TINJAUAN PUSTAKA
Peran Zink dalam Tata Laksana Pneumonia Dimas Kusnugroho Bonardo Pardede Puskesmas Patilanggio, Kabupaten Pohuwato, Provinsi Gorontalo, Indonesia
ABSTRAK Pneumonia adalah penyakit yang sering dijumpai dan menjadi pembunuh utama anak di negara berkembang dan lanjut usia (lansia) di negara maju. Tata laksana pneumonia meliputi pemberian antibiotik, terapi suportif, dan vaksinasi. Zink adalah zat gizi esensial yang berperan penting dalam regulasi respons imun terhadap berbagai penyakit infeksi. Dalam tata laksana pneumonia anak, zink berpotensi mencegah terjadinya pneumonia; sedangkan untuk terapi, sepertinya zink kurang bermanfaat. Pada lansia, defisiensi zink mungkin merupakan faktor risiko pneumonia dan suplementasi zink berpotensi menurunkan morbiditas dan mortalitas pneumonia. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk menentukan peran sebenarnya zink pada penatalaksanaan pneumonia. Kata kunci: anak, infeksi saluran napas bawah, lansia, pneumonia, zink
ABSTRACT Pneumonia is a common illness and continues to be a major killer of children in developing countries and the elderly in developed countries. Management of pneumonia includes antibiotic, supportive therapy, and vaccination. Zinc is an essential nutrient with a crucial role in regulating immune response against infectious diseases. In the management of pneumonia in children, zinc has the potential to prevent pneumonia; while for adjunct therapy, evidences suggest that zinc has no significant benefit. In the elderly, zinc deficiency may be a risk factor of pneumonia and zinc supplementation has the potential to reduce morbidity and mortality. Further studies are needed to determine the exact role of zinc against pneumonia. Dimas Kusnugroho Bonardo Pardede. Role of Zinc in Pneumonia Management. Key words: children, lower respiratory tract infection, elderly, pneumonia, zinc
PENDAHULUAN Zink merupakan zat gizi esensial yang memegang peran penting dalam berbagai fungsi tubuh, termasuk regulasi respons imun terhadap berbagai penyakit infeksi seperti malaria, diare, dan infeksi saluran napas.1-6 World Health Organization (WHO) merekomendasikan zink dalam tata laksana diare anak karena suplementasi zink terbukti bermanfaat mengurangi durasi dan keparahan episode diare akut dan persisten pada anak.7-9 Suplementasi zink juga dianggap penting untuk bayi dan anak, wanita hamil, lanjut usia (lansia) dan terbukti bermanfaat untuk penyembuhan luka bakar.6 Pneumonia adalah penyakit yang sering dijumpai dan terus menjadi pembunuh utama anak di negara berkembang dan lansia di negara maju. Menurut perkiraan WHO, terdapat 450 juta laporan kasus pneumonia setiap tahunnya, menyebabkan 7% (empat juta) dari keseluruhan 57 juta kematian. Insidens tertinggi terjadi pada Alamat korespondensi
426
anak usia kurang dari lima tahun dan orang dewasa usia lebih dari 75 tahun.10 Pada anak usia kurang dari lima tahun, khususnya di negara berkembang, pneumonia merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas dan diperkirakan menyebabkan lebih dari dua juta kematian setiap tahunnya.1, 3, 4, 7, 9, 11-13 Pada lansia, mortalitas nursing home acquired pneumonia dilaporkan mencapai 44-57% sedangkan mortalitas pneumonia komunitas berdasarkan penelitian pada rumah sakit dilaporkan mencapai 30%.14 Upaya untuk meneliti kaitan antara zink dengan pneumonia, khususnya peran dan manfaat pemberian zink untuk tata laksana pneumonia pada anak dan lansia telah dilakukan. Tulisan ini membahas beberapa aspek zink dalam kaitannya dengan tata laksana pneumonia. ZINK: ASUPAN, METABOLISME, DAN HOMEOSTASIS Zink pada manusia diperoleh hanya dari
makanan. Sumber utama zink dalam makanan adalah produk hewani dan makanan laut (sea food). Zink diabsorpsi melewati membran basolateral enterosit di duodenum dan jejunum diperantarai oleh transporter termasuk zinc transport protein 1 (Zn TP-1), kemudian melewati sirkulasi portal di hepar untuk sampai ke jaringan perifer. Lebih dari 60% keseluruhan zink tubuh (total body zinc) terdapat di otot skelet, sekitar 20% terdapat di tulang dan 10% sisanya terdapat di sumsum tulang, hepar, paru dan kulit. Di dalam plasma hanya terdapat 0,1% zink tubuh. Rambut mengandung konsentrasi zink yang relatif tinggi, demikian juga kelenjar prostat dan semen mengandung konsentrasi zink yang tinggi.1 Zink tidak disimpan dalam tubuh sehingga dibutuhkan asupan teratur untuk menjaga kecukupan status zink tubuh.12 Kebutuhan zink manusia berubah berdasarkan keadaan fisiologis; pada kehamilan dibutuhkan tambahan sekitar 5-7% total body zinc wanita yang tidak hamil.1
