LÉČBA DIABETU MELLITU 2. TYPU A METABOLICKÉHO SYNDROMU V TĚHOTENSTVÍ

diabetologie

LÉČBA DIABETU MELLITU 2. TYPU A METABOLICKÉHO SYNDROMU V TĚHOTENSTVÍ TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND METABOLIC SYNDROME DURING PREGNANCY EVA MAŇÁKOVÁ, LUCIE HUBIČKOVÁ HERINGOVÁ CZTIS – Česká teratologická informační služba, Centrum pro výzkum diabetu, metabolizmu a obezity, Praha 10 3. LF UK SOUHRN Odsouvání těhotenství do vyššího věku znamená stále častější výskyt komplikací diabetu, diabetu mellitu 2. typu a metabolického syndromu i u těhotných žen. S tím souvisí expozice lékům, které nejsou pro léčbu v těhotenství doporučovány. Článek se podrobně zabývá rizikem, které jednotlivé skupiny léků přinášejí pro vývoj plodu. Kromě souhrnu informací, který se opírá o nejnovější publikované studie, podává i návod pro řešení expozice lékům během těhotenství na základě doporučení Evropské sítě teratologických informačních služeb (ENTIS). Lékem volby v těhotenství zůstává i nadále inzulín. Pokud na něj nebyla žena převedena ještě před těhotenstvím, mělo by ke změně dojít ihned po zjištění gravidity. Ke změně terapie by stejně tak mělo dojít i v případě antihypertenziv. Léky upravující hladinu lipidů by měly být po celou dobu těhotenství vysazeny, nejde-li o život ohrožující stav. I tehdy je vhodné vysadit statiny alespoň na dobu prvního trimestru. Expozice lékům není důvodem k ukončení těhotenství, ale vhodná je zvýšená prenatální péče a podrobné sonografické vyšetření ve 20. týdnu. Klíčová slova: těhotenství, perorální antidiabetika, statiny, ACE inhibitory, riziko terapie SUMMARY If pregnancy is postponed to higher age, we could expect more frequent incidence of the diabetes complications, diabetes mellitus type 2 and metabolic syndrome even in pregnant women. The situation is associated with the exposure to drugs that should be avoided during pregnancy. The article gives information about risk of the drug exposure to fetus development. Except for the information summary based on the newest published studies, it gives also instruction, how exposure to drugs should be managed according to recommendation of European Network of Teratology Information Services (ENTIS). The drug of choice for treatment represents always insulin. If woman therapy has not been changed already before pregnancy, it must be done immediatelly, if woman elicits gravidity. The same options should be done for antihypertensive therapy. Drugs for hyperlipidemia treatment should be avoided during all pregnancy. They can be used only in life threatening situation. However, cessation of the statin treatment during the first trimester is appropriate. The accidental exposure to drugs is not reason for elective termination of pregnancy, however intensive prenatal care and second level ultrasound examination is recommended. Key words: pregnancy, peroral antidiabetics, statins, ACE inhibitors, risk of therapy

ÚVOD Diabetes mellitus je označení pro heterogenní skupinu onemocnění, která je spojena s chronickou hyperglykémií. Během těhotenství představuje diabetes vyšší riziko vzniku vrozených vad a vyšší perinatální mortality. Riziko je závislé na stupni kompenzace a je signifikantně vyšší při metabolicky nekompenzovaném diabetu nezávisle na jeho typu. Těhotenství diabetických žen je spojeno s vyšším rizikem výskytu následujících vrozených vývojových vad: syndrom kaudální regrese, defekty uzavírání neurální trubice, situs inversus, srdeční vady, vady močového systému a poruchy vývoje skeletu (Loffredo et al., 2001). Na zvířecím modelu bylo prokázáno, že teratogenní jsou jak hyperglykémie, tak i hypoglykémie. V humánní medicíně však nebylo potvrzeDMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 4

no, že hypoglykémie matky způsobuje vrozené vady (Andělová, 2007). Pro posouzení kontroly diabetu, a tím i pravděpodobnosti vzniku vývojových vad, je vhodné stanovit hladinu glykovaného hemoglobinu. Při hodnotách HbA1c (dle DCCT) nad 10 % v perikoncepčním období, respektive v 1. trimestru, vzrůstá riziko abortů a malformací (Nielsen et al., 2006; Jensen et al., 2009). Doporučuje se kontrola normálního vývoje plodu ultrazvukem. Nález intrauterinní růstové retardace (IUGR) zvyšuje pravděpodobnost malformací plodu. U vyšetření alfa fetoproteinu se doporučuje považovat za normální nižší hladiny a korelovat je s hladinou glykovaného hemoglobinu. Pro léčbu těhotných žen jsou stanovena pravidla, jejichž cílem je dosáhnout dobrou kontrolu glykémie a tím významně snížit pravděpodobnost poškození plodu. Kritické období

183

diabetologie vzniku malformací spojených s diabetem je na začátku těhotenství, tedy v době, kdy žena ještě neví, že je těhotná. Proto by těhotenství u diabetiček mělo být plánované. Budoucí matky by měly být informovány o riziku, které pro vývoj plodu vyplývá z jejich onemocnění, a o nutnosti přísně dodržovat životosprávu. Za lék volby během těhotenství je pro diabetes mellitus považován inzulín (Čechurová et al., 2008). V současnosti se těhotenství žen posunuje stále do vyšších věkových kategorií. S tím je spojen i vyšší výskyt diabetu 2. typu u gravidních žen. Protože léčba jak diabetu 2. typu samostatně, tak i často současně přítomného metabolického syndromu (arteriální hypertenze, obezita a dyslipidémie) jsou spojeny s užíváním celého spektra léků, z nichž některé jsou v těhotenství kontraindikovány, je cílem naší práce upozornit na možná rizika.

