Postavení metforminu v léãbû diabetu mellitu 2. typu

20 • 2• 2010

Postavení metforminu v léãbû diabetu mellitu 2. typu MUDr. Milan Flekač, Ph.D.

Přehledy-názory-diskuse

III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Flekač M. Postavení metforminu v léčbě diabetu mellitu 2. typu. Remedia 2010; 20: 108–113. Metformin, který je jako perorální antidiabetikum rutinně používán v léčbě diabetu mellitu 2. typu, je nejúčinnějším a přitom nejbezpečnějším lékem ze skupiny biguanidů. Hlavním mechanismem je pravděpodobně inhibice výdeje glukózy z jater, která se odehrává primárně v mitochondriích hepatocytů. Metformin snižuje glykemii u diabetiků 2. typu v monoterapii bez rizika hypoglykemie. Metformin je lékem první volby u všech pacientů s DM2 bez ohledu na body mass index a léčba má být zahájena v okamžiku stanovení diagnózy DM2. Výjimkou jsou pacienti s kontraindikací, případně nesnášenlivostí metforminu. Metformin je naprosto nezbytným prvkem terapie DM2, při dodržení kontraindikací je bezpečný a je první volbou v léčbě DM2 a v prevenci kardiovaskulárních komplikací diabetu. Klíčová slova: metformin – diabetes mellitus – léčebné využití – perorální antidiabetika – kardiovaskulární účinky.

Summary Flekac M. The role of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Remedia 2010; 20: 108–113. Metformin, an oral antidiabetic drug (OAD) and the strongest and at the same time the safest of biguanides, is routinely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). The main mechanism of action seems to be the inhibition of glucose release from the liver that takes place primarily in hepatocytic mitochondria. Metformin monotherapy lowers blood glucose in type 2 diabetic patients in the absence of the risk of hypoglycemia. Metformin is the first-line therapy of choice for all T2DM patients irrespective of BMI and should be instituted from the very moment of T2DM diagnosis. It is not suitable for use in patients with a contraindication or intolerance to metformin. It is an integral part of the treatment of T2DM. Metformin therapy is safe when contraindications are observed and is the first-line choice for the treatment of T2DM and prevention of cardiovascular complications of diabetes. Key words: metformin – diabetes mellitus – therapeutic option – oral antidiabetic drugs – cardiovascular effects.

Úvod Metformin je nejsilnûj‰ím a pfiitom nejbezpeãnûj‰ím perorálním antidiabetikem (PAD) ze skupiny biguanidÛ. V léãbû diabetu mellitu 2. typu (DM2) se v Evropû rutinnû pouÏívá jiÏ zhruba od poloviny osmdesát˘ch let, v USA pozdûji. Fenformin a buformin, léky ze skupiny biguanidÛ, které byly jeho pfiedchÛdci, byly staÏeny z trhu v sedmdesát˘ch letech (v âR pozdûji) pro záchyt stovek pfiípadÛ laktátové acidózy s témûfi 50% letalitou. Teprve klinické studie s metforminem z devadesát˘ch let minulého století plnû obnovily jeho v˘znamné postavení v léãbû DM2. Metformin (v pfiípravcích jako hydrochlorid) – dimethylbiguanid (obr. 1) – je v souãasné dobû jedin˘m pouÏívan˘m pfiedstavitelem této skupiny PAD, kter˘ je doporuãován v léãbû DM2 [1]. Obecnû jsou biguanidy deriváty guanidinu, látky z rostliny Galea officinalis, která se k léãbû diabetu pouÏívala uÏ ve stfiedovûku.

Mechanismus úãinku Mechanismus pÛsobení metforminu není zcela vyjasnûn. Hlavním mechanismem je pravdûpodobnû inhibice v˘deje glukózy z jater, která se odehrává primárnû v mitochondriích hepatocytÛ a zahrnuje aktivaci signálního enzymu AMP-aktivované proteinkinázy [2]. Tento enzym má pozitivní vliv na glukózov˘ a lipidov˘ metabolismus.

