimempunyaibanyak mekani sme kerja, dengan t argetbai k melal uii nt rasel ularaksesmaupun l ingkunganseki tartumor .21,25 1.Thali domide21,25 Thal idomi detel ah di kenalsebagaisuatu sedat if sej ak t ahun 1950an dan pada tahun 1961 dit ari k dari peredaran,karenakasusteratogeni k. Tahun1998 Food and Drug Ami nist rat ion (FDA) telah menyet ujui penggunaan t hali domi de untuk pengobatan eri t em 5, 22, 23, 25 nodosum l epra. jugadi gunakanuntukpengobatan Acqui red Immunodefici ency Syndrome (AIDS) yang berkai t an dengan keadaan kakeksia,aphtous ulcers, chronicgraf t-versus-host disease danvari andarisol i d tumor dan t umor penyakitdarah. Pada t ahun 1999 J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009
t hal i domi det el ahdi perkenal kanunt ukpengobatanM M dugamempunyaiefekanti ol ehSi nghal ,et al.26 yangdi angi ogeni k yang di beri kan secaraoral . Daribeberapa penel i t i anmenyebut kant hal i domi deyangdi kombi nasi dengan dexamet hasone meni ngkat kan harapan hi dup penderi t aM M . unt ukpenderi t ayangbarut erdi agnosa, yang seri ng di pakai sebagai kombi nasi adal ah mephal an,yang menunj ukan peni ngkat an respon rate sampai60–70%. St rukt urdanbi oakt i Þt as M ol ekult hal i domi de merupakan suatu anal og asam gl ut amatracaemi c,t erdi ridarienanti omer S (-) danR (+)yangsal i ngberubahsesuaikondi siÞsi ologi . Bent uk S (-)merupakan penghambatl epasnya TNF yang pot en dariselmononucl ear,sedangkan bentuk R (+)berfungsisebagaisedat i fmungki n di perant arai 26 ol ehresept ort i durdiot ak.
fakt or-fakt or pertumbuhan (hepati c growth f actor, vascular endotheli al growth factor, basi c fibroblast growth factor)yang mana semuanya i nimempunyai peran pent ing dalam angi ogenesi sdarisel-selplasma. Pengaruh secara langsung merangsang apopt osis atau kemat ian G1 sel ama si kl us sel ,yang di akt i fasi ol eh si tot oxicT (CD8)dan NK seldan menyebabkan l isi snyaselpl asma,menghambati nt eraksiselkeseldan menghambatpel epasan IL-6 (yang merupakan fakt or pert umbuhanmayoryangmenyebabkanprol iferasidan kelangsunganhidupselpl asma).26
Gambar 3. M ekanisme kerja thalidomide dan obat imunomodulator padaM M
Gambar2. St rukturenantiomerthalidomide26
M ekani smekerj a PadaM M masi ht i dakbegi t uj el as,di dugasebagai i munomodul at or,ant ii nßamasidan ant iangi ogenik. Thal i domi de i ni mempengaruhi bai k l angsung maupun t i dak l angsung dal am mencegah adhesidan prol i ferasi sel -sel myel oma, di duga menghambat angi ogenesi s dengan cara mencegah pembent ukan pembul uh darah keci ldengan menghambatpel epasan TerapiTerki niM ul t i pl eM yel oma Ketut Suega, Yunny Sri purnama Sj ah
Farmakoki net i k M encapai konsent rasi t ert i nggi set el ah 4 j am pemberi an obat . Di di st ri busi ke j ari ngan dan organ dengan beri kat an dengan prot ei n. M et abol i sme dal am t ubuh bel um j el as. El i mi nasi5 – 7 j am set el ah dosi st unggal ,t i dak di pengaruhiol eh dosi s mul t i pl e. Thal i domi det erut amadi el i mi nasit i dak mel al uigi nj al , kurangdari1% di kel uarkanmel al uiuri ne,t apiel i mi nasi yangt epatbel um di ket ahuipadamanusi a.22 Dosi sawal di beri kan200mg/ haridenganbat asanberki sardari200 –800mgperhari ,di beri kanpadamal am harimenj el ang t i dur,dan dapat di t i ngkat kan per200 mg/ harit i ap 2 mi nggu,sampaimencapaidosi smaksi mum 800mgper hari . Akan t et apidosi syang bi sadi t ol eransi bi asanya 400mgperhari(dal am cli ni cal tri al).6,22 231
