Ondersteuning van een diabetespatiënt in de opvolging van zijn glycemiewaarden

Academiejaar 2013 - 2014

Ondersteuning van een diabetespatiënt in de opvolging van zijn glycemiewaarden

Astrid MOEYERSOMS

Promotor: Prof. Dr. R. Cornelissen Co-promotor: K. Gellynck

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2013 - 2014

Ondersteuning van een diabetespatiënt in de opvolging van zijn glycemiewaarden

Astrid MOEYERSOMS

Promotor: Prof. Dr. R. Cornelissen Co-promotor: K. Gellynck

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”

Datum

(handtekening)

Astrid Moeyersoms

Prof. Dr. R. Cornelissen

Voorwoord Dit eindwerk is geschreven in het kader van de Masterproef in de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Gent. Gezien mijn interesse in de afstudeerrichting huisartsgeneeskunde, koos ik voor een onderwerp over een frequente chronische aandoening in de eerste lijn. Op een stage hoorde ik daarenboven dat diabetes mellitus patiënten vaak moeilijk te motiveren zijn tot het correct volgen van richtlijnen. Om deze redenen sprak dit onderwerp mij aan en wilde ik mij hierin verdiepen om deze patiënten later zo goed mogelijk op te volgen. Bij het begin van dit eindwerk wil ik graag iedereen die mij in deze twee jaar heeft geholpen en gesteund, bedanken. Deze masterproef was alvast niet mogelijk geweest zonder de opvolging van mijn promotor Prof. Dr. R. Cornelissen. Dankzij haar deskundigheid en professioneel advies werd mijn scriptie in goede banen geleid. Evenzeer was de hulp van Karolien Gellynck, mijn copromotor door dit hele proces, onontbeerlijk. Naar mijn gevoel hield zij het juiste evenwicht tussen vrijheid enerzijds en opbouwende kritiek anderzijds. Ook tot mijn ouders wil ik graag een woordje van dank richten: mijn mama voor haar enthousiasme over mijn onderwerp en het doorsturen van enkele zeer nuttige studies, mijn papa voor het in toom houden van mijn mama haar enthousiasme. Als laatste kan ik natuurlijk mijn vrienden en medestudenten niet vergeten, voor het nalezen van bepaalde delen en voor hun steun tijdens moeilijke momenten. Astrid Moeyersoms 02-04-2014

Afkortingen ACHIL studie: Ambulatory Care Health Information Laboratory ADA: American Diabetes Association AP: Artificiële Pancreas APP: Artificial Pancreas Project BGMD: Blood Glucose Monitoring Device BMI: Body Mass Index CGM: Continuous Glucose Monitoring CGS: Collaborative Goal Setting CL: Closed Loop CSII: Continuous Subcutaneous Insulin Injection DCCT: Diabetes Control and Complications Trial DM: Diabetes Mellitus DM1: Diabetes Mellitus type 1 DM2: Diabetes Mellitus type 2 FAD: Flavine Adenine Dinucleotide FDA: The Food and Drugs Administration GDH: Glucose Dehydrogenase GOx: Glucose Oxidase H2O2: Waterstofperoxide IR: Infrared ISV: Interstitieel Vocht IWT: Agentschap voor Innivatie door Wetenschap en Technologie IZ: Intensieve Zorgen JDRF: The Juvenile Diabetes Research Foundation NIR: Near Infrared MDI: Multiple Daily Injections MIR: Mid Infrared MPC: Model Predictive Control PCOM: Physician Communication-Provision of Communication PDM: Participatory Decision Making PID: Proportional Integral Derivative PQQ: Pyrroloquinoline Quinone

RCT: Randomized Clinical Trial SDM: Shared Decision Making SMBG: Self Monitoring of Blood Glucose STARNet studie: South Texas Ambulatory Research Network STeP studie: The Structured Testing Program UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study UV: Ultraviolet WHO: World Health Organisation ZTD: Zorgtraject Diabetes

Inhoudsopgave Abstract ...................................................................................................................................... 1 Inleiding ..................................................................................................................................... 2 1.

Diabetes Mellitus Type 1 (DM1) .................................................................................. 2 1.1. 1.2. 1.3.

2.

Diabetes Mellitus Type 2 (DM2) .................................................................................. 3 2.1. 2.2. 2.3.

3. 4.

Oorzaak ............................................................................................................................................. 3 Prevalentie ......................................................................................................................................... 3 Diagnose & Medicatie ....................................................................................................................... 4

Diabetes complicaties .................................................................................................... 4 Behandeling.................................................................................................................... 5 4.1. 4.2. 4.3.

5.

Oorzaak ............................................................................................................................................. 2 Prevalentie ......................................................................................................................................... 3 Diagnose & Medicatie ....................................................................................................................... 3

HbA1C .............................................................................................................................................. 7 Klassieke vingerprik .......................................................................................................................... 7 Continue glucose monitoring ............................................................................................................ 8

Conclusie ........................................................................................................................ 9

Methodologie ........................................................................................................................... 10 Resultaten ................................................................................................................................ 11 1.

Conventionele meetmethode....................................................................................... 11 1.1. Vingerprik ....................................................................................................................................... 11 1.1.1. Verbeterde naalden ................................................................................................................. 11 1.1.2. Alternatieve bloedafname plaatsen ......................................................................................... 12 1.1.3. Hoeveelheid bloed .................................................................................................................. 13 1.2. Bio-sensor ....................................................................................................................................... 14 1.3. Conclusie ......................................................................................................................................... 14

2.

Continue glucose meting ............................................................................................. 14 2.1. Algemeen ........................................................................................................................................ 14 2.2. Niet Invasieve Sensoren .................................................................................................................. 16 2.2.1. Optische technieken................................................................................................................ 16 Thermale spectroscopie ....................................................................................................................... 16 Absorptie spectroscopie ....................................................................................................................... 16 Fotoacoustische spectroscopie ............................................................................................................. 17 Raman spectroscopie ........................................................................................................................... 18 Oculaire spectroscopie ......................................................................................................................... 18 Fluorescentie ........................................................................................................................................ 18 Polarimetrie ......................................................................................................................................... 20 Elektromagnetische sensing................................................................................................................. 20 Temperatuur gereguleerde gelokaliseerde reflectie ............................................................................. 20 Optische coherentie tomografie ........................................................................................................... 21 Metabolic heat conformation ............................................................................................................... 21 2.2.2. Transdermale technieken ........................................................................................................ 21 Omgekeerde iontoforese ...................................................................................................................... 21 Bioimpedantie spectroscopie ............................................................................................................... 22

Ultrageluid (sonoferese) ...................................................................................................................... 22 Skin suction blister techniek ................................................................................................................ 22 2.3. Minimaal-invasieve sensoren .......................................................................................................... 23 2.3.1. Microporiën en micronaalden ................................................................................................. 23 2.4. Invasieve sensoren........................................................................................................................... 23 2.4.1. Subcutane naald-type sensors ................................................................................................. 23 2.4.2. Microdialyse ........................................................................................................................... 25 2.5. Intraveneus implanteerbaar ............................................................................................................. 26 2.6. Conclusie ......................................................................................................................................... 26

3.

Closed Loop, artificiële pancreas ............................................................................... 27 3.1. Inleiding .......................................................................................................................................... 27 3.1.1. Sluiten van de lus - closing the loop ....................................................................................... 27 3.2. Insuline Pomp .................................................................................................................................. 27 3.2.1. Intraperitoneale inplanting ...................................................................................................... 27 3.2.2. Continue subcutane insuline injectie ...................................................................................... 28 3.2.3. Doelgroep ............................................................................................................................... 28 3.3. Algoritme ........................................................................................................................................ 29 3.4. De artificiële pancreas in praktijk.................................................................................................... 30 3.4.1. Het Artificiële Pancreas Project.............................................................................................. 30 3.4.2. Overgang naar thuissituatie .................................................................................................... 31 3.4.3. Maaltijd aankondiging ............................................................................................................ 32 3.5. Toekomst ......................................................................................................................................... 32 3.5.1. Toekomstige studies ............................................................................................................... 32 3.5.2. Ondersteuning ........................................................................................................................ 32 3.5.3. Verbeteringen aan de 3 individuele elementen van de AP ..................................................... 33 3.5.4. 2 hormonen incorporatie ......................................................................................................... 33 3.5.5. In silico testen ......................................................................................................................... 34 3.5.6. Quality of life ......................................................................................................................... 34 3.6. Conclusie ......................................................................................................................................... 34

4.

Arts-Patiënt relatie ...................................................................................................... 35 4.1. Inleiding .......................................................................................................................................... 35 4.2. Wetenschappelijke evidentie voor belang arts-patiënt relatie ......................................................... 37 4.2.1. Intensieve patiëntopvolging .................................................................................................... 37 4.2.2. Zelfefficiëntie ......................................................................................................................... 37 4.2.3. Shared decision making .......................................................................................................... 38 Algemeen ............................................................................................................................................. 38 PCOM & PDM .................................................................................................................................... 39 Gemeenschappelijk doelen stellen ....................................................................................................... 39 Autonome motivatie ............................................................................................................................ 40 4.2.4. Vertrouwen ............................................................................................................................. 40 4.2.5. Tevredenheid .......................................................................................................................... 41 4.2.6. Continuïteit van de zorg ......................................................................................................... 41 4.3. Zorgtraject ....................................................................................................................................... 42 4.4. Conclusie ......................................................................................................................................... 43

Discussie .................................................................................................................................. 45 Referenties ............................................................................................................................... 48

Abstract Achtergrond: Diabetes Mellitus is een ziekte met een stijgende incidentie. Deze ziekte heeft een belangrijke morbiditeit en mortaliteit vanwege zijn complicaties. Door een strikte glycemiecontrole zouden vele complicaties kunnen vermeden worden. Momenteel gebeurt dit meestal aan de hand van het verzamelen van bloed via een vingerprik en met een glucosemeter wordt de glycemie afgelezen. Doel: In deze masterproef worden verschillende methoden van opvolging - reeds lang bestaande en zich nieuw ontwikkelende - besproken en met elkaar vergeleken. Samenvatting: De conventionele meetmethode, met de gekende vingerprik, blijkt significant geassocieerd met de glycemie op bepaalde momenten. Voor een meting gedurende een hele dag werd de continue glucose monitoring ontwikkeld, waarbij meestal in het interstitieel vocht wordt gemeten. Dit heeft als voordeel een real-time opvolging, maar als nadeel de vertraging van glucose absorptie van het bloed naar het interstitieel vocht. In combinatie met een insulinepomp en algoritme zou dit in de toekomst kunnen leiden tot de ontwikkeling van een artificiële pancreas. Momenteel is deze mechanische oplossing nog in ontwikkeling en nog niet accuraat genoeg voor gebruik wegens onvolkomenheden op verschillende vlakken. Een bijkomende, niet biologische, opvolging kan gebeuren door een goede arts-patiënt communicatie en relatie. Die blijkt belangrijker dan verwacht en kan op verschillende manieren en met verschillende technieken worden bijgestuurd.

1

Inleiding Diabetes mellitus (DM) is een metabole aandoening, gekenmerkt door een gebrekkige of geen productie hetzij gering gebruik van het hormoon insuline (1). Dit verstoort het koolhydraten-, vet- en proteïnemetabolisme. Glucose, de primaire bron van energie in het lichaam, wordt vanuit de darm of de lever naar de cellen gebracht via het bloed. Door middel van insuline, wordt glucose aan de cellen beschikbaar gesteld. Het menselijk lichaam reguleert de bloedglucose concentratie zeer strikt (2). Bij DM lopen er bepaalde zaken fout in de regulatie van de bloedglucose. Omdat cellen insuline nodig hebben om glucose te absorberen, lijden de cellen bij diabetespatiënten aan een tekort aan suikers, hoewel er een opstapeling van suikers is in het bloed (3). Deze ziekte is ongeneeslijk maar wel behandelbaar (4). Algemeen genomen kan men DM in 2 types opsplitsen: Type 1 en Type 2. Diabetes is een belangrijk gezondheidsprobleem dat wereldwijd in frequentie toeneemt (5). Volgens de ‘World Health Organisation’ (WHO) zijn er 347 miljoen mensen die aan diabetes lijden, en zou het in 2030 de 7de belangrijkste doodoorzaak ter wereld worden (6). Cijfers voor België zijn beperkt en onvolledig (5); men schat dat België 450 000 diabetespatiënten heeft, waaronder 80-90% aan type 2 lijden. Bovendien zou, door de beperkte symptomen bij type 2, 50% van de type 2 patiënten niet als dusdanig gediagnosticeerd worden (7, 8).

1. Diabetes Mellitus Type 1 (DM1) 1.1. Oorzaak Diabetes type 1 is een auto-immuunziekte op basis van genetische, immunologische en omgeving factoren (9). De genetische factor werd onderzocht door middel van studies bij eerstegraadsverwanten van patiënten. Bij deze onderzochte groep is de incidentie aan DM1 groter dan in een controlepopulatie (9). De immunologische factor werd bewezen door onderzoeken steunend op de hypothese dat insuline niet herkend wordt als lichaamseigen en afgestoten wordt door het lichaam. Een klein foutje in de structuur van insuline of in het herkenningsproces, heeft meteen grote gevolgen en kan de ziekte veroorzaken (9). De omgevingsfactor bestaat uit verschillende zaken: een verschillende prevalentie in verschillende geografische gebieden, bepaalde voedingsmiddelen of het niet blootstellen aan antigenen in de vroege kindertijd kunnen allen leiden tot het ontstaan van de ziekte (9). 2

1.2. Prevalentie Type 1 diabetes mellitus is een van de meest voorkomende chronische ziekten bij kinderen, en presenteert zich meestal zeer acuut bij kinderen en jongeren met de symptomen van een ketoacidose, vandaar de vroegere naam juveniele diabetes. De prevalentie van deze ziekte neemt de laatste jaren zienderogen toe, 2-5% jaarlijks. De incidentie blijft stijgen in alle landen, maar is het sterkst in landen waar momenteel de incidentie nog laagst is. De prevalentie is zeer verschillend naargelang de regio. Zowel een Zweeds als Belgisch onderzoek toonde aan dat de leeftijd waarop de diagnose gesteld wordt, steeds lager wordt. Immigratie speelt ook een belangrijke rol in de prevalenties, kinderen die verhuizen naar een gebied met een andere prevalentie, nemen deze over, wat wijst op een sterke invloed van omgevingsfactoren (8, 10, 11).

1.3. Diagnose & Medicatie De diagnose van type 1 wordt vaak vroeg in het leven gesteld, meestal na een acuut ontstane ketoacidose. Algemene symptomen treden zeer plots op, zoals polydipsie, polyurie, constante honger, gewichtsverlies, zicht vermindering en moeheid (6, 11, 12). Bij type 1 patiënten wordt meteen gestart met insuline, daar de pancreas geen resterende insuline producerende functie heeft (5).

2. Diabetes Mellitus Type 2 (DM2) 2.1. Oorzaak Diabetes type 2 ontstaat doorgaans door een dubbel probleem: enerzijds is er insulineresistentie van de perifere weefsels, anderzijds kan de pancreas nog wel insuline aanmaken, maar slaagt ze er niet meer in de resistentie tegen insuline te compenseren (5).

2.2. Prevalentie De frequentie van diabetes type 2 neemt toe met de leeftijd. Tussen de 10-20 % van de personen ouder dan 65 jaar heeft diabetes (5). Het risico stijgt met de leeftijd (7): de ziekte ontstaat doorgaans op middelbare tot oudere leeftijd, vandaar de vroegere naam ouderdomsdiabetes (7). Vooral abdominale obesitas en gebrek aan lichaamsbeweging zijn uitlokkende factoren. Omdat onze maatschappij steeds meer obese kinderen telt met

3

verkeerde voedingsgewoonten en weinig lichaamsbeweging, ontstaat diabetes type 2 nu ook vaker op jongere leeftijd (5). De prevalentie van diabetes type 2 kan erg verschillen naargelang van de etnische samenstelling van de populatie, met een twee- tot zesvoudige stijging bij allochtonen ten opzichte van de autochtone bevolking. Cijfers over de prevalentie van diabetes type 2 bij allochtonen in België zijn niet voorhanden (5).

