Agonisté receptoru pro glukagon-like peptid-1 a jejich zafiazení do algoritmu léãby diabetu mellitu 2. typu

REMEDIA_1_12_vnitrek_ok

3/26/12

12:07 AM

Stránka 42

22 • 1 • 2012

Agonisté receptoru pro glukagon-like peptid-1 a jejich zafiazení do algoritmu léãby diabetu mellitu 2. typu Přehledy-názory-diskuse

MUDr. Eva Račická Privátní diabetologická ambulance, Ostrava

Souhrn Račická E. Agonisté receptoru pro glukagon-like peptid-1 a jejich zařazení do algoritmu léčby diabetu mellitu 2. typu. Remedia 2012; 22: 42–48. Nové poznatky o etiopatogenezi diabetu mellitu 2. typu (DM2T) ovlivnily strategii a taktiku léčby tohoto onemocnění. V nedávné době se rozšířila léčba DM2T o novou skupinu antidiabetik – inkretiny. K jejich uplatnění přispěl rozvoj poznání mechanismu účinku inkretinového hormonu glukagon-like peptidu-1 (GLP-1) na homeostázu glukózy. Článek se podrobněji zabývá účinkem GLP-1 a využitím agonistů receptoru pro glukagon-like peptid-1 (GLP-1R), kam řadíme analoga GLP-1 (do klinické praxe uvedený liraglutid) a látky založené na exendinu-4 (do klinické praxe uvedený exenatid a exenatid LAR). Účinek těchto léků na kompenzaci DM2T je popsán na základě výsledků kontrolovaných klinických studií u diabetiků 2. typu. Dosavadní výsledky léčby agonisty GLP-1R prokázaly vedle zlepšení kompenzace DM2T i korekci dalších metabolických odchylek u diabetiků 2. typu. Data dosud získaná z těchto studií zatím vedou k předpokladu i jistého dlouhodobého příznivého efektu na kardiovaskulární morbiditu či mortalitu. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu – glukagon-like peptid-1 – inkretinový efekt – agonisté receptoru pro glukagon-like peptid-1 – exenatid – liraglutid.

Summary Racicka E. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and their inclusion in the algorithm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Remedia 2012; 22: 42–48. New knowledge of the etiopathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM) has influenced the therapeutic strategies for this disease. Recently, the range of therapeutic options for the management of T2DM has been extended with the addition of a new class of antidiabetic agents – incretin mimetics and enhancers. A better understanding of the mechanism of action of the incretin hormone glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glucose homeostasis provided clues to its potential for therapy. The article features the effects of GLP-1 and the use of glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists such as GLP-1 analogues (liraglutide that has been introduced into clinical practice) and exendin-4 derivatives (exenatide and exenatide long acting release, LAR, that have been introduced into clinical practice). These drugs proved effective in T2DM control in clinical trials. The treatment with these GLP-1R agonists results not only in an improved T2DM control but also reduces other metabolic abnormalities in T2DM patients. The available clinical trial data also suggest a long-term positive effect on cardiovascular morbidity and mortality. Key words: type 2 diabetes mellitus – glucagon-like peptide-1 – incretin effect – glucagon-like peptide-1 receptor agonists – exenatide – liraglutide.

Úvod Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je komplexní a progresivní onemocnûní, které je nyní dle odhadu diagnostikováno asi u 257 milionÛ lidí na celém svûtû [1]. Dlouhá léta se v literatufie uvádí, Ïe patogeneze DM2T je duální, tedy Ïe ke vzniku nemoci je nutná souãasná pfiítomnost periferní a centrální inzulinové rezistence a poruchy sekrece inzulinu, jeÏ není schopna kompenzovat jeho zv˘‰enou potfiebu a sníÏené pÛsobení v dÛsledku inzulinové rezistence. V souãasné dobû víme, Ïe patofyziologické poruchy, které vedou ke vzniku DM2T, jsou komplexnûj‰í. V posledních letech, po objevení a potvrzení existence inkretinov˘ch hormonÛ a jejich inkretinového efektu, se vûdeck˘ v˘zkum soustfiedil na dal‰í poruchy endokrinní sekrece pankreatu u diabetikÛ 2. typu. Tyto poruchy zahrnují zv˘‰enou sekreci glukagonu A-buÀkami Langerhansov˘ch ostrÛv-

42

kÛ pankreatu, která se podílí na vzniku nadmûrné produkce glukózy v játrech, a dále nedostateãnou stimulaci sekrece inzulinu B-buÀkami stfievními hormony – inkretiny [2]. Farmaceutick˘ v˘zkum se zamûfiil na moÏnost terapeutického vyuÏití úãinku inkretinov˘ch hormonÛ v léãbû DM2T. V˘sledkem je zavedení nové skupiny lékÛ – agonistÛ GLP-1R, pÛsobících na sníÏení glykemie obdobnû jako pfiirozen˘ lidsk˘ inkretinov˘ hormon GLP-1. Dosavadní v˘sledky prokazují, Ïe je vhodné tyto nové léky kombinovat s dal‰ími dosud pouÏívan˘mi léãebn˘mi pfiístupy a dosáhnout tak lep‰í kompenzace diabetu. Obecnû v léãbû DM2T platí, Ïe u novû diagnostikovaného diabetika bez pfiítomnosti komplikací by léãba mûla b˘t intenzivní, s cílem dosáhnout cílov˘ch hodnot kompenzace [3], a mûla by b˘t preferována terapie léky, které nezvy‰ují hmotnost a nezpÛsobují hypoglykemii.

