Glukuretika (inhibitory SGLT2, glifloziny) v léãbû diabetu

21 • 1• 2011

Glukuretika (inhibitor y SGLT2, glifloziny) v léãbû diabetu MUDr. Tomáš Edelsberger

Přehledy-názory-diskuse

Privátní diabetologická ambulance, Krnov

Souhrn Edelsberger T. Glukuretika (inhibitory SGLT2, glifloziny) v léčbě diabetu. Remedia 2011; 21: 46–53. Inhibice renálního transportu glukózy vedoucí k indukci glykosurie je terapeutickým přístupem, který se datuje již do období počátku 80. let minulého století. Teprve v posledních letech dochází s vývojem a zkoumáním nových selektivních inhibitorů glukózových transportérů SGLT2 k renesanci tohoto způsobu léčby. Využití glykosurie v léčbě diabetu prostřednictvím inhibice transportérů SGLT2 (sodium glucose co-transporter) představuje zcela nový přístup k léčbě diabetu 2. typu. Přitažlivost nové farmakologické skupiny glukuretik či gliflozinů využívající tohoto mechanismu spočívá v jednoduchosti a univerzálnosti. Léčba účinkuje bez ohledu na vyvolávající příčinu hyperglykemie, tedy bez ohledu na míru inzulinové rezistence či poruchy sekrece inzulinu. Článek přináší shrnutí fyziologie a patofyziologie renálního transportu glukózy, přehled vyvíjených inhibitorů SGLT2 a výsledků dosud zveřejněných experimentálních a klinických studií. Klíčová slova: inhibitory SGLT2 – glykosurie – perorální antidiabetika – glifloziny – glukuretika – diabetes mellitus 2. typu – renální transport glukózy.

Summary Edelsberger T. Glucuretics (SGLT2 inhibitors, gliflozins) in the treatment of diabetes. Remedia 2011; 21: 46–53. Inhibition of the renal transport of glucose resulting in the induction of glycosuria is a therapeutic approach that dates back to the early 1980s. Only in the last years, with the development of and research into novel selective sodium glucose cotransporter type 2 (SGLT2) inhibitors, there is a revival of the interest in this approach. Induction of glycosuria via sodium glucose cotransporter type 2 (SGLT2) inhibition is a novel approach to the treatment of type 2 diabetes mellitus. The major assets of the novel pharmacological class of glucuretics or gliflozins with the above-mentioned mechanism of action are simplicity and universality. The treatment is effective regardless of the cause of hyperglycemia, i.e. of the severity of insulin resistance or insulin secretion disorder. The article summarizes the physiology and pathophysiology of the renal transport of glucose and presents candidate SGLT2 inhibitors and results of the experimental and clinical studies published to date. Key words: SGLT2 inhibitors – glycosuria – oral antidiabetic drugs – gliflozins – glucuretics – type 2 diabetes mellitus – renal transport of glucose.

Antidiabetická neboli antihyperglykemická léãba se ãasto z didaktick˘ch dÛvodÛ dûlí na inzulin substituující (sekretagoga a inzulin) a inzulin senzitizující terapii (metformin a glitazony). S nedávn˘m pfiíchodem inkretinové léãby (agonistÛ GLP-1 a inhibitorÛ DPP-4 – dipeptidylpeptidáza 4) se spektrum pÛsobení antidiabetik navíc roz‰ífiilo o terapeutickou moÏnost regulace pocitu sytosti, zpomalení vstfiebávání sacharidÛ ze zaÏívacího traktu a inhibici sekrece glukagonu z α-bunûk pankreatu. Role ledvin v regulaci glukózové homeostázy, ãi dokonce renální uplatnûní v léãbû diabetu dlouhá léta nebyly zmiÀovány. Pfiesto nová, perspektivní léková skupina gliflozinÛ ãili inhibitorÛ transportérÛ SGLT2 (sodium glucose co-transporter) s sebou pfiiná‰í zcela unikátní a dosud nepouÏívan˘ léãebn˘ princip, kter˘ staví ledviny do centra pozornosti. Glifloziny (podle hlavních pfiedstavitelÛ dapagliflozinu, sergliflozinu, canagliflozinu a dal‰ích) totiÏ neovlivÀují insuficientní sekreci inzulinu ani jeho oslabené pÛsobení na periferii. Tato glukuretika, která zbavují organismus nadbyteãné glukózy prostfiednictvím moãov˘ch cest (podobnû jako to ãiní diuretika v pfiípadû vody a minerálÛ), a sice zamezením aktivní reabsorpce glukózy

46

v ledvinách, vyvolávají arteficiální glykosurii a redukují tak hlavní neÏádoucí symptom diabetu – hyperglykemii. S ohledem na ‰kodlivé pÛsobení glukotoxicity se pfiesto lze domnívat, Ïe i „pou-

hé“ sníÏení glykemie, které v tomto pfiípadû není primárnû provázeno modulací patofyziologick˘ch pfiíãin (inzulinové deficience a rezistence), zlep‰í v˘konnost β-buÀky a zv˘‰í inzulinovou senzitivitu. VÏdyÈ sníÏe-

Graf 1 Závislost renální reabsorpce/exkrece glukózy na hladině plazmatické glukózy; podle [9] – DeFronzo, 2008.