email:
[email protected]
CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013
TINJAUAN PUSTAKA Total body zinc dipengaruhi oleh : 1) kecepatan absorpsi, 2) ekskresi dan kehilangan, serta 3) keadaan fisiologis dan penyakit. Keseimbangan konsentrasi zink tubuh dijaga melalui mekanisme homeostatik. Zink ekstrasel bersifat labil dan cepat berubah sebagai respons terhadap penggunaan zink di intrasel dan jaringan. Absorpsi dan ekskresi zink dikendalikan oleh transporter zink, yaitu Zip dan ZnT, yang mengendalikan influks dan efluks zink tingkat seluler. Respons fisiologis, termasuk reaksi fase akut terhadap stresor seperti infeksi, dapat memodulasi turnover zink melalui pengikatan atau pelepasannya oleh metalloprotein. Tujuh puluh persen zink ekstrasel yang ditranspor ke seluruh tubuh terikat albumin plasma sehingga hipoalbuminemia yang menyertai kekurangan energi protein dan proses penuaan menurunkan konsentrasi zink plasma.1 Zink plasma memiliki turnover yang cepat (150 kali per hari) untuk memenuhi kebutuhan jaringan dan dipengaruhi asupan makanan sehingga zink plasma adalah ukuran yang kurang dapat diandalkan dalam menggambarkan status zink.1 Walaupun konsentrasi zink plasma dapat menurun akibat respons fase akut pada infeksi, ada pendapat bahwa hal ini hanya terjadi pada infeksi berat yaitu saat sitokin yang merupakan mediator respons fase akut mencapai konsentrasi tertentu dan pada orang dewasa, bukan pada komunitas anak.1,5 Ada juga penelitian yang tidak menunjukkan adanya hubungan antara infeksi dan konsentrasi zink plasma. Meski demikian, zink plasma tetap merupakan indeks pengukur status zink yang paling sering digunakan. Beberapa pendekatan baru seperti analisis ekspresi gen metallothienein berpotensi dan diharapkan dapat menggambarkan status zink tubuh yang sebenarnya.1 PNEUMONIA Pneumonia adalah penyakit yang sering dijumpai, dapat mengenai semua kelompok usia, dan terus menjadi pembunuh utama anak di negara berkembang dan lansia di negara maju.10,14 WHO memperkirakan setiap tahunnya terdapat 450 juta laporan kasus pneumonia, menyebabkan 7% (empat juta) dari keseluruhan 57 juta kematian. Insidens tertinggi terjadi pada anak usia kurang dari lima tahun dan orang dewasa usia lebih dari 75 tahun.14 Pada anak usia kurang dari lima
CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013
tahun, khususnya di negara berkembang, pneumonia merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas dan diperkirakan menyebabkan lebih dari dua juta kematian setiap tahunnya.1,3,4,7,9,11-13 Pada lansia, mortalitas nursing home acquired pneumonia dilaporkan mencapai 44-57% sedangkan mortalitas pneumonia komunitas berdasarkan penelitian pada rumah sakit dilaporkan mencapai 30%.14 Pneumonia dicirikan dengan inflamasi alveoli dan ruang udara terminal (terminal airspaces) sebagai respons terhadap invasi agen infeksius ke paru melalui inhalasi atau penyebaran hematogen, mencetuskan kebocoran plasma dan kehilangan surfaktan sehingga menyebabkan hilangnya udara dan konsolidasi. Interaksi antara agen infeksius yang masuk dan pertahanan pejamu (host) meningkatkan tonus dan tahanan otot polos jalan napas, sekresi mukus, sel inflamasi dan debris yang meningkatkan tahanan dan hambatan jalan napas serta menyebabkan airtrapping, atelektasis, dan ventilatory dead space. Peningkatan hambatan difusi alveolar, perburukan pintasan intrapulmoner, dan ventilation/perfusion mismatch yang terjadi menyebabkan gangguan pertukaran gas; sehingga paru lebih sulit menambah oksigen dan membuang karbon dioksida dari sirkulasi. Selanjutnya, penyebaran infeksi atau respons inflamasi, baik ke sistemik atau tempat fokal lain, akan memperberat keadaan penyakit.15 Manifestasi klinis pneumonia pada anak bervariasi sesuai usia. Pada neonatus gejala dan tanda yang sering ditemukan adalah kesulitan minum (poor feeding), iritabilitas, takipnea, retraksi, merintih (grunting), dan hipoksemia. Setelah bulan pertama kehidupan, batuk merupakan gejala pneumonia yang paling sering dijumpai. Pada bayi lebih tua, merintih akan lebih jarang dijumpai tetapi takipnea, retraksi, hipoksemia sering dijumpai dan dapat disertai batuk persisten, kongesti, demam, iritabilitas, dan penurunan nafsu makan. Pada anak pra-sekolah, pneumonia paling sering bermanifestasi dengan demam, batuk (produktif atau nonproduktif ), takipnea, kongesti dan kadang disertai muntah setelah batuk (posttussive emesis). Pada anak lebih tua dan remaja dapat juga bermanifestasi sebagai demam, batuk, kongesti, nyeri dada, dehidrasi dan letargi. Takipnea direkomendasikan oleh WHO sebagai kriteria klinis untuk membantu
