diabetologie
PERSPEKTIVY FARMAKOTERAPIE DIABETU 2. TYPU: INHIBITORY SGLT2 PERSPECTIVE PHARMACOTHERAPY FOR TYPE 2 DIABETES MELLITUS: SGLT2 INHIBITORS TOMÁŠ EDELSBERGER Nemocnice Krnov SOUHRN Inhibice renálního transportu glukózy vedoucí k indukci glykosurie je myšlenkou, která se zrodila již na počátku 80. let minulého století. Teprve v posledních letech dochází s vývojem a zkoumáním nových selektivních inhibitorů glukózových transportérů SGLT2 (sodium glucose co-transporter) k renesanci tohoto způsobu léčby. Inhibitory SGLT2 jsou novou perspektivní farmakoterapií, která by mohla najít uplatnění v léčbě diabetu 2. typu. Článek přináší shrnutí fyziologie a patofyziologie renálního transportu glukózy, přehled vyvíjených inhibitorů SGLT2 a výsledků dosud zveřejněných experimentálních a klinických studií. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu, inhibitory SGLT2, glykosurie, renální transport glukózy, perorální antidiabetika SUMMARY Inhibition of renal glucose transport leading to induction of glycosuria is a theoretical approach known since the beginning of the 1980s. The development of a brand new class of medication known as selective inhibitors of SGLT2 (sodium glucose co-transporter) in the past few years brought this concept back into the spotlight. SGLT2 inhibitors are a novel perspective pharmacotherapy, which could possibly find its place in the treatment of type 2 diabetes. This article reviews physiology and pathophysiology of renal glucose transport mechanisms, describes particular SGLT2 inhibitors developed by pharmaceutical companies and summarizes data from finished experimental and clinical studies in which these molecules were involved. Key words: type 2 diabetes, SGLT2 inhibitors, glycosuria, renal glucose transport, oral antidiabetic drugs
Antidiabetická léčba (pomineme-li inzulin) se tradičně rozděluje na 2 skupiny: sekretagoga podporující sekreční kapacitu beta-buněk pankreatu, a na léky ovlivňující inzulinovou rezistenci. Novou perspektivní lékovou skupinu, jejíž účinek je založený na inhibici SGLT2 (sodium glucose co-transporter), nelze přiřadit ani k jedné z těchto skupin. Neovlivňuje totiž ani deficientní sekreci ani oslabené působení inzulinu na periferii, nýbrž důsledek těchto primárních patogenetických poruch – hyperglykemii. Inhibitory SGLT2 tudíž působí antihyperglykemicky bez ohledu na vyvolávající příčinu tohoto stavu. V souladu s konceptem glukotoxicity se lze domnívat, že samotné snížení glykemie, i bez cíleného zasažení patofyziologických příčin (inzulinové deficience a rezistence) zlepší výkonnost beta-buňky a zvýší inzulinovou senzitivitu. V neposlední řadě dlouhodobým snížením hyperglykemické zátěže redukujeme riziko vzniku a progrese cévních, zejména mikroangiopatických komplikací. Již několik let je z experimentů na zvířecích modelech známo, že indukováním glykosurie pomocí neselektivní inhibice střevního a renálního transportu glukózy lze zlepšit glykemickou kontrolu (26,27). Tyto neselektivní molekuly (jako např. phlorizin) ovšem nebyly vhodné pro využití v klinických studiích k léčbě lidí. Lepší porozumění a prozkoumání přirozeně se vyskytujícího geneticky podmíněného onemocnění – familiární renální glykosurie však vedlo k vývoji nových selektivních inhibitorů glukózového transportéru SGLT2. Určitě není snadné pohlížet na glykosurii nejenom jako na symptom či diagnostický marker, kterým se v minulosti posuzovala kompenzace diabetu, ale též jako na prostředek DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
sloužící k redukci hyperglykemie. Idea spočívající v indukci renální glykosurie vyvolala počátkem 80. let minulého století odmítavé postoje zejména z řad nefrologů, ale i diabetologů, obávajících se přítomnosti zvýšeného množství glukózy v močových cestách a vyvolání či zhoršení diabetické nefropatie. Současnost ale tyto obavy zdá se úspěšně vyvrací, vycházejíc alespoň z dosud zveřejněných výsledků klinických studií fáze II-III prováděných s inhibitory SGLT2 (11,12,20–22).