108

Suprimuje glukoneogenezi (resp. podporuje supresi navozenou inzulinem) a inhibuje glykogenol˘zu, pfiiãemÏ hlavním úãinkem je potlaãení glukoneogeneze. Zvy‰uje transport glukózy ve svalu, ãímÏ dále zvy‰uje její utilizaci (zvy‰uje aktivitu glukózov˘ch transportérÛ GLUT-4 a GLUT-1), coÏ je spojeno se zv˘‰ením aktivity glykogensyntázy a se zv˘‰en˘m ukládáním glykogenu. SniÏuje oxidaci voln˘ch mastn˘ch kyselin asi o 30 %, coÏ sniÏuje lipotoxické po‰kození β-bunûk pankreatu (obecnû tedy sniÏuje oxidaãní stres) a inzulinovou rezistenci [3]. SníÏené vstfiebávání glukózy pfii léãbû metforminem se vysvûtluje vy‰‰í koncentrací metforminu ve stûnû tenkého stfieva. Metformin nezvy‰uje hladinu laktátu v krvi, sniÏuje v˘znamnû koncentraci inzulinu. Metformin je nûkdy fiazen k PAD zvy‰ujícím inzulinovou senzitivitu, ale tento efekt nebyl v nûkter˘ch studiích prokázán. Mechanismus úãinku metforminu v dávkách vy‰‰ích neÏ 1 g je blízk˘ nové skupinû antidiabetik s inkretinov˘m efektem [4]. Názory na mechanismus tohoto pÛsobení v‰ak nejsou jednotné, t˘kají se ovlivnûní enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) ãi inkretinu glukagon-like peptid 1 (GLP-1). Existují dÛkazy o preventivním pÛsobení metforminu na smrt endoteliálních bunûk vystaven˘ch vysok˘m koncentracím glukózy. Metformin chrání endoteliální buÀky pfied po‰kozením oxidaãním stresem vyvo-

Postavení metforminu v léčbě diabetu mellitu 2. typu

lan˘m hyperglykemií tím, Ïe ovlivÀuje mitochondriální PTP (permeability transitor pore) – kanálky citlivé na oxidaãní stres, jejichÏ otevfiení znamená bunûãnou smrt [5]. Na lidsk˘ch endotelov˘ch buÀkách bylo prokázáno, Ïe metformin má „duální efekt“. Jednak inhibuje otevfiení kanálkÛ, jednak sníÏením hyperglykemie sniÏuje oxidativní stres. Bylo potvrzeno signifikantní sníÏení hyperglykemie vyvolané tvorbou voln˘ch kyslíkov˘ch radikálÛ v lidsk˘ch umbilikálních venózních endoteliálních buÀkách po pfiidání metforminu do rÛstového prostfiedí. Vliv metforminu na endoteliální funkce sledovala také dvojitû zaslepená a randomizovaná studie HOME (Hyperinsulinemia the Outcome of its Metabolic Effect), která trvala 16 t˘dnÛ s následn˘m sledováním nemocn˘ch po dobu 4 let. Soubor tvofiili diabetici 2. typu pfievádûní pro neuspokojivou kompenzaci diabetu na léãbu inzu-

Obr. 1 Strukturní vzorec metforminu.

20 • 2• 2010

linem, k nûmuÏ byl pfiidán buì metformin, nebo placebo.

Farmakokinetika a farmakodynamika

Léãebné vyuÏití Metformin sniÏuje glykemii u diabetikÛ 2. typu v monoterapii bez rizika hypoglykemie. ¤ada anal˘z, napfi. ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) potvrdila tento fakt [6]. Ve studii byl porovnáván úãinek glibenklamidu, metforminu a rosiglitazonu. Ze souãasn˘ch PAD je metformin nejroz‰ífienûj‰ím lékem jak v monoterapii, tak i v kombinaãní léãbû s dal‰ími PAD (glitazony, gliptiny, meglitinidy, deriváty sulfonylurey – DSU, akarbóza) a s inzulinem. Metformin sniÏuje zejména glykemii nalaãno (FPG – fasting plasma glucose), ménû glykemii po jídle (PPG – postprandial glucose). Pfiíãinou je sníÏení tvorby jaterní glukózy, pfiedev‰ím potlaãením glykogenol˘zy. Metaanal˘za prvních placebem kontrolovan˘ch studií s monoterapií metforminem ukázala