mendiagnosis pneumonia pada anak, yang didefinisikan sebagai berikut: • Anak usia < 2 bulan – laju napas ≥ 60x/ menit • Anak usia 2-11 bulan – laju napas ≥ 50x/ menit • Anak usia 12-59 bulan – laju napas ≥ 40x/ menit Meskipun tidak sensitif dan spesifik untuk diagnosis pneumonia dan tidak terdapat pada semua anak, crackles sering ditemukan. Ronkhi lebih jarang ditemukan pada bayi dibandingkan pada anak lebih tua. Temuan klinis lainnya yang sugestif untuk pneumonia adalah asimetri suara napas seperti mengi fokal atau penurunan suara napas di satu lapang paru.15 Manifestasi klinis pneumonia pada lansia berbeda dari anak. Pada lansia dengan pneumonia komunitas, gejala respiratorik jarang dan demam tidak dijumpai pada 4060% kasus, sedangkan gangguan kesadaran dijumpai pada 20-50% kasus. Gejala dan tanda lain yang dapat dijumpai adalah menggigil, produksi sputum purulen, nyeri dada pleuritik, nyeri kepala, mialgia, syok, dan ronkhi. Pada lansia dengan nursing home acquired pneumonia, sering dijumpai gejala dan tanda yang tidak spesifik seperti gangguan kesadaran, inkontinensia, lemah menyeluruh, dan penurunan nafsu makan. Penurunan kesadaran bisa merupakan satusatunya manifestasi klinis yang muncul dan ditemukan pada 21-73% pasien. Takipnea merupakan indikator sensitif adanya infeksi saluran napas bawah pada lansia dan dijumpai pada 70% kasus.14 Tata laksana pneumonia pada umumnya adalah dengan pemberian antibiotik, oksigen, nebulisasi, cairan dan nutrisi yang adekuat, inotropik, ventilasi mekanis, dan terapi suportif lainnya; sedangkan untuk pencegahan dapat dilakukan dengan vaksinasi. Pemberian zink merupakan alternatif tambahan dalam tata laksana pneumonia.10,14,15 PERAN ZINK DALAM RESPONS IMUN DAN KAITANNYA DENGAN PNEUMONIA Defisiensi zink dihubungkan dengan atrofi timus, limfopenia dan penurunan respons imun termediasi sel dan antibodi.1,2,5 Penelitian pada mencit menunjukkan penurunan hitung limfosit T yang menyertai involusi
427
TINJAUAN PUSTAKA timus sebagai akibat defisiensi zink kronik. Penelitian lain menunjukkan bahwa anak malnutrisi mengalami penyusutan ukuran timus 10 kali lipat dibandingkan kontrol; perbaikan gizi menambah ukuran timus dan pemberian tambahan zink 2 mg per hari menambah lebih lanjut ukuran timus 1,5 kali lipat. Meskipun hubungan antara ukuran timus dengan fungsinya masih belum jelas, ada dua penelitian di Guinea Bissau yang mengaitkan ukuran timus lebih besar saat lahir dengan lebih rendahnya mortalitas bayi akibat penyakit infeksi sehingga disimpulkan bahwa ukuran timus merupakan prediktor penting imunokompetensi.1
langsung dengan menstabilkan membran sel yang rentan dan menjadi kofaktor enzim antioksidan terutama superoxide dismutase dan metaloprotein yang merupakan pemangsa (scavenger) radikal bebas. Zink juga dapat melawan agen redoks aktif seperti besi yang mengendalikan pembentukan OH dari H2O2. Lebih lanjut, pada sukarelawan sehat yang mendapat zink asetat 45 mg per hari selama 8 minggu terdapat penurunan konsentrasi produk sampingan stres oksidatif plasma (malondialdehyde, 4-hydroxyalkenals, 8-hydroxydeoxyguanin) serta penghambatan induksi ex vivo sitokin proinflamasi TNF-α dan IL-1β mRNA pada sel mononuklear.1,16
Timulin adalah hormon yang diproduksi oleh sel epitel timus yang berperan dalam adesi, migrasi, maturasi dan peningkatan fungsi sel T. Timulin bergantung pada zink untuk aktivitas biologisnya yang meliputi induksi perkembangan sel T dan efek anti-inflamasi. Penelitian pada manusia dewasa defisiensi zink menunjukkan aktivitas timulin yang lebih rendah secara signifikan dan dapat dikoreksi dengan pemberian zink. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa timulin dapat menurunkan hipertensi pulmonal akibat monocrotaline, menghambat kerusakan paru akibat bleomisin dan mengurangi efek inflamasi seluler pada model eksperimen fibrosis paru dengan cara menurunkan konsentrasi interleukin-6 (IL-6). Pada kultur sel epitel alveolar tipe II fetus, kombinasi timulin dan zink menghasilkan reduksi sinergistik sitokin proinflamasi IL-1β yang diinduksi lipopolisakarida. Timulin diduga mempunyai peran anti-inflamasi langsung dan bersifat sinergis dengan zink dalam menurunkan tumor necrosing factor-α (TNF-α), IL-1β, dan IL-6, juga diduga berperan penting pada kerusakan paru karena pneumonia.1
