Fitoserm: Terapi Terkini dalam Mengatasi Masalah Kesehatan Menopause

Fitoserm: Terapi Terkini dalam Mengatasi Masalah Kesehatan Menopause Noor Pramono Noerpramana Hary Tjahjanto PERMI cabang Semarang F.K. Undip/R.S. Dr. Kariadi Semarang Abstrak Keluhan menopause sangat bervariasi, tetapi yang sering adalah Hot Flushes, Psikologis (pengertian), Traktus Urogenitalis, Osteoporosis, Penyakit Jantung Koroner. Pengobatan dapat dengan hormonal dan nonhormonal; Hormonal dapat dengan estrogen, estrogen+progestin, estrogen+progestin+androgen, tibolone; Nonhormonal dapat berupa Selective Estrogen Receptor Modulator, pengobatan Alternative/Herbal termasuk fitoestrogen/fitoserm, serta masih banyak preparat lain. Pengobatan dengan fitoserm menggunakan Isoflavone (kedelai, semanggi merah), Lignan (biji rami, padi – padian, sayuran, buah – buahan); Coumestan (biji bunga matahari, taoge) serta Black Cohosh. Efek klinik fitoserm tersebut untuk Flushes, efek tak berarti; Penyakit Jantung Koroner, pengaruh lemah; Tulang, tidak berefek; Kognitif, tidak diketahui; Payudara, mungkin protektif; Endometrium, tidak berefek; Vagina, tidak berefek. Perlu digali peran equol, dengan mengadakan penelitian menggunakan metodologi dan populasi yang tepat dan multinasional. Abstract Menopausal symptoms have many variations, but the more frequent are Hot Flushes, Psychological (cognition), Urogenital Tracts, Osteoporosis, Coronary Heart Disease. The treatments can be devided into Hormonal and Nonhormonal therapies. Hormonal therapies are consisting of estrogen, estrogen+progestin, estrogen+progestin+androgen, tibolone ; Nonhormonal therapies are using a Selective Estrogen Receptor Modulator, Alternative or Herbal therapies including phytoestrogen/phytoserm, and many other medicines. Phytoserm therapies are using Isoflavone (soy, red clover), Lignan (flax seed, cereal, vegetable, fruit), Coumestan (sun flower seed, bean sprout) and Black Cohosh. Clinical studies of the phytoserm can be summarized as : for Flushes, insignificant effect; Coronary Heart Disease, weak impact; Bone, no effect; Cognition, unkown; Breast, maybe protective; Endometrium, no effect; Vagina, no effect. To have to be explored the role of equol with conducting studies using appropriate methodology and population with multicenter or multinational coordination.

Disampaikan pada Simposium Nasional Perkumpulan 1 Menopause Indonesia (PERMI) Jakarta, 2-5 Februari 2006

Pendahuluan Mengungkapkan kesehatan menopause perlu didahului dengan istilah dan batasan umur mengenai menopause dan sekitarnya. Banyak batasan umur yang beragam yang diajukan oleh banyak penulis. Disini dipakai batasan fase untuk reproduksi adalah umur 13–46 tahun; premenopause 40–50 tahun; klimakterik 45 –65 tahun; perimenopause 46–51 tahun; menopause 50 tahun; post menopause 50–65 tahun (gambar 1)1. Menopause Perimenopause Postmenopause Premenopause Klimakterik Reproduktif

40

45 46

50

51

55

60

65 Gambar 1. Reproductive – Climacteric phase

Kesehatan menopause diartikan kesehatan sekitar menopause atau kesehatan pada fase klimakterik (45 – 65 tahun). Menurut Hauser, 1992 : keluhan yang paling sering adalah hot flushes 78% yang kemudian diikuti berturut – turut adalah nervousness 55%; memory problems 49%; irritability 49%; fatigue 48%; forgetfullness 47%; sleeping disorders 46%; libido loss 45%; depression 43%; headaches 37%; heart problems 35%; vertigo 33%; pruritus 32%; rheumatism 30%; paraethesias 27%; dyspareunia 25%; urological symptoms 18%; Inability to concentrate 16%; dyspnea 9% (tabel 1)2.


Tabel 1. Keluhan yang sering didapatkan pada wanita klimakterik, Hauser19922. Hot flushes Nervousness Memory Problems Irritability Fatigue Forgetfulness Sleeping Disorders Libido Loss Depression headaches Heart Problems Vertigo Pruritus Rheumatism Paraethesias Dyspareunia Urological Symptoms Inability to concentrate Dispnea 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Sedangkan menurut Lauritzen, 1987 dikelompokkan dalam premenopause, menopause, 1-3 years post menopause dan > 3 years post menopause : hot flushes berturut – turut 36, 69, 74, 42%, profuse sweating 28, 58. 67, 31%; vertigo 14, 33, 41, 25%; circulatory problems 8, 20, 28, 11%; depressive moods 25, 72, 76, 58%, nervousness 67, 51, 48, 22%; irritability 65, 49, 46, 17% ; tension 44, 40, 33, 25%; headaches 41, 31, 24, 19%; sleepessness 53, 26, 63, 41%; anxiety 33, 44, 26, 12% (tabel 2)2.


Tabel 2. Frequency of different neurovegetative and psychical symptoms in the climacteric (Lauritzen, 1987)2. Premenopause [%]

Menopause [%]

36 28 14 8 25 67 65 44 41 53 33

69 58 33 20 72 51 49 40 31 26 44

Hot Flushes Profuse Sweating Vertigo Circulatory Problems Depressive Moods Nervousness Irritability Tension Headaches Sleeplessness Anxiety

Postmenopause 1 - 3 years > 3 years [%] [%] 74 42 67 31 41 25 28 11 76 58 48 22 46 17 33 25 24 19 63 41 26 12