sníÏení glykemie o 2,6 mmol/l, hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c ) o 1,3 % (ve srovnání s deriváty sulfonylurey se neli‰í v úãinku na glykemii). Ve studiích s diabetiky s hor‰í kompenzací ãinil pokles HbA1c 1,5–2 % (ve studii UKPDS – United Kingdom Prospective Diabetes Study – klesl o 0,6 %) [7]. SníÏení glykemie závisí na dávce, jejíÏ v˘‰e se pohybuje v rozmezí 500–2000 mg, pfii dávce vy‰‰í neÏ 2000 mg je tento efekt jiÏ nev˘razn˘. U osob s diabetem mellitem 2. typu mÛÏe dojít pfii léãbû ke sníÏení hmotnosti (v prÛmûru o 1,2 kg oproti zv˘‰ení hmotnosti o 1,7 kg pfii terapii DSU), pfiinejmen‰ím je efekt hmotnostnû neutrální [8]. Obecnû lze fiíci, Ïe léãba metforminem pozitivnû ovlivÀuje kromû hyperglykemie i dal‰í rizikové vaskulární faktory (napfi. prokoagulaãní stav provázející DM2) [9]. Toto konstatování dokládají v˘sledky studií, napfi. UKPDS, kde metformin sníÏil mortalitu na kardiovaskulární onemocnûní u skupiny pacientÛ s DM2. V podskupinû obézních diabetikÛ sledovan˘ch ve studii UKPDS, ktefií byli léãeni metforminem, bylo zaznamenáno sníÏení rizika infarktu myokardu o 39 %, sníÏení v‰ech makrovaskulárních


Metformin je primárnû absorbován v tenkém stfievû, biologická dostupnost po poÏití nalaãno je asi 50 %, doba nástupu maximální koncentrace v krvi je rÛzná podle lékové formy (asi 1–2 hod. u rychle se uvolÀující formy a 6–7 hod. u retardované – XR – formy). Poloãas eliminace je pfii normální funkci ledvin asi 6 hodin. PrÛmûrná plazmatická koncentrace metforminu je 10-5 mol/l. Maximální koncentrace je asi o 20 % niÏ‰í pfii podávání stejn˘ch dávek metforminu XR, pfii stejn˘ch hodnotách plochy pod kfiivkou. Vazba na bílkoviny je minimální. Ustáleného stavu plazmatické koncentrace je dosaÏeno asi za 24–48 hodin. Asi 90 % absorbované látky je vylouãeno glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Distribuce metforminu je ve vût‰inû tkání podobná jako v periferní krvi. Vy‰‰í koncentrace je v játrech a ledvinách, nejvy‰‰í ve stfievní stûnû. Jídlo zpomaluje absorpci metforminu, u XR formy zvy‰uje absorpci o 50 %.

Lékové interakce Plazmatickou koncentraci metforminu zvy‰uje cimetidin (kompetice o stejné transportéry v tubulech ledvin), ménû zvy‰ují úãinek metforminu furosemid a nifedipin. Nejasná je otázka metabolizování metforminu, které je obecnû realizováno pÛsobením tkáÀov˘ch transportérÛ.

Obr. 2 Algoritmus léčby hyperglykemie u nemocných s diabetem 2. typu. Hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1c ) vycházejí ze studie DCCT; podle ADA/EASD [20] – Nathan, et al., 2008.