FYZIOLOGIE RENÁLNÍHO TRANSPORTU GLUKÓZY Za normální okolností ledviny reabsorbují všechnu glukózu přefiltrovanou do primární moči, což je zcela logické, vzhledem k tomu že je glukóza jedním ze základních nutrientů nezbytných pro chod organizmu. V lidském těle, lépe řečeno v ledvinách, ovšem chybí regulační mechanizmus, který by umožnil zbavit se glukózy v případě, že je přebytečná, což by bylo v případě diabetu jistě žádoucí. Množství glukózy, které se za normálních okolností reabsorbuje denně z primární moči, kam volně prochází glomerulární filtrací, činí u zdravého jedince obvykle 160 gramů. Většina glukózy (90 %) je následně reabsorbována v segmentu S1 proximálního tubulu ledvin prostřednictvím transportéru SGLT2 s vysokou kapacitou a nízkou afinitou. Reabsorpci zbylých 10 % glukózy obstará v segmentu S3 transportér SGLT1 s nízkou kapacitou a vysokou afinitou. Oba zmíněné transportéry pracují na principu kotransportu sodíku a glukózy z moči do buňky, na který navazuje glukózový transportér
9
diabetologie typu GLUT2, který zabezpečuje návrat glukózy do krevního lumina. Sodík, který se dostal do buněk společně s glukózou, je odváděn pomocí Na+/K+ pumpy závislé na ATP. Rozdíl mezi SGLT1 a SGLT2 spočívá kromě rozdílné kapacity a afinity k substrátu i v místě výskytu a specificitě vůči glukóze. Zatímco transportér SGLT2 se nachází výlučně v ledvinách a transportuje pouze glukózu, nacházejí se transportéry SGLT1 i v oblasti střeva a umožňují kromě glukózy i transport galaktózy (9). Tato skutečnost podmínila snahy o vývoj selektivních inhibitorů SGLT2, v opačném případě by bylo zablokování obou typů transportérů provázeno malabsorpcí glukózy, galaktózy a těžkými průjmy. Tab. 1 Srovnání glukózových transportérů SGLT1 a SGLT2 (dle DeFronza) SGLT1
SGLT2
lokalizace
střevo, ledviny
ledviny
specificita
glukóza, galaktóza
glukóza
afinita ke glukóze
vysoká; Km = 0,4 mM
nízká; Km = 2 mM
kapacita pro transport glukózy
nízká
vysoká
funkce
absorpce (reabsorpce) glukózy z potravy a z moči
reabsorpce glukózy z moči
tzv. renálního prahu, což je hladina glykemie, při které je již dosaženo maximální tubulární reabsorpční kapacity ledvin pro glukózu (TmG) a objevuje se glykosurie. Hodnota TmG má u jedince konstantní hodnotu a činí průměrně 375 u mužů a 300 a mg/min.1,73 m2 u žen. Vzhledem k heterogenicitě jednotlivých nefronů (rozdíl mezi povrchově a hlouběji uloženými nefrony, ve funkčnosti, afinitě ke glukóze apod.) neexistuje in vivo exaktní zlomový bod, kdy tzv. pohár přeteče, ale určité zkosení křivky vyjadřující závislost glykemie na míře reabsorpce glukózy a její exkrece do moči (obr. 3); (34). Zvířecí modely diabetu 1. i 2. typu dokumentují nárůst TmG. U lidí byla zvýšená hodnota TmG prokázána Mogensenem u diabetiků 1. typu (35), u lidí s diabetem 2. typu bylo zase nalezeno zvýšené množství mRNA kódující glukózové transportéry SGLT1/ SGLT2 a GLUT2 i samotných transportérů v kulturách buněk proximálních tubulů ledvin získaných z moči.