Efek antioksidan dan anti-inflamasi zink berpotensi memegang peran penting dalam patogenesis infeksi saluran napas seperti pneumonia berat dengan patofisiologi kerusakan membran mukosa dan kongesti akibat eksudat inflamasi. Zink dapat menurunkan akumulasi spesies oksigen reaktif saat infeksi yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Zink juga dapat berpotensi sebagai growth agent regenerasi sel epitel saluran napas yang diperlukan untuk perbaikan jaringan paru yang rusak akibat pneumonia berat.1
Sel T regulator (Treg) memainkan peran penting dalam pencegahan imunopatologi akibat respons inflamasi berlebih terhadap antigen. Meskipun belum ada data pengaruh zink pada sel Treg dan bagaimana pengaruh tersebut dapat memediasi pengaruh zink pada pneumonia, jumlah dan fungsi sel Treg diprediksi akan menurun akibat defisiensi zink mengingat timus adalah sumbernya dan sangat dipengaruhi oleh defisiensi zink.1 Zink tidak berinteraksi dengan spesies oksidan secara langsung, efek antioksidannya tidak
428
Spesies oksigen reaktif dapat menginduksi apoptosis sel pejamu dan jaringan dan dipercaya menginduksi kematian sel epitel paru primer melalui reseptor apoptosis Fas. Seperti diketahui, zink dapat menurunkan akumulasi spesies oksigen reaktif sehingga dapat menghambat apoptosis. Penelitian in vitro menunjukkan sel U937 yang mendapat suplemen zink terlindungi dari apoptosis akibat H2O2. Pada mencit dengan defisiensi zink, apoptosis dilihat dari penyusutan kompartemen pre-sel T timus sebesar 38% yang diartikan sebagai penurunan jumlah timosit sebesar 80%. Pada lapisan sel kelenjar submandibular manusia, zink menginduksi ekspresi gen anti-apoptosis Bcl-2 dan melawan apoptosis. Jika defisiensi zink menginduksi apoptosis sel T pada manusia, hal ini dapat berdampak negatif bagi imunitas sel T terhadap pneumonia. Keadaan ini bisa dipulihkan dengan terapi zink tambahan.1 PERAN ZINK DALAM TATA LAKSANA PNEUMONIA ANAK Dua peran potensial zink yang menonjol dalam tata laksana pneumonia adalah sebagai
pencegahan jika diberikan sebelum terjadi pneumonia (profilaktik) dan mengubah perjalanan penyakit pneumonia dengan menurunkan derajat keparahan dan durasinya jika diberikan sebagai tambahan pemberian antibiotik konvensional (terapeutik).1 Pencegahan Penelitian manfaat suplementasi zink untuk pencegahan pneumonia anak menunjukkan hasil yang berbeda. Beberapa melaporkan manfaat zink untuk pencegahan pneumonia sementara lainnya melaporkan zink tidak memiliki manfaat profilaktik. Penelitian di Meksiko terhadap anak presekolah berusia 18-36 bulan menggunakan kombinasi zink metionin dengan besi atau zink saja melaporkan peningkatan zink plasma setelah suplementasi disertai penurunan penyakit saluran napas. Sazawal dkk. dalam penelitian kohort terhadap 609 anak di India yang mendapat zink 10 mg per hari selama 6 bulan melaporkan penurunan insidens infeksi saluran napas bagian bawah sebesar 45%. Pemberian zink dosis tunggal 70 mg per minggu pada 809 anak sehat usia 60 hari sampai 12 bulan di Bangladesh secara signifikan menurunkan insidens pneumonia dengan risiko relatif 0,83 (95% CI 0,73-0,95) untuk semua penyebab kematian, dengan 2 kematian di kelompok zink dan 14 kematian di kelompok plasebo, dan tidak ada kematian akibat pneumonia pada kelompok zink dibandingkan dengan 10 kematian akibat pneumonia pada kelompok plasebo. Penelitian lain berskala besar terhadap 2482 anak usia 6-30 bulan penghuni daerah kumuh di New Delhi yang mendapat zink (10 mg untuk bayi dan 20 mg untuk anak lebih tua) dan vitamin A setiap hari juga melaporkan penurunan insidens pneumonia secara signifikan (pengurangan risiko absolut 2,5%, 95% CI 0,4-4,6%).1 Pooled analisis dan metaanalisis terhadap 17 penelitian randomised controlled trial (RCT) pencegahan pneumonia menyimpulkan bahwa suplementasi zink secara signifikan menurunkan insidens dan keparahan pneumonia pada anak usia kurang dari lima tahun.1,3,4,8 Tidak semua penelitian melaporkan zink memiliki manfaat profilaktik. Sebuah penelitian acak, tersamar ganda, dengan kontrol plasebo oleh Chandyo dkk. terhadap anak usia 2-35 bulan dengan pneumonia komunitas di Nepal
CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013