Agonisté GLP-1R pfiedstavují novou tfiídu antidiabetik, jeÏ mohou sv˘mi vlastnostmi umoÏnit dosaÏení efektivní terapeutické intervence u pacientÛ s DM2T.

Inkretiny Znalosti úãinku pÛsobkÛ uvolÀovan˘ch z bunûk stfievní sliznice v reakci na stimulaci potravou jsou staré více neÏ sto let. Pro tyto látky byl pouÏíván pojem inkretiny a k jejich zásadnímu poznání pfiispûlo aÏ zavedení laboratorního stanovování hladiny inzulinu radioimunoanal˘zou v 70. letech minulého století. Teorie inkretinov˘ch hormonÛ pak byla potvrzena srovnáním hladiny inzulinu po podání glukózy perorálnû a intravenóznû. Tato mûfiení prokázala, Ïe zv˘‰ení hladiny inzulinu po perorálním podání glukózy je v˘raznû vy‰‰í neÏ pfii podání intravenózním, a tento jev byl nazván inkretinov˘ efekt (graf 1). Dnes se pfiedpokládá, Ïe se tento efekt podílí na celkové inzulinové sekreãní odpovûdi asi 60–70 % [4].

Agonisté receptoru pro glukagon-like peptid-1 a jejich zařazení do algoritmu léčby diabetu mellitu 2. typu


3/26/12

12:07 AM

Stránka 43

22 • 1 • 2012

V léãbû DM2T je vyuÏíván GLP-1, kter˘ je secernován enteroendokrinními L-buÀkami v distálním ileu a v proximální ãásti colon. GLP-1 pÛsobí pfies specifick˘ receptor GLP-1R. Tento receptor je exprimován v fiadû tkání, vãetnû B-bunûk a A-bunûk pankreatu, v mozku, v ledvinách, v srdci, v gastrointestinálním traktu vãetnû parietálních bunûk Ïaludku a také v buÀkách cévní stûny. Po stimulaci potravou se hladina GLP-1 zvy‰uje na 2–3násobek bazální hladiny, po jeho navázání na GLP-1R na B-buÀkách se zv˘‰í glukózodependentní sekrece inzulinu a prostfiednictvím vazby

na GLP-1R na A-buÀkách dojde ke sníÏení glukagonové sekrece. Zde je nutno zdÛraznit, Ïe vliv na tyto endokrinní buÀky pankreatu je závisl˘ na hladinû glukózy, takÏe je minimalizováno riziko hypoglykemie, je-li tento efekt GLP-1 pouÏit v léãbû hyperglykemie u DM2T. V experimentech na zvífiatech zvy‰uje GLP-1 transkripci a expresi inzulinového genu, stimuluje proliferaci B-bunûk pankreatu a inhibuje jejich apoptózu, dále dochází ke zv˘‰ení proliferace B-bunûk a zv˘‰ení obsahu inzulinu v Langerhansov˘ch ostrÛvcích pankreatu. Zda je tento

Přehledy-názory-diskuse

Obecnû se za inkretiny, hormony produkované stfievem a fyziologicky stimulující inzulinovou sekreci, uznávají glukózodependentní inzulinotropní polypeptid (GIP), objeven˘ v roce 1969, a glukagon-like peptid-1 (GLP-1), kter˘ byl popsán v roce 1978. Koncepce inkretinové léãby DM2T vychází z poznatku, Ïe se inkretiny spolupodílí na patofyziologii diabetu. PoÏití stravy nevede u diabetikÛ 2. typu k dostateãnému vyplavení GLP-1, takÏe stimulace sekrece inzulinu a suprese glukagonu je u nich nedostateãná (graf 2).

Graf 1 Inkretinový efekt – rozdíl v sekreci inzulinu jako odpověď na glukózu podanou per os oproti intravenóznímu podání glukózy – měřeno hladinou C-peptidu; podle [4] – Nauck, et al., 1986.

Graf 2 Inkretinový efekt u diabetiků: srovnání plazmatické hladiny inzulinu po intravenózním a po perorálním podání glukózy u zdravých osob a u pacientů s diabetem 2. typu; podle [4] – Nauck, et al., 1986.