109


20 • 2• 2010

komplikací o 30 % a sníÏení celkové mortality o 36 %. Ve studii PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and Its Outcomes) mûli z léãby metforminem prospûch diabetici, ktefií podstoupili koronární angioplastiku. Riziko infarktu myokardu a úmrtí se sníÏilo. Úãinnost metforminu v prevenci DM2 dokládá studie DPP (Diabetes Prevention Program), kdy se bûhem tfií let sníÏilo riziko progrese do DM2 o 31 % pfii podávání metforminu 2krát dennû v dávce 850 mg [10]. Proto ADA (American Diabetes Association) doporuãuje zahájit léãbu i u pacientÛ s prediabetem*. Metformin sniÏuje koncentrace triglyceridÛ (spolu s poklesem jaterních VLDL) a LDL cholesterolu u osob, které mají hodnoty tûchto látek zv˘‰ené, zatímco koncentraci HDL cholesterolu mírnû zvy‰uje; v˘sledky pozorování jsou ov‰em nekonzistentní. PouÏití metforminu u diabetikÛ 1. typu není podle SPC (Summary of Product Characteristics) doporuãeno, i kdyÏ u nûkter˘ch v˘raznû inzulinorezistentních diabetikÛ 1. typu s vysok˘mi dávkami inzulinu mÛÏe b˘t pfiidání metforminu k intenzifikované léãbû inzulinem vhodné, jak dokládají v˘sledky nûkolika studií [11]. VyuÏití lze nalézt i v terapii syndromu polycystick˘ch ovarií, kdy mÛÏe obnovit menstruaci a fertilitu (vyvolání ovulace bylo ãastûj‰í neÏ pfii terapii klomifenem), ov‰em nesniÏuje vût‰inou v˘skyt akné a hirsutismu (pfii sníÏení koncentrace testosteronu a dehydroepiandrosteronu) [12]. Metformin podávan˘ diabetikÛm 2. typu sniÏuje zv˘‰ené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP), kter˘ ukazuje na pfiítomnost chronického zánûtlivého stavu. Otázkou, která je‰tû není zcela vyfie‰ena, je, jak˘m mechanismem vede tato léãba ke sníÏení CRP: zda jde o pfiímé ovlivnûní sekrece CRP, nebo o dÛsledek zlep‰ení inzulinové senzitivity (a tím sníÏení zánûtliv˘ch stimulÛ). Ve dvojitû zaslepené kontrolované studii Cartera, do níÏ byli zafiazeni ‰patnû kompenzovaní obézní diabetici 2. typu, bylo podávání metforminu provázeno statisticky v˘znamn˘m sníÏením hladin CRP, které nekorelovalo se zlep‰ením kompenzace diabetu. NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease – nealkoholická steatóza jater), která zahrnuje jaterní steatózu a závaÏnûj‰í steatohepatitidu s tendencí k progresi do jaterní cirhózy a je povaÏována za jaterní manifestaci metabolického syndromu, mÛÏe b˘t pfiíznivû ovlivnûna pouÏitím metforminu; i kdyÏ v˘sledky pozorování nejsou jednotné (v experimentu u zvífiat), podobn˘ úãinek je ovûfiován i v humánních studiích [13]. * Prediabetes zahrnuje hraniãní glykemie nalaãno (IFG – impaired fasting glucose) a poruchu glukózové tolerance (IGT – impaired glucose tolerance).

110

Tab. 1

MECHANISMY SNIÎOVÁNÍ KARDIOVASKULÁRNÍHO RIZIKA P¤I LÉâBù METFORMINEM

sniÏuje inzulinovou rezistenci a hyperinzulinemii (↓ HbA1c, ↓ FPG, ↓ krevní tlak, ↓ BMI, ↓ oxidaãní stres intracelulárnû) zlep‰uje dyslipidemie (↓ TG a volné mastné kyseliny, ↑ HDL cholesterol, ↑ velikost ãástic LDL cholesterolu) zlep‰uje markery endoteliální dysfunkce (↓ CRP, ↓ TNF-α, ↓ fibrinogen, ↓ mikroalbuminurie, ↑ adiponektin) zlep‰uje známky protrombogenního stavu (↓ PAI-1 a agregaci destiãek) HbA1c – glykovan˘ hemoglobin; FPG – fasting plasma glucose, glykemie nalaãno; BMI – body mass index; TG – triglyceridy; CRP – C-reaktivní protein; TNF-α – tumor necrosis factor α; PAI-1 – plasminogen activator inhibitor 1 podle [21] – Peru‰iãová, âe‰ka, et al., 2009

Tab. 2

P¤EHLED KONTRAINDIKACÍ LÉâBY METFORMINEM

renální insuficience (dle hodnot kreatininu: u muÏÛ > 133 µmol/l, u Ïen > 124 µmol/l (dle FDA) ‰okov˘ stav jakékoliv etiologie (kardiogenní, septick˘) srdeãní selhání (NYHA III, IV), akutní koronární syndromy, kritická konãetinová ischemie vy‰etfiení s podáním rentgen-kontrastních látek (doãasné pfieru‰ení) akutní a chronická acidóza jaterní onemocnûní s abnormálními parametry jaterních funkcí závaÏná akutní zánûtlivá onemocnûní generalizované nádorové onemocnûní alkoholismus hypersenzitivita na metformin