2.3. Diagnose & Medicatie Type 2 DM diagnose wordt soms ook gesteld naar aanleiding van hyperglycemiesymptomen. Deze tekenen treden slechts op bij een ernstige graad van diabetes type 2. Meestal wordt dit type diabetes ontdekt naar aanleiding van preventieve onderzoeken bij risicopatiënten of van klachten veroorzaakt door micro- of macrovasculaire complicaties. In de jaren die volgen op de diagnose van diabetes type 2 ontstaat een progressieve achteruitgang van de β-cel, terwijl de insulineresistentie lichtjes blijft toenemen. Deze geleidelijke achteruitgang vereist steeds meer medicijnen om de glycemie onder controle te houden. Bij de meeste diabetes type 2patiënten moet uiteindelijk insuline worden opgestart. De insulineresistentie bij diabetes type 2 heeft tal van gevolgen, ook buiten het koolhydraat-metabolisme en wordt geassocieerd met abdominale obesitas, hypertensie, dyslipidemie, hyper-uricemie en hypercoagulabiliteit. Verschillende

epidemiologische

studies

hebben

aangetoond

dat

dit

‘insuline-

resistentiesyndroom’ of ‘metabool syndroom’ gepaard gaat met een sterk verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. De aanpak van diabetes type 2 houdt dus meer in dan alleen maar een controle van de glycemiewaarden. Bij elke diabetespatiënt dringt zich een brede cardiovasculaire aanpak op (5).

3. Diabetes complicaties Onbehandeld, of onvoldoende behandeld, leidt deze ziekte tot zeer sterk verhoogde glucosewaarden en zo ook tot aanzienlijke acute (hypoglycemie, hyperglycemie en ketoacidose)

en

chronische

complicaties

(retinopathie,

nefropathie,

neuropathie

en

voetproblemen). Diabetes type 2-patiënten hebben daarnaast een sterk verhoogd risico op cardiovasculair lijden (5, 8, 12). Dit alles wordt veroorzaakt door een geleidelijke aantasting van de kleine en grote bloedvaten (3). Deze complicaties gaan gepaard met een belangrijke morbiditeit (op fysisch en psychosociaal vlak) en mortaliteit. De directe en indirecte kosten verbonden aan de preventie en behandeling van diabetescomplicaties liggen voor patiënt en samenleving zeer hoog (5, 8). 4

De prevalentie van diabetescomplicaties varieert volgens de duur van de diabetes en de glycemieregeling. Diabetes is de belangrijkste oorzaak van blindheid bij volwassenen, van niet-traumatische amputatie van onderste ledematen, van nierfalen met dialyse en transplantatie tot gevolg. Tevens ligt het risico op coronaire hartziekte twee- tot viermaal hoger bij diabetespatiënten en is de kans op een cerebrovasculair accident of perifeer vasculair lijden eveneens sterk gestegen (5). Met zorgvuldige behandeling kunnen deze complicaties uitgesteld of zelfs helemaal vermeden worden, voor vele patiënten houdt dit het regelmatig controleren van de glycemie in, en zo nodig het hierop inspelen (3, 8).

4. Behandeling De aanpak van de diabetespatiënt is erg complex en omvat educatie met adviezen over voeding en lichaamsbeweging, het opstellen van behandelingsdoelen, het regelmatig controleren van de bloedglucosewaarden, de behandeling van hypo- en hyperglycemie, de opvolging van cardiovasculaire risicofactoren en de opsporing en behandeling van chronische verwikkelingen. De begeleiding gebeurt door verschillende zorgverleners elk met een specifieke inbreng. Deze multidisciplinaire aanpak vereist een gedeelde zorg, wat een goede taakomschrijving en samenwerking inhoudt (5, 11).

De opvolging van diabetespatiënten vereist eveneens een volgehouden inspanning. Eens de diagnose is gesteld, moet de patiënt in de eerste plaats zijn levensstijl aanpassen. Het gaat hierbij vooral om rookstop, gewichtsreductie, aangepaste voeding en meer beweging. Een complexe behandeling met verschillende hypoglycemische geneesmiddelen of insuline gecombineerd met andere geneesmiddelen, is vaak onvermijdelijk. Patiënten hebben het dan ook dikwijls moeilijk om de voorgestelde therapie trouw te volgen (5). Hoewel het aantal en de kwaliteit van de glycemieverlagende medicatie gestegen is, is ook het aantal en de ernst van de complicaties gestegen. De ideale therapie is niet duidelijk afgebakend omdat er aan het hele zorgproces verschillende partners deelnemen, elk met hun eigen visie: de patiënt, de arts, maar ook de overheid. Voor de patiënt zijn de gebruiksvriendelijkheid, veiligheid, tolerantie en betaalbaarheid belangrijke elementen voor de behandelingsmogelijkheid; voor de arts leunt dit zeer dicht aan bij de voorwaarden van de patiënt, met de focus voor de arts vooral op de verbetering van de gezondheid van de patiënt. De overheid wil de beste resultaten voor de laagste kost, dus vermindering van de korte- maar ook lange termijnresultaten (13). Grootschalige onderzoeken, zoals de United Kingdom 5

Prospective Diabetes Studie (UKPDS) bij type 2 patiënten (14) en de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (15) bezorgen ons onweerlegbare evidentie dat de strikte opvolging en behandeling van diabetes de complicaties, welke voor symptomen zorgen, significant kunnen doen verminderen (5). De hierboven vernoemde DCCT studie is van groot belang in de behandeling van diabetes type 1 (16). Deze studie vergeleek de conventionele therapie van toen (1 of 2 dagelijkse insuline injecties en dagelijkse glucose monitoring) met intensieve insuline therapie (meerdere dagelijkse insuline injecties of een insulinepomp en minstens 4 bloed glucose meting per dag). Deze studie toonde aan dat intensieve therapie de complicaties geassocieerd met diabetes significant vermindert (17-19). Een 18-jarige follow-up toonde aan dat de nood aan lasertherapie met 39% verminderde, oogchirurgie met 48% en de prevalentie van eindstadium nierfalen met de helft afnam (20). Dit kon enkel behaald worden door regelmatige glucose meting met behulp van de vingerprik zodat insuline juist kon toegediend worden maar was moeilijk te bereiken omdat de patiënt dergelijke aanpak als onbetrouwbaar en pijnlijk ervoer (17). Hierdoor veranderde de standaardzorg voor diabetespatiënten en werd het gebruik van de zelfmonitoring van bloed glucose, insuline pompen en nieuwe vormen van insuline geïntroduceerd (16). Deze technieken resulteren in zeer strikte glycemiecontrole maar jammer genoeg ook in een verhoogd risico op hypoglycemieën (17, 21). Een ernstige hypoglycemie kan leiden tot convulsies of bewustzijnsdaling en kan zo levensbedreigend zijn. Uit angst voor de negatieve effecten van dergelijke hypoglycemische episoden, zullen zowel arts als patiënt deze proberen te vermijden door bv. meer te eten of minder insuline in te spuiten (22). Deze angst zorgt dus niet enkel voor verminderde kwaliteit van leven, maar uiteindelijk ook tot een suboptimale glycemiecontrole (17, 21).

Het doel van de behandeling is om zo normaal mogelijke glucosewaarden te bereiken, zodat er zo weinig mogelijk last is van acute en chronische complicaties en bijgevolg de kwaliteit van leven zo hoog mogelijk wordt gehouden. Anderzijds moet men opletten dat er bij een te strikte glycemieregeling geen hypoglycemiën optreden, welke dan weer bijdragen tot een verhoogde morbiditeit en mortaliteit (23).

Voor de opvolging van de glucosewaarden zijn er verschillende methodes: bloedcontrole met de bepaling van HbA1c, de klassieke vingerprik en de continue glucose monitoring.

6

4.1. HbA1C Op lange termijn gebruikt men de belangrijkste parameter van de bloedglucose, HbA1C (24). Deze 3-maandelijks controles waar veneuze bloedmonsters worden afgenomen, zijn een belangrijke prognostische factor voor diabetes gerelateerde complicaties. Deze HbA1C geeft het totaalbeeld weer van de gemiddelde bloedglucose de afgelopen 3 maanden. Voor volwassenen en kinderen wordt een HbA1c waarde van <48 mmol/mol (<6.5%) aangeraden. Bij diabetespatiënten wordt <53 mmol/mol (<7%) geaccepteerd want lagere waarden leiden makkelijker tot hypoglycemieën. HbA1c houdt geen glucosepieken en –dalen bij, wat impliceert dat direct therapeutische aanpassingen niet mogelijk zijn. Dus sommige patiënten kunnen een goede HbA1c hebben, maar een slechte dagelijkse bloedglucoseregulatie. Het overzicht dat door HbA1c wordt verkregen, moet worden aangevuld met een dagelijkse monitoring van bloedwaarden, wat op verschillende manieren kan (25). Vele studies hebben reeds bewezen dat een optimale HbA1c belangrijk is voor het verminderen van complicaties, en dat zelfs kleine veranderingen in HbA1c, zoals 5 mmol/mol (0.5%), het risico op retinopathie al significant doet dalen (15).

4.2. Klassieke vingerprik Een volgende methode voor glycemie opvolging is de zelfmonitoring van bloedglucose (SMBG), een systemische aanpak van glucose monitoring dat specifieke patronen van glucose gedurende de dag blootlegt (8, 12, 26). Dit gebeurt met behulp van de gekende klassieke vingerprik. Zelfmonitoring van de bloedglucose waarden laat de patiënt toe zelf zijn waarden te bepalen en deze dan ook te interpreteren. De eerste stap in dit proces is het verzamelen van capillair bloed, dit betekent voor de patiënt een vingerprik of eventueel een injectie op een alternatieve plaats. Dan wordt het verkregen bloed op een strip aangebracht en de BGMD (Blood Glucose Monitoring Device) geeft de waarde aan van glucose in het bloed. Tegenwoordig hebben de toestelletjes nog maar een kleine hoeveelheid bloed nodig, zodat de naald niet te diep en dik moet zijn en de pijn vrij goed wordt geaccepteerd. Toch wordt deze pijn vaak aangegeven als factor voor niet consequent uitgevoerde monitoring (27). Een ideale BGMD zou makkelijk te gebruiken moeten zijn alsook gebruiksvriendelijk, goede accuraatheid hebben, groot geheugen en een lage kost (2). Vele instanties, waaronder de American Diabetes Association (ADA) raden voor type 1 patiënten minstens 4 controles per dag aan en voor type 2 patiënten minstens 2 metingen per dag, dit geldt eveneens voor patiënten met een goede metabole controle (3, 11). 7

Internationaal wordt aangenomen dat een frequente zelfmonitoring bijdraagt tot een betere glycemische controle. De data verkregen door de klassieke vingerprik geven inzicht in trends in glucosecontrole, identificatie van factoren die de glucose doen dalen of stijgen en een evaluatie van de impact van voeding, beweging en medicatie, zodat op kritieke momenten de juiste beslissingen in verband met het behandelingsschema kan genomen worden (3). Er is aangetoond dat maar 40% van de type 1 patiënten 33% van de type 2 diabeten trouw is aan deze richtlijnen. Enkele barrières die aangehaald worden door de patiënten zijn de pijn, tijdsfactoren, de kosten, onbetrouwbaarheid en het niet begrijpen van de resultaten (28).

4.3. Continue glucose monitoring Een nieuwere techniek, nog in ontwikkeling, is de continue monitoring (CGM). Continue glucose monitoring gebeurt aan de hand van sensoren en geeft meerdere waarden, zo kan men trends in bloedglucose volgen en voorspellen. Er is geen inspanning van de patiënt nodig voor een meting zelf, maar kalibratie is wel nog geregeld nodig, waarvoor dus wel nog een inspanning vereist is (29). Glucose-sensoren zijn invasief, minimaal-invasief of niet-invasief, registreren continu of op welbepaalde momenten en meten in het bloed, urine of interstitieel vocht (ISV) (29). Dit geeft informatie over de richting, grootte, duur, frequentie en eventuele oorzaken van schommelingen van het bloedglucose, wat een groter inzicht geeft in de glucosewaarde in het bloed en ISV. Het kan helpen om hypo- en hyperglycemieën te identificeren en zo ook te voorkomen. De ideale glucosesensor zou specifiek voor glucose moeten zijn met snelle en voorspelbare antwoorden op veranderende glucose concentraties. Het moet goedkoop zijn, met een lange bestaanstijd in fysiologische omstandigheden, maar vooral moet het acceptabel zijn voor de patiënt, wat wil zeggen: niet invasief, geen kalibratie nodig en real-time continue informatie (29). De grote hoop van patiënten, hun families, de behandelende artsen en de medische wereld, zou een mechanische oplossing zijn voor het glycemie beheer, via de zogenaamde artificiële pancreas (AP). Zo’n systeem bestaat uit 3 elementen: een insulinepomp, een continue glucose sensor en een supervisor of algoritme, dat - zoals de β cel - de adequate hoeveelheid insuline op het gepaste moment bezorgt, volgens de huidige en toekomstige noden (16). Deze 3 elementen zouden aangesloten moeten worden op elkaar, implanteerbaar zijn en in een continu, reactief en fysiologische toestand moeten werken om zo de vooropgestelde doelen te bereiken (30).

8

Een insulinepomp zoals gebruikt zal worden in de AP, is een geautomatiseerde versie van de insuline injecties. Patiënten met diabetes type 1 zijn levenslang afhankelijk van insuline vervanging, dit door meerdere dagelijkse injecties (MDI) of door continue subcutane insuline infusie (CSII), de insulinepomp zoals hierboven besproken. MDI is de meest frequente hantering van de behandeling met dagelijks het gebruik van langwerkende en kortwerkende insuline. Met deze techniek is het moeilijk om een optimale controle te bereiken, enerzijds door de angst voor hypoglycemieën, anderzijds door de complexe berekeningen nodig voor de injectie van de correcte hoeveelheid insuline. (17). De subcutane insuline infusie heeft deze beperkingen niet. Deze mimeert namelijk de pancreas en zijn insuline secretiepatroon en laat zo een grotere flexibiliteit toe in de levensstijl. Nieuwe modellen hebben veel geavanceerde functies, zoals alarmen, de mogelijkheid om de basale hoeveelheid insuline aan te passen en programma’s om bolussen te berekenen (16). De basale insuline staat in voor de elementaire insuline behoeften, deze wordt aangevuld door bolussen voor of op het moment van de maaltijd (18). Een studie die MDI vergeleek met CSII toonde aan dat patiënten met CSII een lagere HbA1c hadden en uiteindelijk minder insuline nodig hadden (31). Ook daalde de frequentie van de hypoglycemieën bij patiënten die CSII gebruiken (32). Een veel minder gebruikte manier van insuline vervanging is een ingeplante pomp, welke langs intraperitoneale route insuline aanbrengt. Door de vele nadelen is het gebruik van deze pomp beperkt: opstapeling van vocht, huidverdikking, infectie en de vorming van anti-insuline antilichamen, welke de werking van insuline verhinderen (17).

5. Conclusie Deze masterproef handelt over de opvolging van de diabetespatiënt. Niet alleen de biochemische kant wordt bekeken, maar even goed de belangrijke psycho-sociale (arts-patiënt relatie) aspecten die onlosmakelijk verbonden zijn met opvolging en therapie. Dit kan de manier waarop de patiënt zijn ziekte ervaart enorm beïnvloeden. Er wordt speciale aandacht gevestigd op de rol van de huisarts en hoe hij deze opvolging en behandeling kan verbeteren.

9

Methodologie Bij de eerste kennismaking met mijn promotor, begeleider en het onderwerp, werd dit laatste meteen gekaderd in een studie waarmee zij bezig zijn, namelijk het GLUCOSENS project. Dit is een project, gesubsidieerd door het Agentschap voor Innovatie door Wetenschap en Technologie van Vlaanderen (IWT), gericht op de ontwikkeling van technologieën voor continue glucose monitoring met behulp van implanteerbare single-chip optische sensoren. Mijn zoektocht ging dus vooral uit naar de verschillende technieken en methoden om aan diabetes opvolging te doen.