43


3/26/12

12:07 AM

Stránka 44


22 • 1 • 2012

úãinek pfiítomen u lidí, zatím není zcela jasné [5]. GLP-1 ovlivÀuje postprandiální hyperglykemii i tím, Ïe sniÏuje sekreci Ïaludeãní kyseliny a pankreatick˘ch trávicích enzymÛ, zpomaluje evakuaci Ïaludku a sniÏuje tak pfiíjem potravy [5]. GLP-1 má úãinky také v CNS – jeho podání sniÏuje pocit hladu a sniÏuje pfiíjem potravy i tekutin, coÏ vede k poklesu tûlesné hmotnosti [6]. Data získaná hlavnû z experimentálních studií se zvífiaty vypovídají o tom, Ïe GLP-1 má téÏ kardioprotektivní efekt – jeho podávání vede ke zmen‰ení velikosti infarktového loÏiska a u dilataãní kardiomyopatie ke zlep‰ení funkce levé komory srdeãní [7]. GLP-1 má po uvolnûní do cirkulace velmi krátk˘ biologick˘ poloãas eliminace (obvykle krat‰í neÏ 2 minuty), coÏ zpÛsobuje rychlá inaktivace serinovou peptidázou dipeptidylpeptidázou-4 (DPP-4). V˘sledkem v˘zkumÛ orientovan˘ch na vyuÏití tohoto hormonu v léãbû pak bylo objevení dvou nov˘ch léãebn˘ch pfiístupÛ vyuÏívajících inkretinového efektu. Prvním pfiístupem je farmakologická inhibice DPP-4 pomocí inhibitorÛ tohoto enzymu, které jsou souhrnnû nazvány gliptiny. Inhibitory DPP-4 prodluÏují poloãas endogenního GLP-1 a vedou ke zv˘‰ení hladiny endogennû produkovaného GLP-1 [8]. Druhou moÏnost pfiedstavuje podání tzv. agonistÛ receptoru pro GLP-1, coÏ jsou látky, které se váÏí na GLP-1R a zároveÀ jsou rezistentní vÛãi úãinkÛm DPP-4 [9]. Jedná se o dvû strukturální skupiny lékÛ: 1. látky zaloÏené na exendinu-4, kter˘ má ãásteãnou podobnost s endogenním GLP-1; 2. látky, které mají strukturu bliÏ‰í endogennímu humánnímu GLP-1, tedy analoga GLP-1. Podáním agonistÛ GLP-1R lze dosáhnout plné restituce antidiabetického úãinku GLP-1. Tyto látky jsou peptidy a je nutno je podávat v subkutánní injekci. V klinické praxi jsou v âeské republice dostupné dvû léãivé látky: exenatid a liraglutid. Trendem je v˘voj nov˘ch látek s dlouhodobûj‰ím úãinkem a s ménû ãastou frekvencí aplikace (napfiíklad 1krát t˘dnû).

afinitu ke GLP-1R neÏ endogenní GLP-1. Po vazbû na lidsk˘ GLP-1R pÛsobí aktivaci stejn˘ch signálních kaskád jako endogenní GLP-1 a rovnûÏ klinické úãinky exenatidu jsou prakticky shodné s GLP-1. Je podáván subkutánnû 2krát dennû [5]. Hlavní účinky exenatidu Po subkutánním podání dochází ke zv˘‰ení sekrece inzulinu z B-bunûk pankreatu. Sekrece je závislá na glykemii – k sekreci tedy nedochází pfii normálních nebo niÏ‰ích hodnotách glykemie. Exenatid také sniÏuje neadekvátnû zv˘‰enou sekreci glukagonu a zpomaluje vyprazdÀování Ïaludeãního obsahu. Pfii dlouhodobém podávání dochází ke sníÏení pfiíjmu potravy, coÏ je zpÛsobeno zv˘‰en˘m pocitem sytosti, a dojde k poklesu hmotnosti nemocného [10]. Klinické studie s exenatidem Podávání exenatidu bylo hodnoceno v kontrolovan˘ch klinick˘ch studiích u pacientÛ ve v‰ech stadiích DM2T, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, s deriváty sulfonylurey, s glitazony i v kombinaci s inzulinem. Ve studii trvající 24 t˘dnÛ vedla monoterapie exenatidem v dávce 5 µg dvakrát dennû k signifikantnímu poklesu koncentrace HbA1c o 0,7 % a u skupiny léãené dávkou 10 µg dvakrát dennû o 0,9 %, ve srovnání s poklesem o 0,2 % ve skupinû s placebem. V obou skupinách dosáhlo témûfi 50 % (46 %, resp. 48 %) pacientÛ hodnoty HbA1c < 5,3 % (IFCC). Toto zlep‰ení bylo spojeno téÏ s v˘znamn˘m poklesem hmotnosti u obou skupin léãen˘ch exenatidem: o 2,8 kg, respektive o 3,1 kg [11]. Ve tfiech randomizovan˘ch, placebem kontrolovan˘ch studiích fáze III (AC2993: Diabetes Management for Improvement

Glucose Outcomes – AMIGO I–III) byl exenatid testován po dobu 30 t˘dnÛ u pacientÛ nedostateãnû kompenzovan˘ch maximálními dávkami metforminu nebo deriváty sulfonylurey v monoterapii nebo kombinací metforminu a derivátu sulfonylurey [12–14]. Exenatid vedl k signifikantnímu poklesu HbA1c o 0,40–0,86 % a k redukci hmotnosti o 1,6–2,8 kg (graf 3). Po ukonãení fáze III se pak nûktefií pacienti dále úãastnili otevfieného sledování, které bylo uzavfieno po 3 letech a mûlo odpovûdût na otázku, zda pozitivní úãinky exenatidu pfietrvávají dlouhodobû. Tato otevfiená studie [15] potvrdila, Ïe u 217 pacientÛ, ktefií byli léãeni metforminem, deriváty sulfonylurey nebo jejich kombinací a kter˘m byl exenatid podáván 2krát dennû v dávce 10 µg po dobu 3 let, do‰lo k prÛmûrnému sníÏení HbA1c o 1,0 %; toto sníÏení HbA1c bylo zachováno po dobu 3letého sledování a byl zaznamenán pokles hmotnosti o 5,3 kg. Do‰lo také ke zlep‰ení indexu HOMA-B (index hodnotící funkci B-bunûk), ke sníÏení krevního tlaku, k poklesu hladiny alanin aminotransferázy a ke sníÏení hladin lipidÛ. Exenatid (v dávce 10 µg 2krát dennû) pfiidan˘ ke glitazonu v monoterapii nebo ke kombinaci glitazonu s metforminem vedl v klinické studii, jíÏ se úãastnilo 233 diabetikÛ 2. typu, po 16 t˘dnech podávání ke sníÏení HbA1c o 0,98 % ve srovnání s placebem a ke sníÏení tûlesné hmotnosti o 1,5 kg [16]. Léãba exenatidem byla také srovnávána s terapií dlouhodobû pÛsobícím inzulinem u pacientÛ s DM2T s neuspokojivou kompenzací pfii podávání kombinace metforminu a derivátu sulfonylurey v maximálních dávkách. Ve 26t˘denní studii bylo 551 pacientÛ randomizováno k léãbû exenatidem v dávce 10 µg dvakrát dennû nebo