Terapi Keluhan Menopause Terapi keluhan menopause dapat berupa hormone estrogen, estrogen+progestin, estrogen+progestin+androgen,

tibolone,

selective

estrogen

agonist/antagonist

(Selective Estrogen Receptor Modulators = SERMs), natural (alternatif) terapi termasuk fitoestrogens/fitoserms3-11. Terapi lain untuk hot flushes adalah clonidine; bromocriptine; naloxone; bellargal; veralipride; vitamin E 800 IU daily; Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) termasuk fluoxetine, paroxetine dan venlafaxine; gabapentin (antiseizure medication)3,8,9. Natural (alternatif) terapi sekarang merupakan peluang business yang telah menyebar ke seluruh dunia. Jamu – jamuan dan tumbuh – tumbuhan yang merupakan suplemen makanan telah banyak diproduksi yang masih mempunyai banyak masalah mengenai jumlah dan kemurniannya dari bahan aktif. Produk yang diletakkan pada rak sering tercampur dan terkontaminasi dengan obat – obatan atau metal. Penting bahwa ada variasi yang besar sekali dari tanaman tersebut mengenai genetik, tahun panen, perbedaan proses dan metabolisme individual dari produk. Produk tersebut dapat merupakan fitoestrogen termasuk promensil yang merupakan


ekstrak dari red clover (trifolium pratense); Black Cohosh (cimicifuga racemosa) juga disebut black snakeroot dan bugbane3. Fitoestrogen/Fitoserms Fitoestrogen atau sumber estrogen berbasis tumbuh – tumbuhan yang merupakan senyawa nonsteroidal yang mempunyai aktivitas estrogenik atau dimetabolisme menjadi senyawa beraktivitas estrogen 3,4. Fitoestrogen mempunyai aktivitas campuran berupa estrogenik dan antiestrogenik, tergantung pada jaringan target (SERMs)3,4. Fitoestrogen ada 3 kelompok utama (isoflavone, lignan, coumestan), dan beberapa herbal lain. Tiga kelompok tersebut terdapat pada 300 tanaman, terutama tumbuhan polong, dan mengikat reseptor estrogen. Isoflavone adalah kelompok yang paling menonjol dan yang telah banyak diteliti, didalamnya ada komponen genistein, daidzein, dan sedikit glycitin. Isoflavone dipusatkan pada bagian persemian sedikit dibawah benih daun dan beberapa pada lembar pertama daun. Kelompok dari fitoestrogen : 1. Isoflavone (genistein, daidzein, glycitin). Terdapat pada : soybean (kacang kedelai), lentil (miju - miju), chickpeas/garbanzo bean (buncis), red clover (semanggi merah). 2.

Lignan. Terdapat pada : flaxseed (biji rami), cereal (padi – padian), vegetable,

fruit. 3. Coumestan. Terdapat pada : sunflower seed (biji bunga matahari), bean sprout (kecambah/taoge). Isoflavone ada pada ikatan tumbuhan sebagai glycoside conyugate menempel pada tiga posisi, disebut glycone. Komponen karbohidrat membutuhkan bakteri lambung mengubah sugar moiety menjadi senyawa aktif, aglycone3,4. Biochanin dan formononetin adalah methylated precursor yang dimetabolisme menjadi genistein dan daidzein. Red Clover (semanggi merah) dan lentil berisi cukup banyak precursor tersebut.


Isolflavone dalam keadaan aktif, bentuk dekonyugasi didalam fermentasi makanan kedelai

seperti miso dan tempeh (tempe). Konsentrasi isoflavone dalam tahu

tingginya bervariasi. Supro adalah hasil isolasi protein kedelai dari Protein Technologies International, yang menyediakan cukup besar untuk komersial dan penelitian, yang ekstraksinya menggunakan pencucian air dan isoflavone tetap utuh (berbeda bila dicuci dengan alcohol)3. Fitoestrogen dari kedelai (genistein dan daidzein) mempunyai afinitas lebih besar terhadap reseptor beta estrogen dibanding reseptor alfa estrogen, walaupun afinitas terhadap beta reseptor hanya 35% daripada estradiol. Meskipun afinitas rendah terhadap reseptor – alfa kadar sirkulasi yang berulangkali dari steroid estrogen menghasilkan aktivitas biologik potensial

3,4

.

4. Herbal lain : Black Cohosh, Dong Quai, Ginseng, Evening Primrose3,5. Black Cohosh atau Actaea Racemosa (mula-mula bernama Cimicifuga Racemosa) : Bila dibakukan dengan tepat, dipercaya merupakan fraksi Terpene Glycoside dan efektif meringankan keluhan menopause. Ada beberapa jenis Black Cohosh yang tersedia, tetapi tak semua dilakukan ekstrak baku (masih merupakan “the yet unidentified substance”). Unsur pokok aktif utama akar Black Cohosh adalah fraksi Terpene Glycoside, termasuk Actein dan Cimifugoside. Dari rhizome juga berisi bahan aktif biologik potensial lainnya termasuk alkaloid, flavonoid, dan tannin. Aktivitas terapi dipercaya berasal dari aktivasi reseptor estrogen; walaupun, banyak penelitian akhir – akhir ini menunjukkan bahwa beberapa unsur dari ekstrak akan mengikat paling sedikit satu subtype dari reseptor estrogen, ikatan ini menghasilkan sangat sedikit efek estrogenik, dan mungkin mampu memilih untuk merintangi beberapa efek tersebut (tak mempunyai efek estrogenik pada uterus dan payudara)3,5. Ada penelitian bahwa Black Cohosh menurunkan kadar LH yang konsisten dengan efek estrogen; sedangkan penelitian lain menunjukkan tak ada efek pada LH, FSH, atau prolaktin. Hal ini tetap belum jelas apakah Black Cohosh menggunakan efek ini melalui reseptor estrogen atau melalui mekanisme lain. Kemasan yang digunakan; berupa tablet 20 mg ekstrak berisi 1 mg Terpene Glycoside (“Remifemin”) dan dosis 2 tablet duakali sehari dan efek maksimum terjadi


pada 4-8 minggu pemakaian (informasi dari pabrik cukup satu tablet dua kali sehari). Dapat berupa ekstrak cairan 40 tetes duakali sehari (dosis setara dengan tablet)5. Tabel 3. Prakiraan Kandungan Protein dan Isoflavone dari beberapa Produk Soy

Produk Soy 8 oz Soymilk 4 oz Tempeh 2 oz Soy flour 37 4 oz Tofu 3,2 oz Meat analogue (eg soy burger) menyatakan

