Antihypertenzív szerek Dr. Vas Ádám egyetemi tanár kutatási fıtanácsadó
Szegedi Tudomány Egyetem Szent-Györgyi Albert OEC ÁOK IV. évf. 2008. április 2.
A hypertonia definíciója • Magyar Hypertonia Társaság: > 140/90 Hgmm • American Heart Association: > 140/90 Hgmm • WHO: > 140/95 Hgmm
A hypertonia nem gyógyszeres kezelése • • • •
sószegény diéta ( 4 g konyhasó max. ) telített zsírsavfogyasztás csökkentése testsúlycsökkentés dohányzás, akoholfogyasztás mérséklése, abbahagyása • testmozgás • relaxáció
A hypertonia gyógyszeres kezelése
Elsı vonalbeli szerek • • • • • • •
diuretikumok beta-receptor gátlók alfa1-receptor gátlók kalcium antagonisták ACE gátlók AT1-receptor gátlók (?!) kombinációk (?!)
Kálium – ürítı vízhajtók • thiazidok • furosemid • etacrynsav
A kálium-ürítı vízhajtók fıbb interakciói • digoxin hatás és toxicitás fokozódása a hypokalaemia és hypercalcaemia révén • Li-szint emelkedése ( toxicitás veszély ) renális tubuláris interakció révén ) • glucocorticoidok hypokalaemizáló hatása fokozódik • NSAID-ok csökkentik a hypotensív hatást ( prostaglandin szintézis csökkenése )
A kálium-ürítı vízhajtók mellékhatásai • • • • • • • •
hypokalaemia hypercalcaemia hypomagnasaemia hyperuricaemia emelkedett LDL koleszterin szint csökkent inzulinérzékenység impotentia ototoxicitás ( kacsdiuretikumok / beszőkült vesefunkció )
Kálium-megtartó vízhajtók • spironolacton • eplerenon • kálium canrenoat • triamteren
A kálium-megtartó vízhajtók fıbb interakciói • ACEI ( hyperkalaemia ) • NSAID ( hypotensív hatás csökken ) • digoxin hatás csökken a hyperkalaemia miatt ( vetélkedés a Na/K-ATPáz-on )
A kálium-megtartó vízhajtók mellékhatásai • hyperkalaemia • gynecomastia férfiakon ( spironolacton ) • emlıfeszülés nıkön ( spironolacton ) • impotentia
Béta-receptor blokkolók Nem szelektívek: • bopindolol • oxprenolol • pindolol • propranolol • sotanol Szelektívek: • atenolol • betaxolol • bisoprolol • esmolol • metoprolol • nebivolol Alfa-és béta-receptorblokkoló • carvedilol
A béta-receptor gátlók fıbb interakciói • NSAID ( hypotensiv hatás csökken ) • orális antidiabetikumok ( hypoglycaemiás tünetek elfedése ) • inzulin ( hatásának csökkenése ) • kálium-megtakarító diuretikumok, ACEI ( kálium szint emelkedése ) • iv. verapamil ( asystolia ) • MAOI ( tenzió kiugrás! )
A béta-receptor gátlók mellékhatásai • • • • • • • • • • •
bradycardia, SA-blokk, AV-blokk álmatlanság, vivid álmok ( propranolol ) hyperglycaemia hypoglycaemia sympathicus tüneteinek elfedése emelkedett LDL koleszterin szint csökkent HDL koleszterin szint bronchospasmus ( nem szelektív béta gátlóknál ) vasospasmus, hideg végtagok impotentia hyperkalaemia és hypercalcaemia rebound effektus hirtelen elhagyás esetén
Kálcium-csatorna gátlók • • • • • • • • • • • • •
amlodipin felodipin israpidin lacipidin lercanidipin nicardipin nifedipin nimodipin nisoldipin nitrendipin verapamil gallopamil diltiazem
A dihydropyridin típusú kálciumcsatorna gátlók mellékhatásai • bokaoedema ( ACE-gátlókkal enyhíthetı ) • arckipirulás • fejfájás • palpitatio
A renin – angiotenzin rendszerre ható készítmények • Angiotenzin konvertáz enzim ( ACE ) gátlók • AT1 receptor gátlók • Direkt renin antagonisták
Az ACEI fı biológiai tulajdonságai • igen hatékony vérnyomáscsökkentık • tágítják a veseglomerulusok efferens arterioláit – filtratio csökken ( ! ) • gátolják a bal kamra hypertrophiát • hatékonyak kardiális dekompenzációban • növelik az inzulinérzékenységet • javítják a lipid- és hugysav háztartást
Szöveti renin-angiotenzin rendszer Angiotenzinogén Renin Angiotenzin I CAGE Kimáz Katepszin G