Indikace Metformin je lékem první volby u v‰ech pacientÛ s DM2 bez ohledu na body mass index (dfiíve preferenãnû u obézních diabetikÛ) a léãba má b˘t zahájena v okamÏiku stanovení diagnózy DM2. V˘jimkou jsou pacienti s kontraindikací, pfiípadnû s nesná‰enlivostí metforminu. Dnes se v léãbû diabetu 2. typu fiídíme doporuãeními âeské diabetologické spoleãnosti (âDS) vycházejícími z konsenzuálních doporuãení evropské a americké diabetologické spoleãnosti (ADA/EASD). První algoritmus byl publikován v srpnu 2006 [14], na základû metaanal˘zy nûkter˘ch studií s léãbou rosiglitazonem pak byla tato doporuãení v lednu 2008 upravena (obr. 2). Doporuãení z ledna 2009 reflektují diskusi o studiích ACCORD, ADVANCE a VADT [15]. Souãástí tûchto doporuãení je i tabulka s pfiehledem moÏností sniÏování glykemií s jejich v˘hodami a nev˘hodami vãetnû rozdûlení pouÏití antidiabetik a inzulinu do dvou skupin. První skupinu tvofií taková léãebná opatfiení, která jsou autory doporuãení oznaãována za léãbu legalizovanou. Ve druhé skupinû jsou uvedeny moÏnosti léãení DM2 pfiístupem, u nûhoÏ je „ménû potvrzena“ bezpeãnost léãby [15].


Terapie musí b˘t vedena podle individuálnû stanoven˘ch cílÛ. Podle v˘sledkÛ prospektivních studií (STENO II, DCCT/EDIC, Kumamoto) je zfiejmé, Ïe prospûch z normalizace glykemie se objeví aÏ s odstupem více let. Snaha o tûsnou kompenzaci diabetu má smysl tam, kde oãekávaná délka Ïivota pacienta odpovídá dobû, která je potfiebná, aby se projevil pfiínos intenzivní léãby (coÏ platí stejnû i pro intervenci dyslipidemie a krevního tlaku). Naopak pokud je pacient obecnû zatíÏen vysok˘m rizikem jak˘chkoliv komplikací, které omezují délku Ïivota, je vhodné stanovit individuální cíle léãby. Hlavním ukazatelem kompenzace diabetu a dÛleÏit˘m parametrem ve vztahu k úpravû antidiabetické léãby je hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1c ) a postprandiální glykemie. Pfii dosaÏení hladiny HbA1c < 5 % je dostaãující kontrolovat jeho hodnotu pravidelnû po 3 mûsících. V ostatních pfiípadech je nutné zintenzivnit terapii kombinací s jin˘mi PAD nebo s inzulinem. V˘hodou metforminu z klinického terapeutického hlediska je moÏnost kombinovat jeho podávání se v‰emi dal‰ími PAD i s inzulinem. V tomto pfiípadû lékafi zvaÏuje dal‰í hlediska. Pfied aplikací metforminu je nutné peãlivû vy‰etfiit renální funkce, zejména u star‰ích pacientÛ. Pfii zahájení

20 • 2• 2010


Graf 1 Srovnání vlivu jednotlivých perorálních antidiabetik nebo jejich kombinací na klinické a laboratorní parametry sledované u pacientů s DM2; podle [22] – Bolen, et al., 2007. glib – glibenklamid; DSU – deriváty sulfonylurey; TZD – thiazolidindiony; met – metformin; repag – repaglinid; rosi – rosiglitazon; pio – pioglitazon; RCTs – randomizované klinické studie; CI – konfidenční interval; HbA1c – glykovaný hemoglobin


111


20 • 2• 2010

monoterapie metforminem (souãasnû se zavedením reÏimov˘ch opatfiení) je podle standardÛ âeské diabetologické spoleãnosti doporuãeno podávat metformin u pacientÛ s DM2 v nejniÏ‰í dávce, tj. 500 mg jednou aÏ dvakrát dennû, s postupnou titrací do udrÏovací dávky pfiedstavované obvykle 2 g dennû, s maximální doporuãovanou dávkou 3 g dennû (v tomto pfiípadû je metformin podáván tfiikrát dennû 1 g). Metformin ve formû XR má v˘hodu jednoho podání dennû, léãba je lépe sná‰ena, lék je obvykle podáván veãer.