De eerste stap in dit proces was de MeSH termen op te zoeken en zo verder te zoeken via verschillende databanken waaronder PubMed, Web of Science, Google Scholar. Als MeSH term werd Diabetes Mellitus gebruikt met op verschillende momenten tijdens het onderzoek verschillende subheadings zoals analysis, blood, diagnosis, … Op Pubmed werden deze Mesh termen gebruikt, maar ook andere definities en termen werden gebruikt zoals blood glucose measurement, BGMD, needles & diabetes, blood glucose measurement & techniques, diabetes & measurement, physician-patient communication, physician-patient relationship & compliance, closed-loop pancreas, artificial pancreas, beta cell transplantation and regeneration, …

Een selectie gebeurde op basis van relevantie, beoordeeld via titel, abstract en jaartal, en van beschikbaarheid, alle artikels waren online beschikbaar. Enkel Engelstalige artikels werden gebruikt. In de referenties van de desbetreffende artikels en bij de ‘related articles’ werden ook nog zeer interessante en hulpvolle artikels gevonden. Ook de verschillende farmaceutische firma’s werden aangesproken om meer informatie te geven over hun verschillende methoden en producten, waarop veel respons is gekomen. Zij bleken vaak zeer geïnteresseerd om informatie over hun nieuwste glycemiemeters en technieken aan te bieden.

Evident werd ook de cursus Endocrinologie & Stofwisselingsziekten van Prof. Dr. JM Kaufman, met meer bepaald het hoofdstuk Diabetes Mellitus, gedoceerd door Prof. Dr. J. Ruige, geraadpleegd om de algemene kennis betreffende Diabetes Mellitus in het achterhoofd te houden.

10

Resultaten 1. Conventionele meetmethode Bij de conventionele meetmethode wordt via de klassieke vingerprik bloed afgenomen wat dan op een strip wordt geplaatst, waarna een biosensor apparaat (BGMD) de bloedglucosewaarde bepaalt, waarop een behandeling volgt: injectie van insuline, opname van extra glucose, … .

1.1. Vingerprik Veel patiënten klagen over pijn bij het prikken in de vinger. Dit is een belangrijke reden om minder en vooral minder graag te prikken. De verschillende tests zorgen voor traumata ter hoogte van de vingers, waardoor versnelde eeltvorming optreedt, deze eeltvorming heeft als gevolg dat de verkregen hoeveelheid bloed vermindert en zo de nood aan meerdere tests verhoogt. Het verminderen van deze pijn en het ongemak zou de medewerking van de patiënten in verband met de vingerprikmethode enorm kunnen verbeteren, wat ten goede zou komen aan de glycemiecontrole van de diabetespatiënt. Dit kan op twee manieren: via de naald of de plaats van bloedafname, deze twee kunnen uiteraard ook gecombineerd worden (33).

1.1.1. Verbeterde naalden Aangezien een ongecontroleerde inbreng van de naald pijnlijk kan zijn en een wonde veroorzaakt die soms geen bloed meegeeft, zoekt men mogelijkheden om de insertie door de naald zelf aangenamer te maken. Er zijn verschillende factoren die de pijnernst beïnvloeden: 1. De naaldpenetratiediepte: Hoe minder diep de naald gaat, hoe minder pijn de patiënt aangeeft. De naalden die nu op de markt zijn, zijn vaak al aangepast om de epidermis bij elke patiënt te overbruggen. 2. De naaldsnelheid: De mechanische pijnreceptoren worden geactiveerd door weefselbeweging. Hoe sneller de naald gaat, hoe minder weefsel er mee beweegt en hoe minder pijn de gebruiker ervaart. 3. De naaldvorm: De meeste naalden zijn geslepen met 3 oppervlakken, waarvan 2 snijdend. Hoe scherper de tip van de naald, hoe minder pijn. 4. Het naaldoppervlak: Hoe zachter het naaldoppervlak, hoe minder pijn de patiënt ervaart. 11

5. De naaldbeweging: Om schokken en vibraties te vermijden, gebruiken de naalden nu een gecombineerde rail-guided en cam-methode (cfr. infra) 6. Huidfixatie: Hoe beter de huid wordt vastgehouden, hoe minder pijn de patiënt ervaart (27). Bij de conventionele prik wordt de lineaire beweging gebruikt. De patiënt spant een paar van veren aan en wanneer hij op een knop duwt, laat hij deze ontspannen. De eerste veer duwt de naald in de huid, de tweede veer trekt de naald terug. Het pad van de veer verloopt ongecontroleerd, wat wil zeggen dat er een inexact eindpunt van de beweging is, een abrupte stop en een schichtige weg die de naald aflegt. Dit alles resulteert in meer pijn en een langere wondheling. Er bestaat ook een cam mechanisme: dit vermijdt het plots stoppen van de naald omdat het pad van de naald meer gecontroleerd is met een vooropgestelde snelheid en een minder pijnlijke terugtrekking. Voor een complete controle van het prikproces heb je een kleine elektronische motor nodig, met een positiesensor, welke de naald er via een gecontroleerd pad en een gecontroleerde snelheid laat ingaan. Er is dus een zeer snelle inprik en een vertraging van de naald tot wanneer de naald op een vooropgestelde diepte aankomt. Vandaar wordt de naald, zonder schokken, relatief traag teruggetrokken. Dit zorgt voor een snelle wondgenezing en vermijdt lange termijnwonden (34).

1.1.2. Alternatieve bloedafname plaatsen Nieuwe glucose monitoring systemen hebben als mogelijkheid dat de tests op andere plaatsen van het lichaam kunnen gebeuren, waar de densiteit van zenuwuiteinden minder groot is. Dit zou minder pijnlijk zijn, en zo ook frequentere tests als gevolg hebben. Capillaire bloedglucose varieert op verschillende plaatsen, vooral wanneer de bloedglucose ook snel verandert, zoals na een maaltijd of sportactiviteit (33). Om een alternatieve test plaats te aanvaarden is de belangrijkste voorwaarde dat de resultaten van de bloedglucose niet significant verschillen van die ter hoogte van de vingertip (35). Het gebruik van de voorarm als alternatieve test plaats is volgens de studie van Fedele et al. (33) betrouwbaar - in 99.6% van de gevallen waren de verschillen tussen voorarm en vinger te klein om verkeerde therapeutische beslissingen te maken. Het kleine percentage waar wel verkeerdelijk beslissingen konden gemaakt worden, waren allemaal in het hypoglycemische gebied. De resultaten ter hoogte van de voorarm waren namelijk 22.3% hoger in het hypoglycemische gebied (33). Het gebruik van de voorarm als alternatieve test plaats is dus betrouwbaar, tenzij er getest wordt met als doel hypoglycemie op te sporen. Toch koos in de studie van Fedele et al. er maar 1 op 3 patiënten voor de alternatieve test site. 12

De bloeddoorstroming ter hoogte van de voorarm is 5 tot 6 keer lager dan ter hoogte van de vingertip. Dit leverde bij sommige patiënten problemen om genoeg bloed te verzamelen maar de patiënten bij wie dit problemen opleverde, kwamen uit dezelfde centra, wat aangeeft dat de educatie van én het diabetes team én de patiënt cruciaal is om voldoende bloed te bekomen (33).

De handpalm als alternatieve test plaats is meer aanvaard dan de voorarm. De handpalm is zeer goed geperfundeerd en bereikbaar alsook minder geïnnerveerd wat voor genoeg bloed zorgt en minder pijn. Tussen de alternatieve plaats en de vingertip zijn geen verschillen in resorptie van glucose, niet tijdens statische condities als tijdens de dynamische periodes, hoewel er studies zijn die zeer kleine verschillen vinden op zeer welbepaalde tijdstippen. Deze verschillen hebben geen enkele klinische of therapeutische significantie, er is even goed vinger op vinger variatie (35, 36). In de studie van Peled et al. (37) werd aangetoond dat er zeer weinig pijn is ter hoogte van de handpalm (38). Of de vermindering van de pijn ter hoogte van alternatieve test plaatsen ook zorgt voor meerdere tests, is nog niet aangetoond, studies spreken elkaar hierin tegen. Extra metingen kosten initieel extra geld (naalden en test strips) maar als die eerste kost wordt terugbetaald door een betere metabole controle en verminderde diabetes gerelateerde complicaties dan is het deze eerste kost waard. Daarom zal nog moeten nagegaan worden of de verminderde pijn zorgt voor een toename in het aantal controles en zo een verbeterde glycemiecontrole zal geven (38).

1.1.3. Hoeveelheid bloed Momenteel meten de meeste biosensoren glucose in een kleine hoeveelheid capillair bloed, verkregen vanuit de vinger, door middel van een naald. Patiënten worden aangeraden om niet de eerste druppel bloed te gebruiken, omdat deze vaak verdund is met interstitieel vocht, een tweede druppel bloed is dus nodig. Hierdoor kan de patiënt een tekort hebben aan bloed en nood kan hebben aan het ‘melken’ van de vinger. In een studie met 63 patiënten is aangetoond dat dit niet voor problemen en fouten zorgt. Tegenwoordig zijn de biosensoren erop voorzien om maar zeer minieme hoeveelheden bloed te gebruiken voor precieze bepalingen. Hierdoor worden minder pijnlijke en minder diepe naalden gebruikt. Een degelijke opleiding voor patiënten die hun aanleert op welke manier ze hun glycemie moeten bepalen, zou al een hele stap vooruit zijn (39).

13

1.2. Bio-sensor Een commerciële BGMD test strip zou een hoge accuraatheid, hoge reproduceerbaarheid, snelle analysetijd, kleine hoeveelheid bloed en grote stabiliteit moeten hebben. Vooral de kosteneffectiviteit en de betrouwbaarheid zijn hoofdfactoren in de ontwikkeling van technologieën. Aangezien bijna alle technologieën allemaal al in dit gevorderd stadium zitten, is er nog maar weinig plaats voor verbetering (2). Test strips bevatten capillairen welke een hoeveelheid bloed opzuigen die voldoende is om de juiste bloedglucosewaarden te bepalen. Het bloed komt op een elektrode welke enzymen bevat die gebruikt worden voor de zeer specifieke detectie van glucose. De 2 meest gebruikte enzymen zijn Glucose Oxidase (GOx) en Glucose Dehydrogenase (GDH), beiden behorende tot de familie van de oxidoreductasen.

1.3. Conclusie Een belangrijke bedenking is de vraag of de gemeten waarden door de patiënt eigenlijk wel overeenkomen met de reële glycemiecontrole. Uit een studie van Heisler et al. (40) bleek dat de gemeten waarden significant geassocieerd waren met de bereikte glycemiecontrole. Uit deze studie bleek ook dat patiënten met beter zelf gerapporteerde waarden sneller diabeteszorgen aanvaarden. Dit zou van de zorgverstrekkers zelf kunnen uitgaan door hun aanmoedigende communicatie of van de patiënten zelf, omdat zij gemotiveerd zijn en de aanbevolen protocollen sneller willen volgen (40). Hoewel er veel aanpassingen en verbeteringen worden gedaan aan de klassieke meetmethode, de vingerprik, zodat deze zo accuraat en pijnloos mogelijk zou kunnen verlopen, is zelfmonitoring enkel nuttig wanneer de patiënt zijn data kan delen met de arts en het hele diabetes team zodat er begrijpelijke uitleg over de schommelingen in waarden kan gegeven worden, geschikte therapeutische aanpassingen kunnen gedaan worden en op deze manier wordt het risico op complicaties verminderd (41).

2. Continue glucose meting 2.1. Algemeen De voordelen van CGM zijn real-time opvolging van de waarden, trends kunnen gevolgd en voorspeld worden en het toestel alarmeert bij lage en hoge waarden. Men kan waarden beter analyseren op momenten waar de patiënt nuchter is, bij post-prandiale waarden en beweging en sport waardoor de insulinetherapie beter kan worden afgesteld op deze gemeten waarden. 14

Deze uitslagen kunnen makkelijk naar de gezondheidsmedewerkers en begeleiders van patiënten worden doorgestuurd. Door de continue meting en de betere controle en therapie wordt het aantal capillaire metingen gereduceerd. Het grootste nadeel aan dit systeem is de inaccuraatheid van het toestel wegens de tijd nodig voor absorptie van glucose van bloed naar ISV. Er wordt namelijk meestal in het ISV gemeten. Het ISV is een klein volume compartiment, waar glucose binnenkomt vanuit het bloed op een vrije en snelle wijze en vanwaar het wordt opgenomen door de cellen. Glucose concentratie in het ISV is dus afhankelijk van de volgende factoren: bloedflow, de metabole nood van de cellen en de snelheid van glucoseconcentratie-verschillen in het bloed. De glucose pieken in het ISV lopen gemiddeld een 5-tal minuten achter op dat van het bloed. Er zijn zeer veel valse alarmen, voornamelijk bij hypoglycemieën welke gelukkig steeds gecontroleerd worden door een klassieke vingerprik. Dus in periodes van fluctuatie zijn de gegevens veel minder accuraat. De vertraging is afhankelijk van persoon tot persoon, sensor type, sensor grootte, de externe prikkel, of de persoon diabetes heeft of niet en van de diepte van de sensor in het weefsel. Dit wil zeggen dat ISV sensors op regelmatige tijdstippen moeten gekalibreerd worden: het moment waarop men dit doet is belangrijker dan de frequentie en deze kalibratie gebeurt op basis van de hierboven besproken conventionele meetmethode (29). Als men met deze sensor werkt, moet men er zich van bewust zijn dat de trends in de glucose waarden veel belangrijker zijn dan de absolute waarden. Zo’n trends en fluctuaties zijn zeer belangrijk in situaties waar men therapie aanpast, respons op een therapieaanpassing meet, de impact van levensstijl op glycemiecontrole meet,.. Zo wordt het makkelijker om sneller en adequater te reageren op schommelingen in de glucosewaarden want het is niet aangeraden om weken tot maanden te moeten wachten op resultaten van veranderingen in HbA1C (42). Het ziet ernaar uit dat ondanks de nadelen CGM een routine deel wordt van de follow up van diabetespatiënten, vooral bij moeilijk controleerbare patiënten, en wanneer de accuraatheid en de terugbetaling zal verbeteren. Dan zal men het gebruiken in combinatie met een insuline pomp zodat de sensor de pomp kan aanzetten om insuline te secreteren (cfr. infra) (42). Een CGM bestaat typisch uit een glucose sensor, een elektronische communicatie entiteit en een gegevensscherm. De indeling van de glucose sensors gebeurt op basis van de invasiviteit van het toestel, zo heb je niet-invasief, minimaal invasief of invasief. Ze gebruiken transdermale technieken of verzamelen bloed of interstitiële vloeistof (42). Hieronder worden de technieken besproken welke continue glucose sensors gebruiken, onderverdeeld op basis van invasiviteit. Toch kan een sensor een techniek gebruiken op een andere manier dan hier 15

beschreven, waarmee bedoeld wordt dat niet-invasieve technieken vaak nog op een invasieve manier gebruikt worden.

2.2. Niet Invasieve Sensoren 2.2.1. Optische technieken Thermale spectroscopie Deze techniek meet de natuurlijk uitgezonden infrarood signalen welke ontstaan door verschillen in glucose concentratie. Glucose absorbeert namelijk infrarood stralen naargelang zijn concentratie. Dit kan worden gemeten ter hoogte van de voorarm, vingertip of oorlel. Temperatuursveranderingen en lichaamsbeweging kunnen interfereren met de resultaten (4). Absorptie spectroscopie Wanneer licht wordt gefocusseerd op een monster wordt het gereflecteerd, verstrooid en geabsorbeerd. In praktijk is dit moeilijker dan in theorie omdat water het meest Infrafood (IR) licht absorbeert en bloed het licht verstrooit. Near Infrared (NIR) en Mid-Infrared (MIR) zijn de meest gebruikte niet-invasieve glucose meetmethodes: -NIR spectroscopie gebruikt een lichtstraal met een golflengte tussen 750-2500nm welke op het lichaam wordt gefocusseerd om de glucose concentratie in de weefsels (1-100 mm diep) te schatten. De verschillen in glucose concentratie beïnvloeden de absorptie en verstrooiing van het licht. Het inschatten van de glucoseconcentratie gebeurt door de variatie te meten in de lichtintensiteit, ontstaan door transmissie en reflectie in het weefsel. Deze techniek kan men aanwenden ter hoogte van het oor, de vingers, voorarm, lippen, mondmucosa, tong, nasaal septum en de wang. De methode heeft vele beperkingen: ze wordt beïnvloed door lichaamstemperatuur, bloeddruk, hydratatie van de huid, concentratie van triglyceriden en albumine, dikte en thermische eigenschappen van de huid en door omgevingsfactoren. Het is ook moeilijk om de bijdrage van NIR door bloedglucose te onderscheiden van interstitiumglucose. Enkele voorbeelden zijn OrSense NBM 200G, Sensys & Photonic Glucose Sensor. 