GENETICKÝ MODEL INHIBICE SGLT2: BENIGNÍ FAMILIÁRNÍ RENÁLNÍ
Obr. 1 Reabsorpce glukózy prostřednictvím SGLT v ledvinách (dle Wildinga) Segment S1/S2 –
SGLT2 (reabsorpce > 90% glukózy)
Segment S3 –
SGLT1 (reabsorpce zbylých 10% glukózy)
RENÁLNÍ TRANSPORT GLUKÓZY PŘI DIABETU Jak již bylo zmíněno výše, reabsorbují při fyziologických hodnotách glykemie renální transportéry všechnu glukózu, což ústí v nulovou glykosurii. V případě diabetu však s nárůstem hyperglykemie dochází k dosažení a překročení
GLYKOSURIE
Představa glykosurie jako léčebného prostředku vyvolává řadu rozpaků. Je přece obecně známo, že patří mezi základní symptomy nediagnostikovaného, případně špatně kompenzovaného diabetu a svou osmotickou aktivitou způsobuje polyurii, polydipsii s následnou negativní energetickou bilancí, kachektizací, dehydratací a dysbalancí vnitřního prostředí. Kromě toho se předpokládá podíl glykosurie na zvýšené incidenci zejména mykotických infekcí močových cest a genitálního ústrojí. K zodpovězení otázky škodlivosti glykosurie nám může posloužit přirozeně se vyskytující model inhibice renální reabsorpce glukózy způsobený mutací genu pro glukózové transportéry SGLT2, který se označuje obvykle jako benigní familiární renální glykosurie. Mezi základní charakteristiky tohoto onemocnění patří: • přítomnost glykosurie při normálních plazmatických koncentracích glukózy • glykosurie se pohybuje v rozmezí několika gramů až >100 g denně • není přítomna tubulární dysfunkce • nemoc je asymptomatická • postižení jedinci jsou obvykle štíhlí • hypovolemie a hypoglykemie jsou raritní • histologie i funkce ledvin jsou normální • není zvýšená incidence chronické renální insuficience • není zvýšená incidence uroinfekcí ani diabetu Benigní familiární renální glykosurie se dělí na 2 typy. Typ A je charakterizován sníženou hodnotou TmG a redukovaným množstvím proteinu tvořícího transportér SGLT2.
Obr. 2 Princip reabsorpce glukózy transportéry SGLT1 a SGLT2 (upraveno podle Hedigera) Enterocyt a segment S3 proximálního renálního tubulu
Lumen
Na Na
K
SGLT1
Lumen
Krev Na Na
Na/K
glukóza
K
SGLT2
Na/K
glukóza GLUT
10
Krev
Segment S1 a S2 proximálního renálního tubulu
GLUT
DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
diabetologie
A A
zkosení
TmG
reabsorpce
exkrece
5,5 10 11,1 16,6 glykemie (mmol/l)
U typu B je patrná snížená afinita transportéru SGLT2 ke glukóze a akcentace zkosení reabsorpční křivky glukózy (obr. 3); (31). Na základě analýzy genetické informace osob z rodin postižených tímto onemocněním bylo prokázáno přes 20 rozdílných mutací (3,4). Pouze v jednom případě byla prokázána výrazně zvýšená exkrece natria močí spolu s aktivací renin-angiotenzinového systému, klinický obraz ostatních mutací vždy odpovídal charakteristikám uvedeným výše (1). V případech, kdy nebyla konkrétní mutace nalezena, se uvažuje o možnosti vyvolání renální glykosurie mutací transportéru GLUT2 či transkripčního faktoru pro SGLT2, kterým je HNF1alfa (31) .