TINJAUAN PUSTAKA melaporkan bahwa suplementasi zink selama 14 hari tidak menurunkan insidens pneumonia atau diare dalam enam bulan berikutnya.12 Uji klinis acak yang relatif kecil terhadap anakanak di Guatemala melaporkan suplementasi zink tidak bermanfaat terhadap insidens atau prevalensi penyakit saluran napas. Laporan lain yang mengkombinasikan zink dengan besi atau vitamin A tidak melaporkan adanya manfaat.1 Tinjauan sistematis berbagai RCT yang dilakukan Mathew juga tidak menunjukkan manfaat profilaktik untuk pneumonia anak.13,17 Faktor yang mungkin menyebabkan perbedaan hasil adalah ketidak seragaman dan spesifisitas definisi kasus pneumonia yang dipakai. Roth dkk. dalam meta-analisis dan meta-regresinya terhadap 10 penelitian tentang suplementasi zink untuk pencegahan infeksi saluran napas bawah akut anak di negara berkembang melaporkan bahwa suplementasi zink rutin menurunkan insidens infeksi saluran napas bawah akut anak jika memakai kriteria definisi kasus yang lebih spesifik tetapi tidak bermanfaat jika memakai definisi kasus yang kurang spesifik.18 Terapi Selain untuk pencegahan pneumonia dan penurunan mortalitas, zink juga berpotensi memiliki efek terapetik terhadap pneumonia. Hasil penelitian yang meyakinkan tentang efek zink pada diare menimbulkan asumsi bahwa zink mungkin juga memiliki manfaat dalam tata laksana pneumonia sehingga para ahli meneliti efek terapeutik suplementasi zink terhadap perkembangan penyakit pneumonia.1,9,17 Penelitian Brooks dkk. di Bangladesh terhadap 270 anak usia 2-23 bulan dengan pneumonia berat yang mendapat suplementasi zink 20 mg/hari melaporkan penurunan durasi penyakit dari 5 hari menjadi 4 hari dengan relative hazard untuk durasi pneumonia berat (dinilai dari lebih pendeknya durasi retraksi dada, laju napas >50x/menit, dan hipoksia) sebesar 0,7 (95% CI 0,51-0,98) disertai perbaikan konsentrasi zink serum dari 10,1 μmol/L menjadi 14,5 μmol/L (p <0,0001). Penelitian Bhutta dkk. terhadap anak usia 9-180 bulan di India juga melaporkan perbaikan konsentrasi zink serum setelah pemberian zink 40 mg/ hari atau plasebo selama 5 hari, tetapi tidak menunjukkan adanya pengaruh terhadap
CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013
pneumonia. Penulis menduga hasil tersebut karena subjek penelitian tidak benar-benar mengalami defisiensi zink.1 Penelitian lain oleh Bose dkk. melaporkan bahwa terapi tambahan zink terhadap anak India usia 2-23 bulan tidak berpengaruh terhadap durasi perawatan di rumah sakit ataupun gejala klinis akibat pneumonia berat, meskipun konsentrasi zink plasma membaik setelah suplementasi. Tingginya frekuensi mengi dikaitkan dengan infeksi virus sebagai etiologi pada sebagian besar kasus pneumonia dalam populasi penelitian tersebut sehingga diduga merupakan faktor perancu.1,3 Argumen serupa juga didapat pada penelitian Valentiner–Branth dkk. terhadap anak usia 2-35 bulan di Nepal yang melaporkan bahwa terapi tambahan zink tidak bermanfaat bagi kelompok anak dengan pneumonia berat yang disertai 8090% mengi.1,9 Kemungkinan bahwa terapi tambahan zink lebih bermanfaat untuk pneumonia bakterial dibanding viral juga didukung oleh bukti adanya hubungan kuat antara suplementasi zink dan pemulihan pada subjek tanpa mengi dalam penelitian Brooks dkk.1 Akan tetapi hal ini tidak didukung oleh penelitian Coles dkk. yang justru melaporkan bahwa anak yang diterapi dengan zink dirawat di rumah sakit lebih lama dan pemulihannya lebih lambat dibandingkan dengan anak yang mendapat plasebo jika etiologinya disebabkan oleh bakteri berdasarkan konsentrasi CRP > 40 mg/dL.4 Mahalanabis dkk. meneliti efek zink dan vitamin A terhadap anak usia 2-24 bulan yang dirawat karena infeksi saluran napas bawah akut berat di Kolkata, India, dan melaporkan bahwa pemberian zink secara signifikan menurunkan durasi demam dan keadaan sakit pada anak laki-laki tetapi tidak pada pada anak perempuan, sedangkan pemberian vitamin A tidak memberikan manfaat signifikan.7 Dalam penelitian lainnya terhadap anak Australia usia <11 tahun, Chang dkk. melaporkan bahwa suplementasi zink, vitamin A atau kombinasi keduanya tidak memiliki manfaat klinis, tidak ditemukan perbedaan signifikan antara kelompok zink dan non-zink, vitamin A dan non-vitamin A, atau zink dengan vitamin A dan plasebo dalam waktu resolusi demam atau Takipnea, atau durasi perawatan di rumah sakit. Sebaliknya, mereka justru melaporkan peningkatan morbiditas anak yang mendapat