Bij de OrSense NBM-200G van de firma Orsense wordt een ring rond de patiënt zijn vinger geplaatst, welke een lichte druk geeft op de vinger, gedurende de meting is er een kortstondige occlusie van de bloed flow. Tijdens deze occlusie doen de optische sensor elementen een sensitieve meting door licht te sturen door de vinger. De meting zelf duurt minder dan 1 minuut en er zijn weinig kalibraties nodig (43, 44). Momenteel 16

wordt dit toestel nog niet gecommercialiseerd maar enkel voor onderzoeksdoeleinden gebruikt (4). 

Sensys is bezig met de ontwikkeling van een niet-invasieve glucosemonitor welke NIR spectroscopie gebruikt, genaamd de Sensys GTS. Momenteel wordt dit toestel enkel gebruikt voor onderzoek, het is nog niet commercieel verkrijgbaar (45).



De Photonic Glucose Sensor van Cybiocare is een niet-invasieve CGM en neemt de vorm van een armband aan. Er wordt NIR gebruikt, en elke 5 minuten gemeten. Je kan de armband op je bovenarm aanbrengen en de sensor erop klikken. Het meettoestel moet in direct contact met de huid zijn, dit is het deel dat NIR licht in de huid zendt. Dit systeem is nog niet commercieel verkrijgbaar (46, 47).

 MIR spectroscopie gebruikt een golflengte tussen 2500-10000nm. Het is gebaseerd op hetzelfde principe als NIR maar heeft een verminderde verstrooiing en verhoogde absorptie. Het heeft dezelfde beperkingen als NIR met daar nog eens bij dat dit maar enkele micrometers diep dringt in de huid. De glucosemeting zelf gebeurt door het plaatsen van een kristal in contact met de huid, waar het elektrisch veld de glucose meet (4, 29). 

De Optiscanner van Optiscan Corp. is een geautomatiseerd glucose monitoring systeem, op plasma gebaseerd, welke gebruikt wordt op Intensieve Zorgen (IZ). De Optiscanner transporteert bloed van een vasculaire katheter naar een externe monitor, haalt er plasma uit en meet hierin de glucoseconcentratie via MIR spectroscopie (48). Er worden om de 15 minuten metingen gedaan. De bedoeling is om in hetzelfde kleine volume plasma (0.12 ml) ook nog andere analyten te meten. De meting duurt maar enkele seconden (49). Voor deze niet-invasieve techniek verzamelt men bloed, wat dus impliceert dat dit toestel op een invasieve manier werkt. Dit doet men omdat er niet enkel glucose, maar ook andere analyten worden gemeten.

Fotoacoustische spectroscopie Voor deze techniek wordt weefsel belicht door een lichtbron –om selectief glucose te meten en de geabsorbeerde straling veroorzaakt een gelokaliseerde opwarming. Dit leidt tot volume expansie dat een ultrageluid genereert welke gedetecteerd kan worden via een piëzoelektrische

transducer.

Verhoogde

weefselglucoseconcentratie

vermindert

de

opwarmingscapaciteit en verhoogt de snelheid van de gegenereerde puls. Er is geen

17

interferentie met NaCl, cholesterol of albumine, maar wel met andere fysiologische substanties, temperatuur en drukken (4). Raman spectroscopie De kleine licht-sensitieve sensor stuurt een monochromatische lichtstraal door de huid. Wanneer het licht een glucosemolecule raakt, zal het vibreren en zo een spectrum van verschillende kleuren genereren. Dit kleurenpatroon toont aan hoeveel glucose aanwezig is onder de huid zonder invasief te zijn. Deze Raman Spectroscopie is zeer specifiek en kan glucose onderscheiden van andere lichaamscomponenten. Het heeft als voordeel dat er minder interferentie is met water in vergelijking met NIR of MIR, maar het signaal is zwakker, en het signaal is vatbaar voor turbulentie, huiddikte, hematocriet en melanine. Dit zou kunnen worden toegepast op de ogen maar eerst moet de fotothermische schade op de ogen worden gemeten (4). Een toepassing hiervan is het C8 Medisensor Optical Glucose Monitoring Systeem. Het toestel is comfortabel, accuraat en discreet, en elke 5 minuten wordt er een meting gedaan. Hier hoeft niet constant gekalibreerd te worden, maar voor een therapeutische beslissing wordt gemaakt, is het goed om de metingen te bevestigen met een zelfgemeten bloed glucose waarde. De sensor wordt tegen de buik gedragen. De C8Medisensor wordt afgeraden bij zwangerschap en bij kinderen onder 18 jaar, net zoals bij mensen met een zeer lichte of donkere huid, perifere vasculaire ziekte en bij rokers (50, 51). Oculaire spectroscopie De glucoseconcentratie wordt gemeten in tranen door een contactlens gebonden met boronaat, wat contact maakt met glucose. De lens wordt dan belicht door een lichtbron en het verschil in golflengte van het gereflecteerde licht wordt gedetecteerd door een spectrometer. De nadelen zijn het oncomfortabel gevoel van de lens en de tijd voor gelijkstelling van glucose concentratie in bloed en tranen. Resultaten kunnen verschillend zijn van oog tot oog en de waarden tussen bloed en tranen correleren amper. Dus vandaag de dag rijzen er veel vragen over de betrouwbaarheid van deze techniek (4).

Fluorescentie Deze techniek gebruikt ultraviolet (UV)-licht met specifieke frequenties wat de weefsels exciteert, gevolgd door de detectie van fluorescentie op een bepaalde golflengte (4). Enkele voorbeelden zijn het Continu Vezel Systeem, GluCath, EyeSensor & Senseonics CGM. 18

 Het Continu Vezel Systeem van de firma Eyesense is gelokaliseerd in de tip van een optische vezel welke op een berekende diepte onder de huid wordt geplaatst en gefixeerd in het subcutane weefsel van de buik of de arm. Excitatie en stimulatie gebeuren via een geminiaturiseerde optiek. Deze optiek is aan de huid vastgemaakt met een pleister. De waarden worden naar een meettoestel of een smartphone gestuurd en kunnen zo gemeten worden. De sensor gaat volgens de firma tot 14 dagen mee, in een RCT is wel maar een 5 dagen accuraatheid aangetoond (52, 53).  De GluCath is een kleine optische vezel die in het lumen van een perifere vene wordt ingebracht. Na verwijdering van het inbrengtoestel blijft enkel de kleine vezel intravasculair achter voor 2-3 dagen. Blauw licht van 420-470 nm wordt door de vezel gestuurd naar de sensor waar glucose door een poreus membraan gaat om daar te interageren met boronaat via fluorescente chemie. Er is een snelle en belangrijke verandering in het fluorescent signaal bij elke kleine verandering in de bloed glucose vooral in de hypoglycemische range. Er is slechts 1 kalibratie nodig (48). De GluCath is ontworpen om op Intensieve Zorgen te gebruiken, vooral specifiek in de hypoglycemische regio. Er wordt elke 10 s een meting gedaan. Dit kan ingebracht worden in de radiale arterie, via een centrale veneuze katheter of een perifere vene (54). De sensor is omgeven door een biocompatibel membraan, wat RBC weghoudt en zo dus vermijdt dat plasma glucose wordt gemeten. Er zit ook een antitrombogeen deel rond, gebaseerd op heparine, zodat er geen fibrine- en trombusformatie optreedt (55, 56). Ook dit is een voorbeeld van een niet-invasieve techniek welke op een invasieve manier gebruikt wordt.  De EyeSensor meet bloedglucose waarden in het oog door een pijnloze, snelle en niet invasieve wijze. De glucose wordt gemeten in de ISV onder de conjunctiva van het oog, een weefsel dat gekend is om zijn tolerantie ten opzichte van implantatie. Er wordt een specifieke chemische sensor gebruikt welke reageert met glucose en zo fluorescent licht uitstuurt welke correleert met de glucose concentratie. Door de grootte en het materiaal kan er geen interactie ontstaan met vreemde lichamen. De sensor is onzichtbaar voor andere personen en kan gedurende 1 jaar gebruikt worden. De patiënt zelf hoeft enkel een klein meettoestel te dragen welke het fluorescentiesignaal analyseert en zo de bloedglucosewaarde aantoont. De patiënt kan zijn glucose waarden zoveel hij wil controleren, enkel door de kleine fotometer voor zijn oog te houden. De meting zelf duurt niet langer dan 20 seconden. Er bestaat een vertragingstijd, welke vergelijkbaar is met de andere CGM’s, welke bewijst dat er in de ISV wordt gemeten. Na lange tijd implantatie ontstaat wel een deklaag op de sensor, waardoor er extra vertraging ontstaat in de 19

gelijkstelling tussen beide compartimenten. Deze vertraging wordt gereduceerd door een biocompatibele laag op de sensor (52, 53).  Senseonics Inc. is momenteel bezig met de ontwikkeling van nieuwe glucose monitoring producten. De bedoeling is om de eerste volledig implanteerbare glucose monitor te worden, gebruik makend van de fluorescentie techniek, zonder sensor die nog moet gedragen worden door de patiënt. Elke 2 minuten zal een meting gebeuren, in de onder- of bovenarm. De sensor is ontworpen om glucose te meten in de ISV gedurende 6 maanden of langer. De sensor zit ingebed in een biocompatibel materiaal en gebruikt een fluorescent, glucose indicerend polymeer. Een licht uitstralende diode exciteert het polymeer en dit signaleert dan snel veranderingen in de glucoseconcentratie door een verandering in de licht output. Deze meting wordt dan draadloos doorgestuurd naar de ontvanger, welke zoals een horloge wordt gedragen (57).

Polarimetrie Polarimetrie meet het draaiend uiteengaan van gepolariseerd licht. Wanneer gepolariseerd licht door een optisch actieve oplossing schijnt, zal zijn vlak van polarisatie geroteerd zijn wanneer dit gemeten wordt door een polarimeter. Doorheen de huid is dit niet mogelijk, want na verstrooiing door de huid zelf, volgt er een volledige depolarisatie van de straal. De enige plaats waar men deze techniek dus kan gebruiken is de voorste oogkamer, het probleem hier is wel dat de cornea intrinsieke rotatie vertoont en dat er ook een bepaalde vertragingstijd is. Polarimetrie is onafhankelijk van temperatuur en pH fluctuaties, maar kan wel gestoord worden door bewegingsartefacten en het heeft een lage specificiteit voor glucose door interferentie met andere optisch actieve substanties (4). Elektromagnetische sensing Elektromagnetische sensoren kunnen schommelingen in glucose concentratie detecteren door veranderingen in de diëlectrische parameters. Er is interferentie met andere fysiologische componenten, welke ook deze diëlectrische parameters veranderen en met temperatuur schommelen (4): een voorbeeld hiervan is de Glucotrack van Integrity Applications (cfr. infra). Temperatuur gereguleerde gelokaliseerde reflectie Deze techniek analyseert lokaal gereflecteerd licht ontstaan door verstrooiing. Deze methode is gebaseerd op de veronderstelling dat de glucoseconcentratie in weefsels invloed heeft op de 20

huiddoorbloeding en de lichtverstrooiing. Temperatuur modulatie zorgt ervoor dat de omgevingssignalen te zwak zijn om opgenomen te worden voor de berekeningen. Fysiologische parameters en ziektecondities kunnen interfereren met de meting (4, 58). Optische coherentie tomografie Bij deze techniek wordt de huid bestraald met coherent licht, deels opgenomen en deels verstrooid, en de uitkomende stralen worden geanalyseerd. Het is dus gelijkend op de lichtverstrooiingstechniek met als verschil dat hier gekeken wordt naar het verschil in tijd, terwijl er bij de lichtverstrooiingstechniek naar het verschil in intensiteit van licht wordt gekeken. Deze techniek is wel gevoelig aan bewegingsartefacten, veranderingen in lichaamstemperatuur, weefselheterogeniteit en interfererende moleculen (4). Metabolic heat conformation Dit meet temperatuurproductie, bloedflow, hemoglobine en oxyhemoglobine concentraties welke overeenstemmen met bloedglucose waarden. Het interfereert wel vaak met omgevingsomstandigheden: daarom wordt het als hulptechniek gebruikt en niet als volwaardig techniek op zich (4).

2.2.2. Transdermale technieken Omgekeerde iontoforese Op de huid wordt een kathode en anode aangebracht met hiertussen een elektrische potentiaal, wat ervoor zorgt dat de negatief geladen moleculen naar de kathode worden gevoerd en de positief geladen naar de anode. Dit genereert een elektrische stroom en zo gaan de neutraal geladen moleculen, zoals glucose, naar de kathode. Daar wordt dan de glucoseconcentratie gemeten. Toestellen welke werken met dit systeem werken niet als er zweet op de huid aanwezig is, veroorzaken vaak erytheem, zijn moeilijk te hanteren en hebben een lange warmup tijd nodig (4). Een voorbeeld van deze techniek is de Symphony tCGM.  Het Symphony tCGM Systeem van EchoTx is een niet invasieve, draadloze, transdermale CGM. Symphony bevat Prelude, een transdermale sensor en een draadloze ontvanger. Dit systeem wordt enkel gebruikt bij patiënten op Intensieve Zorgen en is momenteel nog in ontwikkeling. Prelude SkinPrep is een systeem dat de transdermale huiddoordringing makkelijker maakt en een invloed heeft op de flow van de ISV en moleculen door het stratum corneum (59). Na de huiddoordringing met de Prelude wordt een bio-sensor op

21

deze huidzone geplaatst en is er nu een korte warm-up periode. Na deze warm-up periode is er elke minuut een meting van de glucosewaarde van de patiënt (4). Bioimpedantie spectroscopie Men meet de weerstand van verschillende weefsels door verschillende stromen te gebruiken. De schommelingen in glucose concentratie in het plasma veranderen de membraanpotentiaal van rode bloed cellen en deze membraanpotentiaalverschillen worden dan gemeten. Dit heeft als voordeel dat er informatie kan bekomen worden uit het vasculaire deel waar geen vertraging opzit maar temperatuurverschillen, zweten en beweging zijn redenen van fouten (4). Ultrageluid (sonoferese) Een piëzo-elektrische transducer wordt gebruikt om een ultrageluid te produceren van 20kHz, dit verhoogt de doorgankelijkheid van de huid van het ISV en transporteert glucose naar de epidermis waar het kan worden gemeten door een conventionele elektrochemische sensor. Dit wordt soms ook ingedeeld bij de minimaal-invasieve technieken wegens de vorming van de microporiën in de huid (4). Een voorbeeld hiervan is de Glucotrack.  De GlucoTrack van Integrity Applications is een real-time niet-invasieve CGM, welke 3 technieken gebruikt: Ultrageluid, elektromagnetisme en warmte capaciteit. Door deze technieken

te

combineren

is

er

zeer

weinig

interferentie

met

andere

lichaamscomponenten. Het toestel meet de glucose concentratie in de oorlel. Er is kalibratie nodig, maar deze blijft 1 maand geldig (4). De GlucoTrack is nog niet voor commercialisatie beschikbaar, het toestel bevindt zich in de onderzoeksfase (60). Skin suction blister techniek Wanneer een vacuüm wordt getrokken over een klein deel van de huid, wordt er een blaar gevormd op de dermaal-epidermale junctie. Het vocht vanuit de blaar kan worden geanalyseerd, concentraties eiwitten daar zijn lager maar gelijklopend. Deze techniek wordt goed getolereerd, is pijnloos, heeft een laag infectierisico en correleert redelijk goed met de serumglucosewaarden (29).