Efeksampi ng Efeksampi ngyangpal i ngseri ngdi j umpaiadalah nausea,konst i pasi ,ruam,fat i gue,somnol endanneuropat i peri fer(bi l a penggunaan j angka panj ang),kel emahan ot ot dan mempunyai kecendrungan meni ngkatkan ri si kot erj adi nyaDeep VenousThrombosi s(DVT)bi la 6 di kombi nasi dengan dexamet hasone, efek samping yang l ai n, edema, bradi kardi a, net ropeni , impoten, hi pot i roi d,t remor .17,27 Dosi st i nggit hal i domi de dapat menyebabkan edema pul monal ,at el ekt asi s,aspi rasi pneumoni adanhi pot ensiyangrefrakt er .28 2.Bortezomi b Dahul u di kenaldengan PS-341 dan merupakan penghambat prot easome pert ama dal am peneli t i an. Obati ni t el ahdi set uj ui ol ehFDA unt ukpengobatan M M st adi um l anj utsej akbul anM ei2003.29 M ekani smekerj a Bort ezomi b adal ah asam boronat di pept i da yangmerupakanpenghambatspesi Þkdariprot easome 26S yang reversi bel , yang mempunyai akt i Þt as sebagaiant i prol i ferat i f,proapopt ot i k (yang berkai tan dengan akt i fasi caspase-8/ 9 dan caspase-3), ant i 30 angi ogeni k,ant it umor . Prot easomeadal ahkompl eks enzi m ubi qui tous yang berfungsi dal am degradasi prot ei n(di kat al ase ol eh 3 enzi m E1, E2, E3) dan berguna unt uk regul asisi kl us seldan menyebabkan prot eol i si sIkB (suat ui nhi bi tor f aktor nuclear kappa beta yangdapatmeni ngkat kankel angsunganhi dupsel , 29, 30 merangsangpert umbuhan,menghambatapopt osi s). Pada penel i t i an t erakhi r menyebut kan bortezomib mencegahakt i Þt asdaricaveol i n-1 selM M . Caveol in1 adal ahsuat uprot ei nyangberfungsidal am pergerakan sel at au perpi ndahan sel M M dal am j ari ngan dan membut uhkan pospori l asi ,dal am hali nibort ezomib menghambat pospori l asi caveol i n-1 ol eh Vascular Endotheli al Growth Factor (VEGF)yang merupakan si t oki n proangi ogeni k dan t raskri psiNF-kB sehi ngga dengandemi ki anbort ezomi bmenghambatmi grasisel-
232
selkankermaupun angi ogenesis tumor,menghambat nuclear f actor kappa B (NF-kB) yang berimpl ikasi 29 terhadapresi stenterapi .
Gambar 4-A. Struktur ki mi a bortezomib, Gambar 4-B. Ilustrasijalurubiquitin-proteasome dimanapecahnyaprotei n yangmerupakantargetdegradasi26Sproteasome29
Gambar5. Penghambatakti fasiNF-kB dan signaling oleh bortezomib31
Farmakodi nami k Pada peneli ti an secara farmakodinamik menunj ukanpenurunanakt i Þt as26Sprot easomesampai 60–70% sesudahpemberi anbortezomi b. Konsent rasi puncakdi capai30meni tsetel ahpemberianobat .32 Dosis :1, 3,1 dan 0, 7 mg/m², t erapeut ik i ndexnya sempit,danharusdiberikantiap72 jam. 1. Bi ladi gunakansebagaiobatt unggal ,dosi snya 1, 3 mg/m²/ IV padahari1,4,8,11 t iap3 mi nggu sampaimencapai8 sikl us.
J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009
2.
