Szívre, keringésre, vérképzésre ható szerek 1. Kardiotonikumok 2. Antiaritmiás szerek 3. Antianginás szerek 4. Lipidszintcsökkentők 5. Vérnyomáscsökkentők
6. Vérképzésre ható szerek, antikoagulánsok
A haemostasist és a vérképzést befolyásoló szerek gyógyszerészi kémiája I. Véralvadásgátlók (antikoagulánsok): kumarinok, heparin, Xa-fator gátlók, trombin-gátlók, komplexképzők
II. Trombocita aggregáció gátlók: ASA, adenozin receptor antagonisták, prosztaciklin származékok, III. Trombolítikumok (alvadék oldók): sztreptokináz, urokináz, altepláz, tenektepláz IV. Véralvadás fokozók: desmopressin, aminokapronsav, tranexámsav, K-vitamin V. Vérképzésre ható szerek: erythropoietin, kolónia stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) vas, B12 vitamin, folsav
I. Véralvadásgátlók (antikoagulánsok)
Haemostasis folyamatai-folyamatok érsérülés esetén Helyi reakciók – érszűkület
„Létrejön egy „thrombocyta dugó” Thrombocyta-adhézió Thrombocyta-aktiváció Thrombocyta-aggregáció Véralvadás kaszkád – fibrinképződik
Eredeti állapot helyre állítása - fibrinolízis
A véralvadás (koaguláció) egyszerűsített folyamata intrinsic út Sérült felszín
extrinsic út
(Szöveti faktor)
Közös szakasz
Aktív Protein C Protein S Protein C + trombomodulin
Fibrinháló
Szükség van: prekurzor protein, Ca2+, negatív töltésű foszfolipid,
Gyógyszeres beavatkozási lehetőségek a véralvadásban
Gyógyszeres beavatkozási lehetőségek a véralvadásban II.
Antikoagulánsok –
Szintézisgátló antikoagulánsok=K-vitamin antagonisták: kumarinok
Véralvadási faktorokat inaktiváló antikoagulánsok:
indirekt faktorinhibitor:heparin (UFH), kis molekulatömegű heparinok (LMWH) direkt trombininhibitor: hirudin,bivaluridin, argatroban, dabigatran Direkt Xa-inhibitorok: rivaroxaban, apixaban
Fibrinolitikumok (trombolitikumok): sztreptokináz, urokináz, alteplase
Trombocitaaggregáció-gátlók: COX-gátló: ASA ADP receptor gátlók:ticlopidin, clopidrogel
K-vitamin antagonisták támadáspontja R
R COOH
O R
NH
protrombin prekurzor CO2 (K-vitamin függő koagulációs faktorok II, VII IX, X prekurzor)
COOH
O R
NH
COOH
protrombin
g-glutaminsav karboxiláz
O2
K-vitamin epoxidáz
OH
O
CH 3
CH 3
R
O R
energiaforrás
O
OH O
K-vitamin reduktáz (kumarinok)
CH 3 R O
epoxi-reduktáz (warfarin, kumarinok)
K-vitamin antagonisták Felfedezés: „a döglött tehenektől Eisenhower-ig” H H
O
O
OH
C
O
OH
kumarinsav-lakton, kumarin
orvosi somkóró (Melilotus officinalis)
gomba OH
OH
• az első orális 4-hidroxikumarin antikoaguláns
CH2
O
cisz-2-hidroxi-kumarinsav
O
O
O
dikumarol (4-OH-kumarin származék)
A 4-hidroxikumarin alapvázú K-vitamin antagonisták O OH
4 O 1
• 1948-ban szabadalmazott patkányirtó szer CH3
• sikertelen öngyilkosságok (K-vitamin !)