PERORÁLNÍ

ANTIDIABETIKA

1. Biguanidy Biguanidy (metformin a phenformin) snižují syntézu glukózy v játrech, zpomalují resorpci glukózy ze střeva a zvyšují její utilizaci ve svalech a tukových buňkách. Snižuje se spotřeba inzulínu a zpomaluje se vznik rezistence vůči němu. Sekrece inzulínu není ovlivněna, a proto nezpůsobují hypoglykémii ani u novorozenců. Dle dostupných studií nezvyšují incidenci vrozených vývojových vad. V ČR je z této skupiny registrován Metformin. Metformin je dimethyldiguanidin s krátkým biologickým poločasem, který se kromě léčby diabetu mellitu 2. typu užívá i při léčbě syndromu polycystických ovarií. U myší ve vysokých dávkách (500 až 1000 mg/kg) vyvolával zvýšení výskytu anencephalie a anophtalmie, které nepřesáhlo 0,5 % (Tuchmann-Duplessis et al., 1961), což ukazuje, že má určitý embryotoxický potenciál. Metformin přechází přes placentu a v pupečníkové krvi dosahuje obdobných hodnot jako v plazmě matky. Klinická studie z jižní Afriky podezření teratogenního působení nepotvrdila (Coetzee et al., 1985). K podobnému závěru došla i studie Langera et al. (1999), Hughese a Rowanové (2006), Ekpebegha et al. (2007) a Rowanové (2007). Jedna studie popisuje vyšší výskyt preeklampsie a perinatální mortality (Hellmuth et al., 2000). Vyšší riziko vývojových vad bylo vždy spojeno s léčbou diabetu, a proto se vznik malformací po terapii přisuzuje spíše metabolickým změnám při diabetu než léčbě metforminem. Při léčbě syndromu polycystických ovarií výskyt malformací popsán nebyl, naopak u velké části léčených žen došlo k obnovení ovariálních funkcí. Phenformin u nás není registrován. Informace o jeho embryotoxicitě pocházejí pouze z pokusů na zvířeti, kdy ve vyšších dávkách vedl k vzestupu defektů neurální trubice. 2. Deriváty sulfonylurey Deriváty sulfonylurey senzibilizují B-buňky vůči fyziologickým sekrečním podnětům, a tak stimulují sekreci inzulínu. Deriváty první generace (acetohexamin, chlorpropamid, tolazamid a tolbutamid) u nás nejsou v současnosti registrovány. Byly spojeny s vyšším potenciálním rizikem malformací, zvláště chlorpropamid a tolbutamid. Jak z pokusu na zvířeti, tak z výsledků epidemiologických studií vyplývalo vyšší riziko defektů CNS, anoftalmie a srdečních vad. Pro chlorpropamid se zdají být typické malformace ucha, které u diabetu ani jiných léků této skupiny popsány nebyly. Z derivátů sulfonylurey druhé generace, kam patří glibenclamid (gliburid), glibornurid, glicazid, glimepirid, glipizid, gliquidon, glisoxepid, je v ČR většina registrována.

184

Z derivátů sulfonylurey druhé generace je dostatek informací o následujících preparátech: Glibenklamid/glyburid nebyl podle výrobce v pokusu na zvířeti teratogenní až do hodnot o tři řády převyšujících dávku terapeutickou. Přes placentu přechází v množství výrazně nižším, než je tomu u ostatních preparátů této skupiny (Gedeon et al., 2006). Výskyt malformací po expozici v prvním trimestru nebyl vyšší než u neléčených žen (Towner et al., 1995). Výsledky recentních studií přisuzují zvýšený výskyt malformací především neadekvátně léčené hyperglykémii a současně přítomnému metabolickému syndromu (Gutzin et al., 2001; Ekpebegh et al., 2007). V současnosti se zkouší pro terapii gestačního diabetu v případech, kdy k normalizaci glykémie nestačí dietní opatření. Výsledky těhotenství při terapii po 11. týdnu byly srovnatelné s inzulínem, v jedné studii však byl pozorován vyšší výskyt preeklapsie a potřeby fototerapie novorozence. Tyto komplikace byly závislé na stupni kompenzace diabetu (Moretti et al., 2008). U žen léčených glyburidem byl ve srovnání s inzulínem nižší výskyt asymptomatických hypoglykémií. Při terapii kolem porodu může glyburid vyvolat neonatální hypoglykémii. Frekvence této komplikace, stejně jako riziko makrosomie, je podobné jako při léčbě inzulínem (Holt et al., 2007). Glimepirid nebyl v pokusu na zvířeti teratogenní, avšak zvyšoval prenatální ztráty. Malformace, které se vyskytly v jedné studii, byly připisovány hypoglykémii. Není jasno, zda glimepirid je schopen udržen normální hladinu glukózy, a také není dost informací o jeho vlivu na průběh těhotenství. To samé se týká i ostatních derivátů sulfonylurey (glicazid, glipizid, gliquidon, glisoxepid, glibornurid). Informace o jejich vlivu na těhotenství buď zcela chybí, nebo se vyskytují jen ojedinělé popisy exponovaných těhotenství (Briggs et al., 2005; Micromedex, 2009). Pokud už by se uvažovalo o užití některého léku z této skupiny, např. pro léčbu gestačního diabetu, byl by nejvhodnější glyburid, který přechází jen minimálně přes placentu a je o něm nejvíce informací. 3. Glinidy Látky léto skupiny se chemickou stavbou liší od derivátů sulfonylurey, ale mají stejný mechanizmus účinku, tj. uzavírají ATP-senzitivní draselné kanály v plazmatické membráně pankreatických beta-buněk. Repaglinid neměl v preklinických studiích vliv na fertilitu. Expozice během těhotenství snižovala přežívání mláďat, avšak nevedla ke vzniku malformací ani v dávkách, které vedly ke ztrátám váhy a poruchám příjmu potravy u matky, což se konvenčně považuje za známky toxického působení preparátu. Ve fetálním období však negativně ovlivňoval růst skeletu (Viertel et al., 2000). Několik případů expozice během organogeneze (Mollar-Puchades et al., 2007; Napoli et al., 2006) nebylo spojeno s malformacemi ani komplikacemi v perinatálním období. Podobně i Nateglinid neměl v preklinických pokusech až do dávky 600 mg/kg/d negativní vliv na fertilitu ani na výsledek těhotenství. V dávce 1000 mg/kg/d zvyšoval fetální ztráty a vedl poškození skeletu konvenčně spojovanému se zjevnými známkami mateřské toxicity. Výrobce uvádí po expozici případ hypoplázie žlučníku. Při expozici kolem porodu a při laktaci rovněž snižoval růst mláďat. O vlivu léto skupiny léků na lidskou reprodukci jsou zatím pouze sporadické informace, na jejichž základě nelze odhadnout riziko spojené s expozicí. DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 4