Bi l adi kombi nasi ,dosi sbort ezomi b: si kl us1 –4 " 1, 3 mg/ m²IV hari1,4,8,11,22,25,29, 32,t i ap6 mi nggusi kl us5 –9 " 1, 3 mg/ m²IV hari1,8,22,29 t i ap6 mi nggu,kombi nasiyang seri ng di gunakan adal ah M ephal an 9 mg/ m² di t ambah predni son 60 mg/ m²hari1 – 4 ti ap 6 mi nggu. Sebel um memul aiperl u dipast ikan l evel t rombosi t openi 70 x 109 dan ni lai absol utnet roÞl 1 x 109,bi asanyadiberikan sampai8 si kl us.44
Hampi r > 90% obat i ni secara cepat masuk pl asma. Dengan dosi s mul t i pl e akan meni ngkatkan Area Under The Curve Consentrati on (AUC),t api t i dak menembus sawar ot ak. Di met abol i sme dihati ol ehsi tokrom P450. Ekskresi (t ½-el i mi nasi50–110 j am). Ti dak ada i nformasikl i ni k yang t ersedi a pada penggunaan bort ezomi b pada penderi t a dengan gagal gi nj al dan hemodi al i si s. Ol eh karena i t u penderi ta dengan gangguan gi nj alharusdi moni t orsecara hat i-
hati bi l a menggunakan bortezomi b t erut ama bil a cratinin clearance < 30ml/menit .32 Efeksamping Efeksampi ngyangt erseri nggej al agast roi nt est i nal 33, (nausea, anoreksi a, munt ah di are, konsti pasi ) 34 trombosi t openi a yang si fat nya sementara,bi la obat dihentikan nil ai trombosit akan kembal i normal , fatigue,mal aise dan neuropat iperi fer,efek sampi ng lain yang jarang yaknidemam,ruam,sakitkepal a, dan di zzines.30 Di duga adanya peningkat an reakti fasi insiden Herpes Zost er diant ara penderi t a M M yang mendapatterapibort ezomib,t apibelum adapenj elasan yangbisamenjel askanhubunganini,t ampaknyat idak adahubungan langsung efek bortezomib t erhadap sel T.42 Neuropat i harus dimoni tor dengan hat i -hat i t erut ama pada nueropatiot onom dalam bentuk i l eus paralit i k dan neuropeti perifer yang ti mbul set elah pengobat andi henti kan.44
Tabel6. Interaksiobat Agen Efek Obathipoglikemiksepertiglyburide,metformin, Pot ensi alhi pogl i kemi a pioglit azon,rosi glitazon,repagli nide atauhiperglikemia Penghambatsitokrom P450/2C19 (ketokonazole, Potensialmeningkatkan eritromisisn,cimetidin) toksisitas Induksisitokrom P450/2C19(barbiturat, Potensi almenurunkan glukokortikoid,penitoin efikasi Obat-obatyangberhubungandenganneuropati Potensialmeningkatkan perifer(amiodaron,statin) neurotoksisitas ObatHipotensi
Dosistinggicytarabinedandaunorubicin
Tehhijaudanpreparatyangmengandungteh hijau
TerapiTerki niM ul t i pl eM yel oma Ketut Suega, Yunny Sri purnama Sj ah
M ekanisme Tidakdiket ahui
M anajemen M onit ori ngket atgul a darah Potensi almenurunkan M onitortoksisitas clearance bortezomib Potensi almenurunkan M onitorpenurunan clearance bort ezomi b efikasi Efektambahanuntuk M onitordan terj adinyaneuropati pengaturandosis perifer Potensialmeningkatkan Efektambahan M onitordan hipot ensi mengaturobatanti hi pert ensi M enigkatkanrisiko Tidakdiketahui M enghindari terj adinyaARDS penggunaanagent tersebut Secaral aboratori um Tidakdiketahui Hindariselamaterapi menurunkanaktifitas denganbortezomib bortezomib
233
Tabel7. Dosisuntuk neurotoxicity CCO formulary telah di revi sipadabulanJuni2009 Derajatneuropatiperifer
Dosisdanmodifikasi regimen Derajat1 (parest esidanatauhil angnya Tidakadaperubahan refleks)tanpasakitatauhilangnya fungsi Derajat1 dengansakitatauderajat2 Turunkandosismenjadi1 (mulaiadagangguanfungsitapitidak mg/ m² menggangguaktifitassehari-hari Derajat2dengansakitatau3 mulai Hentikansement ara tergangguaktivitassehari-hari pemberianbortezomib sampaigej al ahi l ang. Bila gejalahil angmulai dengandosis0, 7 mg/m² danmengubahjadwal pengobat an1mi nggu sekal i . Derajat4 atauneuropatisensorikatau Hentikanobatselamanya. neuropat imot ori kyangmengancam jiwaataumenyebabkankelumpuhan
Keberhasi l an bort ezomi b pada M M t elah membangki t kan mi nat dal am pendekat an apli kasi obati ni ,maupun perkembangan prot easomei nhibit or generasi yang baru. Kombi nasi pengobat an yang berbasi sbort ezomi b dengan obatdarigol ongan yang berbeda merupakan kunciyang menari k,gambardi bawahi nimemperl i hat kankerj asi nergi st i kbort ezomib denganobatdarigol onganyangberbeda.42
3.Lenal i domi de Pada awalnya di kenal dengan CC-5013 dan merupakan suat u derivat thalidomi de yang di perkenal kan pada t ahun 2004, dan merupakan 25, 33, 36 gol ongan i munomodulat or, baru diset uj ui oleh FDA sejak29 Juni2006.