Glukuretika (inhibitory SGLT2, glifloziny) v léčbě diabetu

21 • 1• 2011


Obr. 1 Zlověstný oktet patofyziologických mechanismů diabetu; podle [74] – DeFronzo, 2009.

ní hyperglykemie, a tím léãba a prevence akutních symptomÛ i chronick˘ch cévních komplikací je klíãov˘m cílem a snaÏením celé diabetologie. V roce 2009 profesor DeFronzo roz‰ífiil tradiãní triumvirát patofyziologick˘ch mechanismÛ, které byly tvofieny β-buÀkou, játry a svalem a vedly k rozvoji diabetu, na zlovûstn˘ oktet; ten kromû dal‰ích faktorÛ (viz obr. 1) zahrnuje i zv˘‰enou reabsorpci glukózy v ledvinách [74]. DeFronzo uÏ tehdy dobfie vûdûl, Ïe se svûtlo svûta chystá uzfiít právû tato skupina antidiabetik, jejímÏ cílov˘m orgánem pÛsobení jsou právû ledviny, vÏdyÈ sám stál v 80. letech dvacátého století u zrodu my‰lenky na vyuÏití tohoto orgánu pfii léãbû diabetu.

Glykosurie jako léãba? Na první pohled se mÛÏe jevit my‰lenka cíleného indukování glykosurie pfiinejmen‰ím jako podivná. Glykosurie, která aÏ dosud byla jen nespolehliv˘m diagnostick˘m markerem a symptomem neléãeného ãi dekompenzovaného diabetu, má nyní b˘t

léãebn˘m prostfiedkem? Není divu, Ïe tento terapeutick˘ princip vyvolává rozpaky v fiadách nefrologÛ i diabetologÛ obávajících se zejména dÛsledkÛ chronické glykosurie na incidenci mykotick˘ch infekcí moãov˘ch cest a genitálního ústrojí a na progresi chronického renálního selhání. Dosavadní v˘sledky klinického testování v‰ak na‰tûstí tyto obavy nepotvrzují. Zodpovûdût otázky potenciální ‰kodlivosti chronické glykosurie mÛÏe pomoci i pfiirozenû se vyskytující model inhibice renální reabsorpce glukózy zpÛsoben˘ mutací genu pro glukózové transportéry SGLT2, kter˘ se obvykle oznaãuje jako familiární renální glykosurie. Mezi základní charakteristiky tohoto asymptomatického onemocnûní patfií pfiítomnost glykosurie (v rozmezí nûkolika gramÛ aÏ více neÏ 100 g dennû) pfii normálních plazmatick˘ch koncentracích glukózy, nepfiítomnost tubulární dysfunkce a fakt, Ïe postiÏení jedinci jsou obvykle ‰tíhlí, hypovolemie a hypoglykemie se vyskytují ojedinûle, histologick˘ nález i funkãní parametry ledvin jsou normální. Nedochází zde

ani ke zv˘‰ené incidenci chronické renální insuficience, uroinfekcí ãi diabetu.

Renální glukostat Za normálních okolností reabsorbují ledviny ve‰kerou glukózu pfiefiltrovanou do primární moãi, coÏ je vzhledem k nepostradatelnému postavení glukózy v intermediárním metabolismu logické. V ledvinách ov‰em chybí regulaãní mechanismus, kter˘ by umoÏnil zbavit se glukózy v pfiípadû, Ïe je pfiebyteãná. MnoÏství glukózy, které se dennû reabsorbuje z primární moãi, do níÏ volnû prochází glomerulární filtrací, ãiní u zdravého jedince obvykle 160–180 gramÛ. Vût‰ina glukózy (90 %) je následnû reabsorbována v segmentu S1 proximálního tubulu ledvin prostfiednictvím transportéru SGLT2 s vysokou kapacitou a nízkou afinitou. Reabsorpci zbyl˘ch 10 % glukózy obstarává v segmentu S3 transportér SGLT1 s nízkou kapacitou a vysokou afinitou (obr. 2). Oba zmínûné transportéry pracují na principu kotransportu sodíku a glukózy z moãi do


47

21 • 1• 2011


Tab. 1

SROVNÁNÍ GLUKÓZOV¯CH TRANSPORTÉRÒ SGLT1 A SGLT2 SGLT1

SGLT2

lokalizace

stfievo, ledviny

ledviny

specificita

glukóza, galaktóza

glukóza

afinita ke glukóze

vysoká; Km = 0,4 mM

nízká; Km = 2 mM

kapacita pro transport glukózy

nízká

vysoká

funkce

absorpce (reabsorpce) glukózy z potravy a z moãi

reabsorpce glukózy z moãi

podle [9] – DeFronzo, 2008 Km – Michaelisova konstanta

Obr. 2 Reabsorpce glukózy prostřednictvím SGLT v ledvinách; podle [48] – Wilding, 2008.

buÀky, na kter˘ navazuje glukózov˘ transportér typu GLUT-2, jenÏ zabezpeãuje návrat glukózy do krevního obûhu. Sodík pfiefiltrovan˘ do bunûk spoleãnû s glukózou je odvádûn pomocí Na +/K + pumpy závislé na ATP (obr. 3). Rozdíl mezi SGLT1 a SGLT2 spoãívá kromû rozdílné kapacity a afinity k substrátu i v lokalizaci a specificitû vÛãi glukóze (viz tab. 1). Zatímco transportér SGLT2 se nachází v˘luãnû v ledvinách a transportuje pouze glukózu, vyskytují se transportéry SGLT1 i v oblasti stfieva a umoÏÀují transportovat kromû glukózy i galaktózu. V pfiípadû diabetu dochází k dosaÏení a pfiekroãení tzv. renálního prahu, coÏ je glykemie, pfii níÏ je jiÏ dosaÏeno maximální tubulární reabsorpãní kapacity ledvin pro glukózu (TmG) a objevuje se glykosurie. Hodnota TmG je u jedince konstantní a ãiní prÛmûrnû 375 mg/min u muÏÛ (1,73 m2) a 300 mg/min u Ïen (1,73 m2), coÏ odpovídá plazmatické glykemii 16,7 mmol/l. Ve skuteãnosti je renální práh vysoce variabilní a glykosurie se mÛÏe objevit uÏ pfii hodnotách glykemie 10–12 mmol/l. Pfiíãinou tohoto jevu je heterogenita jednotliv˘ch nefronÛ (rozdíl mezi povrchovû a hloubûji uloÏen˘mi nefrony ve funkãnosti, afinitû ke glukóze apod.). Neexistuje tedy exaktní zlomov˘ bod, kdy tzv. pohár pfieteãe, ale urãitá pfiechodná fáze – zkosení kfiivky vyjadfiující závislost glykemie na mífie reabsorpce glukózy a její exkrece do moãi (graf 1). Pozoruhodné bylo zji‰tûní, Ïe u zvífiecích modelÛ diabetu 1. i 2. typu, ale i u lidí s diabetem dochází paradoxnû ke kompenzaãnímu zv˘‰ení renálního prahu pro glukózu (k nárÛstu TmG ), pfiestoÏe je glukózy v tûle nadbytek. Pfiíãinou tohoto jevu je zv˘‰ené mnoÏství mRNA kódující glukózové transportéry SGLT1/SGLT2 a GLUT-2 i zmnoÏení samotn˘ch transportérÛ, které poprvé prokázal Mogensen u diabetikÛ 1. i 2. typu v kulturách bunûk proximálních tubulÛ ledvin získan˘ch z moãi. Naopak se zdá, Ïe aktivita transportního systému SGLT1/2 nesouvisí s mírou glukoneogeneze probíhající v ledvinách.