diabetologie 4. Glitazony Glitazony (chemicky thiazolidindiony) zvyšují citlivost tkání k inzulínu a jeho utilizaci. Účinek je zprostředkován ovlivněním genové exprese pomocí vazby na jaderné receptory PPAR gama. Patří sem troglitazon, pioglitazon a rosiglitazon. Prvním zástupcem z této skupiny, který se začal užívat v medicíně, byl Troglitazon. Pro svou hepatotoxicitu byl již v minulosti stažen z trhu (v USA v roce 2000). V pokusu na zvířeti neměl vliv na fertilitu, ve vysokých dávkách snižoval váhu plodů. Několik exponovaných těhotenství, kdy byl troglitazon užíván pro léčbu syndromu polycystických ovarií, skončilo porodem zdravých dětí, v jednom případě došlo k IUGR (Micromedex, 2009). Pioglitazon rovněž nevedl v preklinických studiích k snížení fertility ani ke vzniku malformací, ve vyšších dávkách vyvolával intrauterinní růstovou retardaci. V dávkách odpovídajících terapeutickým byly pozorovány i vyšší prenatální ztráty. Při použití pro syndrom polycystických ovarií po 11. týdnu se výsledek těhotenství nelišil od neexponované populace. Počet exponovaných těhotenství je dosud velmi nízký (Ota et al., 2008). Rosiglitazon přechází přes placentu a v preklinických studiích nebyl embryotoxický až do dávky o dva řády přesahující terapeutické. Ve vysokých dávkách podobně jako předchozí preparát snižoval viabilitu mláďat a vedl k IUGR (Klinkner et al., 2006). Všech 8 těhotenství exponovaných během prvního trimestru skončilo porodem zdravého dítěte (Haddad et al., 2008). 5. Gliptiny Gliptiny (inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 – DDP 4) zabraňují inaktivaci střevních inkretinů (glukagon-like peptid GLP-1), které jsou pomocí DPP 4 odbourávány. Tím upravují sekreci inzulínu i glukagonu a současně minimalizují riziko hypoglykémie. Sitagliptin přechází přes placentu a v pokusu na zvířeti nezvyšoval výskyt vrozených vad do dávek 20× vyšších, než je dávka terapeutická. Výrobce eviduje zatím 8 těhotenství, z nich dvě skončila potratem a šest porodem normálního dítěte. O Vildagliptinu nejsou zatím v databázích žádné údaje. 6. Jiné Inhibitory alfa-glukosidázy ve střevě zpomalují štěpení polysacharidů a oligosacharidů, což vede ke snížení resorpce cukrů ve střevu. Důsledkem je snížení postprandiální hyperglykémie. Miglitol je inhibitor alpha-glukosidázy užívaný při léčbě diabetu mellitu 2. typu. Přechod přes placentu je pomalý, do mléka přechází v hodnotách podobných, jako je jeho hladina v plazmě matky. Podle výrobce miglitol nemá negativní vliv na fertilitu ani těhotenství pokusných zvířat do dávky 300 mg/kg/d. Ve vysokých dávkách snižoval viabilitu mláďat a snižoval i jejich váhu. Výskyt malformací u nich pozorován nebyl (Ahr et al., 1997). O jeho vlivu na reprodukci u člověka dosud neexistují žádné údaje. Akarbosa. I když je definována jako nevstřebatelný pseudotetrasacharid, podle některých studií při podávání terapeutických dávek dochází k resorpci malého množství akarbózy. Při in vitro studii byl popsán inhibiční vliv na zrání plicní tkáně při aplikaci akarbózy v koncentraci odpovídající plazmatickým hladinám, které jsou dosaženy po podání terapeutické dávky. Doposud proběhla jen jedna malá studie, ve které akarbóza neměla negativní vliv na probíhající těhotenství (Ho et al., 2007). DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 4

HYPOLIPIDEMIKA 1. Léky snižující resorpci lipidů Colestipol je kopolymer diethylenetriaminu a 1- chloro2,3-epoxypropanu. Jedná se o nerozpustnou mnohonásobně zkříženě vázanou pryskyřici, která váže žlučové kyseliny, a tak snižuje hladinu cholesterolu a pravděpodobně i triglyceridů. V pokuse na zvířeti nebyl teratogenní až do dávky 1000 mg/kg/d. Předpokládá se minimální systémová resorpce, a proto se neočekává vyšší incidence nežádoucích výsledků těhotenství. Protože látky jako colestipol mohou významně snižovat resorpci vitamínů v tucích rozpustných a jiných živin, není vhodné je v těhotenství užívat a doporučují se pouze dietní opatření (Micromedex, 2009; Webster a Bollert, 1974). Navíc neexistují zatím žádné epidemiologické studie. V ČR není registrován. Cholestyramin je ve vodě nerozpustný iontoměnič, který se po perorálním podání neabsorbuje. Ve střevě se na něj navážou žlučové kyseliny, které jsou poté vyloučeny stolicí. Zvýšené ztráty stimulují syntézu žlučových kyselin de novo, a tím snižují hladinu cholesterolu v séru. Následkem však může být snížení absorpce tuků a vitaminů v tucích rozpustných. Oba preparáty mohou být v těhotenství v případě potřeby použity při adekvátní suplementaci v tucích rozpustných vitamínů (vitamín A do 10 000 UI/den!). Ezetimib inhibuje vstřebávání cholesterolu ve střevu. Přechází přes placentu a podle výrobce nevedl v pokusu na zvířeti ke vzniku malformací. Změny vývoje skeletu, které jsou obvykle považovány za známky mateřské toxicity, byly pozorovány při expozici nejvyšším dávkám. Ani pak neovlivňoval fertilitu. Doposud ale nebyly publikovány nezávislé experimentální ani epidemiologické studie zabývající se jeho vlivem na vývoj plodu (Micromedex, 2009). Ezetimib by proto neměl být zatím v těhotenství užíván, expozice není důvodem pro ukončení těhotenství ani invazivní vyšetření. 2. Fibráty Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové užívaný na snížení hladiny triglyceridů a při kombinované dyslipidémii. Má dlouhý biologický poločas (kolem 20 hodin). V pokusech na potkanech a králících nebyl teratogenní. Ve velmi vysokých dávkách, toxických pro matku (2000 mg/kg), vedl ke snížení fertility a k opoždění osifikace a IUGR fétů (Soria et al., 2002; Blane, 1980). V databázích neexistují žádné studie zabývající se vlivem fenofibrátu na lidskou reprodukci. Bezafibrát nebyl v pokusu na zvířeti v dávce až do 800 mg/kg embryotoxický (Micromedex, 2009). Ani o něm nejsou dostupné žádné další informace. Clofibrát byl detekován ve fetálních tkáních a byl schopen indukovat jaterní enzymy. Předpokládá se, že se na konci těhotenství může akumulovat v tkáních plodu. U clofibrátu byla v experimentu zaznamenána snížená životaschopnost a nižší hmotnost mláďat (Ujházy et al., 1989). V ČR registrován není. Gemfibrozil primárně snižuje sérové triglyceridy. V ČR není registrován. V publikovaných preklinických studiích nebyl teratogenní, ve vysokých dávkách snižoval váhu mláďat a zvyšoval fetální ztráty (Fitzgerald et al., 1987). Počet exponovaných těhotenství je zatím velmi nízký (18 případů) (Rosa, 1994; Morse a Whitaker, 2000; Al-Shali et al., 2002; Barozzino et al., 2002). Ve dvou případech z nich došlo k porodu malformovaného dítěte. Kauzální vztah nelze na základě takového pozorování stanovit.