22

2.3. Minimaal-invasieve sensoren In een poging om de constante belasting voor het lichaam bij invasieve sensoren, door het inplanten van een vreemd voorwerp, te verminderen, zijn de minimaal invasieve sensoren ontwikkeld. Deze bepalen de glycemie op basis van interstitieel vocht of bloed, verkregen door de huid. In deze systemen zijn zowel de sensor als de monitor ex vivo gelegen en beiden verbonden met een toestel dat ervoor zorgt dat de huid meer doordringbaar is.

2.3.1. Microporiën en micronaalden Microporiën technieken perforeren het stratum corneum zonder de volledige dikte van de huid te doorboren. De poriën worden door een laser of door hitte gevormd en ISV kan door vacuüm worden verzameld. Holle micronaalden worden gebruikt om capillair bloed te verzamelen en zijn bijna pijnloos. Voor in het ISV te meten zijn er glasmicronaalden (29).

2.4. Invasieve sensoren Invasieve sensoren zijn toestellen welke volledig zijn ingeplant, ofwel subcutaan, ofwel intraveneus en op een draadloze manier informatie doorzenden naar een niet-geïmplanteerde monitor.

2.4.1. Subcutane naald-type sensors Glucose wordt hier gemeten door middel van enzymelektroden. Deze gebruiken enzymen die de oxidatie-reductie reactie katalyseren. De verplaatsing van elektronen produceert een concentratie-afhankelijke stroom die met de elektroden kan gemeten worden. Glucose Oxidase (GOx) produceert waterstofperoxide wat proportioneel is met de glucoseconcentratie. Ook deze sensoren hebben een aantal kalibraties nodig vanwege de sensor afwijkingen, deze ontstaan door een deklaag van eiwitten, afhankelijk van weefsel zuurstofdruk, weefsel interferentie en wond respons op de sensor, welke de lokale bloedflow verandert (29). Deze techniek wordt in vele toepassingen gebruikt: Dexcom G4 Platinum, iPRO2 Professional, Glucoscout & GlySens CGM.  Dexcom G4 Platinum is door het FDA goedgekeurd en mag gecommercialiseerd worden. Deze CGM bestaat uit een sensor die onderhuids in de buik wordt geplaatst, een transmitter die draadloos communiceert van de sensor naar de ontvanger. Dexcom gebruikt de glucose oxidase technologie. Dit toestel moet de eerste keer na 2u worden gekalibreerd en nadien elke 12u. Men gebruikt dit zowel diagnostisch als voor de 23

opvolging van een gekende diabetespatiënt. Dit toestel moet elke 7 dagen vervangen worden (61).  De iPRO2 Professional van Medtronic is een professioneel gebruikte CGM, voor de diagnose van diabetes te stellen. Dit systeem wordt door de patiënt 7 dagen gedragen en nadien aan de gezondheidsmedewerker teruggegeven, die het toestel uitleest en zo de glucosewaarden van zijn patiënt beter kan interpreteren. Het is een retrospectief toestel, de patiënt kan zijn waarden niet zien, deze worden later door de arts uitgelezen. Hierdoor kan de patiënt zijn levensstijl niet aanpassen aan de gemeten waarden welke niet zichtbaar zijn voor de patiënt, daar er geen monitor is. Er moet 4 keer per dag gekalibreerd worden (62).  De GlucoScout, een real-time bloed glucose monitor die in de acute zorg wordt gebruikt. Het biedt om de 5 minuten glucosewaarden aan, zodat de patiënt zo snel en goed mogelijk een goede glycemie controle behaalt. Deze metingen kunnen 3 dagen doorgaan (48). Dit toestel meet bloedglucose ex vivo met de traditionele enzym-gebaseerde chemie (glucose oxidase en elektrochemische metingen) en brengt het bloed terug in via een steriele weg, zodat geen bloed verloren gaat en de gezondheidsmedewerker niet in contact komt met bloed (63, 64). Dit wordt gevolgd door de injectie van 6 ml van een zout-glucose oplossing welke automatisch de sensor herkalibreert (48). Dit toestel kan enkel in het ziekenhuis worden gebruikt. De glucose wordt in de radiale arterie, perifere vene of centraal veneuze katheter gemeten, hier is dus geen vertragingstijd (48). De Glucoscout heeft enkele veiligheidsbekommernissen; wanneer er een centrale veneuze katheter wordt gebruikt, moet men er zich van bewust zijn dat dit uitsluitend voor de glucosemeting mag gebruikt worden, anders is er risico op contaminatie van glucose houdende oplossingen welke door dezelfde katheter worden ingebracht. Wanneer een perifere katheter wordt gebruikt, moet deze zo distaal mogelijk worden ingeplant zodat er geen contaminatie is met glucose die perifeer wordt ingespoten. Wanneer de radiale arterie wordt gebruikt, kan het terug inbrengen van het bloed ernstig oedeem van het hand veroorzaken. En elke inbreng in het intravasculaire lumen is een risico op een infectie (64-66).  Glysens is momenteel een implanteerbare lange-termijn CGM sensor aan het ontwikkelen. De initiële systeem voorstelling zal 2 elementen omvatten: een volledig implanteerbare sensor, welke langdurig kan meegaan, en een externe monitor met een scherm. De sensor zit volledig onder de huid en meet continu glucose waarden in de ISV. De sensor brengt de metingen draadloos over naar de monitor. Dit toestel leest continu de waarden uit en alarmeert bij hoge en lage bloedglucose waarden. Het meetprincipe is gebaseerd op het gebruik van 2 sensoren welke beiden behoren tot het implanteerbaar toestel: 1) Een 24

glucose sensor waarin de chemische reactie tussen glucose en zuurstof wordt geregistreerd en 2) een referentie detector welke zuurstof niveaus in de omgeving meet. Door de verschillen tussen beide sensoren kunnen de glycemiewaarden snel worden berekend. Ook hier bestaat het risico op inkapseling van de sensor. Glysens’ CGM is momenteel nog in ontwikkeling (67).

2.4.2. Microdialyse Hier wordt een fijne, holle vezel subcutaan geplaatst, deze wordt met isotone vloeistof uit een ex vivo reservoir gespoeld en de interstitiële glucose loopt in de vezel naar een elektrochemische GOx-gebaseerde sensor, welke ook ex vivo is. Er is een vertragingstijd voor het dialysaat naar de sensor is gepompt. De concentratie glucose gemeten in het dialysaat wordt beïnvloed door het evenwicht met het ISV, welke dan weer wordt beïnvloed door membraan-, diasylaat-, en omgevingsfactoren. Dus ook al wordt de sensor relatief goed beschermd tegen vuil worden, de eigenschappen van membraan en weefsel zorgen ervoor dat er toch regelmatige kalibratie nodig is. Een nieuwe microdialytische aanpak voor glucosemonitoring gebruikt analyse van de viscositeit van de ISV. Glucose diffundeert vrij in een subcutane microdialyse vezel van de ISV en verplaatst dextraan van Concanavaline A, een receptor molecule met 4 glucose bindende plaatsen. Dit leidt tot viscositeitsreductie in de vezel, afhankelijk van de glucoseconcentratie (29). Enkele voorbeelden zijn Diramo, Glucoday en Eirus’ CGM.  Het Diramo systeem van Flowsion Medical, een CGM voor patiënten in kritieke toestand, is momenteel in ontwikkeling. Diramo is een kleine dialyse katheter welke 3 dagen lang in het lumen van een perifere vene wordt ingebracht. Glucose moleculen diffunderen vanuit het bloed naar het glucose-vrije dialysaat door een microdialyse membraan. Het dialysaat, wat verrijkt is met glucose, reageert dan met glucose oxidase in een chip. De concentratie aan glucose wordt elke seconde gemeten en optisch gedetecteerd door een chemiluminiscente

sensor.

De

glucose

concentratie

is

proportioneel

aan

de

chemiluminiscente intensiteit (48, 68).  De GlucoDay is de eerste op microdialyse gebaseerde techniek om glucose te meten in alle glycemische ranges. Dit toestel kan gedurende 2 dagen worden gebruikt maar moet maar 1 keer per dag gekalibreerd worden. Er wordt een kleine dialyse katheter in het subcutane weefsel van de buik ingebracht. Een op basis van glucose-oxidase elektrochemische sensor meet de glucose concentratie elke 3 minuten. Een nadeel is dat de katheter fragiel is en zo snel breekt (48, 69). 25

 Het Eirus systeem combineert de centraal veneuze ingang met de monitoring van glucose en lactaat. De techniek is gebaseerd op het microdialyse systeem. Eirus heeft ook zijn eigen triple lumen katheter, een centraal veneuze katheter, welke de centrale ingang combineert met continue glucose en lactaat monitoring. De katheter heeft een geïntegreerd semi-permeabel membraan, welke continu plasma glucose en lactaat verzamelt en analyseert. Er wordt elke seconde een meting gedaan, het toestel kan 2 dagen gebruikt worden (70). Het gebruik zou geïndiceerd zijn bij Intensieve Zorgen patiënten maar dit toestel is momenteel nog in ontwikkeling (71).

2.5. Intraveneus implanteerbaar Deze sensoren worden in een vene ingebracht waardoor ze als voordeel hebben niet te moeten afrekenen met de vertragingstijd. Deze sensoren meten met verschillende technieken de bloedglucosewaarden in het hun verkregen vocht. De grote nadelen zijn het discomfort voor de patiënt, het risico op het vormen van een deklaag op de sensor omdat het een vreemd voorwerp is en het risico op infectie. Voor ambulante metingen worden deze sensoren niet gebruikt, in tegenstelling tot op de Intensieve Zorgen eenheden van ziekenhuizen. Enkele voorbeelden welke hierboven reeds besproken zijn: de GluCath, de Glucoscout, het Diramo systeem en het Eirus systeem (72).

2.6. Conclusie Continue glucose monitoring is een methode om de glycemie te bepalen op een accurate, realtime wijze. In tegenstelling tot de conventionele meetmethode kan men veel beter de glucosewaarden en schommelingen over de hele dag meten en analyseren. Zo zullen therapeutische aanpassingen ook makkelijker en juister kunnen gebeuren en krijgt de patiënt een beter inzicht in welke zaken een invloed hebben op zijn glycemie. Enkel de manier waarop dit best zou gebeuren is nog niet volledig duidelijk. Om de meest precieze waarden te verkrijgen, meet men best rechtstreeks in het bloed. Het inplanten van sensoren in het bloed geeft problemen van discomfort en vorming van een deklaag op deze sensoren waardoor de metingen weer minder juist worden. Voor het comfort van de patiënt zou men kunnen overgaan tot minimaal invasieve of niet invasieve technieken maar het nadeel hierbij is dat de metingen gebeuren in het interstitieel vocht. Er zijn vele technieken in ontwikkeling, vele verbeteringen worden aangebracht, maar de ideale techniek voor CGM is momenteel nog niet voorhanden. 26

3. Closed Loop, artificiële pancreas 3.1. Inleiding 3.1.1. Sluiten van de lus - closing the loop De grote hoop van patiënten, hun families, de behandelende artsen en de medische wereld is een mechanische oplossing voor het glycemie beheer via de zogenaamde artificiële pancreas (AP). Zo’n systeem bestaat uit 3 elementen: een insulinepomp, een continue glucose sensor en algoritme, dat zoals de β cel de gepaste hoeveelheid insuline op het gepaste moment bezorgt, volgens de huidige en toekomstige behoeften (16). Deze 3 elementen zouden aangesloten moeten worden op elkaar, implanteerbaar zijn en in een continu, reactief en fysiologische toestand moeten werken om optimale glycemiecontrole te bereiken (30). Deze techniek heeft als doel om de bloedglucose waarde in een zo normaal mogelijk spreidingsgebied te houden en de hinder door de ziekte voor de patiënt te minimaliseren (32). Het perfecte closed-loop (CL) systeem zal in staat zijn om glucose te meten en overeenkomstig met deze gemeten waarden insuline toe te dienen. Tegelijkertijd zal het in staat zijn om andere factoren te compenseren,

zoals

beweging,

ziekte,

stress

en

tijdelijke

veranderingen

in

insulinegevoeligheid wat het nu soms voor de patiënt zeer moeilijk maakt (73). Het CL systeem verschilt van andere behandelingen omdat dit als enige therapie minder, in plaats van meer, zelfmanagement beoogt (20). Deze techniek is nog evoluerend, wat zal leiden tot toestellen met frequente, realtime en minimaal invasieve metingen (22). Het Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) Artificial Pancreas Project (APP), opgericht in 2006, is een poging om alle technologieën nodig voor de volledig geautomatiseerde AP, te combineren. Momenteel zijn de continue glucose monitoring en de continue subcutane insuline pomp beide uitstekende technieken om de glycemie beter te controleren, maar elke techniek heeft nog zijn beperkingen, zodat de huidige resultaten nog ver van ideaal zijn (16, 30).

3.2. Insuline Pomp 3.2.1. Intraperitoneale inplanting Insuline kan het best intraveneus worden toegediend, wegens zijn farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen. De intraperitoneale weg, via het portale vene systeem, biedt een fysiologische weg aan van insuline aanvoer. Dit heeft vele voordelen zoals snelle piekinsuline en snelle terugkeer naar de basale insuline spiegels, bijna fysiologische perifere plasma insuline waarden en het herstel van glucagonantwoord op hypoglycemie en beweging 27

(74). Deze weg biedt helaas geen volledige oplossing wegens het verhoogde risico op infecties, insuline aggregatie en de vorming van anti-insuline antilichamen.

3.2.2. Continue subcutane insuline injectie Sinds de late jaren ’90 is continue subcutane insuline infusie (CSII) de standaard methode geworden voor pomptherapie. Hier wordt een katheter, verbonden met een insulinepomp, ingeplant in het subcutane weefsel, welke op regelmatige tijdstippen kleine hoeveelheden insuline injecteert. Verbeteringen getroffen in veiligheid, miniaturisatie, nieuwe insuline analogen en verfijnde aanpassingen leiden tot een groter comfort voor de patiënt en betere glucose controle maar er blijven beperkingen. Het grote probleem van de CSII is de vertraagde werking van insuline, door de absorptietijd van het subcutane weefsel wat resulteert in insulinepieken 2u na de injectie van een bolus. Wegens de tijd nodig voor de gelijkstelling tussen interstitieel vocht en bloed en de absorptiesnelheid van het subcutane weefsel, kan een snel veranderende insulinenood via dit systeem niet voldoende worden opgevangen (30, 74). Als oplossing hiervoor worden de bolussen voor of tijdens de maaltijden gegeven, wat ervoor zorgt dat de pieken op de juiste momenten kunnen werken. Zo groeit momenteel de vraag van goed gecontroleerde diabetes patiënten met MDI naar een CSII, gezien de grotere flexibiliteit in het dagelijkse leven (30). De snelle postprandiale stijging van glucose is moeilijk te verhinderen door de langzame absorptie en werking van insuline. De insulinewerking is dusdanig vertraagd dat zij soms optreedt terwijl de postprandiale glucosepiek al weer daalt, met hypoglycemie tot gevolg (74). De ontwikkeling van ultrasnelwerkende insuline heeft dit probleem deels kunnen oplossen, doch nog niet voldoende (30).

3.2.3. Doelgroep Alle gepubliceerde studies tonen aan dat CSII de beste effectiviteit heeft in geselecteerde patiënten welke getraind zijn in de insuline therapie en welke toch slecht controleerbaar zijn door hun frequente onvoorspelbare hypoglycemieën of verhoogde glucosewaarden. Geselecteerde patiënten moeten bereid zijn te leren . Patiënten met lage compliantie, geen motivatie voor het pompgebruik en met psychische problemen zijn niet geschikt voor deze therapie wegens het risico op zeer ernstige acute complicaties (30). Door deze constante injectie van insuline verbetert de HbA1c enkel bij patiënten die aanhoudend hun sensorwaarden bijhouden en bewerken wat zeer veeleisend is op lange termijn. Dit geeft aan

28

dat kandidaten voor de AP enkel gemotiveerde patiënten zijn met voldoende kunde en kennis (21).