Inhibitory SGLT2

Obr. 3 Princip reabsorpce glukózy transportéry SGLT1 a SGLT2; volně podle [18] – Hediger, Rhoads, 1994.

48


Florizin Prvním znám˘m pfiirozenû se vyskytujícím neselektivním inhibitorem SGLT1 a SGLT2 je florizin, kter˘ byl jiÏ v roce 1835 izolován z kofiene ovocn˘ch stromÛ (jabloÀ a tfie‰eÀ) chemiky ve Francii. Chemick˘ strukturní vzorec viz obr. 4. PÛvodnû se látka vyuÏívala jako tonikum a antimalarikum, pozdûji zejména experimentálnû v biochemii a fyziologii. Florizin pfiedstavuje neselektivní inhibitor glukózov˘ch transportérÛ SGLT, zpÛsobuje tedy blokádu reabsorpce glukózy v proximálních tubulech ledvin i v tenkém stfievû. Vzhledem k této neselektivitû je farmakoterapeutické vyuÏití flo-

21 • 1• 2011

Dapagliflozin Dapagliflozin, selektivní inhibitor SGLT2, vykazuje aÏ 1000násobnû vy‰‰í selektivitu k SGLT2 neÏ k SGLT1. Je prvním ze skupiny gliflozinÛ, kter˘ se mÛÏe opfiít o publikované v˘sledky z klinick˘ch studií fáze II a III. Chemick˘ strukturní vzorec viz obr. 5. JiÏ v roce 2007 byly prezentovány v˘sledky krátkodob˘ch klinick˘ch studií, jeÏ prokázaly schopnost dapagliflozinu v dávce 5–100 mg/den zv˘‰it exkreci glukózy ledvinami u zdrav˘ch jedincÛ a osob s diabetem 2. typu na hodnotu 45–80 g za 24 hodin. Krátkodobé 14denní podávání v‰ech testovan˘ch dávek dapagliflozinu vedlo k signifikantnímu poklesu glykemie nalaãno (FPG – fasting plasma glucose) o 14,5 % (p < 0,05; 5 mg dapagliflozinu), 17,3 % (p < 0,05; 25 mg dapagliflozinu), resp. 21,9 % (p < 0,001; 100 mg dapagliflozinu). Ve skupinû léãené placebem a/nebo metforminem ãinil pokles glykemie nalaãno 6,3 % [30–33]. V dal‰í tfiímûsíãní studii byla srovnávána monoterapie dapagliflozinem s placebem i s dávkou 1,5 g metforminu dennû u 389 dosud neléãen˘ch pacientÛ s diabetem 2. typu. Zafiazení pacienti mûli recentnû diagnostikovan˘ diabetes 2. typu, prÛmûrn˘ vûk 58 let a vstupní glykovan˘ hemo-


rizinu u lidí limitováno (zpÛsobuje malabsorpci glukózy a galaktózy), jeho aktivní metabolit floretin navíc inhibuje glukózov˘ transportér GLUT-1. Experimenty z poãátku 20. století prokázaly normalizaci glykemie po podání florizinu u zvífiat, jimÏ byla provedena 90% pankreatektomie. Teprve aÏ práce DeFronza a Rossettiho [41, 42] z 80. let 20. století poloÏily základní kámen, „proof of concept“, my‰lenky vyuÏití inhibice SGLT2 v léãbû diabetu. V tûchto clampov˘ch studiích do‰lo po 4–5t˘denním podávání florizinu pankreatektomovan˘m diabetick˘m potkanÛm k normalizaci jak laãné, tak postprandiální glykemie, pfiiãemÏ po ukonãení substituce florizinem se oba parametry znovu vrátily k pÛvodním hodnotám. Zanedbatelná není ani skuteãnost, Ïe florizin prokázal pfiízniv˘ úãinek i na inzulinovou senzitivitu (zv˘‰ená translokace glukózov˘ch transportérÛ GLUT-4 k bunûãné membránû), sníÏil jaterní produkci glukózy a vedl ke zlep‰ení sekreãní funkce β-buÀky (obnovení první i druhé fáze sekrece inzulinu) posuzované na základû infuze argininu následované hyperglykemick˘m clampem. V 90. letech 20. století se na základû klonování a biochemického modelování molekuly florizinu objevilo hned nûkolik nadûjn˘ch analog této látky (dapagliflozin, canagliflozin, ASP1941, BI10773, YM-543), z nichÏ nûkterá se zdárnû posunula do stadia klinického testování.