Exenatid Prvním agonistou GLP-1R schválen˘m k uÏívání v klinické praxi byl v roce 2005 exenatid. Je to syntetická forma v pfiírodû se vyskytujícího peptidu exendinu-4, kter˘ byl objeven ve slinách je‰tûrky korovce jedovatého (Heloderma suspectum). Je sloÏen z 39 aminokyselin a má z 53 % shodnou sekvenci aminokyselin s lidsk˘m GLP-1. To zpÛsobuje, Ïe je rezistentní k degradaci DPP-4. Jeho poloãas je 2,4 hodiny. Exendin-4 má navíc 1000krát silnûj‰í

44

Graf 3 Studie AMIGO: snížení hladiny HbA1c po 30 týdnech léčby exenatidem; podle [12–14] – DeFronzo, et al., 2005, Buse, et al., 2004, Kendall, et al., 2005. MET – metformin; SU – derivát sulfonylurey


REMEDIA_1_2012_vnitrek_ostre

3/26/12

1:28 AM

Stránka 45

22 • 1 • 2012

Tab. 1

SOUHRNN¯ DESIGN STUDIÍ LEAD LEAD-3

LEAD-2

LEAD-1

LEAD-4

LEAD-5

LEAD-6

popis

úãinek liraglutidu v monoterapii

úãinek liraglutidu v kombinaci s metforminem

úãinek liraglutidu v kombinaci s glimepiridem

úãinek liraglutidu v kombinaci s metforminem a rosiglitazonem

úãinek liraglutidu v kombinaci s metforminem a glimepiridem

úãinek liraglutidu v kombinaci s metforminem a glimepiridem nebo s obûma

lira monoterapie

lira + met

lira + SU

lira + met + glitazon

lira + met + SU

lira + met ± SU

komparátor

glimepirid

glimepirid/ placebo

rosiglitazon/ placebo

placebo

inzulin glargin/ placebo

exenatid

léčba na pozadí

Ïádná

metformin

glimepirid

metformin + rosiglitazon

metformin + glimepirid

metformin + glimepirid

souhrnná vstupní kritéria

DM2T subjekty na dietû/cviãení nebo PAD

DM2T subjekty léãené PAD





počet randomizovaných pacientů

746

1091

1041

533

581

464

doba trvání

12 mûsícÛ + 12 mûsícÛ extenze

6 mûsícÛ + 18 mûsícÛ extenze

6 mûsícÛ

26 t˘dnÛ

26 t˘dnÛ

26 t˘dnÛ + 14 t˘dnÛ extenze

primární end-point

HbA1c

HbA1c

HbA1c

HbA1c

HbA1c

HbA1c

identifikační číslo studie

NCT00294723

NCT00318461

NCT00318422

NCT00333151

NCT00331851

NCT00518882


studie

DM2T – diabetes mellitus 2. typu, lira – liraglutid, met – metformin, PAD – perorální antidiabetika, SU – deriváty sulfonylurey podle [23–28] – Garber, et al., 2009, Marre, et al., 2009, Nauck, et al., 2009, Zinman, et al., 2009, Russel, et al., 2009, Buse, et al., 2009

k léãbû inzulinem glarginem jednou dennû s titrací dávky k dosaÏení glykemie nalaãno niÏ‰í neÏ 5,6 mmol/l. Na konci studie dosáhly obû skupiny srovnatelného zlep‰ení – sníÏení HbA1c o 1,1 %. Podávání glarginu (prÛmûrná dávka 24,9 IU/den) vedlo k v˘znamnûj‰ímu poklesu glykemie nalaãno, exenatid v˘znamnûji sniÏoval glykemii postprandiální. Hmotnost pacientÛ klesla pfii léãbû exenatidem o 2,3 kg, zatímco léãba glarginem vedla ke zv˘‰ení hmotnosti o 1,8 kg. Celkov˘ v˘skyt symptomatick˘ch hypoglykemií byl v obou skupinách srovnateln˘, niÏ‰í v˘skyt noãních hypoglykemií byl zaznamenán pfii léãbû exenatidem [17].

Exenatid LAR V roce 2011 schválila EMA (European Medicines Agency) do klinického uÏívání exenatid s prodlouÏen˘m hypoglykemizujícím úãinkem – exenatid LAR (Long Acting Release, tedy pomalu se uvolÀující). Exenatid LAR je polyaktidovou glykolidovou suspenzí exenatidu, která v˘znamnû prodluÏuje jeho úãinnost. Tato retardovaná forma je podávána pouze 1krát t˘dnû, obvykle v dávce 2,0 mg. Tento preparát byl testován v programu klinick˘ch randomizovan˘ch studií s akronymem DURATION (Diabetes therapy Utilization: Rese-