* • 1954-től orvosi használatban (Eisenhower)
3 O
• mélyvénás trombózis és embólia profilaxis
warfarin Szerkezet-hatás összefüggés • 3-as pozícióban nagy térkitöltésű aromás oldallánc
• 4-es pozícióban szabad –OH (nem a hemiketál forma hat) • az S enantiomer 5-ször hatásosabb antagonista (racémként van forgalomban)
Fizikai-kémia tulajdonságok O OH
O
CH3
O
pKa ≈ 5 (enol) LogP ≈ 3
Oldhatóság vízben nem Na+ só jól
Warfarin tautomer formái
Warfarin a Gyógyszerkönyvben
O ONa
O
CH3
ONa
CH3
CH3 HO CH3
O
O
O
warfarin nátrium
O 2
warfarin nátrium klatrát
Warfarin a Gyógyszerkönyvben Azonosítás – IR (CRS-esel összehasonlítva)
Warfarin a Gyógyszerkönyvben Azonosítás – IR (CRS-essl összehasonlítva propan-2-ol meghatározása GC-vel (Na klatrát esetén 8-8.5%, „sima” 0,5% alatt) Na+ kémiai azonosítása Tartalmi meghatározás • UV spektrofotometria (l=308 nm) lúgos közegben (0,01 M NaOH), gyógyszerkönyv megadja a fajlagos abszorbancia értékét (A1%1cm=431) Abs
1
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 220
240
260
280
300
320
340 λ [nm]
A warfarin metabolizmusa Az enantiomerek eltérő útvonalon metabolizálódnak:
HO OH
CH3 H C6 H5
O keto-redukció
OH
CH3
*
H
H
R(+)
O
O
R,S(+) warfarin alkohol
C6H5 O
O
O aromás hidroxilezés
OH
CH3 H
warfarin S(-)
C6H5 HO
O
O
S(-) 7-hidroxi-warfarin
Királis vegyületek metabolizmusának sztereokémiai vonatkozásai Szubsztrát sztereoszelektivitás az egyik enantiomer gyorsabban metabolizálódik metabolizáló enzimnek preferenciája a az egyik sztereoizomer, mint szubsztrát: A (+)-propranolol gyorsabban metabolizálódik, mint a (–)-propranolol
Termék sztereoszelektivitás a kialakuló új kiralitáscentrum csak az egyik enantiomer lesz
R,S(+) warfarin alkohol
További orális antitrombotikus hatású K-vitamin antagonista O OH
O
CH3
O
acenokumarol (Syncumar®)
• hazánkban a legáltalánosabban használt
• mélyvénás trombózis és embólia profilaxis, szívbillentyű beültetés ill. infarctus után, NO 2 pitvari fibrillációban • kitűnő abszorpció, magas plazmafehérjekötődés, a hatást a szabad forma (1%) fejti ki
Fizikai-kémiai tulajdonságok: • a savi forma vízben rosszul oldódik, az enoláté nagyságrendekkel jobb • enol funkció pKa~5, logP~3.
Vitamin K antagonists
Problems with Warfarin •
Food and drug interactions
•
Genetic variation in metabolism
•
narrow therapeutic window
dosage adjustments & freq. monitor with INR
overlap with parenteral drugs •
slow onset of action
Megfontolások, mellékhatások – az ideális anitkoaguláns – szájon át szedhető – profilja előre becsülhető, egyformán szabályozza a véralvadást a kezelés kezdetétől a végéig; – fix dózisban alkalmazható; – nem igényel laboratóriumi monitorozást; – a hatás beállása és elmúlása gyors; – nincsenek vagy csak csekélyek az étel- és gyógyszer-interakciók.
A vér Ca2+ tartalmát csökkentő szerek citromsav és nátrium sói CH2
COOH OH
C COOH CH2
COOH
• infúziós oldatokban, vérplazma készítményekben plazmaferezisben, transzfúziós zsákokban • megköti a Ca2+-ionokat (E333) • háromértékű savként tirálható fft mellett 3,1 4,8 6,4 pKa értékekkel
A vérvételi csövekben található antikoagulánsok • nincs adalék • ACD: savas citrát dextróz • heparin • EDTA
• nátrium-fluorid + kálium-oxalát
• nátrium-citrát
• ammónium- és kálium-oxalát
Heparin a heparin a természetes antikoaguláns antitrombin III-nak az alvadási kaszkád szerin proteázaival való komplexképződési sebességét növeli meg 3500x, így a már aktív trombin inaktiválódik.