3.3. Algoritme De artificiële pancreas wordt met 2 problemen geconfronteerd: het moet een evenwicht vinden tussen de trage regulatie, nodig voor relatief constante perioden zoals ’s nachts en snelle regulatie postprandiaal of bij beweging (74). Dit evenwicht wordt berekend en bereikt door algoritmen. Vroeger werkten deze algoritmen op laptops en was een voortdurende hulp van getraind personeel nodig. Een grote stap voorwaarts was de vervanging van laptops door smartphones of tablets. Zo is de patiënt op de hoogte van zijn glycemie, maar ook van de inspuiting van de insuline alsook van het algoritme. Van deze algoritmen bestaan verschillende soorten (21):  Aan/uit: Dit wordt gebruikt door de pompen die uitschakelen bij een lage glycemie. De beslissing om de pomp af te zetten kan gebaseerd zijn op een drempel, of een voorspelling dat de drempel overschreden zal worden (18).  Control-to-range: Dit algoritme heeft een extra drempel voor een maximumwaarde. Dit heeft als doel om de bloedglucose te regelen tussen de hoge en lage drempels, wat de tijd in normoglycemie sterk verhoogt en waardoor de HbA1c waarde ook verbetert (18).  PID algoritme (Proportional-Integral-Derivative): Dit bestaat uit 3 componenten, de totale insuline aanvoer is de som van de drie componenten, welke individueel verschillend zijn (17). De PID is reactief, en antwoordt op veranderingen in bloedglucose wanneer ze al gebeurd zijn, zodat het geconfronteerd wordt met vele vertragingen. Een preprandiale bolus zou deze situatie al kunnen verbeteren en om de hypoglycemieën te verminderen, is een negatieve feedback in het systeem geïntroduceerd (19, 22, 74).  MPC algoritme (Model Predictive Control): Het MPC algoritme gebruikt een mathematisch model dat het effect van insuline en maaltijden op glucose waarden weergeeft. Dit model gebruikt ‘wat als’ scenario’s, de insuline wordt geïnjecteerd op basis van voorspellingen op basis van gelijkaardige situaties in het verleden (17). Deze voorspellingen

worden

ondersteund

door

een

model

dat

parameters

zoals

lichaamsgewicht, koolhydraatgehalte en basale insuline snelheid van de patiënt gebruikt. De voorspellingen zijn niet steeds gelijk aan de gemeten waarden, wat dan wordt opgenomen in het algoritme en de volgende voorspellingen correcter maakt. Dit algoritme analyseert de patiënt zijn dagelijkse routine, om aan de hand van deze gegevens zijn 29

voorafgaande voorspellingen te verbeteren en zijn volgende antwoord te optimaliseren (19, 74). Het MPC algoritme werkt proactief (22).

3.4. De artificiële pancreas in praktijk 3.4.1. Het Artificiële Pancreas Project In 2006 heeft de Juvenile Diabetes Research Foundation het Artificiële Pancreas Project opgericht. Dit heeft als doel om de ontwikkeling van de AP te versnellen en verbeteren door samenwerking tussen verschillende universiteiten. Een 6 stappen plan werd opgesteld voor de geleidelijke opbouw van dit hele project als leidraad voor de prioriteiten tijdens deze ontwikkeling. Stappen 1-3 stellen 1ste generatie producten voor, stappen 4 en 5 2de generatie en stap 6 3e generatie producten.  Stap 1 is de uitschakeling van de glucosepomp bij zeer lage glucosewaarden (22). Wanneer de patiënt niet reageert op hypoglycemieën (bijvoorbeeld tijdens de slaap), valt de pomp vanzelf uit, gedurende een aantal minuten of uren bij een afgesproken drempel. Zo kunnen deze levensbedreigende hypoglycemieën vermeden worden. Het gevaar schuilt in de vals positieve hypoglycemieën, het feit dat de pomp zou uitvallen wanneer de glucose niet laag is, eventueel leidend tot een hyperglycemie en in het slechtste geval tot een levensbedreigende ketoacidose. Uit studies blijkt dat enkel milde hyperglycemieën en minimale ketonemie is gerapporteerd na de tijdelijke pompstaking, zeker wanneer deze uitval werd beperkt tot een 120tal minuten. Deze aanpak kan hypoglycemieën niet vermijden, maar kan wel de ernst beperken (17-19, 22).  Stap 2 is een voorspellend systeem voor hypoglycemieën. Wanneer een hypoglycemie voorspeld wordt en de patiënt hierop niet kan reageren, vermindert of staakt dit systeem automatisch de insuline om het risico op het optreden van een hypoglycemie te verkleinen. De basale insuline aanvoer kan na afsluiten van de pomp sneller herstart worden.  Stap 3 is de toevoeging van een drempel naar boven toe. Het systeem werkt net hetzelfde als stap 2, maar dan met een spiegelcapaciteit naar de hyperglycemische range ook.  De 4de stap is een hybride CL met nachtelijke controle. Het grote probleem van de vertraagde insuline werking kan opgelost worden door een hybride systeem, waarbij men ongeveer 1/3 van de berekende insuline moet inspuiten voor de maaltijd, de resterende 2/3 wordt dan na de maaltijd toegediend. Deze laatste dosis wordt berekend op basis van de

30

ingenomen maaltijd, hierdoor wordt de postprandiale hyperglycemie enorm verminderd. Dit zou de eerste voornamelijk geautomatiseerde aanpak zijn.

Stappen 1-4 stellen niet echt een artificiële pancreas voor, maar eerder een verbeterde automatische insuline toediening. Een echte artificiële pancreas moet meer robuust en accuraat zijn. Ook de incorporatie van andere hormonen (cfr. infra) kan een stap vooruit zijn. Voor deze 2 laatste stappen is nog meer onderzoek nodig, nieuwe insuline, technieken en toestellen moeten ontwikkeld worden. De AP moet de fysiologische reacties van de echte pancreas mimeren en zo dichter bij de ideale glucosewaarde komen (16). Momenteel bevindt de ontwikkeling zich in de fase waarbij men op elk moment controle heeft over de glycemie binnen bepaalde grenzen (21).

3.4.2. Overgang naar thuissituatie De overgang van een gecontroleerde naar een ongecontroleerde situatie biedt instabiliteit op verschillende niveaus: veranderde insuline behoeften door fysieke of psychologische gebeurtenissen, lichamelijke reacties op de plaats van insertie, communicatie tussen de verschillende toestellen die misloopt, de patiënt die minder aandacht heeft voor het functioneren van het systeem,.. (21). Momenteel zijn er studies aan de gang die zich focussen op de AP in een thuissituatie, al gebeurt deze overgang geleidelijk waarbij de medische opvolging gradueel verminderd wordt. Men begint in het ziekenhuis en verandert daar stap voor stap de omstandigheden zodat men tot een gekunstelde thuissituatie komt. Nadien zullen de studies zich verder concentreren op situaties, niet in een ziekenhuisomgeving, waarbij de medische opvolging afgebouwd wordt (17, 21). Deze overgang van ziekenhuis- tot thuissituatie wordt in deze studies eerst ’s nachts getest. Aangezien de meest ernstige hypoglycemische episoden gedurende de nacht gebeuren, zou de CL hier een oplossing voor bieden. De nachtelijke CL zorgt ervoor dat de glycemie zich significant langer binnen de doelspiegels bevindt zowel bij kinderen als bij volwassenen. Tijdens verdere studies zijn verschillende situaties uitgetest, van verschillende activiteiten overdag tot verschillende groottes en zwaartes van maaltijden ’s avonds, om dan alle gegevens in een MPC algoritme in te brengen en de CL te vergelijken met een conventionele insuline pomp. De eerste studies met de CL voor een thuissituatie gebeuren met een tussenfase met opvolging door een heel team in de uiteindelijke thuissituatie of in een gelijkaardige situatie. Voor dit onderzoek kan uitgevoerd worden, moet de patiënt uitleg gegeven worden over het CL systeem. Zo vergroot men de kennis en de kunde over dit hele 31

systeem en weet de patiënt wat te doen in welke situatie. De belangrijkste factoren voor het doen slagen van deze studies zijn de gebruiksvriendelijkheid en de acceptatie voor de patiënt (22).

3.4.3. Maaltijd aankondiging Momenteel zijn er 2 aanpakken in de CL ontwikkeling: de volledig gesloten CL en de CL met maaltijd aankondiging. De volledig gesloten CL brengt insuline aan zonder informatie over de maaltijden: hieraan is de grootste uitdaging de insulinedosering na de maaltijd. Voor de patiënt is dit de beste optie aangezien hij zelf niets zou moeten doen. Maar vanwege alle vertragingen in het proces zoals hierboven reeds beschreven, is het effect op de glycemie niet optimaal. De CL met maaltijd aankondiging is een eenvoudige oplossing voor dit probleem en brengt daarentegen wel informatie over grootte van maaltijden aan. Bij deze aanpak heeft de patiënt zelf nog een belangrijke rol in de toediening van preprandiale insuline bolussen aangezien hij de grootte en inhoud van zijn maaltijden manueel ingeeft in het algoritme (17, 18, 22).

3.5. Toekomst 3.5.1. Toekomstige studies De grootste stap in de ontwikkeling en het gebruik van de AP is wanneer studies kunnen aantonen dat betere glucose controle kan bereikt worden op een veiligere manier ten opzichte van de huidige therapie. Deze studies zullen uitgevoerd worden in gecontroleerde settings alsook in thuissituaties om het meest praktische systeem te ontwikkelen (17). In eerste instantie beginnen de testen ’s nachts in het ziekenhuis wanneer er geen beweging en maaltijden zijn die de glycemie snel kunnen doen veranderen. Later zal men overgaan naar een semigesloten loop met insulinebolussen rond de maaltijd of het gebruik van de volledig gesloten loop met tijdelijke pomp staking bij lage glucosewaarden (17).

3.5.2. Ondersteuning Het succes voor dit hele project is afhankelijk van de steun aan reeds begonnen onderzoeken en van de adequate infrastructuur, nodig voor de ontwikkeling en onderzoeken van technieken en toestellen. De opleiding van onderzoekers draagt ook hiertoe bij, net zoals de samenwerking met mensen met technologische kennis waarvoor coöperatie met de industrie niet kan ontbreken (17). Het patiënten engagement is misschien wel van het grootste belang voor het doen slagen van dit hele project. Hoewel patiënten niet meer de hele tijd hun 32

glycemiewaarden en insuline injecties in de gaten moeten houden, is hun actieve medewerking in bepaalde situaties, zoals lange lichaamsbeweging, ziekte, zwangerschap of puberteit, zeker nog nodig. Daarom zijn specifieke opleidingen en trainingen nodig, zowel voor patiënten als voor zorgverstrekkers (22). Ook in het kader van de maaltijd aankondiging is deze educatie belangrijk om de kennis in verband met maaltijden en hoeveelheden koolhydraten te vergroten (21).

3.5.3. Verbeteringen aan de drie individuele elementen van de AP Het verfijnen van algoritmen is nodig aangezien technische fouten tot ernstige complicaties kunnen leiden: deze verbeteringen moeten zich toespitsen op het omgaan met inter- en intraindividuele variaties alsook op het invoeren en verbeteren van veiligheidsmechanismen. Componenten die hypoglycemieën vermijden, bv. correctie door middel van postprandiale bolussen, controle van de basale insuline snelheid en toediening van preprandiale bolussen, moeten nog ontwikkeld worden (74). Voor het op punt stellen van de postprandiale glucose controle is een verbeterd begrip van de postprandiale schommelingen nodig want deze zouden bijkomende informatie kunnen toevoegen aan de reeds bestaande algoritmen (22). Een andere noodzakelijke stap in de ontwikkeling van de AP is de introductie van insuline die sneller absorbeert. Met snelwerkende insuline is er pas na 90 tot 120 minuten het grootste effect, deze trage werking is een van de grootste problemen momenteel. Ontwikkeling van ultrasnelwerkende insuline analogen zou zich kunnen vertalen in meer effectieve en veiligere insuline aanvoer (18, 22). Patiënten moeten kunnen vertrouwen op het toestel dat een levensbelangrijke functie van hun lichaam overneemt. Zij baseren hun vertrouwen vooral op de correctheid van de CGM omdat dit de enige informatie is die zij kunnen controleren, de gegevens van CGM moeten dus overeenkomen met de glycemiewaarden verkregen bij de vingerprik en zich liefst van al in de doelregio bevinden (20).

3.5.4. Twee hormonen incorporatie Een andere ontwikkeling is de incorporatie van glucagon en/of andere hormonen in dit hele systeem, om glycemie pieken postprandiaal te vermijden. Het gebruik van glucagon in de CL biedt als voordeel dat het de fysiologische reactie op een hypoglycemie nabootst waarbij eventueel de nood aan exogeen toegediende glucose kan verdwijnen (17, 19). Dit leidt eveneens tot minder en minder ernstige hypoglycemieën (20). Momenteel gebruikt men glucagon nog niet standaard wegens het verhoogde risico op een teveel aan insuline en het is

33

bovendien redelijk onstabiel met vorming van fibrillen tot gevolg. Heden wordt dus gezocht naar een stabiel insuline analoog (20, 22).

3.5.5. In silico testen Een volgende belangrijke ontwikkeling zijn de computer simulatoren. Deze computer gebaseerde simulaties van insuline toediening zijn zeer nuttig in het evalueren van verschillende scenario’s om zo de veiligheid en effectiviteit te garanderen reeds vóór er studies bij mensen gebeurd zijn. De praktische uitwerking van bepaalde ideeën loopt hierdoor vlotter omdat de nood aan ethische en regelgevende goedkeuring vermindert of vermeden wordt, waardoor ze kosten-effectief zijn en de mogelijkheid bieden tot snelle evaluatie van de voorgestelde ideeën (17). Omdat deze simulatoren maar een fractie van het geld en de tijd van dierenproeven nodig hebben, worden vele dierproeven nu vervangen door deze computermodellen (74). Preklinisch testen zorgen ervoor dat bepaalde situaties, welke zeer zeldzaam, maar mogelijk zeer schadelijk kunnen zijn, kunnen onderzocht worden zonder daarvoor mensen of dieren in gevaar te brengen. Voorbeelden hiervan zijn onaangekondigde maaltijden, grote kalibratiefouten, sensor drop-outs, communicatie fouten of fouten in de koolhydratenschatting en zo een foute insuline bolus toediening (22). Alle toekomstige ontwikkelingen van de AP zullen via deze in silico weg verlopen. Het nadeel van deze simulatoren is dat deze steeds gebaseerd zijn op gemiddelden en niet bij elke individuele patiënt specifieke voorspellingen kunnen maken. Geen enkele patiënt is een gemiddelde en er is een grote interindividuele variabiliteit, het blijft dus een schatting (74).

3.5.6. Quality of life Als laatste mag men zeker niet vergeten om menselijke factoren te beoordelen, zoals de gebruiksvriendelijkheid en het effect op de kwaliteit van het leven van de patiënt te onderzoeken. Momenteel is dit nog moeilijk te onderzoeken, door de vele ontwikkelingen en onvolkomenheden in het systeem (19, 22).

3.6. Conclusie De artificiële pancreas beoogt een nieuw werkende pancreas te worden voor de patiënt. Maar momenteel kan enkel het leven kwaliteitsvoller maken, met minder last van de dagelijkse vingerprikken, met correctere glycemiewaarden en minder hypoglycemieën worden bereikt. De AP wordt momenteel verder ontwikkeld in een samenwerking tussen verschillende

34

universiteiten. Zij hebben samen een 6 stappenplan opgesteld waardoor geleidelijk aan een correcte, praktische AP kan ontstaan. Wat niet te onderschatten is in deze hele ontwikkeling, is de opleiding van onderzoekers, maar vooral van patiënten. Zij moeten hun toestel kunnen hanteren, de resultaten kunnen interpreteren om zo eventueel vals positieve waarden te kunnen ontmaskeren en juiste maaltijd inschattingen doen wat nodig is bij de CL met maaltijdaankondiging. Tijdens dit hele proces van ontwikkeling mag men zeker de patiënt zijn beleving niet uit het oog verliezen want hij is nog steeds diegene die het systeem moet gebruiken.