arching changes in A1c, weight and other factors Through Intervention with exenatide ONce weekly), do nichÏ byli zafiazeni pacienti dosud neúspû‰nû léãení nefarmakologicky i kombinací s perorálními antidiabetiky (PAD) – 68 % pacientÛ bylo léãeno monoterapií metforminem. V tûchto studiích byly úãinnost, bezpeãnost a zmûny hmotnosti hodnoceny u pacientÛ léãen˘ch exenatidem LAR podávan˘m jednou t˘dnû oproti exenatidu podávanému dvakrát dennû (DURATION-1 a DURATION-5), dále oproti sitagliptinu nebo pioglitazonu (DURATION-2) nebo oproti inzulinu glarginu (DURATION-3). Studie DURATION-4 srovnávala exenatid LAR v monoterapii s monoterapií sitagliptinem, pioglitazonem nebo metforminem. Studie DURATION-6 porovnávala podávání exenatidu LAR jednou t˘dnû s liraglutidem podávan˘m jednou dennû. V˘sledky prokázaly v˘raznûj‰í sníÏení HbA1c pfii léãbû exenatidem LAR ve srovnání s terapií exenatidem, oproti titrovanému inzulinu glarginu i oproti maximální dávce sitagliptinu nebo pioglitazonu. Léãba exenatidem LAR ve srovnání s exenatidem podávan˘m dvakrát dennû (DURATION-1) vedla k vût‰ímu sníÏení glykemie nalaãno a k poklesu hladiny glukagonu. Redukce hmotnosti byla stejná, ale pfii podání retar-

dované formy byl zaznamenán niÏ‰í v˘skyt nauzey. Tato nová forma exenatidu má dle publikovan˘ch v˘sledkÛ klinick˘ch studií lep‰í úãinky na metabolické parametry neÏ exenatid, její podávání je pro pacienty pohodlnûj‰í a je provázeno niÏ‰ím v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ [18].

Liraglutid Liraglutid je druh˘m schválen˘m a do klinické praxe uveden˘m lékem ze skupiny agonistÛ GLP-1R (v ãervnu 2009 schválen EMA a v lednu 2010 FDA). Liraglutid je analog GLP-1, kter˘ je z 97 % identick˘ s humánním GLP-1. Byl vytvofien zámûnou aminokyselin argininu s lysinem na pozici 34 a pfiidáním kyseliny glutamové, na kterou je pfiipojen boãní fietûzec s mastnou kyselinou s 16 C (palmitoyl). Díky této struktufie je liraglutid mnohem odolnûj‰í vÛãi degradaci enzymem DPP-4. Po aplikaci dochází ke spontánnímu shlukování molekul do heptamerÛ a molekula se reverzibilnû váÏe na albumin, coÏ také zpÛsobuje prodlouÏení úãinku. Biologick˘ poloãas eliminace liraglutidu po subkutánním podání je mezi 10–15 hodinami, coÏ umoÏÀuje jeho podávání 1krát dennû [19]. Stejnû jako GLP-1, liraglutid aktivuje GLP-1R a zpÛsobuje tak po subkutánním


45


3/26/12

12:07 AM

Stránka 46


22 • 1 • 2012

podání zv˘‰ení glukózodependentní sekrece inzulinu, coÏ signifikantnû sniÏuje postprandiální glykemii. Publikované v˘sledky dokládají, Ïe míra sníÏení glykemie je závislá na podané dávce léãivé látky [20]. U pacientÛ s DM2T, ktefií byli léãeni liraglutidem v dávce 6 µg/kg, se prokázala také postprandiálnû sníÏená sekrece glukagonu [20]. Experimentální studie provedené na zvífiatech ukázaly, Ïe liraglutid vede ke zv˘‰ení poãtu B-bunûk v Langerhansov˘ch ostrÛvcích a sniÏuje jejich apoptózu [21]. Po preklinick˘ch zkou‰kách a po potvrzení bezpeãnosti a antidiabetického úãinku u lidí studiemi fáze II byl uskuteãnûn projekt klinick˘ch studií LEAD (tab. 1). Klinick˘ projekt LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) 1–6 zahrnuje komplex studií, které pokr˘vají kontinuitu péãe o pacienty s DM2T. V tûchto studiích je liraglutid srovnáván s dosud standardní léãbou metforminem, deriváty sulfonylurey, glitazonem, inzulinem glarginem a exenatidem. Studie se uskuteãnily jako kontrolované, dvojitû zaslepené (LEAD 1–5) nebo otevfiené (LEAD 6), paralelní, multicentrické a mezinárodní s úãastí asi 6500 pacientÛ ze 41 zemí celého svûta, z nichÏ 4445 bylo léãeno liraglutidem po dobu 26–104 t˘dnÛ. Do studií byli zafiazeni pacienti s DM2T, jejichÏ diabetes byl dosud neuspokojivû kompenzován dietou a cviãením nebo jiÏ léãbou jedním nebo více PAD. Pfii vstupu do pfiípravné fáze byla proto dle designu studie u nûkter˘ch pacientÛ léãba jiÏ dfiíve uÏívan˘m PAD ukonãena a nahrazena liraglutidem. V prÛbûhu v‰ech studií byl liraglutid podáván jednou dennû s postupnou titrací dávky po t˘dnu, a to