A glukózaminoglikánok (mukopoliszaccharidok) • diszaccharidegységekből felépülő
• lineáris poliszaccharidok • az építőegységek: (hex)uronsav ill amino-cukrok • képviselői: kondroitin-, dermatán-, keratán-, heparán-szulfát, hialuronsav és a heparin
A heparin szerkezete OSO 3
COO-
O
O
O
OH
O
OH
O NHR
OSO 3
-
O
COOOH
O
O O
OH
O
COO OH
-
O
O O OR 1
NHSO3-
OSO 3-
NHSO3-
OH
OR 2
OSO 3-
OSO 3-
-
OH
O NHR3
A diszaccharidegységek • D-glukuronsav- vagy L-iduronsav ill. D-glukózamin 1-4 glikozidos kötéssel
A polidiszperz és mikroheterogén struktúra H O
H -
O
COO OH H H
OR
O
CH2OR O H H H H H
H OH
NHY
O
R
SO3-
H
Y
SO3-
H
COCH3
n
A heparin bioszintézise
Heparin monomerek
Honnan származik a heparin?
A heparin lebontása I. Enzimatikus degradáció liáz enzimek segítségével
Heparináz I
A heparin lebontása I. Kémiai degradáció
A kémiai degradáció jelentősége A kis molekulatömegű heparinok előállítása és gyógyszerkönyvi szennyezésvizsgálata Név
Moltömeg
Előállítás
Ph.Hg.VIII. szennyezésvizsgálat
bemiparin
átlagosan 3600
lúgos béta-eliminációval
nem hivatalos a Ph.Hg.VIII.-ban
dalteparin
5600-6400
dezaminatív hasítás
1) nitrit (ioncserés kromatográfia) 2) bór (ICP-AES)
enoxaparin
3800-5000
benzilészteréből, lúgos béta-eliminációval
1) UV-abszorbancia 2) benzil-alkohol (fordított fázisú HPLC)
nadroparin
3600-5000
dezaminatív hasítás
nitrózamin-csoportok (kemilumineszcenciával)
hidrogén-peroxidos hasítás
katalizátor szennyezés (Cu2+) (atomabszorbciós spektroszkópiával)
enzimatikus béta-elimináció
UV-abszorbancia
parnaparin 4000 - 6000 tinzaparin
5500-7500
Szintetikus heparin analóg Fondaparinux (Arixtra®)
• pentaszacharid, Xa Faktor inhibitor • a heparin minimális kötő szekvenciájának homológja • mélyvénás trombózis megelőzésére ortopédiai műtétek után
A heparin analitikája NMR MS
*
*
CE
*
*
HPLC Új technikák
HEPARIN
SZENNYEZŐK
2007-2008-as hamisítási botrány (Kína) Túlszulfatált kondroitin szulfát
Kondroitin-szulfát CH OR 4 OR 3 2 O
COO O OR 1
O3SO
O
COO
O
O OSO 3
NHCOCH3 OR 2
n
CH2OSO 3 O
O
O NHCOCH3
OSO 3
n
Heparin gyógyszerkönyvben
Heparin gyógyszerkönyvben
A trombin gátlószerei Fehérje alapú hatóanyagok: Orvosi piócából (Hirudo medicinalis) kivont hirudin és rekombináns változata: lepirudin illetve szintetikus analógja: bivalirudin
A trombin gátlószerei II. kismolekulás hatóanyagok „gatránok”: Az argatrobánt és a melagatránt parenterálisan alkalmazzák, az utóbbi pro-drugja, a ximelagatrán, valamint a dabigatrán per os alkalmazhatók, monitorozást nem igényelnek
A trombin gátlószerei II.