EXPERIMENTÁLNÍ INHIBICE SGLT2 Iniciální experimentální studii potvrzující příznivý efekt na glukózovou homeostázu v důsledku ovlivnění funkce renálního transportéru provedl již před několika lety DeFronzo a Rossetti na zvířatech. Jednalo se o experiment na pankreatektomovaných diabetických potkanech, kterým byl podáván neselektivní inhibitor SGLT2 phlorizin (viz dále). Po 4–5 týdnech podávání phlorizinu byl proveden euglykemický inzulinový clamp. Glykemie nalačno u kontrolních potkanů před zahájením podávání phlorizinu byla přibližně 5,5 mmol/l, u diabetických zvířat přesahovala 6,6 mmol/l. Hodnoty postprandiální glykemie u kontrolních zvířat činily 8,3 mmol/l, u diabetických potkanů dosahovaly 16 mmol/l. Po podávání phlorizinu diabetickým potkanům došlo k normalizaci jak lačné, tak postprandiální glykemie, přičemž po odnětí phlorizinu se oba tyto parametry znovu vrátily k původním hodnotám. Phlorizin dále prokázal příznivý efekt i na inzulinovou senzitivitu (zvýšená translokace glukózových transportérů GLUT4 k buněčné membráně) a snížil jaterní produkci glukózy. V dalším experimentu bylo prokázáno zlepšení funkce beta-buňky (obnovení první i druhé fáze sekrece inzulinu) posuzované na základě infuze argininu následované hyperglykemickým clampem (16,25,26).
INHIBITORY SGLT2 Phlorizin Phlorizin je přirozeně se vyskytující přírodní produkt známý již od 19. století, který lze získat z kořenů ovocných stromů (např. jabloň, třešeň). V minulosDMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
norma
reabsorpce glukózy
reabsorpce a exkrece glukózy
Obr. 3 A – Závislost renální reabsorpce/exkrece glukózy na hladině plazmatické glukózy. B – Závislost renální reabsorpce glukózy na hladině plazmatické glukózy při benigní familiární renální glykosurii typu A a B (dle DeFronza)
B
Typ B Typ A
5,5 10 11,1 16,6 glykemie (mmol/l)
ti se využíval jako tonikum a antimalarikum, později zejména experimentálně v biochemii a fyziologii. Phlorizin je neselektivní inhibitor glukózových transportérů SGLT, působí tedy blokádu reabsorpce glukózy v proximálních tubulech ledvin i v tenkém střevě. Vzhledem k této neselektivitě je farmakoterapeutické využití phlorizinu u lidí limitované (způsobuje malabsorpci glukózy a galaktózy), jeho aktivní metabolit phloretin navíc inhibuje glukózový transportér GLUT-1. Dapagliflozin (BMS 512148) Dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb a AstraZeneca) je inhibitorem SGLT2, který vykazuje 1000násobně vyšší selektivitu k SGLT2 než k SGLT1 (24). Jeho účinek byl recentně prokázán v několika studiích na zvířecích modelech diabetu i na lidech ve studiích fáze II. Ve studii na diabetických potkanech indukoval dapagliflozin v dávce 0,01–1,0 mg/kg hmotnosti renální exkreci glukózy bez vyvolání hypoglykemie. Navíc již 2 hodiny po jednotlivé perorální dávce dapagliflozinu byla u léčených diabetických potkanů ve srovnání s kontrolami zaznamenána signifikantní redukce plazmatické glykemie (-5,6 mmol/l při 0,01 mg/kg hmotnosti a -7,1 mmol/l při 1 mg/kg hmotnosti; p < 0,0001 pro obě dávky); (7,29). Klinická studie fáze IIa, která byla prezentována na kongresu ADA v roce 2007, prokázala schopnost dapagliflozinu v dávce 5–100 mg/den zvýšit exkreci glukózy ledvinami u zdravých jedinců a osob s diabetem 2. typu na 45–80 g za 24 hodin. Krátkodobé 14denní podávání všech testovaných dávek dapagliflozinu vedlo k signifikantnímu poklesu glykemie nalačno o 14,5 % (p < 0,05 při 5 mg dapagliflozinu), 17,3 % (p < 0,05 při 25 mg dapagliflozinu) resp. 21,9 % (p < 0,001 při 100 mg dapagliflozinu). V skupině léčené placebem a/nebo