Riziko kardiovaskulárních onemocnûní Metformin je jediné PAD, o kterém byly publikovány pfiesvûdãivé dÛkazy potvrzující sníÏení kardiovaskulárního rizika u pacientÛ s DM2. Pravdûpodobné mechanismy protektivního vlivu na kardiovaskulární systém jsou uvedeny v tab. 1. Na rozdíl od DSU a inzulinu je vazoprotektivní efekt metforminu nezávisl˘ na jeho hypoglykemizujícím úãinku [16]. Vût‰inu publikovan˘ch dat o pfiednosti metforminu v porovnání s ostatními PAD komplexnû shrnula publikovaná práce autorÛ z univerzitního v˘zkumného centra v americkém Memphisu. NejniÏ‰í celková mortalita mezi diabetiky 2. typu byla zaznamenána u tûch nemocn˘ch, v jejichÏ léãebné kombinaci byl zastoupen metformin, oproti tûm, ktefií dostávali reÏim bez metforminu (byla hodnocena kombinace se statiny, ACEI, sartany a v˘sledky byly adjustovány k vûku, pohlaví, rase, glykovanému hemoglobinu nebo k soubûÏnému uÏívání inzulinu) [17].

NeÏádoucí úãinky a kontraindikace Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky provázejícími léãbu metforminem jsou gastrointestinální obtíÏe. U tfietiny pacientÛ se vyskytnou pfiechodnû na poãátku léãby v rÛzné intenzitû. Pacienty obtûÏuje nejãastûji prÛjem, fiíhání, horní dyspeptick˘ syndrom, kovová pachuÈ v ústech. ObtíÏe jsou závislé na velikosti dávky. Prevencí mÛÏe b˘t postupná titrace dávky a uÏívání léku spoleãnû s jídlem. Pfii manifestaci projevy vût‰inou odezní po sníÏení dávky. Nûkdy je ale nutná náhrada lékem z jiné skupiny PAD. Osvûdãuje se nízká dávka metforminu, 500 mg, podaná s jídlem veãer (forma XR). Asi 5–10 % pacientÛ netoleruje plnou terapeutickou dávku, která pfiedstavuje pfiibliÏnû 2 g metforminu dennû. I kdyÏ je popsán vliv metforminu na sníÏení absorpce vitaminu B12 a kyseliny listové, je v˘skyt megaloblastové makrocytární anémie raritní (v pfiípadech poruch nutrice). TûÏká hypoglykemie mÛÏe b˘t dÛsledkem kombinované terapie, pfiedev‰ím s DSU a inzulinem (metformin zvy‰uje hypoglykemizující efekt). NejzávaÏnûj-

112

‰ím, ale vzácn˘m neÏádoucím úãinkem je laktátová acidóza. Nejsou-li pfiítomny kontraindikace pro podání metforminu (tab. 2), vyskytuje se laktátová acidóza pfii léãbû metforminem ojedinûle. Prospektivní komparativní studie nebo observaãní kohortové studie nepfiinesly dÛkaz, Ïe je terapie metforminem spojena se zv˘‰en˘m rizikem laktátové acidózy ve srovnání s jin˘mi PAD, je-li léãba vedena správnû a se zfietelem ke kontraindikacím podání. V pfiípadech, kde byl metformin shledán pfiíãinou laktátové acidózy u pacientÛ s DM2, ‰lo o nemocné s hypoxemií, hypoperfuzí a renální insuficiencí, ãasto hospitalizované, kdy nebyly respektovány kontraindikace (srdeãní selhání, respiraãní selhání, akutní infekce, chirurgické v˘kony). Souãasné doporuãení amerického úfiadu FDA (Food and Drug Administration) zní nepodávat metformin muÏÛm s hladinou kreatininu > 133 µmol/l a Ïenám s hladinou kreatininu > 120 µmol/l (hodnocení stavu renálních funkcí pouze podle hladiny kreatininu je ale nepfiesné, mj. závislé na mnoÏství svalové hmoty a vûku). U diabetikÛ se i pfii minimálním sníÏení renálních funkcí vyskytuje ãastûji neÏ u nediabetické populace kontrastní nefropatie i pfii pouÏití malého mnoÏství kontrastní látky. Proto je nutné i pfii normálních renálních funkcích léãbu metforminem pfieru‰it den pfied diagnostick˘m v˘konem, po vy‰etfiení zkontrolovat funkce ledvin a metformin podat aÏ po 48 hodinách. Pfii zhor‰ení kompenzace diabetu se pfiechodnû pouÏije inzulin. U pacientÛ s chronick˘m srdeãním selháním se obecnû doporuãuje metformin nepodávat ve stadiu NYHA III a NYHA IV pro riziko laktátové acidózy. Riziková skupina pro vznik laktátové acidózy zahrnuje i pacienty s akutní ãi chronickou acidózou jiné etiologie, s onemocnûním jater, pacienty s AIDS léãené antivirotiky, a dále nemocné vystavené tûÏké fyzické zátûÏi a nemocné s abúzem alkoholu [18].