Közvetlen Xa gátlók, a „xabánok” Képviselőik rivaroxabán, apixabán, betrixabán
Rivaroxabán Oxazolidinon szerkezet Egyaránt gátolja a szabad és a komplexben (alvadékban) lévő Xa-t Nap egyszeri orális adagolás Linezolid:antibiotikum
mélyvénás trombózis és tüdőembólia
profilaxisában és kezelésében
Az „ideális” antikoaguláns és a rivaroxabán – szájon át szedhető (kényelmes mind a kórházi, mind az otthoni, krónikus kezelésben részesülők számára, erre ugyanis a heparinok, LMWH-k nem alkalmasak); – profilja előre becsülhető, egyformán szabályozza a véralvadást a kezelés kezdetétől a végéig; – fix dózisban alkalmazható; – nem igényel laboratóriumi monitorozást; – a hatás beállása és elmúlása gyors; – nincsenek vagy csak csekélyek az étel- és gyógyszerinterakciók. Az utóbbi négy feltételnek a K-vitamin-antagonisták nem tesznek eleget
Fibrinolitikumok
II. Trombocita (vérlemezke) aggregáció gátlók
A vérlemezke adhézió, aktiváció és aggregáció mechanizmusa
© The European Society of Cardiology 2006. All rights reserved. For Permissions, please e-mail:
[email protected]
Ibanez B et al. Eur Heart J Suppl 2006;8:G3-G9
Az acetil-szalicilsav (Aspirin®) Hatásmódja
Minor analgetikumok O
ASA
OH O
CH3 O
COX ASA Arachidonsav
Prosztaglandin H2 (TXA2 prekurzor)
Tromboxán A2 • vazokonstriktor • vérlemezke aggregáló hatású
ADP receptor (P2Y12) gátló dihidrotienopiridinek • irreverzibilisen gátolják a P2Y12 receptort
HN S
• isémiás szívbetegségek, cardiogén embólia, perifériás érbetegség, ASA rezisztencia esetén
R
Szerkezet-hatás összefüggés R • tiofén gyűrű (prodrug!)
2
1
H
7
*
N1
• 7-es pozícióban aromás gyűrű (R2) és észter funkció (R1) • Az S enantiomer hatásosabb
3
4
S
Dihidrotienopiridinek I. (Ticlopidin) első generáiós dihidrotienopiridin
N S
Cl
a vegyület in vitro hatástalan (prodrug)
ticlopidin Az aktív metabolit szerkezete: • CYP enzim hatására OH
• reaktív tiol csoport
N Cl
*
OH
O S H
N O Cl
S S
Cys
ADP_Receptor
Dihidrotienopiridinek II. (Ticlopidin) ∙HCl Ticlopidini hydrochloridum
N Cl
S
Tartalmi meghatározás Nemvizes közegű bázismérés jégecetben, perklórsav mérőoldattal potenciometriás végpontjelzés mellett
Dihidrotienopiridinek III. (Clopidogrel) CH3 O
O
• második generáiós ADP receptor blokkoló
H
• Prodrug
N Cl
S
• 2005-08 között a 2. legtöbbet forgalmazott gyógyszer • Az S enantiomer a hatóanyag
Clopidogrel (Plavix®) • isémiás események megelőzésére • trombózis megelőzése stent beültetése után
Dihidrotienopiridinek IV. (Clopidogrel) CH3 O
O
O
H
Felszívódás a bélből
N
OH H
észteráz
N
85%
S
Cl
Clopidogrel
15%
CH3 O
Citokróm P450 izoenzimek
O H
CH3 O
O H
*
N
OH N
O Cl
S
Cl
S
2-oxo-Clopidogrel (tiolakton) (1. lépés)
Cl
*
O SH
Aktív metabolit (2. lépés)
Dihidrotienopiridinek V. (Prasugrel) • harmadik generáiós ADP receptor blokkoló
O
• gyorsabb és tartósabb hatású N O F
S
O H3C
• aktív formáját az észteráz/P450 alakítja ki • racém formája van forgalomban
Prasugrel Tiol-csoport meghatározása Ellman reagenssel:
5,5'-ditiobisz-2-nitrobenzoesav
DTNB:
Aktív metabolit
UV (l= 412 nm)