Kandungan Soy Protein (g) 4 - 10 17

Kandungan Isoflavone (mg) 20 - 40 60 43

15 18

38 Beberapa

pabrik

tidak mengandung isoflavon 4 oz Uncooked soybeans 4 oz Roasted soybeans 4 oz Green soybeans

37 35 16

175 150 - 160 70

Metabolisme Fitoestrogen3,6,7. Sejumlah suplemen dengan konsentrasi tinggi isoflavon telah dihasilkan dengan menggunakan ekstrak kacang kedelai atau daun semanggi (clover leave). Daun semanggi terutama mengandung biochanin-A dan formononetin dengan aktivitas estrogenik lemah, tetapi masing-masing diubah dalam usus menjadi genistein dan daidzein yang lebih estrogenik, dan selanjutnya menjadi equol, yang lebih estrogenik daripada daidzein. Ditemukan dalam jumlah kecil pada kacang-kacang jenis lain dan pada beberapa sayuran dan buah-buahan. Senyawa yang paling estrogenik adalah coumestrol, genistein dan equol. Equol dihasilkan dalam jumlah besar tetapi hanya pada sejumlah kecil penduduk (30%) pada negara-negara Barat dan Asia. Equol dihasilkan dari daidzein dalam usus, produksi akan lebih banyak pada orang diit tinggi karbohidrat dan berhubungan dengan risiko kanker payudara yang rendah3,7. Fitoestrogen secara garis besar diabsorbsi sebagai metabolit prekursor (Lignan: matairesinol, secoisolaricinol; Isoflavon: formononetin, daidzein, biochanin


A) dan dimetabolisme oleh bakteri intestinum menjadi senyawa aktif. Substansi efektif ini selanjutnya akan dimetabolisme atau diekskresi tanpa perubahan bentuk biokimiawi dalam urin dan faeses3,6,7.

Lignan : makanan: (tahap pertama) § §

bakteri intestinum matairesinol secoisolaricirenol

serum

urin

enterolacton enterodiol enterolacton

Isoflavon : Makanan (premetabolit)

bakteri intestinum

serum

Urin

§ formononetin § daidzein

daidzein

§ biochanin-A

equol ODM angiolen n

genistein

P ethylphe ol Gambar 2. Metabolisme fitoestrogen secara skematik7.

Biokimia Fitoestrogen Fitoestrogen memiliki struktur kimia mirip 17ß estradiol sehingga dapat berikatan dengan reseptor estradiol. Fitoestrogen berikatan pada reseptor estrogen dengan afinitas ikatan reseptor yang berbeda dengan pilihan khusus pada ERß.

Tabel 4. Relative binding affinity (RBA) berbagai hormon pada reseptor estrogen a dan ß p

pada tikus 7.


RBA 17ß-estradiol Estron 17a-estradiol Estriol Tamoxifen Coumestrol Genistein ß -Zearanol

ER a 100 60 58 14 7 94 5 16

ER ß 100 37 11 21 6 185 36 14

Distribusi reseptor estrogen spesifik dengan kadar tinggi ERß terdapat pada kelenjar prostat, ovarium, paru-paru, vesika urinaria, ginjal, uterus dan testis, merupakan beberapa tempat dengan pengaruh khusus dari fitoestrogen. Setelah dikonsumsi, kadar isoflavon dan lignan lebih tinggi daripada 17ß estradiol. Reseptor estrogen akan di-blok dan tidak dapat diduduki oleh estrogen. Hal ini menunjukkan bahwa fitoestrogen setelah berikatan pada reseptor estrogen, akan menyebabkan timbulnya aktivitas estrogenik yang relatif lemah.

Gambar 3. Konsentrasi fitoestrogen plasma setelah pemberian diit yang berbeda7. Aktivitas biologik fitoestrogen7.


Lignan dan isoflavon merupakan estrogenik lemah dan merupakan agen antiestrogenik parsial. Substansi tersebut memiliki kemampuan antimikrobial, antikarsinogenik dan antiinflamasi. Efek fitoestrogen antara lain : 1. Meningkatkan SHBG dengan diikuti penurunan kadar hormon steroid bebas. Terutama nyata untuk androgen, juga untuk estradiol. 2. Mem-blok reseptor estradiol sebagai akibat tingginya kadar fitoestrogen: walaupun afinitas ikatan lemah, estradiol akan digantikan dari reseptor akibat massa substrat yang signifikan. Reseptor estradiol akan di-blok seperti suatu inhibitor proliferasi. 3. Efek fitoestrogen yang paling penting adalah inhibisi enzim intraseluler: genistein mampu menonaktivasi rantai sinyal seluruh growth factor dari keluarga tirosinkinase, misalnya IGF-1 (insulin-like growth factor), insulin, EGF (epidermal growth factor), TGFß (transforming growth factor) dan FGF (fibroblast growth factor) dengan mem-blok tirosinkinase. Oleh karena itu second messenger rantai sinyal growth hormon dapat terbentuk. Selanjutnya, efek inhibisi terjadi pada aromatase, 17-ß-OH dehidrogenase dan 5-a-reduktase.

Gambar 4. Interaksi metabolisme fitoestrogen dan estrogen.7 Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) 8-13.

Disampaikan pada Simposium Nasional Perkumpulan10 Menopause Indonesia (PERMI) Jakarta, 2-5 Februari 2006

