Přímé inhibitory koagulace
Inhibitory K vitaminu – Warfarin – blokuje vznik účinných forem koagulačních proteinů, vede k prodloužení koagulačních časů. Inhibitory aktivovaných koagulačních faktorů Přímé - Blokují aktivované faktory, nepotřebují žádný kofaktor - Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, (Hirudin) … Nepřímé - Samy o sobě nemají antikoagulační efekt, zvyšují inhibiční aktivitu antitrombinu Hepariny (UFH, LMWH), Fondaparinux
Co je vlastně monitorování? Chápeme ho jako pravidelné sledování efektu léčiva na jeho cílový proces (zde koagulace) s úpravou dávky dle výsledku. Warfarin – PT (Quick) Hepariny – APTT (UFH), anti Xa (UFH, LMWH, Fondaparinux) Přímé inhibitory – dle výrobců léků není nutné Zkušenost – za určitých okolností je potřeba znát efekt léku (předávkování, nedostatečný efekt).
Výhody Nejsou dietní omezení (x Warfarin) Minimální lékové interakce (x Warfarin) Lze podávat p.o. (x hepariny) Efekt nastupuje velmi krátce po podání (x Warfarin) Neváží se na bb povrchy a plazmatické proteiny ( x hepariny) Nevýhody Vylučování ledvinami v účinné podobě (dabigatran) – riziko kumulace Omezená biotransformace na neúčinné metabolity (Rivaroxaban, Apixaban) – riziko kumulace
Během různých situací může dojít k ovlivnění efektu léku: pokles funkcí ledvin (senioři – kumulace) krvácení (předávkování ano-ne) klinicky nedostatečný efekt (compliance, nevhodný způsob užívání - Rivaroxaban) akutní i plánované chirurgické výkony (individuální míra eliminace léku z plazmy) efekt podaného antidota (dabigatran Idarucizumab, Xa inhib. - andexanet alfa)
Nedostatečná citlivost globálních testů (PT, APTT), nadměrná citlivost TT (dabigatran) Vhodné stanovení koncentrace konkrétního léčiva – dle inhibovaného faktoru specifickými testy Dabigatran etexilát (Pradaxa) – FIIa Rivaroxaban (Xarelto) – FXa Apixaban (Eliquis) – FXa
Přímý inhibitor trombinu (FIIa). Testy jsou tedy nejčasteji založeny na TT nebo na ECT (Ecarinový čas) Nutnost ředění vzorku pro získání měřitelných koagulačních časů → nutnost dodání fibrinogenu do testu (plazma) Test je tedy dvoureagenční – normální plazma + trombin (ecarin). Kalibrace na plazmy se známou koncentrací, 3 – 5 bodová, lineární, rozsah od 30 do 500 ng/ml.
Příklad 3-bodové kalibrace
Výrobcem léku jsou doporučeny dvě hladiny léku v době minima – před podáním další dávky - (v závislosti na frekvenci podávání), při jejichž překročení se zvyšuje krvácivé riziko Při základním nastavení testu měříme poměrně přesně dabigatran v běžných koncentracích a test používáme spíš pro stanovení krvácivého rizika (rozsah kalibrace 40 – 500 ng/ml) 200 ng/ml při podávání 2x denně 67 ng/ml při podávání 1x denně
Se stoupajícím počtem pacientů užívajících dabigatran je ale potřeba řešit i situace, kdy je nutný invazivní zákrok. Zde je nutné rozhodnout, jaké je krvácivé riziko. European Medicines Agency (EMA) udává, že při poklesu pod 48 ng/ml je eliminováno 75% dabigatranu a lze operovat* Groupe d’intérêt en Hémostase Périopératoire (GIHP) požaduje pokles pod 30 ng/ml.* Tyto hodnoty jsou ale v dolní oblasti kalibrace nebo pod ní, přesnost výsledku je tedy otázkou *J. Douxfils et al., Estimation of dabigatran plasma concentration in the perioperative setting. Thrombosis and Haemostasis, 2015
Pro dosažení dostatečné přesnosti v oblasti nízkých koncentracích je doporučeno mít k dispozici test s nižším vstupním ředěním vzorku, kalibrovaný na kalibrátory s nízkými hladinami dabigatranu. Pokud technika neumožní retestovat v menším ředění (Sysmex), je potřeba mít další test s menším vstupním ředěním vzorku. Nutností je mít kontrolní systém i pro nízké koncentrace léků.