Obr. 4 Chemický strukturní vzorec florizinu.

Obr. 5 Chemický strukturní vzorec dapagliflozinu.

globin 7,7–8,0 % (DCCT – Diabetes Control and Complications Trial). Bûhem 12 t˘dnÛ trvání studie byl ve skupinû léãené dapagliflozinem zaznamenán na dávce závisl˘ pokles glykemie nalaãno o 0,6–1,4 mmol/l i sníÏení HbA1c o 0,37–0,72 %. Dle oãekávání vedla léãba dapagliflozinem k v˘znamné glykosurii (51,8–85 g/den) ve srovnání s placebem (5,7 g/den) nebo s metforminem (5,6 g/den). I pfies znaãn˘ vzestup exkrece glukózy a s tím spojen˘ zv˘‰en˘ denní objem moãi (o 107 ml pfii podávání 2,5 mg dapagliflozinu a o 470 ml pfii dávce 50 mg dapagliflozinu) se pouze u 1,4 % pacientÛ vyskytla polyurie a u Ïádné ze sledovan˘ch osob nebyla zaznamenána nykturie. Ve v‰ech vûtvích studie, kde byli pacienti léãeni prostfiednictvím dapagliflozinu, bylo navíc dosaÏeno sníÏení tûlesné hmotnosti o 2,5–3,4 kg, zatímco pfii podávání placeba ãinila redukce hmotnosti

1,2 kg a pfii terapii metforminem 1,7 kg [34–36]. Dal‰í studie zkoumala úãinek dapagliflozinu po jeho pfiidání ke stávající léãbû inzulinem (dávka inzulinu byla redukována na 50 %). Bûhem 12 t˘dnÛ vedlo podávání 10 nebo 20 mg dapagliflozinu ke zlep‰ení HbA1c o 0,70 %, resp. o 0,78 %, a k poklesu FPG o 0,83 mmol/l, resp. o 1,5 mmol/l. Bez zajímavosti není ani sníÏení hmotnosti pfii jednotliv˘ch dávkách dapagliflozinu o 4,5 kg, resp. o 4,3 kg. NeÏádoucí úãinky byly srovnatelné s placebem, pfiesto bylo ve skupinû léãené 20 mg dapagliflozinu zaznamenáno více genitálních infekcí [48]. Jiná studie testovala dapagliflozin u 534 dospûl˘ch pacientÛ s diabetem 2. typu neuspokojivû kompenzovan˘ch pomocí metforminu podávaného v dávce nejménû 1500 mg. Po 24 t˘dnech podávání dapagliflozinu v dávce 2,5–10 mg 1krát dennû


49


21 • 1• 2011

do‰lo ve srovnání s placebem v závislosti na dávce k poklesu HbA1c o 0,37–0,54 %. V˘skyt hypoglykemie se v placebové ani dapagliflozinové vûtvi neli‰il. V˘skyt genitálních infekcí byl opût mírnû vy‰‰í v dapagliflozinové skupinû ve srovnání s placebem (8–13 % vs. 5 %). Na druhé stranû nedo‰lo bûhem sledování k Ïádn˘m zmûnám renálních funkcí ani k závaÏn˘m neÏádoucím pfiíhodám. Opût byl pozorován v závislosti na dávce dapagliflozinu pokles hmotnosti, a to o 2,2–2,9 kg (vs. pokles o 0,9 kg v placebové skupinû) [1]. Prozatím nejvût‰í a nejdéle probíhající studie s dapagliflozinem trvala 52 t˘dnÛ a srovnávala úãinnost tohoto inhibitoru SGLT2 v dávce 10 mg/den s derivátem sulfonylurey glipizidem (20 mg/den) po pfiidání ke stávající léãbû metforminem. V tomto head-to-head srovnání do‰lo v obou porovnávan˘ch skupinách k prÛmûrnému sníÏení HbA1c o -0,52 %. Rozdíl byl ale patrn˘ s ohledem na tûlesnou hmotnost – podávání dapagliflozinu vedlo k poklesu o 3,2 kg, kdeÏto léãba gliklazidem pfiispûla ke zv˘‰ení hmotnosti o 1,4 kg. Ve skupinû léãené dapagliflozinem byl rovnûÏ zaznamenán pokles krevního tlaku a zv˘‰ení hladiny HDL cholesterolu. V˘skyt hypoglykemick˘ch pfiíhod byl pochopitelnû mnohem vy‰‰í ve skupinû léãené sulfonylureou (40,8 % vs. 3,5 %) [68]. Souhrnn˘ pfiehled randomizovan˘ch studií proveden˘ch s dapagliflozinem uvádí tab. 2. Canagliflozin a další Dapagliflozin sice dospûl ve svém v˘voji od laboratorních testÛ ke klinickému pouÏívání nejdál, není ale jedin˘m zástupcem této slibnû se rozvíjející skupiny perorálních

Tab. 2

antidiabetik. V roce 2010 byly prezentovány v˘sledky tfiímûsíãní studie provádûné s canagliflozinem v dávce 50–600 mg, která srovnávala tuto léãivou látku s placebem i inhibitorem DPP-4 sitagliptinem. Canagliflozin v jednotliv˘ch vûtvích sníÏil HbA1c o 0,7–0,9 %. Pfiízniv˘ úãinek na tûlesnou hmotnost, krevní tlak a nízk˘ v˘skyt hypoglykemií byl obdobn˘ jako u dapagliflozinu [71]. Stejnû tak dal‰í molekuly (ASP1941, BI10773, LX4211, AVE2268, RG 7201, TS 071, BI44847 a ISIS 388626) se nacházejí v rÛzn˘ch stadiích klinického testování. V˘voj slibn˘ch molekul sergliflozinu a remogliflozinu byl pozastaven pravdûpodobnû kvÛli nedostateãné selektivitû vÛãi SGLT2.