metforminem činil pokles glykemie nalačno 6,3 % (20). Výsledky následující studie fáze IIb trvající 3 měsíce byly zveřejněny v roce 2008 (21,22). Studie byla prováděna u 389 dosud neléčených pacientů s diabetem 2. typu, kteří byli randomizováni do 3 skupin: k podávání dapagliflozinu v dávce 2,5–50 mg jednou denně, placeba, nebo 1,5 g metforminu s prodlouženým uvolňováním (XR). Zařazení pacienti měli recentně diagnostikovaný diabetes 2. typu, průměrný věk 58 let a vstupní glykovaný hemoglobin v rozmezí 7,7 až 8,0 % (DCCT). Během 12 týdnů trvání studie byla v skupině léčené dapagliflozinem zaznamenána na dávce závislá
11
diabetologie redukce glykemie nalačno, plochy pod křivkou (AUC) glukózy při 75 g oGTT a HbA1c. Všechny hodnoty při dávkách vyšších než 2,5 mg byly statisticky signifikantně odlišné od placebové skupiny. Dle očekávání vedla léčba dapagliflozinem k významné glykosurii v rozmezí 51,8 až 85 g/den, ve srovnání s minimálními hodnotami glykosurie ve skupinách dostávajících placebo (5,7 g/den) nebo metformin (5,6 g/ den). I přes značný vzestup exkrece glukózy a s tím spojený zvýšený denní objem moči (o 107 ml při 2,5 mg dapagliflozinu a o 470 ml při 50 mg dapagliflozinu) se pouze u 1,4 % pacientů vyskytla polyurie a u žádného ze sledovaných osob nebyla zaznamenána nykturie. Ve všech ramenech studie léčených prostřednictvím dapagliflozinu bylo dosaženo redukce hmotnosti, která činila 2,5–3,4 kg, ve srovnání se 1,2 kg při léčbě placebem a 1,7 kg s metforminem. Tento hmotnostní úbytek lze dát do zřetelné souvislosti s negativní energetickou bilancí dosaženou pomocí akcentované glykosurie (přibližně 200–300 kcal denně). Pocit hladu posuzovaný dle vizuální škály během léčby dapagliflozinem nezesílil. Podstatným faktem týkajícím se bezpečnosti léčby indukující glykosurii bylo zjištění, že v skupině osob dostávajících dapagliflozin nebyla zvýšená incidence bakteriálních infekcí močových cest a genitálií až na několik případů mykotického postižení genitálií pozorovaného při vyšších dávkách dapagliflozinu. Zvýšená exkrece natria provázející glykosurii neměla vliv na jeho plazmatickou hladinu, lze ji však dát do potenciální souvislosti se zaznamenaným poklesem systolického krevního tlaku. Remogliflozin Remogliflozin etabonát je dalším z vyvíjených SGLT2 inhibitorů (GlaxoSmithKline). Selektivita k SGLT2 je 60násobně vyšší než k SGLT1, což bylo experimentálně prokázáno na modelu Zuckerova diabetického obézního potkana. Dostupná data prokázala při krátkodobém podávání v dávce (10 mg/kg/den) normalizaci glykemie během orálního glukózo-tolerančního testu (6,8). Sergliflozin Dalším selektivním inhibitorem transportérů SGLT2 je sergliflozin (GlaxoSmithKline). Studie in vitro a in vivo prováděné na myších, potkanech a psech prokázaly jeho selektivitu, bezpečnost a terapeutický potenciál. Při glukózo-tolerančním testu byl patrný efekt na snížení glykemie nezávislý na sekreci inzulinu a podobně jako u dalších inhibitorů SGLT2 nebyly pozorovány hypoglykemie ani poruchy elektrolytové rovnováhy. Klinicky byl sergliflozin s dobrým efektem testován Husseyovou, a to formou jednotlivé dávky sergliflozinu u zdravých dobrovolníků a osob s diabetem 2. typu, resp. při podávání 3× denně u „zdravých“ jedinců s nadváhou či obezitou (11,12). ISIS 388626 Molekula ISIS 388626 (Isis Pharmaceuticals) představuje úplně nový přístup k inhibici SGLT2 s využitím parciálního knockoutu exprese genu pro SGLT2 pomocí specifického antisense oligonukleotidu. Data prezentována Wancewiczem lze považovat za důkaz o uskutečnitelnosti tohoto genově založeného konceptu léčby, i když prozatím jen na zvířatech. Vyvinutý antisense oligonukleotid byl schopen