od 0,6 mg dennû do 1,8 mg dennû dle randomizace pacienta. Ve studii LEAD-1 a LEAD-2 byl liraglutid podáván v dávce 0,6 mg, 1,2 mg a 1,8 mg, ve studii LEAD-3 a LEAD-4 byl podáván v dávkách 1,2 mg a 1,8 mg, ve studiích LEAD-5 a LEAD-6 pak byla pouÏita pouze dávka 1,8 mg/den [22]. Z v˘sledkÛ studií vypl˘vá, Ïe pfiidání liraglutidu do léãby DMT2 vede k podstatnému a trvalému poklesu hladin HbA1c, kter˘ byl stanoven jako primární cíl k vyhodnocení úãinnosti léãby (graf 4). Studie LEAD-1 prokázala vy‰‰í úãinnost kombinace liraglutid–glimepirid (lék ze skupiny derivátÛ sulfonylurey) ve srovnání s kombinací rosiglitazon (lék ze skupiny glitazonÛ) a glimepirid [24]. Ve studii LEAD-2 se sníÏení HbA1c dávkou 1,2 mg a 1,8 mg liraglutidu pfiidaného k metforminu neli‰ilo od v˘sledkÛ léãby kombinací glimepirid–metformin [25]. Ve studii LEAD-3 byla monoterapie liraglutidem v dávce 1,2 a 1,8 mg úãinnûj‰í neÏ podání 8 mg glimepiridu [23]. Studie LEAD-4 prokázala signifikantní zlep‰ení kompenzace DM2T po pfiidání liraglutidu do kombinace s metforminem a rosiglitazonem. Tato kombinace lékÛ nevedla ke vzestupu tûlesné hmotnosti, kter˘ je obvykl˘ pfii léãbû glitazonem [26]. 26 t˘dnÛ trvala studie LEAD-5, ve které prokázal liraglutid v kombinaci s metforminem a glimepiridem non-inferioritu dle poklesu HbA1c oproti kombinaci tûchto antidiabetik s inzulinem glarginem (prÛmûrná dávka 24 IU/den). Léãba liraglutidem vedla oproti léãbû inzulinem glarginem k poklesu tûlesné hmotnosti (rozdíl 3,5 kg) [27].

V pfiímém srovnání s exenatidem ve studii LEAD-6 pak byl zji‰tûn pfii podání dávky liraglutidu 1,8 mg vy‰‰í úãinek na hladinu HbA1c [28]. Z v˘sledkÛ provedené metaanal˘zy dat v‰ech 6 studií LEAD po 26 t˘dnech léãby vypl˘vá, Ïe 42 % pacientÛ léãen˘ch dávkou 1,8 mg liraglutidu a 35 % léãen˘ch dávkou 1,2 mg dosáhlo stanoveného kombinovaného v˘sledku – poklesu HbA1c na ménû neÏ 7 % (DCCT, tj. 5,3 % IFCC) bez závaÏné nebo nezávaÏné hypoglykemie a bez vzestupu hmotnosti ve srovnání s 6–15 % tûch pacientÛ, ktefií byli léãeni komparátory ze skupin PAD [29]. Pokles hmotnosti od poãátku léãby byl v programu LEAD zaznamenán u 76 % pacientÛ léãen˘ch liraglutidem, u témûfi 25 % pacientÛ do‰lo k redukci hmotnosti o více neÏ 5 % [30]. V metaanal˘ze byl vyhodnocen vztah mezi poklesem HbA1c a hodnotou C-peptidu pfii léãbû liraglutidem a glimepiridem. Nejvy‰‰í pokles HbA1c pfii léãbû liraglutidem byl dokumentován u pacientÛ s nejvy‰‰í hladinou C-peptidu na poãátku studie, coÏ mÛÏe implikovat vût‰í klinick˘ pfiínos, je-li léãba liraglutidem zapoãata vãas [31]. Léãba byla spojena s nízkou incidencí hypoglykemií. V pfiípadû monoterapie nebyla zaznamenána Ïádná závaÏná hypoglykemie. Velmi nízké riziko vzniku hypoglykemie provází podávání kombinace s metforminem. Ve studiích se prokázalo zv˘‰ené riziko hypoglykemií pfii léãbû kombinací liraglutidu s glimepiridem (0,02 události/pacient/rok), coÏ potvrzují i v˘sledky léãby kombinací exenatid–derivát sulfonylurey. Pfiíãinou mÛÏe b˘t rozpojení na glukóze závislé sekrece inzulinu stimulované GLP-1 v pfiítomnosti derivátu sulfonylurey [29].

Graf 4 Snížení hladiny HbA1c po přidání liraglutidu do léčby; podle [23–28] – Garber, et al., 2009, Marre, et al., 2009, Nauck, et al., 2009, Zinman, et al., 2009, Russel, et al., 2009, Buse, et al., 2009.

46



3/26/12

12:07 AM

Stránka 47

22 • 1 • 2012

NeÏádoucí úãinky


Nejãastûji byly ve studiích s obûma analogy zaznamenány neÏádoucí gastrointestinální úãinky, a to nauzea a prÛjem. Nauzea byla pfiechodná a byl zaznamenán trend ke sníÏení v˘skytu tohoto pfiíznaku v prÛbûhu prvních t˘dnÛ léãby, v˘skyt nevolnosti byl pfii léãbû liraglutidem niÏ‰í oproti léãbû exenatidem. Tyto neÏádoucí úãinky nevedou ve velké vût‰inû pfiípadÛ k nutnosti ukonãit léãbu – napfiíklad v projektu LEAD odstoupilo pro tyto potíÏe ze studie pouze 2,8 % pacientÛ [29].