Bradikinin ACE Inaktív
Angiotenzin II
fragmentumok ATII receptorok
tPA Katepszin G Tonin
Az ACEI szöveti hatását befolyásoló tényezık • az ACE C-terminális végéhez való kötıdés mértéke • a disszociáció kinetikája • lipofilitás mértéke ekvimoláris dózis mellett mérve Példa: az enalapril plazma ACE gátlás mértéke 90%-os 5 óra múlva míg a szöveti gátlás csak 10 %-val csökkent a quinapril esetében ez szöveti szinten 62 % a trandolapril lipofilebb, mint az enalapril: szöveti aktivitása tízszeres
Az ACEI fıbb interakciói • kálium-megtartó diuretikumok: hyperkalaemia • NSAID: hypotensív hatás csökken • probenecid: renális ACEI excretio csökken ( kivétel a nem szerves sav fosinopril ) • orális antidiabetikumok: hypoglycaemia • antidepresszánsok: fokozott ACEI • emelkedett digoxin és Li-szintek
Az ACEI mellékhatásai • száraz köhögés ( „hivatalosan 2-5 %, valóban inkább 25-30 % ) • angioneurotikus oedema ( ritka ) • hyperkalaemia
Az ACEI fı ellenjavallatai • terhesség • kétoldali a. renalis stenosis • soliter vese a. renalisának stenosisa
Az ACEI hazai képviselıi • benazepril ( Lotensin ) • captopril ( Accomel, Capin, Captogamma, Captopril Pharmavit, Huma-Captopril, Tensiomin ) • cilazapril ( Inhibace ) • enalapril ( Acepril, Ednyt, Enap, Renitec ) • fosinopril ( Monopril ) • lisinopril ( Conpres, Lisdene, Lisopress ) • perindopril ( Coverex, Noliprex ) ) • quinapril ( Accupro ) • ramipril ( Hartil, Ramace, Ramitren, Tritace ) • spirapril ( Quadropril ) • trandolapril ( Gopten )
Az ATII érhatásai • Érszőkítés: ATII receptor aktiválása endothelin felszabadulás nı noradrenalin felszabadulás nı NO- aktivitás csökkenés • Gyulladás: szuperoxid anion termelése nı MCP-1, VCAM, TNF-α, IL6 képzıdés nı monocyta, makrofág aktiválás
Az ATII érhatásai II. • Remodelláció: simaizomsejt migráció, hypertrophia és replicatio, PDGF, bFGF, IGF-1, TGF-β expresszió nı, mátrix glikoprotein és metalloproteináz nı • Trombózis: PAI-1 szintézis nı TPA/PAI arány csökken vérlemezke adhézió és aggregáció nı
Az angiotenzin II AT1-receptor gátlók hazai képviselıi • • • • • •
candesartan ( Atacand ) eprosartan ( Teveten ) irbesartan ( Aprovel ) losartan ( Cozaar ) telmisartan ( Pritor, Micardis ) valsartan ( Diovan, Varexan )
Egy új osztály: renin gátlók
Szelektív alfa1-receptor gátlók • doxazosin ( Cardura, Doxazosin Hexal ) • prazosin (Huma-Prazin, Minipress ) • terazosin ( Hyron, Hytrin, Kornam, Setegis, Terazosin-IIP, Terstat ) • urapidil ( Ebrantil )
Az alfa1-receptor gátlók kedvezı hatásai • LDL koleszterin szint csökken • HDL koleszterin szint emelkedik • triglycerid szint csökken • inzulin érzékenység fokozódik
Az alfa1-receptor gátlók fıbb mellékhatásai • orthostaticus hypotonia ( „elsı dózis” jelenség ) • só- és vízretenció • palpitatio
Második vonalbeli szerek • centrálisan ható szerek • direkt értágítók • kálium csatorna aktiváló szerek
Centrálisan ható szerek
• centrális alfa2-receptor agonisták
• imidazolin I1-receptor agonisták
A centrális alfa2 agonisták hazai képviselıi • alfa-methyl DOPA ( Dopegyt ) • urapidil ( Ebrantil ); 5HT1a, és alfa1 antagonista • quanfacin ( Estulic )
Alfa-methyl DOPA • Prodrug, hatékony metabolitja az alfamethyl noradrenalin • felezési ideje 2 óra • bioavailability 26 % a jelentıs first pass metabolizmus miatt • dózisa 0.25 – 2.0 g / nap
Clonidin • • • •
felezési ideje 8 – 12 óra bioavailability 75 % dózisa 0.2 – 1 mg / nap per os Phaeochromocytoma diagnosztizálására használják ( clonidin szupressziós teszt ) • hirtelen megvonás esetén rebound effektus léphet fel!