12
působit selektivně pouze v proximálních tubulech ledvin bez patrné akumulace v jiných tkáních, a při podávání 1× týdně vedl k 80% redukci exprese SGLT2. Tato redukce vedla u zvířecích modelů (např. Zuckerův diabetický potkan) k očekávaným klinickým projevům, tj. ke glykosurii, poklesu glykemie a snížení Hb1c. Tento přístup byl vysoce selektivní, nevedl tudíž k redukci exprese transportéru typu SGLT1. Během 6měsíčního podávání nebyla zaznamenána zvýšená kompenzatorní exprese SGLT2. Genově založený terapeutický přístup jistě poskytuje potenciální výhody spočívající zejména v dlouhodobém působení, jeho bezpečnost je však obzvláště důležité prověřit v dlouhodobějších a rozsáhlejších klinických studiích na lidech (10,28).
SHRNUTÍ Přehled základních důsledků inhibice transportérů glukózy SGLT2: • blokáda reabsorpce glukózy v proximálních tubulech ledvin • indukce glykosurie • redukce hyperglykemie a s ní spojené glukotoxicity • ↑ inzulinové senzitivity ve svalu (↑ translokace GLUT4, ↑ inzulinové signalizační cesty) • ↑ inzulinové senzitivity v játrech (↓ glukóza-6-fosfatázy) • ↓ glukoneogeneze (↓ PEPCK) • ↑ zlepšení funkce beta-buněk Obr. 4 Důsledky inhibice SGLT2 na glukózový metabolizmus v experimentálních modelech (dle DeFronza) ŃINZULINOVÉ SENZITIVITY
Ņ PRODUKCE GLUKÓZY
ŅHYPERGLYKEMIE
ŃSEKRECE INZULINU
GLYKOSURIE
ZÁVĚR Inhibice SGLT2 představuje zcela nový přístup k léčbě diabetu 2. typu. I přesto, že tímto terapeutickým působením neovlivňujeme žádný z patofyziologických podkladů diabetu, lze prostřednictvím indukce glykosurie blokádou SGLT2 transportérů v ledvinách redukovat hyperglykemii, a sekundárně tak pozitivně ovlivnit funkci beta-buňky, citlivost na inzulin a jaterní metabolizmus glukózy. Nezanedbatelným efektem léčby je i dosažení redukce hmotnosti. Co se týče bezpečnosti tohoto léčebného přístupu, lze se opřít o přirozeně se vyskytující „model“ inhibice glukózových transportérů. Ten poskytují osoby s benigní familiární glykosurií, které nevykazují žádné chronické komplikace související s protrahovanou excesivní glykosurií. DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
diabetologie Přitažlivost tohoto druhu léčby spočívá v její jednoduchosti a univerzálnosti, bez ohledu na vyvolávající příčinu hyperglykemie. Účinkuje bez ohledu na míru inzulinové rezistence či poruchy sekrece inzulinu. Perspektivy využití inhibitorů SGLT2 a jejich terapeutický potenciál lze vidět zejména v kombinaci s dalšími patofyziologicky působícími skupinami perorálních antidiabetik či s inzulinem. Mezi jejich hlavní výhody bude nejspíše patřit nízké riziko hypoglykemie, redukce tělesné hmotnosti (je známo že vymizení glykosurie do značné míry přispívá k váhovému přírůstku diabetiků) a snad i mírný antihypertenzní účinek (1,36). O jejich dalším osudu a případném zařazení do arzenálu léků využitelných k léčbě diabetu 2. typu však definitivně rozhodnou výsledky déletrvajících a rozsáhlejších klinických studií fáze III. LITERATURA 1. Bautista R, Manning R, Martinez F et al. Angiotensin II-dependent increased expression of Na+-glucose cotransporter in hypertension. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;286:F127-F133. 2. Bickel M, Brummerhop H, Glombik H et al. Effects of the SGLT2inhibitor AVE2268 on urinary glucose excretion (UGE) and blood glucose in mice, rats and dogs. Diabetologia. 2006;49:358-359. 3. Calado J, Loeffler J, Sakallioglu O et al. Familial renal glucosuria: SLC5A2 mutation analysis and evidence of salt-wasting. Kidney Int. 2006;69:852-855. 