Kombinace s vybran˘mi PAD Jak jiÏ bylo uvedeno v˘‰e, pokud není dosaÏeno v monoterapii metforminem ani po titraci dávky cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu, je dal‰ím krokem kombinovaná léãba. Vzájemná srovnání vlivu na klinické a laboratorní parametry mezi skupinami PAD (jejich kombinacemi) znázorÀuje graf 1. Nûkteré kombinace metforminu existují jako fixní v jedné tabletû (s rosiglitazonem, pioglitazonem, sitagliptinem, vildagliptinem, glibenklamidem). V˘hoda kombinace s DSU spoãívá v komplexním úãinku – metformin sniÏuje zejména glykemie nalaãno, zatímco glibenklamid sniÏuje zejména postprandiální glykemie. DM2 je charakterizován pfiítomností obou základních poruch – inzulinové rezistence a sekrece inzulinu, kombinace metforminu


s DSU tedy upravuje obû poruchy. V kombinaci s metforminem se doporuãuje zejména gliklazid nebo glimepirid v nejniÏ‰í dávce a pfii nedostateãné kompenzaci po nûkolika t˘dnech je moÏno jeho podávání zv˘‰it na prÛmûrnou dávku. Pfii chronické monoterapii se nedoporuãuje pfiekraãovat stfiední dávky perorálního antidiabetika skupiny DSU. Pfii glykemiích s hodnotami vy‰‰ími neÏ 15 mmol/l nelze oãekávat v˘znamnûj‰í efekt skupiny DSU. Meglitinidy lze alternativnû pouÏít místo DSU v kombinaci s metforminem u pacientÛ se zachovalou sekrecí inzulinu a s v˘razn˘m vzestupem PPG. VyuÏívá se u nich krátké prandiální stimulace sekrece inzulinu místo del‰ího efektu DSU. Pfii kombinaci metforminu s glitazonem je úãinek obou látek aditivní, zlep‰ující inzulinovou senzitivitu, ale odli‰n˘m mechanismem – metformin je inzulin ‰etfiící lék a glitazon je inzulinov˘ senzitizér. Farmakokinetické charakteristiky jsou stejné jako pfii pouÏití obou látek samostatnû. Metformin sniÏuje glykemii pfiedev‰ím prostfiednictvím sníÏení tvorby jaterní glukózy, zatímco glitazony stimulují receptory PPAR-γ a zlep‰ují periferní vychytávání a utilizaci glukózy. Pfii samostatném uÏití se hypoglykemie nevyskytuje, pfii souãasném uÏití se ojedinûle mÛÏe vyskytnout. U pacientÛ s touto kombinovanou léãbou musejí b˘t souãasnû respektovány kontraindikace léãby glitazony (srdeãní selhání, edémové stavy, tûhotenství) a v prÛbûhu léãby je tfieba kontrolovat klinick˘ stav pacienta se zfietelem na retenci tekutin vãetnû známek obûhového selhávání. Léky s inkretinov˘m pÛsobením zahrnující jednak analoga GLP-1, jednak gliptiny (inhibitory dipeptidyl peptidázy 4) se pouÏívají v kombinaãní terapii s metforminem, pokud není dosaÏeno cílové hodnoty dlouhodobé kompenzace [19]. Podmínkou jejich úãinného pÛsobení je zachovalá sekrece inzulinu, kterou stimulují v pfiítomnosti glukózy. V pfiípadû, Ïe léãba kombinací PAD nevede k dosaÏení alespoÀ uspokojivé dlouhodobé kompenzace nebo je kontraindikována, je tfieba zahájit léãbu inzulinem.