A centrális alfa2-receptor agonisták mellékhatásai • • • • • •
szedáció libidócsökkenés szájszárazság só- és folyadék retentio orthostasis májkárosodás, láz ( alfa-methyl DOPA )
Az imidazolin I1-receptor agonisták hazai képviselıi • moxonidin ( Cynt, Physiotens ) • rilmenidin ( Hyperlex, Tenaxum )
Az imidazolin I1-receptor agonisták fı jellemzıi • szelektíven kötıdnek az agytörzsi ( és renális ) I1 receptorokhoz • gyenge alfa2-receptor agonista hatásuk is van • mellékhatásaik fıleg az alfa2-receptor agonista hatással vannak összefüggésben
Az arteriolák simaizomzatára ható szerek • cGMP szint emelık ( nitroprusszid-Na ) • kálium csatorna nyitók ( diazoxid, minoxidil ) • kálcium csatorna gátlók • ismeretlen mechanizmus ( hydralazin )
Dihydralazin ( Depressan ) • dózisa 25 – 50 mg / nap • metabolizmusa polimorfizmust mutat, acetilátor fenotípustól függı • mellékhatások: tachycardia, fejfájás, lassú acetilátoroknál RA, SLE-pozitivitás
Ajánlott kombinációk • • • • • • •
béta receptor gátló + diureticum béta receptor gátló + kálciumantagonista béta receptor gátló + alfa1 receptor gátló diureticum + ACE gátló diureticum + alfa1 receptor gátló kálcium antagonista + ACE gátló kácium antagonista + ARB
Fix gyógyszerkombinációk • BB+HCT (,Atenolol Comp, Blokium Duo, Concor 5 Plus, Viskaldix) • ACEI + Thiazid (Accuzide, Co-Renitec, Coverex Komb/indapamide!, Duopril, Ednyt HCT, Inhibace Plus Lotensin HCT, Noliprel Forte, Ramiwin HCT Renitec Plus ) • ACEI+CCB (Lisonorm; lisinopril+amlodipin, Tarka; trandolapril+verapamil, Triasyn; ramipril+felodipin) • ARB+HCT (Atacand Plus, Coaprovel, Diovan HCT, Hyzaar, Pritorplus, Micardis Plus ) • ARB+CCB (Exforge: valsartan+amlodipin) • CCB+BB ( Logimax; felodipin+metoprolol )
Figyelembe veendı fontos tényezı: rizikófaktor
Ajánlott célértékek • • • • • • •
Hypertonia <140/90 Hgmm Hypertonia és DM <130/80 Hgmm Diabeteses nephropathia <130/80 Hgmm Hypertensiv nephropathia <130/80 Hgmm Krónikus veseelégtelenség <130/80 Hgmm Dialízis kezelés <140/90 Hgmm Idıskori izolált systolés hypertonia <140/90 Hgmm
Teendık a hypertonia fokozatai szerint • I. fokozat (enyhe): RR 140-159/90-99 (ellenırzés 2 hónapon belül)
• II. fokozat (közepes): RR 160-179/100-109 (kivizsgálás,ellátás 1 hónapon belül )
• III. fokozat (súlyos): RR > 180/110 (kivizsgálás,ellátás 1 héten belül)
Teendı 1. fokozat esetén ( 140-159/90-99 ) • Rizikó nincs: életmódváltás majd gyógyszer sz.e. • 1-2 rizikó: életmódváltás majd gyógyszer • 3 vagy több rizikó: életmódváltás és gyógyszer • Társbetegség: azonnali gyógyszer plusz életmódváltás
Teendı 2. fokozat esetén ( 160-179/100-109 ) • Rizikó nincs: életmódváltás majd gyógyszer • 1-2 rizikó: életmódváltás majd gyógyszer • 3 vagy több rizikó: életmódváltás plusz gyógyszer • Társbetegség: azonnali gyógyszer plusz életmódváltás