4. Arts-Patiënt relatie 4.1. Inleiding Ondanks alle eerder vernoemde technische aspecten blijken deze niet de enige belangrijke factoren in de glycemische controle. 15-20% van de type 2 diabetespatiënten heeft een zeer slechte metabole regeling, wat een verhoogd risico op complicaties geeft, zoals micro- & macroangiopathie (75, 76). Velen geven voor deze suboptimale cardiometabole controle de therapietrouw als grootste probleem aan (77). Dit kan niet enkel verklaard worden door sociodemografische & klinische karakteristieken (sociale situatie, duur van de ziekte,..) maar ook door een aantal psycho-sociale factoren, zoals vooropgestelde doelen, zelfefficiëntie en de relatie tussen arts en patiënt (75). De arts-patiënt relatie is niet enkel de overdracht van kennis en het uitleggen van de fysiopathologie maar ook de patiënt-gerichte communicatie (75). Deze communicatie heeft invloed op het beter begrijpen van de informatie maar ook tot het zelf nemen van beslissingen of beter opvolgen van de aanbevelingen, verbeterde motivatie en verhoogd vertrouwen in de arts, behandeling en hulpmiddelen (78, 79). Niet alleen de glycemiewaarden zijn van belang maar ook andere gezondheidsparameters kunnen helpen het ontstaan en vooral de progressie en impact van diabetescomplicaties te minimaliseren. Bij regelmatige controles op bv. de ogen of de nierfunctie kan er vroegtijdig worden ingegrepen worden wanneer er achteruitgang gediagnosticeerd wordt (41). Voor patiënten houdt de behandeling van diabetes complexe veranderingen in en aanhankelijkheid aan gecompliceerde medicatieschema’s welke geregelde opvolging vergt (76). Typisch neemt de arts in een consultatie van 20 minuten amper 1 minuut tijd om de behandeling uit te leggen en een planning op te stellen met de patiënt en in meer dan de helft van de gevallen vraagt de arts de patiënt niet of er nog andere vragen of bezorgdheden zijn. 35

Enkele studies hebben al aangetoond dat tot 50% van de patiënten niet alles had begrepen van wat de arts hen zei (78). De correcte en volledige opvolging van een patiënt met diabetes kan enkel en alleen gebeuren met een goede begeleiding van de patiënt door een multidisciplinair team: de huisarts, de endocrinoloog, de diabetesverpleegkundige, de diëtiste en natuurlijk ook de familie van de patiënt zelf (79). Arts-patiënt communicatie bestaat uit verschillende aspecten welke we later meer uitgebreid zullen bespreken en waarin men vooral de patiënt centraal stelt. Onder andere vertrouwen, tevredenheid, continuïteit van zorg, shared decision making (SDM),… zijn factoren die onderdelen zijn voor een goede arts-patiënt communicatie. Al vele malen is dit concept onderzocht, jammer genoeg met een grote verscheidenheid aan relaties tussen verschillende begin- en eindpunten. Hierdoor is nog geen eenduidig model gevormd. Wat hieronder beschreven staat, is een samenvatting van de meest relevante studies op dat vlak, verduidelijkt door onderstaand schema. Dit is een overzicht van de aangetoonde significante relaties tussen verschillende arts-patiënt relatie factoren en uitkomst factoren.

Arts-patiënt factoren

Uitkomst factoren

Intensieve opvolging

Zelfefficiëntie

objectieve gezondheidseffecten

Shared decision making

PCOM & PDM

Gemeenschappelijke doelen

subjectieve gezondheidseffecten

Autonome motivatie

Vertrouwen

Tevredenheid

Continuïteit van de zorg

36

Patiënt gerichte communicatie is een strategie waarbij de arts patiënten helpt doorheen de hele zorgcascade, wat de compliantie verbetert door de zelfefficiëntie te promoten en te interfereren met de negatieve gedachten van de patiënt. Dit laat artsen ook toe om patiënten te activeren en engageren voor de zelfzorg door het stellen van gemeenschappelijke doelen en acties, wat de diabetes zelfzorg, de therapie compliantie en uiteindelijk de cardiometabole controle kan verbeteren (80). Recent is communicatie competentie gedefinieerd als het opbouwen van een verstandhouding, informatie beheer, de agenda navragen, actief luisteren, gevoelens aankaarten en het bereiken van gemeenschappelijke doelen en ideeën (81).

4.2. Wetenschappelijke evidentie voor belang arts-patiënt relatie 4.2.1. Intensieve patiëntopvolging In de SteP studie (79) werden 2 groepen slecht geregelde type 2 diabetespatiënten met elkaar vergeleken. De ene groep werd veel strikter opgevolgd dan de andere zodat de resultaten beter werden geïnterpreteerd en erop ingespeeld, zowel door arts als door patiënt. Hieruit bleek dat er 3 keer meer therapieaanpassingen gedaan werden bij de experimentele dan bij de controlegroep en op het einde leed dit tot een significante reductie van HbA1C. Patiënten uit de experimentele groep kregen vooral tijdens de eerste visite meer therapieaanpassingen en bij patiënten bij wie de therapieaanpassingen tijdens die eerste cruciale visite gebeurde, was er een significante verbeterde glycemische controle wat suggereerde dat snelle interventies de beste glycemische resultaten gaven. De therapieaanpassingen, gemaakt door meer betrokken artsen uit de experimentele arm van de studie werden beter opgevolgd door de patiënten en waren hierdoor meer effectief. Ze werden niet alleen beter gevolgd maar waren ook doeltreffender door de precieze data die de artsen voor handen hadden. Wegens de betere band die er ontstond tussen arts en patiënt, had de arts niet alleen invloed op de medicatietherapie maar ook op levensstijlveranderingen. Deze artsen hadden dus een breder spectrum van aanpassingsmogelijkheden (79).

4.2.2. Zelfefficiëntie In een studie van Rose et. al. (82) bij type 2 patiënten onderzocht men de interactie tussen de patiënt zijn zelfefficiëntie en arts communicatie bij patiënten in lagere sociale klassen, betreffende hun zelfzorg. De relatie tussen zelfefficiëntie en zelfzorg werd al meerdere keren

37

aangegeven, een hogere zelfefficiëntie zorgde voor een gezonder dieet, meer fysieke activiteit en een betere glycemiecontrole. Deze studie suggereerde dat arts-patiënt communicatie de schakel is in de relatie tussen de zelfefficiëntie en het aantal keer bloedglucose testen. Wat men uit deze studie leerde, is dat een optimale diabetes zelfzorg een combinatie van hoge patiënt zelfefficiëntie en goede arts communicatie vereist. Zowel enthousiaste artsen als krachtdadige patiënten waren nodig in deze studie om elkaar te versterken in het aanpassen van de levensstijl en verbeteren van glycemiewaarden. De valkuil was dat artsen de leidende rol overnamen bij patiënten met weinig zelfvertrouwen en zo de patiënt nog minder zelfzorg op zich lieten nemen met verminderde testresultaten als gevolg. Via professionele training en het verder opleiden van 1ste lijnshulpverleners kan men dit probleem vermijden (82).

4.2.3. Shared decision making SDM is een techniek die ervoor zorgt dat de patiënt, onder begeleiding van een arts, aangeeft welke therapie het best bij hem past. Hiervoor zijn communicatie technieken nodig, waarbij men de patiënt kan activeren, ingewikkelde medische kennis kan overbrengen op het niveau van de patiënt maar ook aangepaste 1ste lijnsomgevingen en veranderingen in de mentaliteit van de patiënt kan bekomen. Algemeen In de STARNet studie (77) gebruikte men shared decision making bij type 2 patiënten om betere klinische resultaten te behalen aangaande cardiometabole controle. Men definieerde SDM als een kritische component in de relatie tussen artsen, patiënten en diens familie, welke verzekerde dat de beslissingen die genomen werden, de noden, wensen en voorkeuren van de patiënt respecteerde. Dit zorgde er ook voor dat de input van de patiënt werd gevraagd omtrent de educatie en steun die ze nodig hadden om beslissingen te maken en deel te nemen aan hun eigen zorg. Deze studie toonde aan dat SDM via patiënt activatie voor betere compliantie zorgde, wat op zijn beurt leed tot betere klinische resultaten. Patiënt activatie en compliantie waren dus beschreven in deze studie als de links tussen SDM en klinische uitkomsten. Enkele belemmeringen in het gebruiken van SDM door elke arts waren vereiste kennis, vaardigheden en attituden van de arts, maar ook de huidige structuur en middelen van een gemiddelde 1ste lijnsomgeving. Voor dit type zorg was er voldoende consultatietijd nodig om de behandelingsopties en de wensen van de patiënt te bespreken. Het zou ideaal zijn om

38

andere 1ste lijn zorgmedewerkers in een team te hebben welke getraind zijn om steun te geven aan patiënten (77). PCOM & PDM In een studie van Heisler et al. (78) onderzocht men de invloed van PCOM (physician communication-provision of information, het duidelijk overbrengen van informatie) en PDM (participatory decision-making, wat hierboven beschreven staat als SDM) in een consult. Wanneer de informatie duidelijk en verstaanbaar werd gegeven, verhoogde de therapietrouw. Deze informatie kon met volgende strategieën duidelijk worden overgebracht: patiënten met hun eigen woorden laten herhalen wat er juist gezegd is, het zogenaamd sluiten van de communicatie cirkel, het linken van aanbevelingen aan de patiënt zijn bezorgdheden, aan de voorgeschiedenis en uitleggen hoe deze aanbevelingen zijn toekomstige situatie zullen verbeteren. Ook het duidelijk opschrijven en meegeven van bepaalde therapie aanpassingen of instructies kon helpen. Het was dus de rol van de arts om opties en alternatieven te beschrijven, net zoals mogelijke bijwerkingen en complicaties, om zo de patiënt aan te moedigen om deze informatie zelf te interpreteren. Wanneer men via deze 2 dimensies van communicatie de patiënt actief kon laten deelnemen tijdens de consultatie, beschreef deze zijn bezorgdheden, doelen, verwachtingen, angsten,.. makkelijker. Hierdoor raakte hij meer gemotiveerd, stelde hij meer realistische doelen en verkreeg hij een verhoogde metabole controle (78). Gemeenschappelijk doelen stellen Een belangrijk onderdeel voor actieve deelname van patiënten aan consultaties, is het gemeenschappelijk doelen stellen (CGS collaborative goal setting), wat ervoor zorgt dat doelen meer en sneller bereikt worden. In een recente studie van Lafata et al. (83) bij type 2 patiënten onderzocht men de relatie tussen dit proces en de glycemie controle, via de schakels zelfmanagement en vertrouwen. Deze gemeenschappelijke doelen zorgden voor een verhoogde zelfefficiëntie, wat een voorspellend factor is voor de zelfmanagement en zo ook voor een verhoogde glycemiecontrole. Verder was het gemeenschappelijk doelen stellen ook bevorderlijk voor de arts-patiënt relatie, meer specifiek voor het vertrouwen, wat de compliantie verbeterde. Wanneer men akkoord ging met vastgelegde doelen werden deze veel sneller bereikt dan als ze opgelegd werden. Een zeer belangrijke conclusie van deze studie was dat het gebruik van het gemeenschappelijk doelen stellen niet alleen een vertrouwelijke

39

relatie stimuleert, maar ook de opbouw van de relatie stimuleert, welke beide inwerken op de objectieve eindpunten (83). Autonome motivatie In een studie van Williams et. al. (84) bij type 1 en type 2 patiënten probeerden ze de factoren te achterhalen welke gerelateerd zijn aan de motivatie op lange termijn, op basis van de zelfbeschikkingstheorie. Deze theorie is opgebouwd rond het verschil dat motivatie autonoom of gecontroleerd kan zijn. Een motivatie is autonoom wanneer mensen een wil voor hun gedrag voelen en dit gedrag zelf instellen, waar in tegenstelling hiermee mensen zich onder druk voelen gezet bij een gecontroleerde motivatie. Het praktische belang van deze onderscheiding is dat enkel autonome motivatie kan leiden tot het bereiken van goede lange termijn therapietrouw. De resultaten van deze studie gaven aan dat als een zorgverstrekker de autonomie van de patiënt steunde, de HbA1c zowel op 4 maanden als op 12 maanden gedaald was. Het concept van de autonomiesteun wordt nog te vaak fout geïnterpreteerd: De autonomie steunen betekent het actief engageren van de patiënt, het begrijpen van de standpunten, vooruitzichten en gevoelens van de patiënt en het aanbieden van therapeutische opties met al zijn voor- en nadelen, wat niet wil zeggen dat men de patiënt helemaal aan zijn lot overlaat en als arts geen enkele inbreng heeft. Artsen die de autonomie van hun patiënt steunen geven vaak advies maar zonder druk of eisen zodat de therapeutische beslissingen uiteindelijk allemaal door de patiënt zelf worden genomen. Dit toont aan dat het aanbieden van informatie op een onderhandelende manier, zodat de patiënt rustig over zijn mogelijkheden kan nadenken, leidt tot betere resultaten (84).

4.2.4. Vertrouwen Een belangrijk deel van tevredenheid over de geleverde zorg (cfr. infra) bestaat uit vertrouwen. Dit vertrouwen werd onderzocht in een studie van Lee et al. (85). Zij onderzochten hoe vertrouwen gecorreleerd was met therapietrouw, klinische eindpunten en zelfefficiëntie. Om de hypothesen te onderzoeken werden vertrouwen, zelfefficiëntie, verwachte resultaten van de therapie en therapietrouw gemeten aan de hand van vragenlijsten voorgelegd aan type 2 diabetes patiënten. Diabetes-gerelateerde complicaties, Body Mass Index (BMI), HbA1c en lipidenprofiel werden gemeten als klinische eindpunten, aangezien deze universeel aanvaard zijn voor metabole controle en lange termijn resultaten. Het effect van vertrouwen op de klinische eindpunten bleek indirect te verlopen, voornamelijk via therapietrouw. Dit is niet de enige maar wel een kritieke factor in deze wisselwerking. 40

Gebaseerd op deze bevindingen werd door de auteurs een model ontworpen dat stelt dat meer vertrouwen in de arts ten eerste, zorgt voor meer therapietrouw en zo voor betere gezondheidsindicatoren en ten tweede, zorgt voor verbeterde zelfefficiëntie en zo voor een betere subjectieve gezondheidservaring (85).

4.2.5. Tevredenheid In een studie door Alazri et al. (86) werd een duidelijke correlatie aangetoond tussen het HbA1c bij type 2 diabetespatiënten en hun tevredenheid over de verkregen zorgen. De auteurs concludeerden dat als patiënten meer tevreden waren met de zorg die hen werd verstrekt, zij ook betere HbA1c profielen vertoonden. Uiteraard is tevredenheid geen alleenstaand begrip maar bestaat dit uit verschillende aspecten. Hieronder werden vooral vertrouwen in de arts en continuïteit van zorg verstaan. Deze twee factoren bleken het sterkst gecorreleerd met de verbetering in de HbA1c spiegels, wat suggereert dat meer aandacht hiervoor zou kunnen leiden tot betere glycemieregeling. Hieruit volgden bepaalde aanbevelingen toe te passen in eerste lijn:  Ten eerste kunnen artsen proberen om de tevredenheid over de geleverde zorg te verhogen en een meer patiëntgerichte aanpak na te streven.  Ten tweede moet er getracht worden om ontevredenheid op te sporen en te verhelpen.  Ten slotte concludeerden de auteurs ook dat er veranderingen op structureel vlak in de diabeteszorg nodig zijn met het oog op een verhoogde voldoening.

Niet enkel de HbA1c werd positief beïnvloed wanneer de patiënt tevreden was met de geleverde zorg maar ook de compliantie, mede dankzij het beantwoorden aan specifieke verwachtingen. Bijkomend is ook de attitude en het gedrag van de arts bepalend voor de tevredenheid en de eindpunten (86).