Gambar7. Strukturkimialenalidomide37
Lenali domide merupakan analog t hali domi de yang j ugadi beri kandal am bentukoral. M ekanismekerj a M eskipunbelum j elas,lenal idomi demempunyai efek ant iangi ogeni k, menghambat sekresi si t oki n proinßamasi dan meningkat kan sekresi si toki n ant ii nßamasi dari sel-sel mononuklear darah tepi , menghambat proli fersi sel , menghambat ekspresi 31, 38 cyclooxigenase-2(COX-2), menyebabkanapoptosis dan menurunkan i katan sel myeloma degan sel-sel st roma dal am sumsum t ulang, meningkat kan efek si totoksikmelal uisel-selNatural Killer (NK).38,39
Gambar 6. Akti Þtassinergistik antiM M daribortezomib yangdi kombi nasidenganagen-agenlain42
Gambar8. M ekanismekerjalenalidomide38
Ket erangan:t andapanah merah:menghambat,tandapanah hi t am:mengakt ifkan
Di duga mekani sme kerj a dari l enali domi de pada M M adal ah sit ot oksi sit asmelal uiapoptosi s(A);
234
J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009
Tabel8. Perbedaanthalidomide,lenalidomidedanpomalidomide37 Name
Lenalidomide
Pomalidomide
Empiricalformula C13H10N2O4 M olecul arweight 258.2 Chemicalstructural Thalidomidehastwooxogroupsin phthaloylring
C13H13N3O3 259.3 Lenalidomidehasaminogroupat 4th positionand singleoxogroupin phthaloylring
C13H11N3O4 273.2 Pomalidomidehasaminogroupat4th positionand twooxo groupsinphthaloyl ring
Effect sonT-cel l proliferation
Thalidomidesti mulatesT cell proliferationand increasesIFN $ and Il-2 production
Adverseeffects
Thalidomidehashigherincidence ofsideeffectslikesedation, neuropathyand constipation Thalidomideisaknownteratogen
Lenalidomideis100-1000times morepotentinst imulatingT cell proliferationand IFN $ and IL-2 productionthanthalidomide Lenalidomidehaslowerincidence ofadversesedation,constipation and neuropathythanthalidomide Lenalidomideisnotteratogenicin rabbi tmodel s
Pomalidomideissimilartolenali domide, inaddition,italsoenhancestranscription factorT-bet,whi chrevertsTh2 cellsinto Th1 l ikeeffctorcel lsinvitro Pomalidomidehad lowerincidenceof adverseeffectsli kesedation,constipation and neuropathythanthalidomide Pomalidomideisaknownteratogen
Teratogenecity
Thalidomide
menghambatadhesimol ekulselsepert iIntercellular Adhesi on Molecule 1 (ICAM -1) dan Vascular Cell Adhesi on Molecule 1 (VCAM -1) yang menurunkan si gnalpert umbuhandarisel -selM M (B);menghambat si gnalpert umbuhanunt ukmeni ngkat kanangi ogenesis sumsum t ul ang sepert i VEGF, TNF-#, dan IL-6. M enst i mul asiselThel peryangmeni ngkat kanproduksi IL-2 dan IFN-$ dan dengan demi ki an memperbaiki akt i fasi sel NK dan sel NK yang t ergant ung pada si t ot oksi si t as. Lenal i domi dei nimempunyaipot ensi50.000kal i di bandi ngkant hal i domi dedal am halmenghambatTNF# danefeksampi ngyangdi t i mbul kanl ebi hrendah.5,31 Beberapa penel i t i an menunj ukan l enal i domi de yang di kombi nasi dengan dexamet hason pada penderit a yangrel apsat aurefrakt erl ebi hsuperi ordi bandingkan pengobat an l ama yang hanya menggunakan 31 dexamet ason. Dosi sdanpemberi anobat Dosi sawalyangdi rekomendasipadaM M adalah 25mg/ hariperoralpadahari1-21 dari28 harisikl us, kombi nasidengan (dexamet hasone:si kl us 1 – 4:40 mg PO/ hari ,harike1 – 4,9 – 12,17 – 20,si kluske 5:40 mg PO/ hari ,harike 1 – 4 t i ap 28 hariselama l enal i domi dedi gunakansebagaikombi nasi ).39 TerapiTerki niM ul t i pl eM yel oma Ketut Suega, Yunny Sri purnama Sj ah
Tabel9. Dosisobatpadagangguanginjal Creatinin clearance ml/meni t