Glifloziny a tûlesná hmotnost PrÛvodním jevem v‰ech zmínûn˘ch klinick˘ch studií bylo konstantní sníÏení hmotnosti, které dosáhlo bûhem pomûrné krátké doby podávání (3–6 mûsícÛ) obvykle kolem 2–3 kg. Tento hmotnostní úbytek lze dát do souvislosti s negativní energetickou bilancí dosaÏenou pomocí akcentované glykosurie (50–85 g glukózy v moãi pfiedstavuje 200–340 kcal dennû). Tato hodnota není zanedbatelná, u vût‰iny osob pfiedstavuje aÏ desetinu celkového denního energetického pfiíjmu.

Glifloziny a krevní tlak AÈ uÏ v monoterapii, nebo po pfiidání k metforminu – podávání dapagliflozinu vedlo bûhem 3–6mûsíãní periody k signifikantnímu sníÏení krevního tlaku. Systolick˘ tlak poklesl pfii dávce 10 mg dapagliflozinu dennû o 3–5 mm Hg, diastolick˘ tlak o 2 mm Hg bez patrn˘ch zmûn srdeãní frekvence ãi v˘skytu kolapsov˘ch stavÛ.

Tento nepatrn˘, ale zjevn˘ antihypertenzní efekt lze dát do souvislosti se zv˘‰enou exkrecí natria provázející glykosurii. ZároveÀ zde mÛÏe b˘t patrn˘ i efekt redukce hmotnosti, jiÏ dfiíve popsan˘ ve studiích zamûfien˘ch na hubnutí. Souhrnn˘ pfiehled úãinkÛ inhibitorÛ SGLT2 shrnuje tab. 3.

NeÏádoucí úãinky gliflozinÛ Glukuretická léãba je asociována s mírnû akcentovanou diurézou. PrÛmûrn˘ objem moãi se po 12 t˘dnech léãby glifloziny zv˘‰il o 107–375 ml, coÏ z praktického hlediska pravdûpodobnû není nijak zásadní zmûna, i kdyÏ souvislost zv˘‰eného objemu moãi s potenciálním rizikem dehydratace ãi elektrolytové dysbalance nebyla prozatím hodnocena. Pfii léãbû inhibitory SGLT2 bude namístû pouãit pacienty o pfiípadn˘ch symptomech dehydratace a potfiebû dodrÏovat pitn˘ reÏim. Osmotická diuréza je rovnûÏ pfiíãinou nepatrného zv˘‰ení hematokritu (1–2 %). Glykosurie je povaÏována za potenciální rizikov˘ faktor infekcí moãového a pohlavního ústrojí. Ve studiích s dapagliflozinem byl skuteãnû zaznamenán nepatrnû zv˘‰en˘ v˘skyt moãov˘ch infekcí, kter˘ ov‰em nebyl konzistentní, a v‰echny pfiípady mûly mírn˘ a nekomplikovan˘ prÛbûh. Obvykle do‰lo ke spontánní remisi, pfiípadnû byla postaãující bûÏná antibiotická léãba. Stejnû tak tomu bylo i v pfiípadû genitálních infekcí (nejãastûji vulvovaginitidy kandidového pÛvodu). Problematika tohoto jevu bude jistû v dal‰ích studiích pfiedmûtem podrobného zkoumání. Podstatn˘m faktem t˘kajícím se bezpeãnosti léãby kaÏd˘m antidiabetikem je v souãasné dobû jeho potenciál vyvolávat

P¤EHLED RANDOMIZOVAN¯CH STUDIÍ S DAPAGLIFLOZINEM n

dapagliflozin (mg/den)

délka trvání (t˘dny)

↓ HbA1C (%)

↓ FPG (mmol/l)

↓ hmotnost (kg)

↓ sTK/↓ dTK (mm Hg)

Komoroski [30–33]

47

monoterapie 5–100

2

–

1,0–2,1

–

–

List [34–36]

389

monoterapie 2,5–50

12

0,37–0,72

0,6–1,4

1,3–2,2

0,2–4,0/+0,2–2,3

Ferrannini [11]

485

monoterapie 2,5–10

24

0,35–0,66

0,61–1,39

1,1–1,6

1,4–3,7/1,0–2,1

Bailey [1]

546

k metforminu 2,5–10

24

0,37–0,54

0,66–0,97

1,3–2,0

1,9–4,9/1,7–2,4

Wilding [47]

71

k 50 % dávky inzulinu 10 nebo 20

12

0,70–0,78

0,86–1,52

2,6–2,4

–

Nauck [68]

814

k metforminu 10

52

0,52

–

-3,2

–

Strojek [72]

597

ke glimepiridu 2,5–10

24

0,45–0,69

–

0,46–1,54

–

FPC – glykemie na laãno; HbA1c – glykovan˘ hemoglobin; sTK – systolick˘ krevní tlak; dTK – diastolick˘ krevní tlak

50


21 • 1• 2011

hypoglykemie. Zde se jeví skupina inhibitorÛ SGLT2 jako mimofiádnû bezpeãná, s rizikem v˘skytu hypoglykemick˘ch pfiíhod srovnateln˘m s placebem.

Závûr

cích spí‰e opaãnû (inzulin, deriváty sulfonylurey a thiazolidindiony). Do budoucna bude zajisté vhodné zjistit vztah inhibitorÛ SGLT2 k v˘skytu kardiovaskulárních pfiíhod, pfiípadnû prozkoumat jejich schopnost oddálit nástup prediabetu ãi metabolického syndromu.

cretion in Zucker diabetic fatty (ZDF) rats. Diabetes 2001; 50: A511–A512.

homeostasis in normal and diabetic rats. Diabetes 2008 Jun; 57: 1723–1729.