zink memiliki peningkatan risiko perawatan ulang akibat infeksi saluran napas bawah akut sebesar 2,5 kali dalam 120 hari sesudah perawatan sebelumnya.19 Penelitian Basnet dkk. (2012) terhadap 610 anak usia 2-35 bulan yang dirawat dengan pneumonia berat di Nepal melaporkan bahwa terapi zink tambahan tidak signifikan menurunkan waktu penghentian pneumonia berat dan risiko gagal terapi.8 Srinivasan dkk. (2012) dalam penelitiannya terhadap 352 anak usia 6-59 bulan dengan pneumonia berat di Uganda melaporkan bahwa terapi zink tambahan tidak memiliki efek signifikan pada waktu normalisasi laju pernapasan, suhu, dan saturasi oksigen tetapi menurunkan case fatality secara signifikan.11 Tinjauan sistematis berbagai penelitian yang dilakukan Mathew melaporkan bahwa walaupun data yang ada tidak sesuai untuk meta-analisis, tetapi bukti mengarah pada simpulan bahwa zink tidak memiliki manfaat terapeutik untuk pneumonia.13,17 Haider dkk. dalam tinjauannya terhadap empat penelitian RCT yang melibatkan 3267 anak usia 2-35 bulan melaporkan bahwa suplementasi zink sebagai tambahan terapi antibiotik pada anak dengan pneumonia tidak menunjukkan efek signifikan terhadap pemulihan klinis pasien yang dinilai dari resolusi takipnea dan hilangnya retraksi dada serta tidak memberikan efek signifikan terhadap durasi perawatan rumah sakit sehingga disimpulkan bahwa bukti yang ada belum cukup untuk merekomendasikan zink sebagai tambahan terapi antibiotik standar untuk pneumonia pada anak usia 2-35 bulan.20 Demikian juga meta-analisis oleh Abat dkk. yang tidak menemukan cukup bukti untuk menyimpulkan bahwa zink efektif menurunkan mortalitas, kegagalan terapi, dan durasi gejala pneumonia pada anak usia < 5 tahun.21 Suplementasi zink juga diharapkan mampu menurunkan mortalitas. Meski bukti yang ada menunjukkan bahwa zink bermanfaat untuk pencegahan pneumonia berat, dua penelitian berskala besar melaporkan bahwa zink tidak bermanfaat menurunkan mortalitas keseluruhan pada anak.1 Salah satunya adalah penelitian di Nepal yang melaporkan bahwa zink tidak berpengaruh terhadap mortalitas anak usia <12 bulan dan tidak signifikan menurunkan mortalitas anak usia
429
TINJAUAN PUSTAKA ≥12 bulan sehingga disimpulkan bahwa zink tidak menyebabkan perbedaan signifikan pada mortalitas kelompok zink ataupun plasebo.22 Penelitian lain di Zanzibar juga melaporkan hasil serupa; suplementasi zink tidak berpengaruh terhadap mortalitas bayi dan menyebabkan penurunan non-signifikan sebesar 18% terhadap mortalitas anak usia 1248 bulan. Selain itu, juga dilaporkan bahwa pada anak laki-laki yang mendapat zink terdapat penurunan risiko relatif mortalitas sebesar 19% [95%CI 1%-34%] sedangkan pada anak perempuan tidak (-5% [95% CI -26%-13%]). Hasil tersebut menunjukkan bahwa zink mungkin lebih bermanfaat menurunkan mortalitas untuk anak laki-laki dan anak usia >12 bulan. Beberapa penjelasan yang mungkin menyebabkan hasil tersebut antara lain: lebih tingginya kebutuhan zink anak laki-laki dibanding anak perempuan, tidak didapatkannya lagi manfaat zink dari air susu ibu dan in utero oleh anak usia >12 bulan, lebih rendahnya dosis zink (5 mg) yang diberikan kepada kelompok anak usia <12 bulan serta pengaruh pemberian vitamin A yang juga diberikan kepada kelompok zink dan plasebo.23 Selain dua penelitian berskala besar tersebut, masih ada beberapa penelitian lain yang melaporkan zink tidak bermanfaat menurunkan mortalitas. Tetapi ada juga yang menunjukkan zink berpotensi memperbaiki morbiditas dan mortalitas anak yaitu penelitian Sazawal dkk. pada tahun 2001 yang melaporkan lebih rendahnya mortalitas 1154 anak India dengan kecil masa kehamilan setelah pemberian zink 5 mg per hari selama 254 hari dengan rasio risiko 0,32 (95% CI: 0,120,89), walaupun hasil tersebut didasarkan pada angka kematian yang sangat kecil.1 Tinjauan seluruh bukti yang ada menunjukkan bahwa suplementasi zink mungkin paling bermanfaat untuk pencegahan tetapi kurang bermanfaat untuk terapi pneumonia anak dan mortalitas keseluruhan. Ketidakseragaman penelitian termasuk definisi kasus pneumonia anak adalah salah satu kelemahan sehingga dibutuhkan definisi kasus pneumonia yang lebih ketat dan seragam serta pengendalian faktor perancu potensial seperti usia, jenis kelamin, koinfeksi, status gizi, dosis dan lama pemberian zink. Selain itu dibutuhkan juga penelitian lebih lanjut mengenai mekanisme imunologis spesifik zink, termasuk peran zink dalam jalur imunologis spesifik seperti
430
