Pathologie: herkennen van kanker Han van Krieken, patholoog Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen
Pathologie: herkennen van kanker
• Definitie • Moleculaire basis • Morfologie en aanvullende technieken • Criteria • Statement
Definitie Kanker is gedefinieerd als een proces dat als gevolg van genetische veranderingen gestoorde groeiregulatie heeft en dat via invasieve groei en uitzaaiingen kan leiden tot het overlijden van de patiënt.
Moleculaire basis
• groeicontrole • apoptose • genetische instabiliteit • DNA repair • matrixdegradatie • angiogenese • escape van host respons
Morfologie
• Kanker wordt meestal gediagnostiseerd op basis van weefselonderzoek door een patholoog
• Morfologie • Immuunhistochemie
Macroscopische en microskopische beoordeling mesorectum CRM distal margin
mesorectum CRM
Macroscopie
Compleet mesorectum:
Onverwacht positieve marge
Microscopie
Weinig stromareactie
EGFreceptor blokkade
Colorectal
Lung
Head and Neck
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) in Colorectal Cancer
• EGFR can be overexpressed in colorectal cancer • Tumor cell proliferation and growth can result from EGFR-mediated signals
• In vitro and in vivo data suggest that preventing the binding of natural ligands to EGFR may result in inhibition of tumor cell growth and lead to cancer cell death
• Monoclonal antibodies can inhibit the binding of ligands such as EGF, TGF-, and other ligands to EGFR
Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;94(5):1593-1611.
EGFR Belongs to the ErbB Family of Cell Surface Receptors
Extracellular Domain Transmembrane Domain Intracellular TK Domain ErbB3 (HER3) ErbB1 (EGFR)
ErbB2 (HER2/neu)
ErbB4 (HER4)
EGFR Activation Enhances Pathways Important for Tumor Cell Growth EGFR Activation
Tumor
Blood Vessel
Metastatic Spread
Angiogenesis Cell Survival Tumor Blood Vessel Proliferation
EGFr- expression: normal, adenoma, carcinoma
EGFr expression: heterogeneity
EGFr expression: heterogeneity
EGFr expression: heterogeneity
EGFr Signal Transduction Ligand
Ligand
EGFR dimer
Shc
Signal Adapters and Enzymes
Grb-2
STAT P13K
SOS
Raf
Akt
PTEN
Ras
MEK 1/2 mTOR Transcription Factors
FKHR
GSK-3
MAPK
p27 Jun FOS Myc
BAD
Cyclin D-1
Signal Cascade
KRAS Is Important in Growth and Cell Division— Mutations Can Cause Cancer
inactive GDP
Normal: – Growth – Proliferation – Differentiation
active GTP
inactive GDP
active
*
GTP
• Ras proteins are GTPases • Ras family members include: KRAS, NRAS, and HRAS Normal cycle occurs between a GDP-bound (inactive) and a GTPbound (active) form of Ras Specific mutations in the Schubbert S, et al.gene Nature Rev Cancer. in a KRAS result 2007;7:295-308. constitutively active protein
• ABNORMAL: – Growth – Proliferation – Differentiation
•
KRAS mutations in colorectal cancer: tested: 10624, mutation: 3603 (34%)
Single-Arm Studies Support the Hypothesis for KRAS as a Biomarker for EGFr Inhibitors Objective Response N (%) Treatment (panitumumab or cetuximab)
No of patients (WT:MT)
MT
WT
cmab ± CT
76 (49:27)
0 (0)
24 (49)
S. Benvenuti, et al. (Cancer Res, 2007)
pmab or cmab or cmab + CT
48 (32:16)
1 (6)
10 (31)
W. De Roock, et al. (ASCO Proceedings, 2007)
cmab or cmab + irinotecan
113 (67:46)
0 (0)
27 (40)
D. Finocchiaro, et al. (ASCO Proceedings, 2007)
cmab ± CT
81 (49:32)
2 (6)
13 (26)
F. Di Fiore, et al. (Br J Cancer, 2007)
cmab + CT
59 (43:16)
0 (0)
12 (28)
S. Khambata-Ford, et al. cmab 80 (50:30) WT, wild Oncol, type; MT,2007) mutant; cmab, cetuximab; CT, chemotherapy; pmab, panitumumab (J Clin