4. Calado J, Soto K, Clemente C, Correia P, Rueff J. Novel compound heterozygous mutations in SLC5A2 are responsible for autosomal recessive renal glucosuria. Hum Genet. 2004;114:314-316. 5. Ehrenkranz JRL, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin: A review. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2004, Volume 21 Issue 1, Pages 31–38. 6. Fujimori Y, Katsuno K, Nakashima I, Ishikawa-Takemura Y, Fujikura H, Isaji M. Remogliflozin etabonate, in a novel category of selective low-affinity sodium glucose cotransporter (SGLT2) inhibitors, exhibits antidiabetic efficacy in rodent models. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Oct;327(1):268-76. Epub 2008 Jun 26. 7. Han S, Hagan DL, Taylor JR, Xin L, Meng W, Biller SA, Wetterau JR, Washburn WN, Whaley JM. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats. Diabetes. 2008 Jun;57(6):1723-9. Epub 2008 Mar 20. 8. Harrington WW, Milliken NO, Binz JG et al. Remogliflozin etabonate, a potent and selective sodium-dependent glucose transporter 2 antagonist, produced sustained metabolic effects in Zucker diabetic fatty rats. Program and abstracts of the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, California. Abstract 529-P. 9. Hediger MS, Rhoads DB. Molecular Physiology of Sodium-Glucose Cotransporters. Physiol Rev. 1994;74:993-1026. 10. http://www.isispharm.com 11. Hussey EK, Clark RV, Amin DM et al. Early clinical studies to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single doses of sergliflozin, a novel inhibitor of renal glucose reabsorption, in healthy volunteers and subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2007;56:A49. 12. Hussey EK, Dobbins RL, Stolz RR et al. A Double-Blind Randomized Repeat Dose Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Three Times Daily Dosing of Sergliflozin, a Novel Inhibitor of Renal Glucose Reabsorption, in Healthy Overweight and Obese Subjects. Presented at: American Diabetes Association‘s 67th Scientific Sessions; June 22-26, 2007; Chicago, IL. Abstract 491-P. 13. Chen XL, Conway BR, Ericson E, Demarest KT. RWJ 394718 (TDMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
1095), an inhibitor of sodium-glucose cotransporters increases urinary glucose excretion in Zucker diabetic fatty (ZDF) rats. Diabetes. 2001;50:A511-A512. 14. Jabbour SA, Goldstein BJ. Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors: blocking renal tubular reabsorption of glucose to improve glycaemic control in patients with diabetes. Int J Clin Pract. 2008 Aug;62(8):1279-84. 15. Janssen SWJ, Martens GJM, Sweep CGJ, Span PN, Verhofstad AAJ, Hermus ARMM. Phlorizin treatment prevents the decrease in plasma insulin levels but not the progressive histopathological changes in the pancreatic islets during aging of Zucker diabetic fatty rats. J Endocrinol Invest. 2003;26(6):508-15. 16. Kahn BB, Shulman GI, Defronzo RA, Cushman SW, Rossetti L. Normalization of blood-glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose-transport in adipose-cells without restoring glucose transporter gene expression. J Clin Invest. 1991;87:561-570. 17. Katsuno K, Fujimori Y, Takemura Y et al. Sergliflozin, a novel selective inhibitor of low-affinity sodium glucose cotransporter (SGLT2), validates the critical role of SGLT2 in renal glucose reabsorption and modulates plasma glucose level. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320:323-330. 