imunitas sel T, untuk mengetahui manfaat potensial zink terhadap pneumonia anak.1 PERAN ZINK DALAM TATA LAKSANA TERAPI PNEUMONIA LANSIA Tidak banyak penelitian tentang kaitan antara zink dengan pneumonia dewasa sehingga belum banyak data yang tersedia. Beberapa literatur memfokuskan kaitan zink dengan pneumonia pada kalangan lansia. Beberapa peneliti telah melaporkan rendahnya status zink atau menurunnya asupan zink pada lansia. Rendahnya status zink berkontribusi menyebabkan disregulasi respons imun terkait usia dan suplementasi zink menunjukkan perbaikan fungsi sel T pada lansia.2 Karena itu, defisiensi zink diindikasikan sebagai faktor risiko defisiensi imun dan kerentanan terhadap infeksi sehingga muncul hipotesis bahwa suplementasi zink dapat menurunkan insidens infeksi pada lansia.2,16 Berbagai penelitian suplementasi zink pada lansia menunjukkan peningkatan konsentrasi zink pada sistem sirkulasi dan peningkatan status imun.2 Dalam sebuah uji klinis acak tersamar ganda, dengan kontrol plasebo (N=81), lansia (>65 tahun) dalam suatu institusi yang mendapat suplementasi mikronutrien non-vitamin mengandung zink 20 mg dan selenium 100 μg (sebagai zink sulfat dan selenium sulfida) mengalami penurunan signifikan frekuensi infeksi saluran napas. Dalam penelitian intervensi acak, tersamar ganda, plasebo-kontrol lainnya yang lebih besar (N=725), suplementasi zink dan selenium dosis rendah (zink sulfat 20 mg dan selenium sulfida 100 μg) secara signifkan meningkatkan respons imun humoral lansia (usia 65-103 tahun) setelah vaksinasi. Penelitian tersebut juga melaporkan bahwa angka tanpa infeksi saluran napas lebih tinggi pada lansia yang mendapat suplementasi tersebut selama 2 tahun akan tetapi dalam kedua penelitian itu, kontribusi nutrien lain yang juga terkandung dalam suplementasi tersebut tidak dapat disingkirkan.2 Penelitian Prasad dkk. menunjukkan suplementasi zink elemental 45 mg/hari dalam bentuk glukonat selama 12 bulan pada sejumlah kecil lansia (usia 55-87 tahun) secara signifikan menurunkan insidens semua infeksi, termasuk infeksi saluran napas, akan tetapi efeknya pada pneumonia tidak dapat dievaluasi karena rendahnya angka
kejadian.16 Meydani dkk. melakukan penelitian observasional terhadap lansia penghuni 33 panti (nursing home) di Boston yang terlibat dalam satu penelitian acak, tersamar ganda, dengan kontrol plasebo selama satu tahun yang semuanya mendapat dosis harian setengah Recommended Dietary Allowance vitamin dan mineral esensial termasuk zink. Partisipan dikategorikan memiliki konsentrasi zink serum dasar (pre-intervensi) atau akhir (post intervensi) yang rendah jika <70 μg/dL dan normal jika ≥70 μg/dL. Hasil penelitian menunjukkan bahwa subjek dengan konsentrasi zink serum akhir yang normal memiliki insidens pneumonia dan total penggunaan antibiotik yang lebih rendah serta durasi pneumonia dan penggunaan antibiotik yang lebih singkat dibandingkan subjek dengan konsentrasi zink serum akhir yang rendah; menandakan efek tersebut spesifik berkaitan dengan zink dan bukan karena adanya perbedaan berat badan, indeks massa tubuh, ataupun mikronutrien lain di antara kedua kelompok tersebut. Selain itu konsentrasi normal zink serum dasar dikaitkan dengan penurunan mortalitas karena semua sebab. Disimpulkan bahwa konsentrasi zink serum normal pada lansia di panti berhubungan dengan penurunan insidens dan durasi pneumonia, dan penurunan penggunaan dan durasi terapi antimikroba sehingga dipikirkan suplementasi zink untuk menjaga konsentrasi zink serum tetap normal dapat menurunkan insidens dan morbiditas pneumonia pada lansia di panti. Defisiensi zink juga diduga merupakan faktor risiko pneumonia pada lansia. Masih diperlukan penelitian dengan jumlah partisipan yang adekuat untuk menentukan efikasi suplementasi zink sebagai intervensi potensial dalam menurunkan morbiditas dan mortalitas pneumonia pada populasi lansia.2,5 SIMPULAN Meskipun tidak semua peneliti sepakat, suplementasi zink berpotensi mencegah terjadinya pneumonia pada anak, sedangkan untuk terapi pneumonia anak, bukti yang ada menunjukkan bahwa zink kurang bermanfaat. Defisiensi zink mungkin merupakan faktor risiko pneumonia pada lansia, dan suplementasi zink berpotensi menurunkan morbiditas dan mortalitas pneumonia pada lansia. Dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk menentukan peran zink sebenarnya untuk pneumonia.
CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013
TINJAUAN PUSTAKA DAFTAR PUSTAKA 1.
Ngom PT, Howie S, Ota MO, Prentice AM. The potential role and possible immunological mechanisms of zinc adjunctive therapy for severe pneumonia in children. Open Immunol J. 2011;4:1-10.
2.