0 (0)
5 (10)
Reference A. Liévre, et al. (AACR Proceedings, 2007)
Practical issues
• KRAS mutational analysis feasible on formalin fixed, paraffin embedded tissue • Sensitivity in colorectal cancer not an issue • Hot spots for mutations Codons 12 and 13 (to a lesser extend 61 in lung cancer) • Several methods • Sequencing • Real-time PCR • Newer methods • Quality assurance • Costs
ER
HER2
KIT
EGFR
HER-2 amplified breast carcinoma
Criteria
• belangrijkste biologische criterium: uitzaaiing, •
metastase (vrijwel nooit doorslaggevend voor de patholoog) afgeleide criteria: - (solide tumoren) invasieve groei - cellulaire veranderingen (cel- en kernpolymorfie, atypie) - veranderde architectuur (cribriforme of solide groei)
Criteria, vervolg Uitzonderingen: carcinoid Problemen ‘low malignant potential’, ‘borderline’, ‘atypisch’ of ‘tumor’ Conclusie: ga niet alleen op de naam van een proces af, maar ga na welke ziekteentiteit door een bepaalde diagnose wordt gerepresenteerd.
Meer problemen Voorspellen/ behandeling Grijs gebied Toetsbaar Conclusie: de grens tussen goed- en kwaadaardig is niet scherp, de voorspelling is niet absoluut.
Meer problemen: Sampling Klein biopt Tumoren zijn vaak heterogeen Conclusie: als de pathologische diagnose onverwacht is, niet past bij het klinische vermoeden, denk dan altijd aan de mogelijkheid van sampling error.
Nog meer problemen: Definiëren Definities veranderen Voorbeeld: MALT-lyfoom van de maag
Extranodaal marginale zone lymfoom
• Primair maag lymfoom large cell • Pseudolyfoom small cell • Clonaliteit, MALT-lymfoom small/large • Rol Helicobacter pylori • Marginale zone lymfoom small cell • Extranodaal marginale zone lymfoom
Conclusie De diagnostiek beweegt zich in de richting van het definiëren van ziekte entiteiten en het bijhorend klinisch-pathologisch spectrum. Een simpele indeling kanker versus niet kanker kent de natuur niet.
Case history
•Female (13-09-46) •1994: histologically proven celiac disease •2000: in spite of diet return of symptoms •
biopsy 00-13423: histology almost normal no treatment
•
•2001: twice new biopsies
Further studies
• Flow-cytometry (April 2001): loss of surface CD3 • Southern-blotting: the same clonal result for TCR in submitted biopsy and in September 2001
Summary & Diagnosis
• Ongoing clinical deterioration • Histology normal • Aberrant phenotype • Persistent clone • High risk refractory celiac disease
Clonality analysis in celiac disease (Biomed 2 primers)
• Clonal results in: • Enteropathy associated T-cell NHL • Refractory celiac disease • Untreated celiac disease • Dyspepsia, diarrhoea
4/4 10/18 4/10 3/9
Conclusion
• Histology alone is not sufficient • Clonality analysis needs to be interpreted with care and in the right clinicopathologic setting • Treatment in controlled trial
Statement: Refractaire coeliakie is een vorm van kanker Patiënten met coeliakie:verhoogd risico op T-cel lymfomen. Dit zijn agressieve lymfomen waartegen geen behandeling mogelijk is en waaraan patiënten meestal binnen enkele maanden overlijden. Er komt bij patiënten met coeliakie ook een situatie voor waar zij niet meer reageren op dieettherapie: refractaire coeliakie. Morfologisch is er dan niet veel te zien. Met technieken als flow-cytometrie en moleculaire biologie kan een aberrante Tcel populatie worden gevonden, een echt lymfoom kan de patholoog morfologisch niet diagnosticeren. De meerderheid van de patiënten in deze situatie ontwikkelt later een lymfoom.