Dosisawal
30–50
10mghari
< 30tidakHD
15 mgsetiap2 harisekali
< 30denganHD
15mg3 x/minggusetelahHD
Obatinidiekskresi66% melal uigi njal ,dengan t ½ 3 jam. Ti dak j elasobatinisebagaii nduktorat au penghambat si tokrom 450. Obat dapat menembus sawarotak. Efek sampi ng dari l enal i domi de ant ara l ai n menyebabkanVenousThromboemboli sm (VTE),menurut Bennet ,et al. penderi t a M M yang mendapat t erapi t hal i domi deat aul enal i domi deyangdi kombi nasidengan dexamet ason,mephal an at au doxorubi si n mempunyai ri si ko t i nggiunt uk t i mbulVTE (dengan medi an 14% ,rerat a3 – 75%),penderi t at ersebutdi anj urkan unt uk di beri kan proÞl aksi s dengan aspi ri n, dan t ernyat a 36 di j umpairi si ko unt uk t erj adiVTE l ebi h rendah. Ol eh karena mempunyaist rukt urki mi a yang mi ri p dengan 31 t hal i domi de di anggap mempunyaiefek t erat ogeni k, efek sampi ng l ai n gangguan gast roi nt est i nal (di are, konst i pasi , nausea, munt ah, mi el osupresi t erut ama net ropenidan t rombosi t openi ,yang manadapatdi at asi denganmenurunkandosi s.19,34,39 235
Pada akhi r-akhi ri ni pendekat an pengobatan unt uk penderi t a yang baru t erdi agnosa di pandu berdasarkansyarat -syaratyangt erpenuhiunt ukASCT.21 Sampaisaati nimasi h bel um ada keseragaman suat u konsensusunt ukpendekat andi agnoseM M ,berikutini sal ahsat ukonsensusyangsederhanayangdi ambi ldari sent erdiAust ral i a.
Gambar 9. Pendekatan pada penderita M M yang baru t erdi agnosa21
Beberapa kat egorikombi nasiobatmenurutNati onal Comprehensi veCancerNet work (NCCN)2009 dapat di l i hatpadaTabel10. 236
ObatBarudiMasaDepan Saati nit elah di ket ahuiadanya aberasigenet i k yang menyebabkan ti mbul nya signalyang berkait an dan menj adi t arget dal am pengobatan. M eskipun belum ada bukti yang deÞni t, ada beberapa agent baru yang menjanj ikan unt uk M M yang masih dal am penel iti an,antaral ain:vori nostat(zol inza),carÞlzomib, pomal i domide (CC4047), CNTO 328, peri fosi ne, 23, 40 t ipifarni b (f arnesyl transf erase i nhibiti on), arsenic tri oxide (mempunyai akti Þt as mel awan myeloma, penel iti an sedang berl angsug unt uk menentukan dosi s 25 opt imal). ® Zoli nza(vori nost at )merupakansuat uinhi bi tor deaseti l ase hi ston (HDAC),yang telah di coba pada keganasan li mfoi d, dan tel ah di set ujui ol eh FDA sebagai obat untuk cutaneous T-cel l lymphoma (CTCL). Pada ASH 2008 peneli t i dari Ameri ka Seri katmel aporkan kombinasiant ara vori nostatdan bort ezomib yang diberikan padapenderit aM M yang relapsdan refrakt er,dengan hasi lpartial respon rate 26%,21% minimal respon,53% penyaki t nya st abil , penel iti tersebut menyimpul kan bahwa kombi nasi antaravori nostatdanbortezomi btet apakti fmeskipun sudah mendapat pengobat an sebelumnya dengan ongan prot easome i nhi bi t or bortezomi b saja.45 Gol yang sedang dalam penelit i an ada 2 antara l ai n: carÞl zomi b (dul u dikenal dengan PR-171), adal ah suat u epoxomici n yang berkaitan dengan penghambat proteasom yang irreversibl e, merupakan generasi keduadaripenghambatprot easomeyang samadengan bortezomi bt apimempunyaiefeksampingyangkurang di bandi ng bort ezomi b.40,41 Saat ini sedang dalam penel iti anfase2b,di harapkanakansel esait ahun2010.30 yangkeduaNPI-0052 (sal inosporami de)yangkerjanya menghambatsemua (ketiganya)proteasome.23,42 Obat i nimasi h dal am preklini k eval uasidan akhir-akhirini sedang di nilaipada fase awalpada percobaan kl ini k padapenderitaM M yangrelapsdanrefrakt er .42 Pomalidomi de (CC4047) merupakan analog t hal i domideoraldanmempunyaiefekimunomodulat or, menghentikanangiogenesi s,mensti mulasisi sti m imun, membunuhselkankersecaralangsung.37,40 J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009