Jsou vhodná 2 nastavení jednoho testu tak, aby bylo možné kvantifikovat jak krvácivé riziko při předávkování, tak zbytkovou aktivitu komplikující chirurgický výkon. Užitečné je i stanovení analytických možností konkrétního systému. Mez detekce = množství analytu, při kterém je jeho přítomnost jednoznačně rozpoznána od šumu Mez stanovitelnosti = koncentrace analytu, při které je nejistota stanovení rovna předem určené hodnotě (většinou 10%) Metodický list 7, Eurachem 2011, www.eurachem.cz
Citlivost PT a APTT na tyto léky je ještě menší než u dabigatranu Nelze použít globální koagulační testy (PT, APTT) Stanovujeme anti-Xa aktivity chromogenní metodou (již známe z měření heparinů), ale s kalibrací na konkrétní léčivou látku Pro dostatečnou citlivost se vzorek ředí více (10x) než v testech pro aktivitu LMWH (4x) Kalibrátory 3 – 5
Kalibrace je většinou lineární, ale dle typů použitých koagulometrů může být výhodou i nelineární výpočet. V tom případě je nutností použití nejméně 4 kalibrátorů. V následujících příkladech dvou typů kalibračního výpočtu je vidět, že použití většího počtu kalibrátorů s možností použití nelineárního výpočtu přináší větší přesnost měření.
Kalibrace je zde v rozsahu 0 – 500 ng/ml. Mez stanovitelnosti je většinou kolem 40 ng/ml. Perioperačním managementem (Groupe d’intérêt en Hémostase Périopératoire) je pro chirurgický výkon doporučen pokles rivaroxabanu <30 ng/ml Pro zvýšení přesnosti opět vhodné testovat s menším ředěním vzorku
Běžné nastavení testu je vhodné pro vyšší hodnoty (100 – 500 ng/ml) Test s menším ředěním vzorku pro nízké hodnoty (5 – 100 ng/ml) - při použití jedné reagencie Kalibrátory by pak měly pokrýt vyšetřované rozmezí – v současné době dostupné kalibrátory lze ředit pro získání více hladin (např. kalibrátor 300 ng/ml naředit 1:1 a získat tak 150 ng/ml a podobně) Stejně tak i kontrolní systém
Souhrn Znalost dosažené hladiny léku v době minima a maxima Minimalizace krvácivého rizika , urgentní i elektivní invazivní výkony (individuální posouzení zbytkové hladiny léku), pro dostatečné dávkování antidota. Posouzení efektu léku – zachytit včas nedostatečnou antikoagulační účinnost dříve než ji zjistíme klinicky (léčba trombozy)
Rivaroxaban Dávkování 1x denně 20 mg 1x denně 10 mg 2x denně 2,5 mg
Maximum (2-4 hod. po podání) 215 ng/ml (22-535) 101 ng/ml (7-273) 47 ng/ml (13-123)
Minimum ( 24/12 hodin po podání) 32 ng/ml (6-239) 14 ng/ml (4-51) 9,2 ng/ml (4,4-18)
Maximum (0,5 – 2 hodiny po podání) 70,8 ng/ml (35,2 – 162) 175 ng/ml (117 – 275)
Minimum (12/24 hodin po podání) 22,8 ng/ml (13,0 – 35,7) 91 ng/ml (61,0 – 143)
Dabigatran Dávkování 220 mg 1x denně 150 mg 2x denně
Zdroj: SPC jednotlivých léčiv.