185

diabetologie Zkušenosti s fibráty jsou omezené a nejsou postačující k určení míry rizika, avšak také neexistují žádné zprávy o vazbě terapie fibráty a kongenitálních malformací. Protože nelze zatím stanovit riziko, které by expozice během těhotenství měla na vývoj plodu, neměly by fibráty být předepisovány během těhotenství. Neúmyslná expozice však nevyžaduje ukončení těhotenství. 3. Statiny (inhibitory syntézy cholesterolu) Statiny jsou antagonisty hydroxymethylglutaryl (HMG) CoA reduktázy, enzymu nutného pro syntézu cholesterolu, užívané pro léčbu hypercholesterolémie. Simvastatin v malém množství přechází přes placentu, v období kolem porodu jsou hodnoty v plazmě plodu podobné jako u matky. V pokusu na zvířeti nezvyšoval výskyt malformací, některé studie však popisují u zvířat opoždění psychomotorického vývoje. Studie sledující expozice během těhotenství zahrnující 386 těhotných nezaznamenala vyšší výskyt malformací než u neexponované populace (Pollack et al., 2005), stejně jako další zahrnující 134 těhotných organizovaná výrobcem (Freyssinges a Ducrocq,1996). K podobným závěrům došla i další studie (Taguchi et al., 2008). Teoreticky by snížení produkce cholesterolu mohlo vyvolávat malformace, protože cholesterol funguje jako transkripční faktor. Simvastatin ovšem negativně ovlivňuje syntézu estrogenů a progesteronu, a tak i průběh těhotenství. Lovastatin (mevinolin) je metabolit hub Monascus ruber a Aspergillus terreus. Lovastatin je hydrolyzován na kyselinu mevinolinovou, inhibitor HMG-CoA reduktázy. Mevinolinová kyselina v dávce 60 mg/kg/d vyvolává vzestup malformací skeletu a gastroschisy u potkanů. Ačkoli bylo publikováno 5 případů malformací po expozici lovastatinu, studie TIS zahrnující 58 těhotenství podezření nepotvrdila, stejně jako registr organizovaný výrobcem s 67 případy (Manson et al., 1996). Pravastatin je metabolit houby Nocardia autotrophica, kompetitivní inhibitor HMG CoA reduktázy. Teoreticky by mohl snižovat hladiny steroidních hormonů, ale podobné nálezy pozorovány nebyly. V pokusu na zvířeti neměl negativní vliv na fertilitu ani na výsledek těhotenství. To se vysvětluje jeho hydrofilními vlastnostmi, a tím malou dostupností pro fétus. Počet publikovaných těhotenství exponovaných pravastatinu je doposud velmi nízký (pět), všechna skončila porodem normálního dítěte (Teelucksingh et al., 2004). Fluvastatin podle výrobce nezvyšoval v pokusu na zvířeti výskyt vrozených vad v dávce o 2 řády vyšší, než je terapeutická, ani nepoškozoval fertilitu. Zvýšené perinatální ztráty byly spojeny až s mateřskou toxicitou. Rovněž u něj je počet popsaných expozic během 1. trimestru velmi nízký (Sequin a Samuels, 1999). Atorvastatin přechází přes placentu, což bylo popsáno u potkanů. V pokusu na zvířeti nezvyšoval výskyt malformací. V dávkách toxických pro matku vedl k poklesu váhy a zvýšeným perinatálním ztrátám, ale nesnižoval fertilitu. Registr zaznamenal 154 těhotenství exponovaných v prvním trimestru, riziko malformací nebylo vyšší než u kontrol. Cerivastatin v pokusech na zvířeti vykazoval malé kosterní abnormity až v dávkách toxických pro mateřský organizmus. Humánní data neexistují, ale dá se předpokládat analogický účinek jako u ostatních inhibitorů tohoto typu. U tohoto preparátu byly popsány případy rhabdomyolýzy, proto byl stažen z trhu. Rosuvastatin podle výrobce přechází přes placentu a v pokusu na zvířeti v toxických dávkách ovlivňoval nega-