Závûr Metformin je naprosto nezbytn˘m prvkem terapie DM2. Pfii respektování v‰ech kontraindikací je bezpeãn˘m lékem, první volbou v léãbû DM2 a v prevenci kardiovaskulárních komplikací diabetu. Existuje dostateãn˘ poãet dÛkazÛ, Ïe vazoprotektivní pÛsobení metforminu je nezávislé na hypoglykemizujícím úãinku (na rozdíl od DSU a inzulinu). Metformin pÛsobí komplexnû, ovlivÀuje fiadu rizikov˘ch faktorÛ a celkovû vykazuje antiaterogenní úãinky. Nejen v léãbû hyperglykemie je doporuãována vãasná kombinace farmak s rÛzn˘mi mechanismy úãinku, které v˘sledn˘ efekt zesilují.

20 • 2• 2010

Literatura [1] Bosi E. Metformin–the gold standard in type 2 diabetes: what does the evidence tell us? Diabetes Obes Metab 2009; 11 (Suppl. 2): 3–8.

[9] Grant PJ. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab 2003; 29 (4 Pt 2): 6S44–6S52.

[16] Bailey CJ. Metformin: effects on micro- and macrovascular complications in type 2 diabetes. Cardiovasc Drugs Ther 2008; 22: 215–224.

[2] Wong AK, Howie J, Petrie JR, Lang CC. AMP-activated protein kinase pathway: a potential therapeutic target in cardiometabolic disease. Clin Sci (Lond) 2009; 116: 607–620.

[10] Slama G. The potential of metformin for diabetes prevention. Diabetes Metab 2003; 29: 6S104–6S111.

[17] Gosmanova EO, Canada RB, Mangold TA, et al. Effect of metformin-containing antidiabetic regimens on all-cause mortality in veterans with type 2 diabetes mellitus. Am J Med Sci 2008; 336: 241–247.

[4] Cuthbertson J, Patterson S, O'Harte FP, Bell PM. Investigation of the effect of oral metformin on dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) activity in type 2 diabetes. Diabet Med 2009; 26: 649–654. [5] Detaille D, Guigas B, Chauvin C, et al. Metformin prevents high-glucose-induced endothelial cell death through a mitochondrial permeability transition-dependent process. Diabetes 2005; 54: 2179–2187. [6] Viberti G, Kahn SE, Greene DA, et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1737–1743. [7] Genuth S. The UKPDS and its global impact. Diabet Med 2008; 25 (Suppl. 2): 57–62. [8] Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, et al. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005; (3): CD002966.

[11] Abdelghaffar S, Attia AM. Metformin added to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus in adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2009; (1): CD006691. [12] Palomba S, Falbo A, Russo T, et al. Role of metformin in patients with polycystic ovary syndrome: the state of the art. Minerva Ginecol 2008; 60: 77–82. [13] Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: Selected practical issues in their evaluation and management. Hepatology 2009; 49: 306–317. [14] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49: 1711–1721. [15] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009; 52: 17–30.

[18] Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006; (1): CD002967. [19] Salvatore T, Carbonara O, Cozzolino D, et al. Progress in the oral treatment of type 2 diabetes: update on DPP-IV inhibitors. Curr Diabetes Rev 2009; 5: 92–101. [20] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 173–175.


[3] Shah S, Iqbal M, Karam J, et al. Oxidative stress, glucose metabolism, and the prevention of type 2 diabetes: pathophysiological insights. Antioxid Redox Signal 2007; 9: 911–929.

[21] Peru‰iãová J, âe‰ka R, et al. Kardiabetes. Kardiovaskulární choroby a diabetes mellitus. Facta Medica, 2009. [22] Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007; 147: 386–399.


113

Postavení metforminu v léãbû diabetu mellitu 2. typu

Recommend Documents