Zafiazení do algoritmu léãby DM2T Léãba zaloÏená na inkretinech, která zahrnuje podávání agonistÛ GLP-1R a inhibitorÛ DPP-4, pfiedstavuje nov˘ terapeutick˘ pfiístup k pacientÛm s DM2T. Tyto léky jsou nadûjné proto, Ïe jejich úãinek je zaloÏen na fyziologickém pÛsobení. Jak prokázaly dosavadní v˘sledky studií, agonisté GLP-1R zlep‰ují kompenzaci diabetu, léãba je zatíÏena minimálním rizikem hypoglykemie, sniÏují hmotnost, mají pravdûpodobnû kardioprotektivní a neuroprotektivní úãinky a patrnû chrání B-buÀky. Vlastním mechanismem úãinku je zlep‰ení sekrece inzulinu prostfiednictvím zv˘‰ené koncentrace GLP-1, proto jsou úãinnûj‰í u pacientÛ, u nichÏ onemocnûní diabetem trvá krátkou dobu, neboÈ je známo, Ïe sekreãní potenciál s délkou trvání DMT2 ub˘vá [32]. V˘hodou léãby agonisty GLP-1R je moÏnost kombinaãní terapie s jin˘mi PAD. Podávání exenatidu je dle SPC indikováno ke kombinaãní léãbû DM2T dospûl˘ch osob, u kter˘ch není dosaÏeno dostateãné kontroly glykemie pfii podávání maximálních tolerovan˘ch dávek perorálních pfiípravkÛ – do kombinace s metforminem, s deriváty sulfonylurey nebo s glitazony [33]. V˘sledky klinické studie z roku 2011 potvrdily pfiízniv˘ efekt kombinace léãby inzulinem glarginem a exenatidem, kter˘ se projevil jak poklesem HbA1c, tak redukcí hmotnosti. Silnou stránkou léãby glarginem je úprava glykemie nalaãno, zatímco pfiedností exenatidu je úprava postprandiální glykemie a sníÏení hmotnosti pacientÛ [34]. Lze oãekávat, Ïe i tato léãba bude v Evropû v dohledné dobû povolena. Liraglutid je dle SPC urãen pro léãbu dospûl˘ch s DM2T v kombinaci s metforminem nebo s deriváty sulfonylurey a dále pak v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo s metforminem a glitazonem u pacientÛ se ‰patnou kompenzací navzdory kombinované léãbû tûmito léky [35]. Na kongresu EASD (European Association for the Study of Diabetes) v roce 2011 byla prezentována randomizovaná studie, v níÏ byl pacientÛm neúspû‰nû kompenzovan˘m léãbou kombinací metformin–lira-

Obr. 1 Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu; podle [3] – dostupné na www.diab.cz.

glutid podán inzulin detemir a titrován k dosaÏení hodnoty HbA1c < 7,0 % (DCTT). Po 26 t˘dnech léãby se koncentrace HbA1c sníÏila o 0,5 % oproti kontrolní skupinû bez detemiru; 43 % pacientÛ dosáhlo hodnoty HbA1c < 7,0 % (DCTT), hmotnost se sníÏila v obou skupinách (tedy i po pfiidání detemiru) a ve v‰ech skupinách byl zaznamenán nízk˘ poãet hypoglykemií. Tato léãebná kombinace jiÏ byla povolena v zemích EU [36]. Doporuãené postupy léãby DM2T jsou odvozeny od nov˘ch patogenetick˘ch poznatkÛ i závûrÛ velk˘ch klinick˘ch studií. Konsenzus ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) zafiazuje léãbu inkretiny do 2. linie – mezi léky, které mají men‰í poãet klinicky ovûfien˘ch dat, protoÏe jsou v léãbû pouÏívány krat‰í dobu. Dle tohoto algoritmu zaujímají agonisté GLP-1R své místo v pfiidání do kombinace v kroku 2, pokud selÏe léãba kroku prvního, kter˘m je podání metforminu. Tento postup má b˘t preferován, pokud by hypoglykemie a také nárÛst hmotnosti byly pro pacienta rizikové [37]. Doporuãení âeské diabetologické spoleãnosti (âDS) vycházejí z doporuãení ADA/EASD [5]. Do tûchto doporuãení jsou jiÏ vãlenûny moderní aspekty terapie, a to Ïe léãba musí b˘t zahájena vãas jiÏ pfii

zji‰tûní diagnózy DM2T, u v‰ech pacientÛ; a pokud není dosaÏeno dobré kompenzace prvním krokem, tedy úpravou Ïivotního stylu a podáváním metforminu, je indikována kombinaãní terapie metforminem i s nov˘mi antidiabetiky (agonisty GLP-1R, respektive gliptiny), obr. 1. Pro jednoznaãn˘ sled kombinaãní léãby není zatím dost dÛkazÛ [32]. I pfies velmi nadûjné v˘sledky dosavadních studií je jisté, Ïe o postavení agonistÛ GLP-1R v algoritmu léãby DM2T rozhodnou studie zamûfiené na vliv této léãby na kardiovaskulární komplikace a bezpeãnost. V souãasné dobû probíhají dvû velké klinické studie: LEADER s liraglutidem (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), s pfiedpokládan˘m vyhodnocením v roce 2016, a studie EXSCEL s exenatidem LAR (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering), jejíÏ vyhodnocení se pfiedpokládá v roce 2017. V souãasné dobû se zdá, Ïe agonisté GLP-1R jsou úãinn˘mi a bezpeãn˘mi léky s v˘hodnou kombinací hypoglykemizujícího úãinku s úãinkem na pokles hmotnosti a na ochranu B-bunûk pankreatu. Ale teprve dlouhodobé studie a klinická praxe ukáÏí, zda se tyto poznatky potvrdí a zda pak mÛÏeme oãekávat zásadní zmûny v léãebném algoritmu DM2T.