186

tivně vývoj a přežívání plodů. V dávce ekvivalentní terapeutické negativní působení neměl. Počet exponovaných případů je zatím velmi nízký, avšak výskyt malformací nebyl vyšší než u neexponovaných kontrol (Taguchi et al., 2008). Cholesterol funguje jako transkripční faktor, a proto je nezbytný pro vývoj plodu. Typickou malformací, která je považovaná za poruchu signalizace zprostředkované cholesterolem, a tím i za známku embryotoxicity statinů, je holoprosencephalie. Několik podobných malformací bylo popsáno po lovastatinu, simvastatinu a atorvastatinu, ale ne pravastatinu. To je pravděpodobně způsobeno různě hydrofilními vlastnostmi preparátů. Na základě experimentálních studií na zvířeti a malého počtu exponovaných těhotenství není pravděpodobné, že by expozice významně zvyšovala riziko malformací. Teoretické úvahy o významu cholesterolu při vývoji embrya a neprokázaný benefit z léčby hyperlipidémie v těhotenství vedl ke kontraindikaci statinů v těhotenství (FDA kategorie X). Toto značení nežádoucím způsobem zvyšuje počet umělých přerušení těhotenství, ačkoli riziko není tak vysoké, aby ukončení těhotenství ospravedlnilo (Edison a Muenke, 2004). Fibráty ani statiny by se v těhotenství užívat neměly a jejich vysazení ihned po zjištění těhotenství je na místě. Expozice však není důvodem k ukončení těhotenství. Vhodná je opět podrobná sonografická kontrola zaměřená na kontrolu vývoje hlavy a CNS. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko komplikací v souvislosti s primární hypercholesterolémií (Rost van Tonningen, 2007). Pokud je hypercholesterolémie vysoká, nereaguje na dietu a je spojena s rizikovou osobní nebo rodinnou anamnézou, je vhodné podrobné interní vyšetření se stanovením tloušťky intimy v arteria carotis communis. Vhodnou léčbou je plasma-aferéza (Thompson, 2008). Teoreticky je možné vysazení léčby jen na dobu nezbytně nutnou, tedy období 1. trimestru, a použití pravastatinu, přičemž vážíme riziko možného infarktu u případů s velmi nepříznivou prognózou. Infarkt myokardu v těhotenství je spojován s úmrtností kolem 11 % (Roth a Elkayam, 2008) až 34 % ( Brahim et al., 2008). Naproti tomu riziko vrozené vývojové vady, kterou lze ve většině případů detekovat sonograficky, je mnohem nižší. 4. Antiobezitika Orlistat (tetrahydrolipstatin) je inhibitor pankreatické lipázy, který je určen pro snížení vstřebávání tuků a léčbu obezity. Jen špatně se resorbuje z trávicí trubice. V preklinických testech nesnižoval fertilitu pokusných zvířat ani nevyvolával známky vývojové toxicity v dávkách až o 2 řády vyšších, než je dávka terapeutická. Doposud byl publikován jen jeden případ expozice orlistatu v prvním trimestru bez známek poškození plodu (Kalyoncu et al., 2005). Sibutramin je anorektikum používané pro léčbu obezity, jehož mechanizmus působení spočívá v inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu v CNS. Ve studii na potkanech a králících ve vysokých dávkách zvyšoval preimplantační ztráty a vyvolával IUGR, v nízkých neměl negativní vliv na fertilitu. V dávkách toxických pro matku byla ve třetině studií prokázána teratogenicita. Perinatální studie na potkanech prokazovaly sníženou životaschopnost mláďat. Dvě malé studie zabývající se působením sibutraminu na lidskou reprodukci neprokázaly zvýšený výskyt malformací (11 a 52 případů; Einarson et al., 2004; De Santis et al., 2006). Rovněž několik desítek dalších případů popsaných TIS zvýšení rizika nenaznačuje. DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 4

diabetologie Se sibutraminem v těhotenství sice nejsou dostatečné zkušenosti, ale nezdá se, že by expozice zvyšovala riziko embryotoxicity. Ztráta váhy se však považuje za rizikový faktor pro vznik rozštěpových vad CNS. Pokud k expozici a zhubnutí došlo během hlavní kritické periody (1. trimestru), doporučujeme těhotenství sledovat (podrobné sonografické vyšetření se zaměřením hlavně na rozštěpové vady CNS, stanovení α-fetoproteinu). Náhodné užívání není důvodem pro ukončení těhotenství. Po zjištění těhotenství je však třeba terapii ihned ukončit. Cílená terapie a redukční diety v těhotenství nejsou vhodné. Žádoucí je doplnit vitamíny, pokud během diety byl jejich příjem omezen (kys. listovou, železo, avšak bez vitamínu A!!!!).