Fitoestrogen mempunyai aktifitas campuran berupa estrogenik dan anti estrogenik tergantung dari jaringan target. Kerja estrogen dimediasi oleh dua reseptor inti yang berbeda: reseptor estrogen-alfa (ERa) dan reseptor estrogen-beta (ERß). Reseptor tersebut memiliki spesifisitas pengikatan yang berbeda dan berperan dalam respon yang berbeda terhadap ligan yang sama7,8. ERa dan ERß diekspresikan khususnya pada jaringan reproduksi wanita (a.l. ovarium, endometrium, payudara) dan laki-laki (prostat), dan juga kulit, pembuluh darah, tulang dan otak. ERa dan ERß diekspresikan secara seimbang pada ovarium, tetapi ERß predominan pada sel granulosa. Sebaliknya, ERa predominan pada endometrium. ERß terdapat pada hampir seluruh otak, kecuali hipokampus yang khusus mengandung ERa. Estrogen, khususnya estradiol, bertanggung jawab untuk pertumbuhan organ sekunder. Pada kelenjar mammae, estrogen bertanggung jawab untuk persiapan kelenjar untuk laktogenesis, bahkan bila proses ini kemudian dikendalikan oleh horman lain, khususnya prolaktin. Susunan syaraf pusat adalah target lain dari estrogen, dimana estrogen bertanggung jawab untuk modulasi sekresi LH dan FSH melalui sistem hipotalamus-hipofisis. Berdasarkan/sesuai dengan kadar estrogen plasma dan fase dalam siklus menstruasi, estrogen berperan kontrol umpan balik negatif, menurunkan sekresi LH dan FSH, atau kontrol dalam umpan balik positif, menstimulasi sekresi LH & FSH. Estrogen juga berperan dalam perilaku seksual. Pada tulang, estrogen mempunyai peran penting pada metabolisme tulang dengan cara menurunkan resorbsi dengan menghambat ekspresi IL-6 yang menstimulasi osteolisis. Estrogen juga bermanfaat dalam sistem kardiovaskuler dengan meningkatkan keseimbangan fisiologis kolesterol memperbaiki komponen lipoprotein HDL8. Zat selain estrogen endogen yang juga mempunyai kemampuan untuk memodulasi kerja reseptor estrogen diantaranya adalah antiestrogen, yang dibagi dalam dua klas, yaitu: 1) Antiestrogen murni, seperti ICI 182780, kerjanya mengubah pengikatan reseptor pada estrogen response element (ERE).


2) Merupakan antiestrogen partial, disebut sebagai SERM (selective estrogen receptor modulator).

Molekul tersebut dapat berikatan dengan reseptor

estrogen, memodulasi kerja reseptor tersebut dan mengaktivasi ataupun menginhibisi

transkripsi

gen-gen

spesifik,

kemungkinan

dikarenakan

transkonformasi reseptor yang diinduksi oleh SERM menyebabkan terjadinya interaksi reseptor dengan co-activator dan co-repressor yang berbeda sesuai dengan SERM dan tipe sel target. Karena molekul-molekul SERM menunjukkan aktivitas agonis ataupun antagonis estrogen pada jaringan-jaringan spesifik, tujuannya adalah mengembangkan molekul yang mempunyai kerja estrogenik pada jaringan ekstrareproduktif seperti tulang dan sistem kardiovaskuler, dan sebagai antiestrogenik pada jaringan payudara dan uterus. Fitoestrogen juga memiliki sifat-sifat SERM 8. Penelitian-penelitian mengenai fitoestrogen Black Cohosh (cemicifuga racemosa) menyebutkan bahwa berdasarkan aktivitasnya maka fitoestrogen tersebut merupakan fito-SERM12,13. Fitoserm terbaru Tofupill/Femarelle (DT56a). DT56a adalah substansi aktif dari Femarelle™ yang diproduksi dengan cara isolasi enzimatik tertentu sehingga seluruh kandungan fitoestrogen pada tofu, yaitu lignan dan caumestan, masih dalam bentuk alaminya secara utuh. Tofu adalah makanan khas Jepang yang diolah dari bahan kacang kedelai dalam bentuk tablet-tablet putih. Dosis Femarelle™ adalah 2 kapsul per hari (644mg per hari). Sejak tahun 2001 telah dimulai beberapa penelitian RCT terhadap tofupill (pil tofu) atau DT56a. DT56a yang telah diperdagangkan secara bebas sejak 1999 di lebih 12 negara, dalam bentuk kapsul yang tiap kapsulnya mengandung 322 mg tofu (bentuk powder DT56a) dan 108 mg flaxseed. Hasil penelitian yang dilakukan dalam waktu 12 bulan menyimpulkan bahwa tofupill aman dan efektif meringankan gejala menopause pada wanita menopause dan meningkatkan densitas tulang (BMD). Hasil lain dari berbagai penelitian disimpulkan bahwa tofupill/DT56a bekerja cepat dalam mengurangi keluhan (5-7 hari), menyembuhkan hot flushes pada 765 pasien, memperbaiki nyeri kepala pada 68%


pasien, memperbaiki nyeri sendi dan otot pada 70% pasien, tidak berpengaruh pada jaringan payudara dan uterus serta tidak ada efek samping yang dilaporkan8 -10. Terapi Alternatif untuk Flushing 1. Isoflavone3,14-18. Beberapa penelitian yang dilakukan pada isoflavone diantaranya adalah : 1.1 Kedelai 1.2 Promensil

adalah

ekstrak

semanggi

merah

(trifolium

pratense)

berisi

formononetin, biochanin, daidzein, dan genistein. Formononetin dan biochanin dimetabolisme berturut – turut menjadi daidzein dan genistein. Promensil diproduksi menjadi tablet 500 mg berisi ekstrak kering 200–300 mg, yang berisi 40 mg isoflavone. Terapi dengan ekstrak semanggi merah menunjukkan tidak lebih baik dari plasebo. Penelitian – penelitian diatas menunjukkan hasil kurang sepakat oleh karena isoflavone hanya berpengaruh ringan untuk hot flushing, hanya dapat dirasakan bagi wanita yang menderita flushing sering dan berat. Sebab lain oleh karena peran equol. 2. Black Cohosh : pemakaian utama Black Cohosh untuk mengurangi keluhan menopause. Rekomendasi pemakaian hingga enam bulan khususnya pengobatan hot flushes, gangguan tidur dan mood. Telah banyak penelitian, yang hampir semuanya menyimpulkan hasil terapi untuk keluhan

neurovegetative menopause sama baik dengan terapi estrogen.

Sayangnya penelitian ini adalah uji coba terbuka, tidak cukup blinding dan pengamatan jangka panjang, sehingga sukar untuk memastikan kesimpulannya. Ada satu penelitian terhadap 69 penderita kanker payudara untuk pengobatan hot flushes dengan Black Cohosh dimana hasilnya sama dengan plasebo5.

Tabel 5. Penelitian menggunakan isoflavone3.