47


3/26/12

12:07 AM

Stránka 48

22 • 1 • 2012

Literatura [1] International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas, 4th edition 2009.


[2] DeFronzo RA. Current issues in the treatment of type 2 diabetes. Overview of newer agents: where treatment is going. Am J Med 2010; 123: S38–S48. [3] Doporuãen˘ postup péãe o diabetes mellitus 2. typu – âDS, aktualizace 2012, dostupné na www.diab.cz. [4] Nauck MA, Stockmann F, Bert R, Creutzfeld W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46–52. [5] Haluzík M, Svaãina ·. Inkretinová léãba diabetu, Praha Mladá fronta 2010, 136 s. [6] Williams DL. Minireview: Finding the sweet spot: peripheral versus central glucagon-like peptide 1 action in feeding and glucose homeostasis. Endocrinology 2009; 150: 2997–3001. [7] Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in consious dogs with pacing induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004; 110: 955–961. [8] Drucker DJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care 2007; 30: 1335–1343.

[16] Zinman B, Hoogwert BJ, Duran Garcia S, et al. The effect of adding exenatid to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 477–485. [17] Heine RJ, VanGall LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143: 559–569. [18] Stonehouse A, Walsh B, Cudihy R. Exenatide once-weekly clinical development: safety and efficacy across a range of backgroung therapies. Diabetes Technol Ther 2011; 13: 1063. [19] Liraglutide, Scientific Synopsis, Novo Nordisk 2010. [20] Degn KB, Juhl CB, Sturis J, et al. One week’s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivate liraglutid (NN2211) markedly improve 24-h glycemia and alpha-and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53: 1187-1194.

[9] Haluzík M. Glukagonu podobn˘ peptid 1 a jeho v˘znam pro souãasnou diabetologii. Remedia 2011; 21: 20–25.

[21] Sturis J, Gotfredsen CF, Romer J, et al. GLP-1 derivate liraglutide in rats with beta-cell deficiencies: influence of metabolic state on beta-cell mass dynamics. Br J Pharmacol 2003; 140: 123132.

[10] Peru‰iãová J. Exenatid. Remedia 2008; Supl 1: S18–S23.

[22] Kvapil M. Diabetologie 2010. Triton, Praha 2010: 102–109.

[11] Moretto TJ, Milton DR, Ridge TD, et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, paralell-group study. Clin Ther 2008; 30: 1448–1460.

[23] Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): randomised, 52-week, phase III, double-blind parallel-treatment trial. Lancet 2009; 373: 473–481.

[12] DeFronzo RA, Rafner RE, Han J, et al. Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 1092–1100. [13] Buse JB, Henry RR, Han J, et al for the Exenatide-113 Clinical Study Group. Effects of exenatide on glycemic control over 30 weeks in sulphonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2628–2635. [14] Kendall DM, Riedle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulphonylurea. Diabetes Care 2005; 28: 1083–1091.

48

[15] Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275–286.

[24] Marre M, Shaw J, Brandle M, et al. Liraglutide, a once daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1SU). Diabet Med 2009; 26: 268–278. [25] Nauck MA, Frid A, Hermansen K, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 84–90. [26] Zinman B, Gerich J, Buse J, et al. Efficacy and safety of the human GLP-1 analogue liraglutide in combination with metformin and TZD in patients

with type 2 diabetes mellitus (LEAD–4 met+TZD). Diabetes Care 2009; 32: 1224–1237. [27] Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulphonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled trial (LEAD–5 met+SU). Diabetologia 2009; 52: 4026–4055. [28] Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. A study of two glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: liraglutide once daily compared with exenatide twice daily in a randomised, 26-week, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374: 39–47. [29] Blonde L, Russell-Jones D. The safety and efficacy of liraglutide with or without oral antidiabetic drug therapy in type 2 diabetes: an overview of the LEAD 1–5 studies. Diab Obes Metab 2009; 11: 26–34. [30] Jendle J, Nauck MA, Matthews D, et al. Weight loss with liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue for type 2 diabetes treatment, is primarily due to a reduction in fat tissue (Abstract 797). Diabetologia 2008; 51: S318. [31] Matthews D, Marre M, Lle Thi TD, et al. Liraglutide, a human GLP-1 analogue, significantly improves beta-cell function subjects with type 2 diabetes (Abstract 891). Diabetologia 2008; 51: S356. [32] Rybka J. Patofyziologie mûní algoritmy terapie diabetu 2. typu. Inter Med Prax 2011; 13: B37B47. [33] SPC Byetta – dostupné na www.emea.europa.eu, citováno 25. 2. 2012. [34] Buse JB, Bergenstahl MR, Glass L, et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes. Ann Intern Med 2011; 154: 103–112. [35] SPC Victoza – dostupné na www.emea.europa.eu, citováno 25. 2. 2012. [36] Bain SC, De Vries JH, Seufert J, et al. Ading insulin detemir to liraglutide and metformin compared to liraglutide and metformin in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia 2011; 54: S37. [37] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. American Diabetes Association, European Association for Study of Diabetes. Medical magement of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of Diabetes. Diabetologia 2009; 52: 17–30.


Agonisté receptoru pro glukagon-like peptid-1 a jejich zafiazení do algoritmu léãby diabetu mellitu 2. typu

Recommend Documents