Tabel10. Kat egorikombinasiobatmenurutNCCN 2009 Transplant Dexamethasone L-Doxorubicin/ Vincristine/ Dexamet hasone(DVD) Thalidomide/Dexamethasone Bortezomib/Dexamethasone Bortezomib/Thalidomide/ Dexamethasone(VTD) Lenalidomide/Dexamethasone Bortezomib/Doxorubicin/ Dexamethasone Bortezomib/Lenalidomide/ Dexamet hasone(VRD)*
NCCN Review Categories NCCN Category NonTransplant 2A Bortezomib/M ephalan/prednisone (VM P)* 2A M ephalan/Prednisone/Thalidomide (M PT) 2A Vincristine/Doxorubicin/Dexamethasone (VAD) 2B Dexamethasone 2B M ephalan/Prednisone(M P)
NCCN Category 1 1 2A 2A 2A
2B 2B
Thalidomide/Dexamethasone Lenalidomide/Low Dexamethasone*
2A 2B
2B
LDoxorubicin/Vincristine/Dexamethasone 2B (DVD)
*combi nat i onsrecentlyreviewed byNCCN NCCN Cl i ni calPracticeGuidelinesinOncology,v2 2009. NCCN CategoriesofEvidenceand Consensus:1 High-l evelevi dence, uni form consensus;2A Lower-levelevidence,uniform consensus;2B Lower-levelevidence,nonuniform consensus
Heat Shock Protei n 90 (Hsp90) i nhi bit or (tanespi myci n), penel iti an t erhadap mekani sme resist ensiterhadapbortezomibtelahdi i dent i Þkasiyai t u adanya heat shock protei n 90 sebagaikunciregul asi resi stensi ,beberapaobatyang sedang akt ifdieval uasi ant aralainIPI-504,DM AG danKOS-953.23 RINGKASAN Gambar10. St rukturkimiapomalidomide40
CNTO328 merupakan ant i bodimonokl onalchimeric yang secara spesi Þk mengi katdan menet ralkan IL-6 dengan aÞni t asyang t i nggi . Obati nisudah melewati penel i t i anfase1 danmasi hberl angsung.40Yangl ai nnya adal ah CHIR12.12 dan SGN-40 suat u humanized i munogl obul i n G1,ant i bodi -ant i bodit ersebutbekerj a menekanprol i ferat i fIL-6 danant i apopt osi s. Keduanya masi h dal am penel i t i an (cli ni cal tri al). Peri fosi ne merupakan ant it umor baru, kerj anya menghambat akt i fasiAktki nasedanmenyebabkanapopt osi s.23,40 Farnesylt ransferase i nhi bi t i on (t i pi farni b)obat i nidi t el i t ikarena perannya dal am mut asiras,aki bat perubahanbent ukseldaribent ukj i nakmenj adibentuk ganas(M GUS/ smol deri ng myel oma menj adi M M ). Saati nisedangdi t el i t iefeknyabi l adi kombi nasidengan penghambatt ubul i ndanpenghambatprot easom.23 TerapiTerki niM ul t i pl eM yel oma Ketut Suega, Yunny Sri purnama Sj ah
Penel iti an t erhadap bort ezomib, t hal i domi de, dan lenali domide tel ah menunj ukan akti Þt as yang menj anji kan dal am pengobat an terhadap M M yang rel aps/ refrakt er dan M M yang baru terdiagnosa.27 Bort ezomib sebagai obat tunggal dan dal am kombinasimempunyairespon rate yang t inggiyakni complete respon dan reaksitoksi si t asnya yang dapat di at asi ,demiki an juga akt i Þt asyang dit unj ukan ol eh thalidomi de yang di kombinasidengan dexamethason menunjukan respon rate yang cukup bagus unt uk M M relaps/ refrakter dan yang baru t erdi agnosa, lenal i domideyangdi kombinasidengandexamethason juga memperl ihat kan respon yang baik,sement ara it u efek t oksisi tasnya l ebi h ringan dibandingkan kian sampai saat i ni thalidomi de.27 Walaupun demi masi hbelum adakeseragamankonsensus pendekat an diagnosadanpengobat anM M . 237
DAFTAR RUJUAKAN 1.
2.
3.
4.
5.
6. 7.
8.
9.
10.