Barnett JB, Hamer DH, Meydani SN. Zinc: A new risk factor for pneumonia in elderly?. Nutr Rev 2010; 68: 30-7.
3.
Bose A, Coles CL, Gunavathi, John H, Moses P, Raghupathy P, et al. Efficacy of zinc in the treatment of severe pneumonia in hospitalized children <2 y old. Am J Clin Nutr 2006; 83: 108996.
4.
Coles CL, Bose A, Moses PD, Mathew L, Agarwal I, Mammen T, et al. Infectious etiology modifies the treatment effect of zinc in severe pneumonia. Am J Clin Nutr. 2007;86:397-403.
5.
Meydani SN, Barnett JB, Dallal GE, Fine BC, Jacques PF, Leka LS, et al. Serum zinc and pneumonia in nursing home elderly. Am J Clin Nutr. 2007;86:1167-73.
6.
Kiedaisch V, Akel A, Niemoeller OM, Wieder T, Lang F. Zinc-induced suicidal erythrocyte death. Am J Clin Nutr 2008; 87: 1530-4.
7.
Mahalanabis D, Lahiri M, Paul D, Gupta S, Gupta A, Wahed MA, et al. Randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial of the efficacy of treatment with zinc or vitamin a in infants and young children with severe acute lower respiratory infection. Am J Clin Nutr 2004; 79: 430-6.
8.
Basnet S, Shrestha PS, Sharma A, Mathisen M, Prasai R, Bhandari N, et al. A randomized controlled trial of zinc as adjuvant therapy for severe pneumonia in young children. Pediatrics 2012; 129: 701-8.
9.
Valentiner-Branth P, Shrestha PS, Chandyo RK, Mathisen M, Basnet S, Bhandari N, et al. A randomized controlled trial of the effect of zinc as adjuvant therapy in children 2-35 mo of age with severe or nonsevere pneumonia in bhaktapur, nepal. Am J Clin Nutr 2010; 91: 1667-74.
10. Ruskanen O, Lahti E, Jennings LC, Murdoch DR. Viral pneumonia. Lancet 2011; 377: 1264-75. 11. Srinivasan MG, Ndeezi G, Mboijana CK, Kiguli S, Bimenya GS, Nankabirwa V, et al. Zinc adjunct therapy reduces case fatality rate in severe childhood pneumonia: A randomized double blind placebo-controlled trial. BMC Medicine. 2012;10:14. 12. Chandyo RK, Shrestha PS, Valentiner-Branth P, Mathisen M, Basnet S, Ulak M, et al. Two weeks of zinc administration to nepalese children with pneumonia does not reduce the incidence of pneumonia or diarrhea during the next six months. J Nutr. 2010;140:1677-82. 13. Mathew JL. Zinc supplementation for prevention or treatment of childhood pneumonia : a systematic review of randomized controlled trials. Indian Pediatr. 2010;47:61-6. 14. Chong CP, Street PR. Pneumonia in the elderly: a review of the epidemiology, pathogenesis, microbiology, and clinical features. Southern Med J. 2008;101:1141-5. 15. Bennet NJ, Domachowske J. Pediatric pneumonia. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/967822-overview. Diakses 4 Juli 2012. 16. Prasad AS, Beck FWJ, Bao B, Fitzgerald JT, Snell DC, Steinberg JD, et al. Zinc supplementation decreases incidence of infections in the elderly: Effect of zinc on generation of cytokines and oxidative stress. Am J Clin Nutr. 2007; 85:837-44. 17. Mathew JL. The role of zinc in prevention and treatment of childhood pneumonia : an examination and appraisal of current evidence. Indian J Pediatr. 2011;78:1136-9. 18. Roth DE, Richard SA, Black RE. Zinc supplementation for the prevention of acute lower respiratory infection in children in developing countries : meta-analysis and meta-regression of randomized trials. Int J Epidemiol. 2010;39:795-808. 19. Chang AB, Torzillo PJ, Boyce NC, White AV, Stewart PM, Wheaton GR, et al. Zinc and vitamin a supplementation in indigenous Australian children hospitalised with lower respiratory tract infection : a randomised controlled trial. Med J Aust. 2006;184:107-12. 20. Haider BA, Lassi ZS, Ahmed A, Bhutta ZA. Zinc supplementation as an adjunct to antibiotics in the treatment of pneumonia in children 2 to 59 months of age. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Oct 5; (10): CD007368. DOI: 10.1002/14651858.CD007368.pub2. 21. Abat KAC, Mantaring III JBV. Efficacy of zinc as adjunct in the treatment of pneumonia in children less than five years: A meta-analysis. Pediatr Infect Dis Soc Philippines J. 2010;11:2-9. 22. Tielsch JM, Khatry SK, Stoltzfus RJ, Katz J, LeClerq SC, Adhikari R, et al. Effect of daily zinc supplementation on child mortality in Southern Nepal: A community-based, cluster randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2007;370:1230-9. 23. Sazawal S, Black RE, Ramsan M, Chwaya HM, Dutta A, Dhingra U, et al. Effect of zinc supplementation on mortality in children aged 1-48 months: A community-based randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2007;369:927-34.
CDK-205/ vol. 40 no. 6, th. 2013
431