[9] DeFronzo R. Pharmacotherapeutic SGLT2 Inhibition: A Novel Mechanism To Improve Glycemic Control. Medscape Education 2008. http://www. medscape. com

[17] Harrington WW, Milliken NO, Binz JG, et al. Remogliflozin etabonate, a potent and selective sodium-dependent glucose transporter 2 antagonist, produced sustained metabolic effects in Zucker diabetic fatty rats. Program and abstracts of the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6–10: 2008; San Francisco, California. Abstract 529–P.

Tab. 3

P¤EHLED ÚâINKÒ INHIBITORÒ SGLT2

blokáda reabsorpce glukózy v proximálních tubulech ledvin indukce glykosurie sníÏení hyperglykemie a s ní spojené glukotoxicity nízká incidence hypoglykemie sníÏení hmotnosti mírné zv˘‰ení v˘skytu genitálních infekcí zv˘‰ení inzulinové senzitivity ve svalu a játrech * zlep‰ená sekrece inzulinu β-buÀkou pankreatu *


Inhibice SGLT2 pfiedstavuje zcela nov˘ pfiístup k léãbû diabetu 2. typu. I pfiesto, Ïe tímto terapeutick˘m pÛsobením neovlivÀujeme Ïádn˘ z patofyziologick˘ch podkladÛ diabetu, lze prostfiednictvím indukce glykosurie pomocí blokády SGLT2 transportérÛ v ledvinách sniÏovat hyperglykemii a sekundárnû tak pozitivnû ovlivnit funkci β-buÀky, citlivost na inzulin a jaterní metabolismus glukózy. Nezanedbateln˘m úãinkem léãby je i sníÏení hmotnosti. Co se t˘ãe bezpeãnosti tohoto léãebného pfiístupu, lze se prozatím opfiít o pfiirozenû se vyskytující „model“ inhibice glukózov˘ch transportérÛ. Ten poskytují osoby s benigní familiární glykosurií, které nevykazují Ïádné chronické komplikace související s protrahovanou excesivní glykosurií. PfiitaÏlivost glukuretické terapie spoãívá v její jednoduchosti a univerzálnosti, nezávisle na vyvolávající pfiíãinû hyperglykemie. Léãba úãinkuje bez ohledu na stav inzulinové rezistence ãi poruchy sekrece inzu-

linu. Své místo by inhibitory SGLT2 mohly najít v jakékoliv fázi rozvoje a prÛbûhu diabetu, zejména v kombinaci s dal‰ími antidiabetiky vãetnû inzulinu, jak prokázala recentní práce srovnávající dapagliflozin pouÏit˘ u pacientÛ v ãasném a pozdním stadiu diabetu. Zvlá‰tû u star‰ích pacientÛ s del‰ím trváním diabetu, u nichÏ je v prÛbûhu let stále nároãnûj‰í dosáhnout poÏadované kontroly glykemie, mÛÏe b˘t zafiazení inhibitoru SGLT2 do kombinaãní léãby vhodnou a bezpeãnou terapeutickou moÏností. Opatrnost pfii volbû tûchto antidiabetik v‰ak bude namístû u osob s anamnézou dehydratace ãi rekurentních infekcí moãov˘ch cest. Pro adekvátní úãinek léãby samotné je rovnûÏ nezbytná neporu‰ená filtraãní funkce ledvin. Mezi nesporné v˘hody pouÏití gliflozinÛ bude jistû patfiit nízké riziko hypoglykemie, která je zvlá‰tû po zvefiejnûní studie ACCORD v˘razn˘m varováním pro bezpeãné, rozváÏné a smysluplné dosahování cílov˘ch hodnot HBA1c hlavnû u pacientÛ se zv˘‰en˘m kardiovaskulárním rizikem. Ani redukce tûlesné hmotnosti a snad i mírn˘ antihypertenzní úãinek nejsou zanedbateln˘mi v˘hodami inhibitorÛ SGLT2, zejména jako protipól antidiabetik pÛsobí-

* na zvífiecích modelech

Literatura [1] Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 2223–2233. [2] Bailey CJ, Day C. SGLT2 Inhibitors: Glucuretic Treatment for Type 2 Diabetes. Br J of Diabetes Vasc Dis 2010; 4: 193–199. [3] Bautista R, Manning R, Martinez F, et al. Angiotensin II-dependent increased expression of Na+-glucose cotransporter in hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 286: F127–F133. [4] Bickel M, Brummerhop H, Glombik H, et al. Effects of the SGLT2-inhibitor AVE2268 on urinary glucose excretion (UGE) and blood glucose in mice, rats and dogs. Diabetologia 2006; 49: 358–359. [5] Calado J, Sznajer Y, Metzger D. et al. Twenty-one additional cases of familial renal glucosuria: absence of genetic heterogeneity, high prevalence of private mutations and further evidence of volume depletion. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 3874–3879. [6] Calado J, Loeffler J, Sakallioglu O, et al. Familial renal glucosuria: SLC5A2 mutation analysis and evidence of salt-wasting. Kidney Int 2006; 69: 852–855. [7] Calado J, Soto K, Clemente C, et al. Novel compound heterozygous mutations in SLC5A2 are responsible for autosomal recessive renal glucosuria. Hum Genet 2004; 114: 314–316. [8] Chen XL, Conway BR, Ericson E, et al. RWJ 394718 (T-1095), an inhibitor of sodium-glucose cotransporters increases urinary glucose ex-