11.
238
LeeKW,Bel l i sDD. Therapeut i cconsi derat ions i n managi ng mul t i pl e myel oma. Formul ary 2009. Syahri r M. Mi el oma mul t i pl e dan penyaki t gamopat il ai n. In:Sudoyo AW,Set i yohadiB, Al wiI,Si madi brat aM ,Set i at iS,edit ors. Buku Aj ar Il mu Penyaki tDal am. Edi siIV. Jakarta: Pusat Penerbi t Depart ement Il mu Penyakit Dal am;2007.p.739-744. Bakt a IM . Gamopat imonokl onal . Hematol ogi kl i ni kri ngkas.Jakart a:Penerbi tBukuKedokt eran EGC;2007.p.220-32. TerposE,Rahemt ul l aA. M yel oma. In:Hoffbrand AV, Cat ovsky D, Tuddenham, edi tors. Post graduat e haemat ol ogy. 5th ed. Phi ladel pia: Bl ackwel lpubl i shi ng;2005.p.681-98. Si nghalS,M eht aJ. M ul t i pl emyel oma. M ovi ng poi nt si n nephrol ogy. Cl i n JAm SocNephrolI 2006; 1: 1322-30. Ri chardsonPG,Schl ossman. New t reat mentfor mul t i pl emyel oma. Oncol ogy2005; 19: 14. Gl ass J, M unker R. M ul t i pl e myel oma and rel at ed paraprot ei nemi a. In:M unkerR,Hi ll erE, Gl assJ,Paquet t eR,edi t ors. M odernhemat ol ogy nd bi ol ogyand cl i ni calmanagement . 2 ed. Tot owa New Jersey:HumanaPress;2007.p.271-93. Ri zviSS,Chansky HA. M yel oma. Emedi cine ort hopedi csurgeryneopl asm updat ed. Avai labl e from:ht t p: / / hi ghwi re.st anford.edu. Acessed on: 12th Jun2009. Raj kumar SV. Cl i ni cal feat ures, laboratory mani fest at i ons and di agnosi s of M ul ti ple myel oma. Avai l abl e from: ht t p: // highwire. st anford.edu. Acessed on:12th Jun2009. Jagannat hS. Pat hophysi ol ogi calunderspi nni ngs ofmul t i pl emyel omaprogressi on. JM anagCare Pharm 2008; 14(7)(supplS): S7-S11. Si ger CRJ. M ul t i pl e myel oma and rel at ed condi t i on. In:ProvanD,edi t or . ABC ofcl inical
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
hematology. 2nd ed. New York:BM Jpubl i sher; 2003.p.37-42. Berenson JM , Vescio RA. Pat hogenesi s of mul t iple myeloma. Avail abl e from: ht tp: / / t h highwire.st anford.edu. Acessed on: 12 Jun 2009. Li t cmanM A,Beut erE,Seli gshonU. M al i gnant di seases pl asma cell myel oma. In: Li cht man M A,Beut ler E, Kipps TJ. W il l iams,edi tors. l l ’ s Hemat ology. 7th ed. New York:M cGraw-Hi M edi calPubl ishi ngDi visi on;2005.p.100. TricotG. M ulti pl e myel oma and otherpl asma cel ldi sorders. M el oniD,Kimberl eyJC,edit ors. Hoffman: hemat ology basi c princi ples and ladelpi a:Churci l lLi vi ngst one; practice. 4thed. Phi 2005.p.83. George E, Sadovsky R. M ul t iple myel oma: recogni t ion and management.Ameri can Fami l y Physician1999; 59:7. Smit hA,W i sloffF,SamsonD. Gui deli nesont he diagnosi sand managementofmult ipl emyel oma. BJH Guidel ine2005; 46:245-49. Baz R. M ul t iple myel oma. Clevel and Cini c. Cent er for Cont inui ng Educati on. Avai labl e from: htt p:/ /www.cl evelandcli ni cmeded.com/ medicalpubs/diseasemanagemant . Acessed on: 26thJune2008. Kyle RA,RajkumarSV. Crit eri a fordi agnosis st agi ng,riskst rat i Þcat ionand responsassessment of mul ti ple myeloma. Available from: ht t p: // www.upt odate.com. Acessed on: 17th June 2009. Vickrey E, PA-C. M ulti pl e myel oma: vague sympt omas can challenge diagnosti c ski ll s. Jaapa2008; 21:11. Anoni m. Pl asmacel ldi sorders. In:Hilman RS, Aul tKA,RinderHM ,edi t ors. Langehematol ogy i n cl ini cal pract ice. 4th ed. New York: M c Grawhill ;2005.p.301-12. Osborn M , Horvat h N, Bik TL. New drugs for mult ipl e myeloma. Australian Prescri ber 2009; 32:4. J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009
22.