Teendı 3. fokozat esetén ( >180/110 ) • Rizikó nincs: azonnali gyógyszer • 1-2 rizikó azonalli gyógyszer plusz életmódváltás • 3 vagy több rizikó: azonnali gyógyszer plusz életmódváltás • Társbetegség: azonnali gyógyszer plusz életmódváltás
A terhességi hypertonia kezelése • I. trimester: alfa-methyl DOPA dihydralazin szelektív béta-receptor gátló • II. trimester: u. azok és / vagy retard hatású kálcium-antagonista • III. trimester: a fentiek folytatása
Sürgısségi hypertonia ellátás ( RR > 210/120 Hgmm ) • nifedipin spray: 1-2 puff 30-60 percenként • captopril tbl szétrágva: 6.25-12.5 mg 30 percenként max. 3x • enalaprilat iv: 6 óránként 0.625-1.25 mg • esmolol iv: 50-300 µg/tskg/min • nitroprussid-Na infusio: 0.25-8 µg/min • phentolamin: 5-10mg iv, im ( phaeochromocytoma esetén )
Sürgısségi hypertonia ellátás II. • urapidil iv: 12.5-25 mg lassan majd infusióban 9 mg/óra sebességgel • verapamil iv: 5-10 mg/3 perc ( 5mg/ampulla ) • furosemid iv: 20-40 mg társuló bal kamra elégtelenség, oedema esetében
Endokrin hypertoniák • Conn syndr.: hypertoniások 0.05-2%-a th: spironolacton 100-200 mg/nap / opus kiegészítıen tartós hatású CCB és ACEI • Cushing syndr.: hypertoniások <1%-a th: thiazid+spironolacton, CCB, ACEI • phaeochromocytoma: hypertoniások 0.05-1%a th: phentolamin iv., esmolol iv. (akutan) phenoxybenzamin naponta 1x10mg, fokozatosan emelve, prazosin doxazosin, terazosin utána plusz BB, labetalol
Endokrin hypertoniák II. • renintermelı tumor: extrém ritka th: tumor eltávolítása, ACEI, AT2antagonista • hyperthyreosis: a betegek 25%-ban van hypertonia th: propranolol • hypothyreosis: a betegek akár 50%-ban van hypertonia th: dihydropyridin típusú CCB, alfa-gátlók
Endokrin hypertoniák III. • oestrogen indukálta hypertonia: a kezeltek 5%-ban th: thiazidok és spironolacton • hyperparathyreosis: <0.1% th: CCB/opus • acromegalia: a betegek 35%-ban társul hypertonia th: thiazid, CCB
Renovascularis hypertonia • gyakoriság: < 1% th: ACEI, CCB, BB, alfa-gátlók, I1agonisták, diuretikumok sebészi megoldások ( érplastica, nephrectomia )
A terápiarezisztens hypertonia • pseudorezisztens hypertonia (fehérköpeny hypertonia) • rossz compliance • secunder hypertonia • volumentúlterhelés (diéta, vesebetegség) • obesitas, élvezeti szerek • obstructiv alvási apnoe • gyógyszerinterakciók (NSAID, hormonok fıleg) • suboptimális terápia
Mit hoz(hat) a jövı? • • • •
(Fix) kombinációk elsı vonalban Prorenin receptor gátlók Endothelin receptor antagonisták Neutrális endopeptidáz gátlók ( pitvari natriuretikus peptid aktivitás tovább marad fenn ) • AT2-receptor agonisták(?) antagonisták(?) • Célzott gén targetek
Ajánlott irodalom • Farsang Csaba (szerk.): A hypertonia kézikönyve
• www.hypertension.hu