Tempat

Preparat & dosis

Hasil survival dari


Flushes

Nama peneliti&tahun Italia

Alberta zzi P, et al, 1988

60 g isolasi protein kedelai (70 mg isoflavone perhari)

Kelompok Terapi : reduksi 45% Kelompok Plasebo :

Scambi G, et al, 2000

50 mg isoflavone perhari

reduksi 30%

Upmalis DH, et al, 2000

70 mg isoflavone per hari

Lain lain

-

Reduksi 15%

Faure ED, et al, 2002 Quella Sk, et al, 2000

150 mg isoplavone ( 3 gelas susu kedelai)

Italia

Penotti M, et al, 2003 Secreto G, et al, 2004

72 mg isoflavone perhari 80 mg isoflavone perhari

sama

Australia

Ketsopoulos D, et al, 2000


sama

Finnish

Nikander E, et al, 2003


sama

lowa

St. Germain A, et al, 2001

Isoflavone kaya protein kedelai 90 mg isoflavone perhari

sama

Van Patten CL, et.al, 2002

Kanker payudar a

Reduksi > 15% sama

sama

Vagina, libido,dll sama Vagina dll sama

sama

Tabel 6. Penelitian Promensil tablet 500 mg (40 mg isoflavone) dan Rimostil (57 mg isoflavone)3.


Tempat

Dutch

Nama peneliti&tahun

Preparat & dosis

Hasil survival dari Flushses Kanker Lain payudar - lain a Sama

Baber RJ, et al, 1999 Knight, et al, 1999

1 tablet sehari 1 tablet sehari 4 tablet sehari 2 tablet sehari, dlm 12 minggu

Sama Sama Reduksi

Van de Wijer PHM, Barentsen R,2002 Tice JA, et al, 2003

2 tablet sehari promensil 2 tablet rimostil (=57 mg isoflavone) 12 minggu

Reduksi 41%

Walaupun uji coba klinik dari Blac k Cohosh dengan kualitas kurang memadai untuk mendukung hasil yang pasti, obat herbal ini kelihatannya bemanfaat untuk pengobatan jangka pendek dari gejala menopause. Mekanisme kerja tidak jelas laporan pendahuluan yang merupakan efek estrogenik belum terbukti. Penelitianpenelitian yang telah ada tidak menunjukkan pengaruh pada sitologi vagina, dan pengaruhpada endometrium belum cukup. 3. Femal ekstrak Pollen, mengurangi hot fluhses dan keluhan menopause19, tetapi yang lain belum terbukti manfaat dari ”Dong Quai”, ginseng, vitamin E, evening primrose3. 4. Tofupill menyembuhkan hot flushes 9. Fitoestrogen untuk Mencegah Penyakit Kardiovaskuler 3,20-22. Penelitian hubungan kardiovaskuler dengan fitoestrogen meningkat pesat di tahun 1995, kesimpulan meta analisis adalah bila konsumsi rata – rata 47 gram protein kedelai tiap hari akan merendahkan kolesterol total dan LDL-kholesterol yang didukung penelitian Tom Clarkson pada kera bahwa isoflavone menaikkan HDLkholesterol,akan mempertinggi vasodilatasi, dan menurunkan atherosklerosis.


Hanya protein kedelai utuh yang mempunyai pengaruh baik pada lipid. Pemisahan komponen protein dari makanan protein kedelai akan kehilangan efek. Efek ini tergantung pada hambatan absorbsi kholesterol oleh protein nonisoflavone. Mekanisme meliputi peningkatan pengaturan dan reseptor LDL-kholesterol dan katabolisme LDL-kholesterol, menyebabkan meningkatnya sekresi empedu. Peptide kedelai mengikat asam empedu mencegah resorbsi. Pengambilan dengan alkohol akan memisahkan isoflavone dari protein kedelai dan menyebabkan kehilangan efek-baik terhadap atherosklerosis pada kera. Jadi isoflavone dan komponen protein dibutuhkan untuk efek kardiovaskuler menyeluruh. Pencucian nonalkohol pengambilan protein kedelai telah dilakukan dan telah diteliti luas pada kera. Persediaan ini merendahkan kolesterol total dan LDLkolesterol, dan meningkatkan HDL-kholesterol, berakibat vasodilatasi arteria karoner, mencegah reduksi aliran koroner setelah kolagen menginduksi agregasi platelet dan pelepasan serotonin akan menghambat atherosklerosis tetapi tidak sekuat estrogen. Pada wanita, protein kedelai mengurangi kholesterol total dan LDLkholesterol

dan

tidak

berpengaruh

pada

trigliserid

atau

HDL-Kholesterol;

Pengambilan dengan ethanol protein kedelai, tidak berefek. Dosis minimal 60 mg isoflavone sehari (didapatkan dari 25 g protein kedelai/hari). LDL-kholesterol harus diatas normal dari 130 mg/dl agar supaya mempunyai efek. Penelitian pada pria dan wanita sehat dengan hasil tidak ada efek dari fitoestrogen (50 mg atau 80 mg isoflavone sehari) pada lipid atau vasodilatasi brachial. Penelitian 12 minggu pada wanita dengan Diabetes mellitus tipe 2, suplemen makanan dengan 30 g protein kedelai (= 132 mg isoflavone) sehari terjadi perbaikan resistensi insulin dan kontrol glukose sebagai tambahan terjadinya penurunan kholesterol total dan LDL-kholesterol. Tabel 7. Beberapa Penelitian Pemberian Fitoestrogen, Isoflavone terhadap Risiko Penyakit

Kardiovaskuler 3.