18. Komoroski B, Brenner E, Li L, Vachharajani N, Kornhauser D. Dapagliflozin (BMS-512148), a selective inhibitor of the sodiumglucose uptake transporter 2 (SGLT2), reduces fasting serum glucose and glucose excursion in type 2 diabetes mellitus patients over 14 days. Diabetes. 2007;56:A49. 19. Komoroski B, Brenner E, Li L. Dapagliflozin (BMS-512148), a selective SGLT2 inhibitor, inhibits glucose resorption and reduces fasting glucose in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2007;50:S315. 20. Komorski B, Brenner E, Li L, Vachharajani N, Kornhauser D. Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days. Presented at: American Diabetes Association‘s 67th Scientific Sessions; June 22-26, 2007; Chicago, IL. Abstract 188-OR. 21. List JF, Woo VC, Villegas EM et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in a dose-ranging monotherapy study of treatment-naive patients with type 2 diabetes. Program and abstracts of the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, California. Abstract 329-OR. 22. List JF, Woo VC, Villegas EM, Tang W, Fiedorek FT. Dapagliflozin-induced glucosuria is accompanied by weight loss in type 2 diabetes patients. Program and abstracts of the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, California. Abstract 461-P. 23. Magen D, Sprecher E, Zelikovic I, Skorecki K. A novel missense mutation in SLC5A2 encoding SGLT2 underlies autosomal-recessive renal glucosuria and aminoaciduria. Kidney Int. 2005;67:34-41. 24. Meng W, Ellworth BA, Nirschl AA. Discovery of Dapagliflozin: A Potent, Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. J Med Chem. 2008;51:1145-1149. 25. Rossetti L, Papachristou D, Shulman G, Smith D, DeFronzo R. Insulin resistance in partially pancreatectomized rats -- reversal with phlorizin therapy. Diabetologia. 1986;29:A587-A588. 26. Rossetti L, Smith D, Shulman GI, Papachristou D, DeFronzo RA. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats. J Clin Invest. 1987;79:1510-15. 27. Santer R, Kinner M, Lassen CL et al. Molecular Analysis of the SGLT2 Gene in Patients with Renal Glucosuria. J Am Soc Nephro. 2003;14:2873-2882.
13
diabetologie 28. Wancewicz EV, Siwkowski A, Meibohm B et al. Long term safety and efficacy of ISIS 388626, an optimized SGLT2 antisense inhibitor, in multiple diabetic and euglycemic species. Program and abstracts of the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, California. Abstract 334-OR. 29. Whaley J, Hagan D, Taylor J et al. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats. Diabetes. 2007;56:A149. 30. Wilding, J.P.H. SGLT2 Inhibitors for the Treatment of Diabetes; http://www.medscape.com 31. DeFronzo R. Pharmacotherapeutic SGLT2 Inhibition: A Novel Mechanism To Improve Glycemic Control; http://www.medscape.com 32. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med. 2007;261:32-43. 33. Yamamoto K, Kumeda S, Io F et al. Novel SGLT inhibitors (SGL5083 and SGL5085), acting on both suppressing intestinal glucose absorption and increasing urinary glucose excretion,
14
improve postprandial hyperglycemia in diabetic model rats. Diabetes. 2007;56:A136. 34. Ganong WF. Formation and excretion of urine. Review of Medical Physiology. 22 ed. New York: Lange Medical Publishing; 2005:699-734. 35. Mogensen CE. Maximum tubular reabsorption capacity for glucose and renal hemodynamcis during rapid hypertonic glucose infusion in normal and diabetic subjects. Scand J Clin Lab Invest. 1971 Sep;28(1):101-9. 36. Heller S. Weight gain during insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2004 Sep;65 Suppl 1:S23-7.
Adresa autora: MUDr. Tomáš Edelsberger Říční okruh 28 794 01 Krnov e-mail:
[email protected]
DMEV • ROČNÍK 12 • 2009 • ČÍSLO 1