LÉKY

OVLIVŇUJÍCÍ KARDIOVASKULÁRNÍ SYSTÉM

Do této skupiny patří antiagregační terapie, antihypertenziva a diuretika. Kyselina acetylsalicylová (Anopyrin) je používána pro svůj antiagregační účinek vyplývající z inhibice cyklooxygenázy, a tím syntézy prostaglandinů. Ostatní mechanizmy srážení krve nejsou postiženy. Ve vysokých dávkách zvyšuje riziko spontánních abortů při užívání v období koncepce, později mírně zvyšuje riziko malformací v pokusu na zvířeti. U člověka teratogenicita v řadě rozsáhlých studií prokázána nebyla. Užívání acylpyrinu v analgetických dávkách se ve 3. trimestru nedoporučuje pro možnost interference s uzávěrem ductus arteriosus, která vede k plicní hypertenzi, a také kvůli možnosti krvácení. Acylpyrin rovněž snižuje kontrakce dělohy a oddaluje porod. Všechny negativní účinky se přisuzují inhibici cyklooxygenázy. Tato rizika neplatí pro nízké dávky 60-100 mg/d. Velká multicentrická studie zahrnující 9364 žen s vysokým rizikem preeklampsie (do 32. gestačního týdne) léčených acylpyrinem v dávce 60 mg/den prokázala, že nízké dávky jsou bezpečné pro fetus i novorozence a nezvyšují pravděpodobnost krvácení. V tomto případě acylpyrin snižuje riziko IUGR a abortů (Reuvers a Schaefer, 2007). ACE inhibitory v pokuse na zvířeti nevykazovaly známky embryotoxicity během organogenezy ani v dávkách 400× vyšších, než je terapeutická pro člověka. Většina epidemiologických studií zvýšené riziko malformací po expozici ACE inhibitorů neprokázala. Pouze jediná retrospektivní studie zahrnující 209 těhotenství exponovaných ACE inhibitorům během 1. trimestru nalezla zvýšené riziko poškození (risk ratio, 2,71; 95% konfidenční interval, 1,72 až 4,27). Malformace zahrnovaly vrozené vady kardiovaskulárního systému a CNS (Cooper et al., 2006). V řadě studií byla po ACE prokázána IUGR, předčasný porod a vysoké fetální ztráty, a to i po jednotlivé dávce. ACE inhibují uzavírání ductus arteriosus u potkanů. Stejné nálezy jsou popisovány i u člověka. Účinná látka prochází přes placentární bariéru a zvyšuje aktivitu plazmatického reninu u plodu. Účinek na krevní tlak, renální a uterinní cirkulaci vysvětluje fetální ztráty po podání v těhotenství. Hypotenze plodu vede ke vzniku anurie a renálního selhání a také renální tubulární dysgeneze. Poškozuje cirkulaci v placentě a ve fetálních tkáních. Expozice je dále spojena s oligohydramniem (a hypoplazií plic) a poruchami osifikace kostí lebky. V 10 % případů se popisuje přetrvávání hypotenze i po porodu. Vzhledem k jeho zřejmé fetální a novorozenecké toxicitě jsou ACE inhibitory kontraindikovány během 2. a 3. trimestru. Při léčbě hypertenze ACE inhibitory je nutné co nejdříve po zjištění těhotenství změnit terapii. ACE inhibitory nejsou

188

pravděpodobně embryotoxické v 1. trimestru, ale pro svůj zřejmý fetotoxický potenciál ve 2. a 3. trimestru jsou v těhotenství kontraindikovány. Vhodná nejsou ani diuretika, z nichž se doporučuje pro terapii v těhotenství jen hydrochlorthiazid, a to jen tehdy, byl-li užíván již před těhotenstvím. Těhotenství je při užívání diuretik nutno trvale sledovat pro nebezpečí vzniku oligohydramnia. Pro léčbu hypertenze se za lék volby doporučuje methyldopa, avšak ani beta blokátory jako metoprolol, labetalol a propranolol nepředstavují v těhotenství zvýšení rizika malformací. Je však třeba počítat s možností vzniku intrauterinní růstové retardace a beta blokády. IUGR nemusí být jen následkem expozice beta-blokátorům, ale také vysokého krevního tlaku a preeklampsie.

UMĚLÁ

SLADIDLA

Nutnost snížit množství cukrů v potravě vede k užívání umělých sladidel. V prodeji jsou cyklamát, sacharin, aspartam a acetosulfam. Cyklamát přechází placentu a ve fetálním séru dosahuje 25% mateřské koncentrace. Bezpečnost v těhotenství se předpokládá na základě studií na potkanech, myších, králících, psech a primátech. Kontrolovaná studie na lidské populace nebyla publikována. Sacharin přechází přes placentu, v nemetabolizované formě je vylučován ledvinami. Není teratogenní u zvířat a ani u těhotných žen nebylo zaznamenáno zvýšené množství spontánních potratů. Je podezírán ze zvýšené incidence tumorů močového měchýře, což doposud nebylo nepotvrzeno vzhledem k velkému časovému odstupu mezi expozicí a projevy nemoci. Doporučení o používání sacharinu během těhotenství se různí. Např. Calorie Control Council jej považuje za bezpečný, jiní používání radí spíše omezit vzhledem k nedostatečným informacím a alternativním možnostem, jak limitovat příjem cukru. Aspartam je chemicky L-aspartyl-L-phenylalanin methyl ester. Používá se jako sladidlo do nápojů a potravin. Je štěpen na methanol, aspartát a fenylalanin. Toxický účinek methanolu by byl možný v dávkách přesahujících mnohonásobně možnosti požití potravou. V nápojích slazených aspartamem je koncentrace methanolu menší než v neslazených přírodních šťávách. Z toho vyplývá, že riziko z expozice methanolu nehrozí. Aspartát (a také glutamát), je-li přítomen v extrémně vysokých dávkách v potravě, způsobuje u hlodavců nekrózy hypothalamických neuronů. O podobné toxicitě bychom mohli uvažovat i u člověka, nebyla však potvrzena ani pro jednu z uvedených aminokyselin. Opatrnosti je potřeba u fenylketonurie. Protože aspartam je zdrojem fenylalaninu, je potřeba započítat jeho příjem z tohoto zdroje do dietního plánování. Ostatní degradační produkty nepředstavují v dávkách, které mohou být zkonzumovány, riziko. Acetosulfam K je umělé sladidlo užívané v kosmetickém průmyslu a jako náhrada cukru. V databázích se neuvádějí téměř žádné studie, které by se zabývaly jeho možným účinkem na reprodukci. V jediné dostupné studii byl popisován klastogenní účinek na myší buňky, který však v dalších pracích prokázán nebyl. Redukční diety během těhotenství obecně nejsou vhodné. Ztráta váhy na začátku těhotenství je spojována s vyšším rizikem rozštěpových vad CNS stejně tak jako výrazná obezita. Expozice umělým sladidlům z potravy (např. nízkotučné jogurty, nápoje) není v těhotenství rizikem, ale je vhodnější upravit stravovací návyky. Jako nejvhodnější umělé sladidlo lze doporučit aspartam. DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 4