Nama peneliti & tahun Simon LA, et al, 2000

Jayagopal V, et al, 2002

Jenkens DJA, et al, 2000

Nestel PJ, et al, 1999

Preparat & dosis Pria dan wanita sehat 50 mg atau 80 mg isoflavone sehari 12 minggu suplemen makanan 132 mg isoflavone (30 g protein kedelai) perhari Konsumsi kedelai pada pria dan wanita hiperlipidemi

Hasil survival dari Tidak ada efek fitoestrogen pada lipid atau vasodilatasi brachial. Memperbaiki resistensi insulin & kontrol glukose Menurunkan kholesterol total & LDL– kholesterol Mencegah oksidasi LDL-kholesterol Sirkulasi LDL-kholesterol tidak terpengaruh Tidak ada efek pada lipid Perbaikan kebutuhan arterial

10 minggu penelitian promensil (hanya berisi isoflavone tanpa protein)

”Berdasar pada sejumlah bukti ilmiah yang ada dimuka umum, protein kedelai Food and Drug ternasuk konsumsi rendah lemak tak Administration (The Mengesahkan label jenuh dan kholesterol akan mengurangi U.S. FDA), 1999 risiko penyakit jantung koroner dengan cara menurunkan kadar kholesterol darah.” Kedua protein dan isoflavone dibutuhkan untuk efek kardiovaskuler. Protein tanpa isoflavone tidak mempunyai efek pada vasodilatasi dan atherosklerosis, bahkan pada wanita tua dengan hiperkholesterolemia ringan, konsumsi fitoestrogen kedelai yang banyak (hanya isoflavone tanpa protein) tidak mempunyai efek pada profil lipid, dan juga pada individu dengan profil lipid normal. Bahkan pada individu dengan kadar kholesterol tinggi, keuntungan protein kedelai hanya sedang dan cenderung mempunyai sedikit efek klinik. Dibutuhkan uji coba klinik yang tepat untuk menentukan perbandingan fitoestrogen dengan estrogen mengenai kemanjuran, keamanan, dan dosis tepat (yang sudah dianjurkan adalah 60 g protein kedelai sehari). Konsumsi cukup kedelai untuk menghasilkan respon klinik tak mudah; konsumsi dirintangi oleh symptom gastrointestinal (tergantung proses pembuatan). Konsumsi makanan untuk


mendapatkan dosis isoflavone yang dibutuhkan perlu jumlah sangat banyak. Dan tiap individu menunjukkan variasi yang besar mengenai absorbsi dan metabolisme. Fitoestrogen Mencegah Kehilangan Tulang3,21,23-25. Fitoestrogen efektif mencegah kehilangan tulang pada tikus, tetapi tidak pada kera. Pada wanita menunjukkan sedikit efek pada tulang spinal tetapi tak ada efek pada tulang panggul. Flaxseed tidak berefek pada biomarker metabolisme tulang. Perbedaan fraktur panggul antara wanita Jepang dan Amerika oleh karena kemungkinan perbedaan struktur dan atau genetik, bukannya konsumsi makanan. Ipriflavone adalah isoflavone sintetis, ini adalah dehydroxydaidzein metilasi, yang dimetabolisme menjadi daidzein. Tiap tablet berisi 150 mg ipriflavone dikombinasi dengan kalsium (375 mg), vitamin D (187 IU), isoflavone kedelai (40 mg), dan 3 mg boron. Dosis yang dianjurkan adalah 600 mg perhari, 2 tablet dua kali sehari diminum bersamaan makan. Ipriflavone mencegah kehilangan tulang lebih dari 1 tahun. Secara keseluruhan efek pada tulang tidak setara dengan dosis baku dari estrogen atau alendronat, mungkin tidak cukup kuat untuk menghasilkan manfaat. Uji coba acak selama 4 tahun di eropa, ipriflavone terhadap densitas tulang, marker urine, fraktur vertebral pada 474 wanita tidak didapatkan perbedaan pada kelompok terapi dengan plasebo. Tofupill meningkatkan densitas tulang8-10. Fitoestrogen dan pengertian (cognition)3. Fitoestrogen meningkatkan pengaturan marker cognition dan memperbaiki memori pada tikus sebanding dengan estrogen. Ada satu penelitian terhadap laki – laki dengan konsumsi tofu di National Institutes of Health Study yang dimulai tahun 1965, cognition di test di tahun 1991 – 1993 ketika laki – laki tersebut berumur 71–93 tahun. Dengan hasil, makin tinggi konsumsi tofu pada pertengahan hidup (2 atau lebih konsumsi tofu per minggu) berhubungan dengan rendahnya penampilan tes kognitif, pelebaran ventrikel, dan berat otak rendah.


Suplementasi kedelai, meningkatkan pengukuran memori dan atensi pada wanita post menopause. Fitoestrogen dan Payudara 3,26,27 . Di bagian dunia dimana konsumsi kedelai tinggi, angka kejadian kanker payudara, endometrium, dan prostat rendah. Terlihat pada penelitian kasus -kontrol dimana didapatkan penurunan resiko kanker endometrium 54%, dan penelitian kasus kontrol lain

menunjukkan

penurunan

risiko

kanker

payudara

pada

wanita

yang

mengkonsumsi banyak kedelai dan kacang polong lainnya. Ekskresi urine daidzein dan genistein wanita Australia yang menderita kanker adalah rendah. Konsumsi banyak kedelai dan tofu dan tingginya ekskresi isoflavone telah dilaporkan berhubungan dengan rendahnya risiko kanker payudara di Singapore, China, Australia. Penelitian – penelitian ini mendukung pendapat bahwa konsumsi tinggi fitoestrogen mencegah kejadian kanker payudara. Demikian juga, penelitian 6 bulan pengaruh pemberian protein kedelai pada sekresi payudara wanita pre dan post menopause menunjukkan peningkatan sekresi payudara dengan penampilan sel epitel hiperplastik. Genistein meningkatkan faktor pertumbuhan epidermal pada jaringan immature payudara tikus, dan pemaparan genistein lebih awal menyebabkan perkembangan

diferensiasi sel kelenjar payudara lebih awal, yang akan lebih

resisten terhadap perkembangan kanker. Sebaliknya, penggunaan zat kimia menyebabkan kanker payudara pada hewan percobaan tersebut, dan tak ada bukti bahwa isoflavone menghambat pertumbuhan tumor. Pada kera, diobati 6 bulan, tidak terjadi proliferasi pada endometrium maupun jaringan payudara. Hipotesis bahwa fitoestrogen melindungi payudara dengan mengurangi paparan dari estrogen endogen yang lebih kuat. Hipotesis tersebut tidak terbukti. Dosis tinggi (100 mg Daidzein