[10] Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin: a review. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 31–38. [11] Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010; 33: 2217–2224. [12] Fujimori Y, Katsuno K, Ojima K, et al. Sergliflozin etabonate, a selective SGLT2 inhibitor, improves glycemic control in streptozotocin-induced diabetic rats and Zucker fatty rats. Eur J Pharmacol 2009; 609: 148–154. [13] Fujimori Y, Katsuno K, Nakashima I, et al. Remogliflozin etabonate, in a novel category of selective low-affinity sodium glucose cotransporter (SGLT2) inhibitors, exhibits antidiabetic efficacy in rodent models. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327: 268–276. [14] Ganong WF, et al. Formation and excretion of urine. Review of Medical Physiology. 22 ed. New York: Lange Medical Publishing: 2005; v699–734. [15] Gerich JE, Meyer C, Woerle HJ, et al. Renal gluconeogenesis: its importance in human glucose homeostasis. Diabetes Care 2001; 24: 382–391. [16] Han S, Hagan DL, Taylor JR, et al. Dapagliflozin a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose

[18] Hediger MS, Rhoads DB. Molecular Physiology of Sodium-Glucose Cotransporters. Physiol Rev 1994; 74: 993–1026. [19] Heller S, et al. Weight gain during insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2004; 65: S23–27. [20] Holman RR, Paul SK, Bethel A, et al. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1565–1576. [21] http://en.wikipedia.org/wiki/Sodium-glucose_transport_proteins [22] http://www.isispharm.com [23] Hussey EK, Clark RV, Amin DM, et al. Early clinical studies to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single doses of sergliflozin, a novel inhibitor of renal glucose reabsorption, in healthy volunteers and subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2007; 56: A49. [24] Hussey EK, Dobbins RL, Stolz RR, et al. A Double-Blind Randomized Repeat Dose Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Three Times Daily


51

21 • 1• 2011


Dosing of Sergliflozin, a Novel Inhibitor of Renal Glucose Reabsorption, in Healthy Overweight and Obese Subjects. Presented at: American Diabetes Association’s 67th Scientific Sessions; June 22-26, 2007; Chicago, IL. Abstract 491-P. [25] Jabbour SA, Goldstein BJ, et al. Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors: blocking renal tubular reabsorption of glucose to improve glycaemic control in patients with diabetes. Int J Clin Pract 2008; 62: 1279–1284. [26] Janssen SWJ, Martens GJM, Sweep CGJ, et al. Phlorizin treatment prevents the decrease in plasma insulin levels but not the progressive histopathological changes in the pancreatic islets during aging of Zucker diabetic fatty rats. J Endocrinol Invest 2003; 26: 508–515. [27] Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM, et al. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006; 444: 840–846. [28] Kahn BB, Shulman GI, DeFronzo RA, et al. Normalization of blood-glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose-transport in adipose-cells without restoring glucose transporter gene expression. J Clin Invest 1991; 87: 561–570. [29] Katsuno K, Fujimori Y, Takemura Y, et al. Sergliflozin, a novel selective inhibitor of low-affinity sodium glucose cotransporter (SGLT2), validates the critical role of SGLT2 in renal glucose reabsorption and modulates plasma glucose level. J Pharmacol Exp Ther 2007; 320: 323–330. [30] Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D, et al. Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 513–519. [31] Komoroski B, Brenner E, Li L, et al. Dapagliflozin (BMS-512148), a selective SGLT2 inhibitor, inhibits glucose resorption and reduces fasting glucose in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2007; 50: S315. [32] Komoroski B, Brenner E, Li L, et al. Dapagliflozin (BMS-512148), a selective inhibitor of the sodium-glucose uptake transporter 2 (SGLT2), reduces fasting serum glucose and glucose excursion in type 2 diabetes mellitus patients over 14 days. Diabetes 2007; 56: A49. [33] Komorski B, Brenner E, Li L, et al. Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days. Presented at: American Diabetes Association's 67th Scientific Sessions; June 22–26, 2007; Chicago, IL. Abstract 188–OR. [34] List JF, Woo V, Morales E ET AL. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 650–657. [35] List JF, Woo VC, Villegas EM, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in a dose-ranging monotherapy study of treatment-naive patients with type 2 diabetes. Program and abstracts of the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, California. Abstract 329–OR. [36] List JF, Woo VC, Villegas EM, et al. Dapagliflozin-induced glucosuria is accompanied by weight loss in type 2 diabetes patients. Program and abstracts of the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, California. Abstract 461–P.

52

[37] Magen D, Sprecher E, Zelikovic I, et al. A novel missense mutation in SLC5A2 encoding SGLT2 underlies autosomal-recessive renal glucosuria and aminoaciduria. Kidney Int 2005; 67: 34–41. [38] Meng W, Ellworth BA, Nirschl AA, et al. Discovery of Dapagliflozin: A Potent, Selective Renal Sodium-Dependent Glucose Cotransporter2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. J Med Chem 2008; 51: 1145–1149. [39] Mogensen CE, et al. Maximum tubular reabsorption capacity for glucose and renal hemodynamcis during rapid hypertonic glucose infusion in normal and diabetic subjects. Scand J Clin Lab Invest 1971 Sep; 28: 101–109. [40] Rossetti L, Papachristou D, Shulman G, et al. Insulin resistance in partially pancreatectomized rats – reversal with phlorizin therapy. Diabetologia 1986; 29: A587–A588. [41] Rossetti L, Smith D, Shulman GI, et al. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats. J Clin Invest 1987; 79: 1510–1515. [42] Santer R, Kinner M, Lassen CL, et al. Molecular Analysis of the SGLT2 Gene in Patients with Renal Glucosuria. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2873–2882. [43] Shankel SW, Robson AM, Bricker NS. On the mechanism of the splay in the glucose titration curve in advanced experimental renal disease in the rat. J Clin Invest 1967; 46: 164–172. [44] Stiles PG, Lusk G. On the action of phlorizin. Am J Physiol 1903; 10: 61–79. [45] Wancewicz EV, Siwkowski A, Meibohm B, et al. Long term safety and efficacy of ISIS 388626, an optimized SGLT2 antisense inhibitor, in multiple diabetic and euglycemic species. Program and abstracts of the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, California. Abstract 334–OR. [46] Whaley J, Hagan D, Taylor J, et al. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats. Diabetes 2007; 56: A149. [47] Wilding JPH, Norwood P, T’joen C, et al. A study of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus insulin sensitizers. Applicability of a novel insulin-independent treatment. Diabetes Care 2009; 32: 1656–1662. [48] Wilding JPH. SGLT2 Inhibitors for the Treatment of Diabetes; Medscape Education 2008. http:// www.medscape.com [49] Wing RR, Hill JO. Successful weight loss maintenance. Ann Rev Nutrition 2001; 21: 323–341. [50] Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med 2007; 261: 32–43. [51] Yamamoto K, Kumeda S, Io F, et al. Novel SGLT inhibitors (SGL5083 and SGL5085), acting on both suppressing intestinal glucose absorption and increasing urinary glucose excretion, improve postprandial hyperglycemia in diabetic model rats. Diabetes 2007; 56: A136. [52] Nomura S, Sakamaki S, Hongu M, et al. Discovery of canagliflozin, a novel C-glucoside with thiophene ring, as sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. J Med Chem 2010; 53: 6355–6360. [53] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. American Diabetes Association, American College of