diabetologie ZÁVĚR Zhodnotit riziko léčby u chronických onemocnění v průběhu těhotenství je vždy obtížnější, protože onemocnění samotné, pokud není kompenzováno léčbou, představuje významné riziko pro vyvíjející se plod. Těhotenství u diabetických matek je spojeno s vyšším výskytem vrozených vývojových vad (3,8 % při prekoncepční a gestační péči, 6,4 % bez adekvátní péče versus 3–4 % u normální neexponované populace). Těhotenství u diabetiček je tedy nutno plánovat a přísně sledovat. Doporučujeme podrobné sonografické vyšetření s ohledem na malformace vznikající v časném těhotenství: vady kardiovaskulárního systému, rozštěpy CNS, vady urogenitálu. Pro optimální průběh těhotenství a minimalizaci rizika embryotoxicity je důležitá dobrá kontrola glykémie. Pokud ke kontrole nestačí dieta, je lékem volby inzulín. Expozice preparátům užívaným při léčbě diabetu 2. typu by měla být ihned po zjištění těhotenství upravena. Lékař by měl vysvětlit pacientce rizika spojená s onemocněním a expozicí lékům s tím, že vlastní onemocnění je rizikové samo o sobě a toto riziko není expozicí lékům, i takovým jako jsou statiny, významně zvýšeno. Protože pacientky mohou informace o riziku vyplývajícím z užívání léčiv najít na internetu, je vhodné jim uvedené skutečnosti sdělit, ale současně je uklidnit. Ani u normálního těhotenství nelze určité riziko vyloučit a průměrný výskyt malformací v populaci je u nás při porodu 3–4 %. Lékař tedy nemůže nikdy zaručit, že se narodí zcela normální dítě. Zvýšenou prenatální péčí lze řadu rizik eliminovat a mnoho z případných poškození lze diagnostikovat ještě prenatálně. I po expozici prokázaným teratogenům, jako jsou antikonvulziva, se narodí mnoho zdravých dětí. V případě léků užívaných pro léčbu diabetu 2. typu se ani v jednom případě o prokázaný teratogen nejedná, byť to z příbalových letáků tak může vypadat. V případě pochybností doporučujeme kontaktovat CZTIS (tel. 267 102 310, [email protected]). Práce vznikla díky podpoře výzkumného záměru VZ 0021620814 a grantu MŠMT LA 08034.

LITERATURA 1. Ahr HJ, Boberg M, Brendel E, Krause HP, Steinke W. Pharmacokinetics of miglitol. Absorption, distribution, metabolism, and excretion following administration to rats, dogs, and man. Arzneimittelforschung. 1997; 47: 734-45. 2. Al-Shali K, Wang J, Fellows F, Huff MW, Wolfe BM, Hegele RA: Successful pregnancy outcome in a patient with severe chylomicronemia due to compound heterozygosity for mutant lipoprotein lipase. Clin Biochem 2002;35:125-30. 3. Andělová K. Diabetes mellitus 1. typu a těhotenství. Pregestační diabetes. In Perušičová J. (ed) Diabetes mellitus 1. typu, GEUM 2007, Semily, 159-180. 4. Barozzino T, Kotzer E, Sgro M, Koren G, Chitayat D: Situs inversus, encephalocele and jejunal atresia following exposure to gemfibrozil in pregnancy. Paediatr Child Health 2002; 7(Suppl A): 54A. 5. Blane GF, Pinaroli F. Fenofibrate: animal toxicology in relation to side-effects in man. Nouv Presse Med 1980; 9: 3737-46. 6. Brahim YB, Landoulsi H, Yassin A, Falfoul A. Pregnancy complicated by myocardial infarction. Int J Gynecol Obstet 2008; 103: 65-75. DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 4

7. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 7. ed. Lippincott, Williams and Wilkins 2005, Philadelphia. 8. Coetzee EJ, Jackson WP. The management of non-insulindependent diabetes during pregnancy. Diabetes Res Clin Pract 1985; 1: 281-7. 9. Cooper WO, Hernandez-Díaz S, Arbogast PG et al. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. N Engl J Med 2006; 354: 2443-51. 10. Čechurová D, Lacigová S, Rušavý Z. Analoga insulinu a gravidita. DMEV 2008; 11: 14-17. 11. De Santis M, Straface G, Cavaliere AF, Carducci B, Caruso A. Early first-trimester sibutramine exposure: pregnancy outcome and neonatal follow-up. Drug Saf 2006; 29: 255-9. 12. Edison RJ, Muenke M. Mechanistic and epidemiologic considerations in the evaluation of adverse birth outcomes following gestational exposure to statins. Am J Med Genet A 2004; 131: 287-98. 13. Einarson A, Bonari L, Sarkar M, McKenna K, Koren G. Exposure to sibutramine during pregnancy: a case series. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;116: 112. 14. Ekpebegh CO, Coetzee EJ, van der Merwe L, Levitt NS. A 10year retrospective analysis of pregnancy outcome in pregestational type 2 diabetes: comparison of insulin and oral glucoselowering agents. Diabet med 2007; 24:253-258. 15. Fitzgerald JE, Petrere JA, de la Iglesia FA. Experimental studies on reproduction with the lipid-regulating agent gemfibrozil. Fundam Appl Toxicol 1987; 8 :454-64. 16. Freyssinges C, Ducrocq MB. Simvastatin and pregnancy. Therapie 1996; 51: 537- 42. 17. Gedeon C, Koren G. Designing pregnancy centered medications: drugs which do not cross the human placenta. Placenta 2006; 27: 861-8. 18. Gutzin S, Kozer E, Magee L, Feig DS, Koren G. The safety of oral hypoglycaemic agents in the first trimester of pregnancy: A meta-analysis. Can J Clin Pharmacol. 2003;10:179-83. 19. Haddad GF, Jodicke C, Thomas MA, Williams DB, Aubuchon M. Case series of rosiglitazone used during the first trimester of pregnancy. Reprod Toxicol 2008; 26:183-4. 20. Hellmuth E, Damm P, Mølsted- Pedersen. Oral hypoglycaemic agents in 118 diabetic pregnancies. Diabet Med 2000; 17, 507-511. 21. Ho FL, Liew CF, Cunanan EC, Lee KO. Oral hypoglycaemic agents for diabetes in pregnancy - an appraisal of the current evidence for oral anti-diabetic drug use in pregnancy. Ann Acad Med Singapore 2007; 36: 672-8. 22. Holt RIG, Clarke P, Parry EC, Coleman MAG. The effectiveness of glibenclamide in women with gestational diabetes. Diabetes Obes Metab 2008, 10: 906-911. 23. Hughes RCE, Rowan JA. Pregnancy in women with Type 2 diabetes: who takes metformin and what is the outcome? Diabet. Med 2006; 23:318-322. 24. Jensen DM, Korsholm L, Beck-Nielsen H, Moelsted-Pedersen L, Westergaard JG, Moeller M, Damm P. Peri-conceptional A1C and risk of serious adverse pregnancy outcome in 933 women with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009, 32:1046-8. 25. Kalyoncu NI, Yaris F, Kadioglu M, Kesim M, Ulku C, Yaris E, Unsal M, Dikici M: Pregnancy outcome following exposure to orlistat, ramipril, glimepiride in a woman with metabolic syndrome. Saudi Med J 2005; 26: 497-9. 26. Klinkner DB, Lim HJ, Strawn EY Jr, Oldham KT, Sander TL. An in vivo murine model of rosiglitazone use in pregnancy. Fertil Steril 2006; 86 (4 Suppl):1074-9. 27. Langer O, Conway D, Berkus M, Xenakis EM. There is no association between oral hypoglycemic use and fetal anomalies. Am J Obstet Gynecol 1999;180: S38.