+

100

mg

dehydroepiandrosterone

Genistein)

sulfate

(DHAS)

menurunkan pada

kadar

wanita

estradiol

premenopause

dan dan

memperpanjang siklus. Walaupun demikian, ini adalah dosis sangat tinggi. Satu penelitian melaporkan bahwa pengobatan dengan makanan kedelai Asia (kurang lebih 32 mg Isoflavone sehari) berhubungan dengan penurunan kadar


estradiol serum luteal sebanyak 9,3%, tetapi tidak ada perubahan lainnya, termasuk estradiol fase-follikuler, kadar progesterone, dan kadar Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG) atau panjang siklus. Yang menarik adalah, menurunnya estradiol luteal hanya terdapat pada peserta Asia dimana ekskresi isoflavone urine lebih tinggi daripada non Asia. Penelitian yang sama melaporkan bahwa hanya konsumsi tinggi protein kedelai (dengan pengambilan isoflavone) menurunkan estradiol dan progesterone. Penelitian – penelitian lain mendapatkan tidak ada pengaruh terhadap estradiol, FSH, LH, dan SHBG pada wanita premenopause, dan lebih penting, tidak ada pengaruh terhadap sirkulasi hormon pada wanita postmenopause. Tidak ada pengaruh pada kadar gonadotropin dan steroid adalah penting, sehingga klinisi tak perlu menentukan dosis penyesuaian. Catecholestrogen

(2-hydroxyestrogen)

telah

lama

diusulkan

sebagai

Pathway metabolism, dapat menjadi pencegah atau sebagai antiestrogenik. Hidroksilasi pada 2 posisi menghasilkan metabolit inaktif. Dalam satu penelitian, 8 wanita premenopause diberi suplemen susu kedelai meningkatkan sekresi urine dari 2-hydroestron rata – rata 47%. Walaupun demikian, penelitian lain mendapatkan tak ada perubahan pada 2-hydroxyestrogen. Mengenai respon terhadap kedelai, tidak didapatkan kadar dari genistein dan daidzein dari aspirasi nipel. Walaupun demikian didapat adanya indikasi stimulasi estrogen, yang diukur dengan kadar pS2 (suatu protein yang regulasi meningkat karena estrogen). Tetapi, tidak ada bukti pengaruh pada proliferasi sel epitel (reseptor estrogen & progesterone), apoptosis, atau mitosis. Jadi, tidak ada efek antiestrogen, dan yang terbaik adalah adanya efek estrogen sangat lemah. Di dalam penelitian lain, 48 wanita dengan payudara normal mendapatkan 60 g suplemen kedelai untuk 14 hari, terjadi peningkatan proliferasi epitel lobular dan ekspresi reseptor progesterone, yang menunjukkan adanya stimulasi estrogen. Beberapa pendapat mengatakan bahwa kunci keuntungan terhadap payudara adalah pemaparan sejak awal, dan peningkatan mendadak konsumsi fitoestrogen pada akhir kehidupan adalah berbahaya.


Banyak yang setuju bahwa fitoestrogen tidak berefek pada uterus atau vagina. Keuntungan terhadap vagina kering dan nyeri sanggama tak dapat diharapkan; walaupun demikian, kekurangan stimulasi proliferasi pada endometrium justru yang diharapkan pada suplemen fitoestrogen. Akhir – akhir ini rekomendasi konsumsi 50-60 mg isoflavone sehari (25 g ekstrak air dari protein kedelai) diharapkan berefek pada penyakit jantung koroner. Keuntungan terhadap penyakit jantung koroner pada wanita dengan profil lipid abnormal dapat diharapkan, dimana penurunan kholesterol total dan LDLkholesterol dan peningkatan reaksi vaskuler. Besarnya efek tidak diketahui. Kelebihan konsumsi menyebabkan gangguan gastrointestinal dan gas dalam perut,

hambatan

terhadap

enzym

yang

dibutuhkan

untuk

mencerna

protein,kemungkinan obstruksi dari mineral uptake, dan kenaikan berat badan. Tabel 8. Ringkasan Efek Klinik Fitoestrogen 3. Flushes Penyakit jantung koroner Tulang Kognitif Payudara Endometrium Vagina

Efek tak berarti Pengaruh lemah Tidak berefek Tidak diketahui Mungkin protektif Tidak berefek Tidak berefek

Penelitian pada Black Cohosh yang masíh memerlukan penelitian penelitian lanjutan, dimanan pada satu penelitian kultur jaringan menunjukkan tak ada stimulasi terhadap receptor-positif estrogen dari sel kanker payudara oleh ekstrak Black

Cohosh.

Penelitian

tersebut

menyimpulkan

bahwa

Black

Cohosh

3,5

meningkatkan efek hambatan Tamoxifen terhadap sel kanker payudara . Tofupill tidak mempengaruhi jaringan payudara9. Peran dari Equol3,4. Equol adalah hasil dari metabolisme bakterial dan hasil metabolisme aktif dari fitoestrogen kedelai yang bersifat hormon adalah daidzein. Ini merupakan salah satu komposisi estrogenik pada urine kuda betina hamil. Paling tidak pada invitro, equol


merangsang transkripsi gen dengan kedua reseptor estrogen dan dengan potensi yang lebih besar daripada beberapa isoflavone lainnya. Pembentukan Equol sangat tergantung pada mikroflora intestinal, oleh karena itu equol bukan suatu fitoestrogen. Lebih tepat equol adalah estrogen nonsteroid anggota keluarga isoflavone, dan secara eksklusif merupakan suatu produk metabolik dari bakteri intestinal. Pada pengamatan ternyata 30-50% orang dewasa tidak memproduksi equol, bahkan dengan pemberian dosis tinggi kedelai. Hal ini kebalikan dengan primata dan binatang lainnya, semuanya memproduksi equol cukup tinggi. Jadi, ada 2 populasi manusia; yang memproduksi equol dan non equol. Pertanyaan utama adalah apakah yang memproduksi equol menerima efek klinik dari fitoestrogen lebih besar daripada yang memproduksi non equol. Perlu dicatat bahwa efek klinik isoflavone pada tulang tidak berarti. Atas dasar equol tersebut, semua penelitian sebelumnya mengenai pengaruh isoflavone harus dinilai ulang. Pada penelitian selama 2 tahun uji acak wanita postmenopause, susu kedelai kaya isoflavone meningkatkan massa tulang spinal 45% pada kelompok yang memproduksi equol dan tak berefek pada kelompok yang memproduksi non equol, sangat berefek terhadap profil lipid pada wanita kelompok memproduksi equol. Oleh sebab itu, populasi yang dapat menerima kegunaan dari kedelai mungkin terbatas pada kelompok yag memproduksi equol. Penelitian membutuhkan penilaian ulang respon individual yang mana tergolong memproduksi equol dan non equol. Jika populasi khusus yang menerima kegunaan kedelai hanya terbatas pada yang memproduksi equol, maka metode yang tak mahal dapat dilaksanakan untuk membuktikan adanya produksi equol. Dapat ditambahkan, perlu metode penelitian yang dikembangkan untuk merubah dari non produksi equol menjadi yang memproduksi equol.