Cardiology Foundation, American Heart Association. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Circulation 2009; 119: 351–357. [54] List JF, Woo V, Morales E, et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 650–657. Abstrakt. [55] Bailey CJ, Gross JL, Bastone L, et al. Dapagliflozin as an add-on to metformin lowers hyperglycaemia in type 2 diabetes patients inadequately controlled with metformin alone. Program and abstracts of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 45th Annual Meeting; September 29-October 2, 2009; Vienna, Austria. Abstract 169. [56] Fujimori Y, Katsuno K, Nakashima I, et al. Remogliflozin etabonate, in a novel category of selective low-affinity sodium glucose cotransporter (SGLT2) inhibitors, exhibits antidiabetic efficacy in rodent models. J Pharmacol Exp Ther 2008; 327: 268–276. Abstrakt. [57] Hediger MA, Rhoads DB. Molecular physiology of sodium-glucose cotransporters. Physiol Rev 1994; 74: 993–1026. Abstrakt. [58] Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Inhibition of renal glucose reabsorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract 2008; 14: 782–790. Abstrakt. [59] Francis J, Zhang J, Farhi A, et al. A novel SGLT2 mutation in a patient with autosomal recessive renal glucosuria. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 2893–2895. Abstrakt. [60] Han S, Hagan DL, Taylor JR, et al. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats. Diabetes 2008; 57: 1723–1729. Abstrakt. [61] Dobbins RL, Kapur A, Kapitza C, et al. Remogliflozin etabonate, a selective inhibitor of the sodium-glucose transporter 2 (SGLT2) reduces serum glucose in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients. Program and abstracts of the American Diabetes Association 69th Scientific Sessions; June 5-9, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 573–P. [62] Ferrannini E, Ramos SJ, Tang W, et al. Dapagliflozin monotherapy in T2DM patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a multicenter phase 3 trial. Program and abstracts of the 20th World Diabetes Congress of the International Diabetes Federation (IDF); October 18–22, 2009; Montreal, Quebec, Canada. Abstract O–0536. [63] Bastien A, Woo V, Wilding JP, et al. Efficacy of dapagliflozin in three populations of patients on different treatment regimens for various stages of T2DM. Program and abstracts of the 20th World Diabetes Congress of the International Diabetes Federation (IDF); October 18–22, 2009; Montreal, Quebec, Canada. Abstract D–0765. [64] Bastien A, Caminero AG, Ying L, et al. Incidence of urinary tract infections and of genital infections in two T2DM populations cotreated with dapagliflozin and oral antidiabetics +/- insulin. Program and abstracts of the 20th World Diabetes Congress of the International Diabetes Federation (IDF); October 18–22, 2009; Montreal, Quebec, Canada. Abstract D–0766.

21 • 1• 2011 [65] Bakris GL, Fonseca VA, Sharma K, et al. Renal sodium-glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications. Kidney Int 2009; 75: 1272–1277. [66] Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545–2559.

[68] Nauck M, Del Prato S, Rohwedder K, et al. Dapagliflozin vs glipizide in patients with Type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin: 52-week results of a double-blind, ran-

with insulin. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): Abstract 0021–LB.

[69] Sha S, Devineni D, Ghosh A, et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium-glucose co-transporter 2, improved glucose control in subjects with Type 2 diabetes and was well tolerated. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A155.

[72] Strojek K, Hruba V, Elze M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with Type 2 diabetes mellitus and inadequate glycaemic control on glimepiride monotherapy. Diabetologia 2010; 53 (Suppl. 1): Abstract 870 S347.

[70] Rosenstock J, Arbit D, Usiskin K, et al. Canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2), improves glycemic control and lowers body weight in subjets with Type 2 diabetes (T2D) on metformin. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A2 Abstract 0077–OR. [71] Wilding JPH, Woo V, Soler NG, et al. Sustained effectiveness of dapagliflozin over 48 weeks in patients with Type 2 diabetes poorly controlled

[73] Zhang L, Feng Y, List J, et al. Dapagliflozin treatment in patients with different stages of type 2 diabetes mellitus: effects on glycaemic control and body weight. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 510–516 [74] DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58: 773–795.



[67] Buse JB, Bigger JT, Byington RP, et al; ACCORD Study Group. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol 2007; 99: 21i–33i.

domized, controlled trial. Diabetologia 2010; 53 (Suppl. 1): Abstract 241.

53

Glukuretika (inhibitory SGLT2, glifloziny) v léãbû diabetu

Recommend Documents