23.
24.
25. 26. 27.
28.
29.
30. 31.
32.
33.
CoolRM ,Herri ngt onJD. Revi ew oft herapeut ics. Thal i domi de fort he t reat mentofrel apsed and refract ory mul t i pl e myel oma. Avai l abl e from: ht t p: / / www.medscape.com. Acessed on: 17th Jun2009. Fonseca R, St ewart AK. Revi ew t arget ed t herapeut i cs formul t i pl e myel oma:t he arri val ofa ri sk-st rat i Þed approach. M olCancerTher 2007; 6; 3. Det ai l ed gui de: mul t i pl e myel oma st em cell t ranspl ant at i on. Ameri can Cancer Societ y.: Avaol abl efrom:ht t p: / / www.cancer .org. Acessed on:12th M ay2009. Kyl eRA,Raj kunarSV. Drugt hrapyM M revi ew art i cl e. N EngJM ed 2004; 351: 18. Franks M E, M acpherson GR. Review t hal i domi de. Lancet2004; 363: 1802-11. Ri chardsonPG,M i t si desC,Schl ossmanR. New drugs for myel oma mul t i pl e. The Oncologi st 2007; 12: 664-89. Yi l di ri m ND,AyerM . Leukocyt ocl ast icvascul it is duet ot hal i domi dei n mul t i pl emyel oma. Jpn J Cl i nOncol ogy2007; 37(9)704-7. BoccadoroM ,M organG. Precl i ni calevaluat ion oft heprot easomei nhi bi t orbort ezomi bi ncancer t herapy. CancerCel lInt ernat i onal2005; 5:18. St engerM S,Raj kumarV. Bort ezomi bi nmul ti ple myel oma. Communi t yOncol ogy2004;2: 23-7. M anochaki an R, M i l l er KC et al. Cl ini cal Impactofbort ezomi bi nfront l i neregimentsfor pat i ent swi t hmul t i pl emyel oma. TheOncol ogist 2007; 12: 978-90. NN. Bort ezomi b.Avai l abl e from: ht tp: // www. wi ki pedi a bort ezomi b. Acessed on: 10th Jan 2007. M enashe J. M anagi ng si de effect s. M anaging and avoi di ng bort ezomi bt oxi ci t y. Communi ty Oncol ogy2007; 4: 8.
TerapiTerki niM ul t i pl eM yel oma Ketut Suega, Yunny Sri purnama Sj ah
34.
35.
36.
37.
38.
39. 40.
41.
42.
43.
44.
Richards T. M anagi ng the si de effect s of lenal i domide and bort ezomib. Communi t y Oncol ogy2009. Aulagner G. Lenalidomi de in t reatment of mul t iplemyeloma,arevi ew. JournalofCli ni cal Pharmacyand Therapeut i cs2008;33:219-26. W ikipedia. Lenali domi de. Avai l abl efrom:ht t p:/ / www.wi kipi dea.com. Acessed on: 17t h June 2009. Kotl a etal. Revi ew mechanism of acti on of lenal i domide i n hemat ological mal ignanci es. Journal of Hemat ol ogy and Oncology 2009;2: 36. Oestreicher P. Lenal idomi de, a t hal i domi de derivat ive,showspromiseinvariousappl i cat i on. ONSConnect2007. Rao KV. Lenalidomi dei n treat mentofmult i pl e myeloma. M edscape2007. M ulti pl emyel omanews:new agentsformul t i pl e myeloma t reat ment present ed at ASH 2008. Avail able from: htt p/ /myelomi c.blogspot.com. Acessed on:26th January2009. Loni alS. ASCO 2009:Expertvideoperspect i ve on mult ipl e myeloma. M edscape Hematol ogyOncology. Laubach JP,M i tsi adesCS. Review bort ezomi b i nt hemanagementofmul tipl emyel oma. Cancer M anagementand Research2009; 1: 107-17. Rhi cardsonP,Kennet h A . Immunomodul at ory anal ogsoft hal i domide:an emerging new t herapy i n myel oma. JCl i n Onc 2003; 22(16): 2. Baz R,Hussei n M A. M ul t iple myel oma,ot her pl asmacel ldisorders,and pri mary amyl oidosis. Handbook of Cancer Chemotherapy 2007; 24: 573-89.
239