DAFTAR PUSTAKA 1. Noerpramana NP. Menstrual disorders in perimenopause. Temu Ilmiah II FER, Konggres Nasional II PERMI, Surabaya 1-5 Februari 2005. 2. Remifemin., Active Substance : Cimicifuga fluid extract herbal gynecologic remedy, Scientific Brochure, Product Information Adapted to SPC of June 2004. 3. Speroff L, Fritz MA. Postmenopausal hormone therapy. In : Speroff L, Fritz MA, eds. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 7nd edit; Philadelphia : Lippincott Williams & Willkins; 2005. p. 689 – 777. 4. Tsourounis C. Clinical effects of fitoestrogens. Clinical Obstetrict and Gynecology 2004; 44(4): 836 - 42.


5. Kligler B. Black Cohosh. American Family Physicion 2003; 68(1): 114 – 6. 6.

Wolf. Fitoestrogens-value and significance during menopause. Dalam: Fischl FH., penyunting. Menopause andropause. Available from: http://www.kup.at/cd-buch/8-inhalt.html

7. Ibanez C, Baulieu EE. Mechanisms of action of sex steroid hormones and their analog. In: Lauritzen C, Studd, Ed. Current management of the menopause. London: Taylor & Francis, 2005. p. 94 8. Yoles I, Yogev Y, Frenkel Y, Nahum R, Hirsch M, Kaplan B. Tofupill/Femarelle (DT56a): a new fito-selective estrogen receptor modulatorlike substance for the treatment of postmenopausal bone loss. PubMed [cited 2005 Des]. Available from: URL: http://www.pubmed./ 9. Newly-published, fourth peer-reviewed report on fitoserm Femarelle™ offers good news for postmenopausal women. [cited 2005 Des]. Available from: URL: http://www.Health NewsDigest.com 10. Clinical study finds dietary supplement Femarelle ™, isolated from tofu, increases bone mineral density in postmenopausal women. The soy daily. [cited 2005 Des]. Avalable from: URL: http://www.thesoydaily.com 11. Brown DJ. Is black cohos a selective estrogen receptor modulator?. HerbalGram .2004;61:33-35. [cited 2005 Des]. Available from: URL: http//www.herbalgram.org 12. Liske E. complimentary approach to menopause with particular reference to cimicifuga racemosa. Amipro.[cited 2005 Des]. Available from: URL: http//www.amipro.co.za 13. Birt DF, Hendrich Z, Anthony M, AlekelDL. Soybean and the prevention of chronic human disease. Agronomy Monograph, 2003.p.1-57. 14. Jeri AR. The use of an isoflavone supplement to relieve hot flushes. The Female Patient 2002; 27: 35 – 7. 15. Albertazzy P, Steel SA, Bottazzi M. Effect of pure genistein on bone markrs and hot flushes. Climacteric 2005;8: 371-9.


16. Noerpramana NP. Peran pola hidup dan lingkungan dalam upaya pencegahan penyulit masa perimenopause. Media Medika Indonesiana 2002;37:167-75. 17. Noerpramana NP. Menopause: pencegahan, pengobatan dari gejala dan tanda. Makalah simposium populer menopause; Semarang 2004. 18. Ettinger B, Ensrud K, Wallace R, Blackwell T, Cummings SR. Fitoestrogen supplements for the treatment of hot flushes: the isoflavone clover extract (ICE) study- a randomized, controlled trial. JAMA 2003;290:207-14. 19. Winther K, Rein E, Hedman C. Femal, a herbal remedy made from pollen extracts, reduces hot flushes and improves quality of life in menopausal women: a randomized, placebo-controlled, parallel study. Climecteric 2005;8:162-70. 20. Lissin LW, Cooke JP. Fitoestrogens and Cardiovascular Health. JACC 2000; 35(6): 1403-10. 21. Clifton-Blight P.B, Baber RJ, Fulcher GR, Neri M-L, Moreton T. Menopause 2001; 8(4): 259 – 56. 22. Pines A. Fitoestrogen and cardiovsculer risk. Dalam: Aso T, Yanaihara T, Fujimoto S, editor. The menopause at the millennium. Proceeding of the 9th International Menopause Society World Congress on the Menopause 1999; London: The Parthenon Publishing Group;1999.h. 337-9. 23. Mei J, Yeung SSC, Kung AWC. High dietary fitoestrogen intake is associated with higher bone mineral density in postmenopausal but not premenopause women. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(11): 5217 – 5221. 24. Adami S, Agnusdei D, Alt J, Becorpi AM, Bogado C, Brandi ML,et al. postmenopausal osteoporosis: therapeutic options. Climacteric 2005;8:99109 25. Messina MJ, Dalais FS. Soy foods, soy fitoestrogen and bone health. Dalam: Aso T, Yanaihara T, Fujimoto S, editor. The menopause at the millennium. Proceeding of the 9th International Menopause Society World Congress on the Menopause 1999; London: The Parthenon Publishing Group;1999.h. 3748.


26. Werner HMJ, Franke HR, Vermes I. Apoptosis and proliferation of breast cancer cells, cultured in vitro: effects os SERMs. Climacteric 2005;8:294-9. 27. Allercreutz H. Fitoestrogen and breast cancer. Dalam : Neves -e-Castro M, Wren BG, editor. Menopause: hormones and cancer. Proceeding of the 2nd International Symposium of the Portuguese Menopause Society 2002; London: The Parthenon Publishing Group; 2002.h. 67-72.


Fitoserm: Terapi Terkini dalam Mengatasi Masalah Kesehatan Menopause

Recommend Documents