189

diabetologie 28. Lione A. Prenatal exposures to lovastatin and simvastatin. Reprod Toxicol. 1997;11: 641-2. 29. Loffredo CA, Wilson PD, Ferencz C. Maternal diabetes: An indepedent risk factor for major cardiovascular malformation with increased mortality of affected infants. Teratology 2001; 64: 98-106. 30. Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP. Postmarketing surveillance of lovastatin and simvastatin exposure during pregnancy. Reprod Toxicol. 1996;10: 439-46. 31. Micromedex® Healthcare Series: Thomson Micromedex, Greenwood Village, Colorado (Edition expires 2009). 32. Mollar-Puchades MA, Martin-Cortes A, Perez-Calvo A, DiazGarcia C. Use of repaglinide on a pregnant woman during embryogenesis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:146-147. 33. Moretti ME, Rezvani M, Koren G. Safety of glyburide for gestational diabetes: a meta-analysis of pregnancy outcomes. Ann Pharmacother 2008; 42: 483-90. 34. Morse AN, Whitaker MD: Successful pregnancy in a woman with lipoatrophic diabetes mellitus. A case report. J Reprod Med 2000; 45:850-2. 35. Napoli A, Ciampa F, Colatrella A, Fallucca F: Use of Repaglinide during the first weeks of pregnancy in two type diabetic women. Diabetes Care 2006; 10: 2326-7. 36. Nielsen GL, Møller M., Sørensen HT. HbA1c in early diabetic pregnancy and pregnancy outcome. Diabetes Care 2006; 29: 2612-2616. 37. Ota H, Goto T, Yoshioka T, Ohyama N. Successful pregnancies treated with pioglitazone in infertile patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008; 90: 709-13. 38. Pollack PS, Shields KE, Burnett DM, Osborne MJ, Cunningham ML, Stepanavage ME. Pregnancy outcomes after maternal exposure to simvastatin and lovastatin. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2005; 73: 888-96. 39. Reuvers M, Schaefer C. Analgetics and anti- inflammatory drugs. In Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation. 2. ed. Elsevier, 2007. Amsterdam. 29-32. 40. Rosa F. Anti-cholesterol agent pregnancy exposure outcomes. Reprod Toxicol 8:445-446, 1994. 41. Rost van Tonningen M. Gastrointestinal and antilipidemic agents and spasmolytics. In Schaefer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation. 2. ed. Elsevier, 2007. Amsterdam 113-116. 42. Roth A, Elkayam U. Acute myocardial infarction associated with pregnancy. JACC 2008; 52: 171-80. 43. Rowan JA. A trial in progress: Gestational diabetes. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl.2): S214-229.

190

44. Seguin J, Samuels P. Fluvastatin exposure during pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 93: 847 45. Soria A, Bocos C, Herrera E.Opposite metabolic response to fenofibrate treatment in pregnant and virgin rats. J Lipid Res 2002; 43: 74-81. 46. Taguchi N, Rubin ET, Hosokawa A, Choi J, Ying AY, Moretti ME, Koren G, Ito S. Prenatal exposure to HMG-CoA reductase inhibitors: effects on fetal and neonatal outcomes. Reprod Toxicol 2008; 26:175-7. 47. Teelucksingh S, El-Youssef J, Sohan K, Ramsewak S. Prolonged inadvertent pravastatin use in pregnancy. Reprod Toxicol 2004;18: 299-300. 48. Thompson GR; HEART-UK LDL Apheresis Working Group. Recommendations for the use of LDL apheresis. Atherosclerosis. 2008;198:247-55. 49. Towner D, Kjos SL, Leung B, Montoro MM, Xiang A, Mestman JH, Buchanan TA.Congenital malformations in pregnancies complicated by NIDDM. Diabetes Care 1995;18: 1446-51. 50. Tuchmann-Duplessis H, Mercier-Parot L. Repercussions dur la gestation et le developpement foetal du rat d'un hypoglycemiant le chlorhydrate de N,N-dimethylbiguanide. CR Acad Sci (Paris) 1961; 253:321-323, in Shepard TH. Catalog of Teratogenic Agents, Seventh Edition, Baltimore MD: Johns Hopkins University Press; 1992:252. 51. Ujházy E, Onderová E, Horáková M, Bencová E, Durisová M, Nosál R, Balonová T, Zeljenková D. Teratological study of the hypolipidaemic drugs etofylline clofibrate (VULM) and fenofibrate in Swiss mice. Pharmacol Toxicol 1989; 64:286-90. 52. Viertel B, Güttner J. Effects of the oral antidiabetic repaglinide on the reproduction of rats. Arzneimittelforschung 2000; 50: 425-40. 53. Webster HD, Bollert JA: Toxicologic, reproductive and teratologic studies of colestipol hydrochloride: A new bile acid sequestrant. Toxicol Appl Pharmacol 28:57-65, 1974.

MUDr. Eva Maňáková, PhD. CZTIS - Česká teratologická informační služba 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze Ruská 87 100 00 Praha 10 E-mail: [email protected]

DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 4