4.2.6. Continuïteit van de zorg De continuïteit van de zorg in de arts-patiënt relatie lijkt zeer belangrijk om slecht geregelde diabetespatiënten te bereiken en te begeleiden. Soms is er verminderde betrokkenheid en interesse van de artsen voor deze patiënten en hun resultaten waardoor er geen energie meer gestoken wordt in relevante en conflict-geladen gesprekken. Door hun jarenlange routine zien sommigen geen nieuwe mogelijkheden om de glycemiewaarden te verbeteren. Momenteel is een studie lopende, de DEBATE trial, met als doel patiëntgerichte communicatie te gebruiken in combinatie met een duurzame patiënt empowerment. Door tal van factoren kan dit 41

bevorderd worden: de arts moet zich bewust zijn van de ziekteconcepten en hun betekenis bij de patiënt, het gebruik van shared decision making en versterken van de patiënt zijn zelfefficiëntie. Bij patiënten met zeer slecht geregelde diabetes, een HbA1c >= 8, proberen ze via hierboven genoemde technieken de HbA1c te doen dalen & de participatiegraad te verhogen. Van deze studie zijn op dit moment nog geen resultaten beschikbaar (75).

4.3. Zorgtraject Vier jaar geleden werden de Zorgtrajecten voor type 2 diabetespatiënten opgericht, waarin men een integrale aanpak aan de patiënt aanbiedt met een doeltreffende en gepaste communicatie. Een zorgtraject is een contract tussen patiënt, huisarts en specialist met duidelijke taakomschrijvingen en verantwoordelijkheden voor de drie partijen: de huisarts als initiator en coördinator van de zorg, de specialist als deskundige die steun verleent aan de huisarts en aan de paramedici die de huisarts bijstaan en de patiënt die bereid is om zelf ook zijn ziekte actief aan te pakken (87). De doelstellingen van de zorgtrajecten zijn ten eerste de aanpak, behandeling en opvolging van de patiënt te organiseren, coördineren en plannen op maat van zijn specifieke situatie. Ten tweede de dialoog stimuleren met de patiënt zodat hij zo goed mogelijk inzicht krijgt in zijn ziekte en in de opvolging ervan. Dit gebeurt door middel van een persoonlijk zorgplan en eveneens door middel van alle communicatietechnieken die de arts-patiënt relatie ten goede komen. Dit aspect van het Zorgtraject is hetgene wat in deze masterproef beschreven werd. Ten derde beoogt dit project een optimale samenwerking na te streven tussen huisarts, specialist en andere zorgverleners teneinde de kwaliteit van de zorg te optimaliseren (7). De zorgtrajecten, die voortbouwen op de zorg vernieuwende projecten Diabetes Project Aalst en Leuven, zijn een eerste stap in België naar betere omkadering van de chronische zorg in de eerste lijn (87).

Het is evident dat al van bij de opzet van deze zorgtrajecten een evaluatie van dit nieuwe model van zorg werd voorzien, dit via de ACHIL studie. Dit toonde aan dat ZTD (Zorgtraject Diabetes) op verschillende vlakken effectief is: men heeft op korte tijd een belangrijk deel van de doelpopulatie geïncludeerd, (maar dit is ongelijk verdeeld over het grondgebied); De groep die geïncludeerd werd, was duidelijk ‘kwetsbaar’ met nood aan intensieve begeleiding en opvolging. Hun opname in een ZTD gaf een verbetering van de kwaliteit van de zorg, namelijk verhoogde frequentie van opvolging van relevante parameters en lichte verbetering

42

in de tijd van de uitkomstparameters HbA1c en LDL-cholesterol. De toekomst zal uitwijzen of die verbetering ook duurzaam is (87).

4.4. Conclusie Hoe komt het nu dat communicatie geassocieerd is met glucosecontrole? Een eerste mogelijkheid is dat patiënten die geholpen worden door artsen met goede communicatievaardigheden, minder afwijzend staan tegenover therapie verbeteringen en zo dus verbeterde glycemiewaarden hebben. Een tweede mogelijkheid kan zijn dat artsen geneigd zijn om hun communicatieve vaardigheden meer te gebruiken bij patiënten met een beter glucose controle (81). Een ander, nog niet opgehelderd verband is ook mogelijk.

Dus om patiënten met complexe chronische ziekten, zoals diabetes mellitus, gerichte zorg te geven welke resulteert in verbeterde klinische uitkomsten, zal er meer nodig zijn dan de uitvoering van de besproken technieken en componenten van deze zorg. Er moet ook adequaat tijd en middelen worden uitgetrokken om patiënten te betrekken in hun eigen zorg. Dit impliceert een fundamentele herstructurering en transformatie van bijna alle 1ste lijnspraktijken (77). Aandacht voor psychosociale factoren in patiëntenzorg kan een significante invloed hebben op fysiologische uitkomsten. Het is ook zeer belangrijk te realiseren dat het ondersteunen van de autonomie van de patiënt zeer relevant is voor chronische, meer dan acute, ziekten, omdat bij chronische ziekten de patiënt zijn relatie, motivatie en gedrag mee de resultaten bepaalt (84).

Deze hele communicatie theorie wordt nog steeds niet aanvaard door elke arts. Dit omdat er af en toe studies verschijnen die geen duidelijke of een lage correlatie aangeven tussen zelfefficiëntie en de glycemiewaarden. Artsen en auteurs die dit beweren baseren zich vaak op studies met een zeer heterogene patiëntenpopulatie en lage methodologische kwaliteit. Deze zien zelfmonitoring nog te vaak als aparte entiteit, eerder dan de waarde ervan te erkennen in combinatie met de zelfbeschikkingstheorie theorie en andere gedragingen in zelfzorg zoals dieet, fysieke activiteit en medicatiegebruik (82). Artsen moeten actief op zoek gaan naar hun vaardigheden in het verstrekken van duidelijke informatie en naar strategieën om patiënten actief te betrekken in het bereiken van hun vooropgestelde doelen. Indien ze hun vaardigheden hiervoor ondermaats schatten zouden ze zich hiervoor moeten bijscholen. Om dit te bereiken moeten praktijken anders gestructureerd worden, is er meer tijd nodig voor de

43

consultaties en in de consultaties om de therapie te kunnen bediscussiëren en doelen voorop te stellen en moet men meer in team gaan werken, waardoor de follow-up kan verzekerd worden (78).

44

Discussie Deze masterproef handelt over de opvolging van de diabetespatiënt. Niet alleen de biochemische kant wordt bekeken, maar even goed de belangrijke psycho-sociale aspecten die onlosmakelijk verbonden zijn met opvolging en therapietrouw.

Momenteel wordt de vingerprik, SMBG, als standaardzorg bij de meeste diabetes patiënten gebruikt. Deze techniek werd dan ook als eerste besproken en beoordeeld. Vele patiënten vermijden de vingerprik wegens de pijn, ervaren door de injectie. Daarom zijn op dit moment vele kleine verbeteringen in de maak, zoals verbeterde naalden, welke een positiesensor hebben, en daardoor snel worden ingebracht tot op een bepaalde diepte en relatief traag worden teruggetrokken, dit alles zonder schokken (34). Ook worden andere plaatsen uitgetest waar men bloed zou kunnen verzamelen, waar de zenuwvezels minder dicht op elkaar zitten dan in de vingertip (33). Zowel de voorarm als de handpalm zijn onderzocht geweest en beiden zijn als betrouwbaar bestempeld maar ter hoogte van de voorarm was er een slechtere perfusie waardoor er moeilijkheden konden ontstaan in het bekomen van bloed. Tenslotte hebben de huidige BGMD minder bloed nodig waardoor ook minder pijnlijke naalden kunnen gebruikt worden en op minder geperfundeerde plaatsen getest kan worden (88).

De waarden bekomen door deze zelfmetingen zijn significant geassocieerd met de glycemiewaarden (40). Dit zijn natuurlijk momentopnames en geven geen info over het verloop van de glycemiewaarden gedurende de dag. Dit probleem wordt opgevangen door de continue glucose monitoring, welke real-time informatie geeft, met alarmen bij afwijkende waarden (29). De eerste CGM’s maten in het intravasculaire lumen, waar de glucose correct en accurraat kon gemeten worden maar waar onder andere bedekking met een eiwitlaag optrad (72). Veel van de huidige CGM’s meten de glucose in het ISV, waar een vertragingstijd bestaat en vooral tijdens dynamische perioden dit problemen kan opleveren (29). Van deze CGM’s wordt enorm veel verwacht maar vele onderzoeken zijn nog steeds bezig om een accurate techniek te vinden, zonder vertraging. Tot het moment dat correcte waarden kunnen gemeten worden, zal er nog geen terugbetaling zijn, waardoor deze techniek voor de patiënt momenteel zeer duur is (23).

45

Een verdere ontwikkeling op deze CGM is het combineren van dit toestel met een insulinepomp en een algoritme, wat de taak van de β cel overneemt en zo in zijn geheel een artificiële pancreas vormt (16). Deze AP zou dus de glycemie kunnen meten en correct kunnen reageren op de gemeten waarden door middel van de injectie van insuline. Het zal tevens in staat zijn andere zaken te corrigeren welke ook invloed hebben op de glycemie, zoals sport en beweging, ziekte, maaltijden,…(73). Deze hele techniek staat nog maar in zijn kinderschoenen en moet nog een hele reeks ontwikkelingen doorstaan, zoals een veilige overgang naar de thuissituatie (17, 21, 22), extra hormonen in het toestel brengen (17, 19, 20, 22), een correctere maaltijdaankondiging (17, 18, 22) en accuratere in silico testen (17, 22, 74)… Alle drie de onderdelen zijn sterke producten, maar nog niet sterk genoeg om te combineren en een levensbelangrijke functie van het lichaam te laten overnemen (18, 20, 22, 74) . Momenteel is de AP dus nog verre toekomstmuziek maar met een zeer mooie belofte, namelijk het leven van de patiënt kwaliteitsvoller maken, met minder last van de dagelijkse vingerprikken, minder hypoglycemies en een verbeterde glycemiecontrole.

Al deze technische ontwikkelingen zijn niet doeltreffend zonder een efficiënte communicatie tussen arts en patiënt (75, 76). Aangezien de opvolging van de ziekte voor patiënten niet altijd even makkelijk is, van het opvolgen van de glycemie, over het inspuiten van de correcte hoeveelheden insuline tot complexe levensstijlveranderingen, is de hulp van een coördinerende arts hierin onontbeerlijk (76,79). Deze rol kan opgenomen worden door de huisarts. Met een goede arts-patiënt communicatie wordt niet enkel het fysiologische en medische aspect van de ziekte bedoeld maar ook de manier waarop alles wordt overgebracht en beslist. In deze masterproef zijn vele aspecten van dergelijke communicatie besproken, en allen

bleken

ze

biochemische

verbeteringen

voort

te

brengen

(41,75).

Deze

communicatietechnieken op zich zijn niet voldoende om tot een verbeterde glycemiecontrole te komen, een volledige herstructurering van de eerste lijn is hiervoor nodig. Zowel opleidingen voor artsen als samenwerkingen in teams en meer tijd voor consultaties zullen nodig zijn (77, 78). Een eerste stap naar de opvolging van deze chronische patiënten – type 2 patiënten - is de ontwikkeling van het Zorgtraject Diabetes. Hierin werken verschillende zorgverleners samen om tot een geïntegreerde zorg te komen voor hun patiënt met de huisarts als coördinator. In dit hele project is een goede arts-patiënt relatie de hoeksteen van het gebeuren, waarbij de coördinerende arts de patiënt door het hele proces loodst (7, 87).

46

De arts-patiënt relatie staat dus in de hele opvolging van een diabetespatiënt centraal. Een goede relatie is nodig voor het technisch ondersteunen bij de conventionele vingerprik en de continue glucose metingen alsook bij het kunnen interpreteren en bespreken van zijn glycemieresultaten. Maar evenzeer is deze relatie belangrijk in het motiveren en psychologisch begeleiden van deze patiënt. Wanneer de artificiële pancreas accuraat metingen zal uitvoeren en bij het grote publiek in gebruik zal worden genomen, zal evenzeer een grote rol weggelegd zijn voor een coördinerende arts. In de literatuur is dus al meermaals bewezen dat dit echt een belangrijke impact heeft op de metabole regeling en levenskwaliteit van de patiënt. Een dergelijke functie van de arts is niet te vervangen door eender welke ‘machine’, en zal altijd een belangrijke uitdaging zijn voor de arts die een diabetes patiënt behandelt. De arts moet actief zijn best doen om deze rol te vervullen, en moet er zich terdege van bewust zijn dat deze relatie en motivatie van de patiënt een waardevolle aanvulling is op de louter biologische aanpak van de patiënt.

47

Referenties 1. Santhisagar Vaddiraju PD, Diane J. Burgess, Ph.D., Ioannis Tomazos, Ph.D., M.B.A.,, Faquir C. Jain PD, and Fotios Papadimitrakopoulos, Ph.D. Technologies for Continuous Glucose Monitoring: Current Problems and Future Promises. Journal of diabetes science and technology. 2010;4(6):3. 2. Vashist SK, Zheng D, Al-Rubeaan K, Luong JH, Sheu FS. Technology behind commercial devices for blood glucose monitoring in diabetes management: a review. Analytica chimica acta. 2011;703(2):124-36. 3. Newman JD, Turner AP. Home blood glucose biosensors: a commercial perspective. Biosens Bioelectron. 2005;20(12):2435-53. 4. Vashist SK. Non-invasive glucose monitoring technology in diabetes management: A review. Analytica chimica acta. 2012;750:16-27. 5. Royen JWPSFNLFPVCHBPV. Diabetes Mellitus Type 2. 2005. 6. Organisation WH. http://www.who.int 2013. 7. RIZIV. Zorgtraject.be 2009. 8. Daneman D. Type 1 diabetes. Lancet. 2006;367(9513):847-58. 9. Acharjee S, Ghosh B, Al-Dhubiab BE, Nair AB. Understanding type 1 diabetes: etiology and models. Canadian journal of diabetes. 2013;37(4):269-76. 10. Type 1 diabetes-progress and prospects. Lancet. 2014;383(9911):2-. 11. Gan MJ, Albanese-O'Neill A, Haller MJ. Type 1 diabetes: current concepts in epidemiology, pathophysiology, clinical care, and research. Current problems in pediatric and adolescent health care. 2012;42(10):269-91. 12. Urban AD, Grey M. Type 1 diabetes. The Nursing clinics of North America. 2006;41(4):513-30, vi. 13. Rotenstein LS, Kozak BM, Shivers JP, Yarchoan M, Close J. The Ideal Diabetes Therapy: What Will It Look Like? How Close Are We. Clinical Diabetes. 2012;30(2):10. 14. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):837-53. 15. Shamoon H, Duffy H, Fleischer N, Engel S, Saenger P, Strelzyn M, et al. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes-Mellitus. New Engl J Med. 1993;329(14):977-86. 16. Kowalski AJ. Can we really close the loop and how soon? Accelerating the availability of an artificial pancreas: a roadmap to better diabetes outcomes. Diabetes technology & therapeutics. 2009;11 Suppl 1:S113-9. 17. Kumareswaran K, Evans ML, Hovorka R. Artificial pancreas: an emerging approach to treat Type 1 diabetes. Expert review of medical devices. 2009;6(4):401-10. 18. Bequette BW. Challenges and Recent Progress in the Development of a Closed-loop Artificial Pancreas. Annual reviews in control. 2012;36(2):255-66. 19. Weinzimer SA. Closed-loop artificial pancreas: current studies and promise for the future. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity. 2012;19(2):88-92. 20. Blauw H, DeVries JH. The future of closed loop. Diabetes technology & therapeutics. 2013;15(8):61921. 21. Renard E, Cobelli C, Kovatchev BP. Closed loop developments to improve glucose control at home. Diabetes research and clinical practice. 2013;102(2):79-85. 22. Elleri D, Dunger DB, Hovorka R. Closed-loop insulin delivery for treatment of type 1 diabetes. BMC medicine. 2011;9:120. 23. Vazeou A. Continuous blood glucose monitoring in diabetes treatment. Diabetes research and clinical practice. 2011;93 Suppl 1:S125-30. 24. Ito T, Kamoi K, Minagawa S, Kimura K, Kobayashi A. Patient perceptions of different lancing sites for self-monitoring of blood glucose: a comparison of fingertip site with palm site using the OneTouch Ultra Blood Glucose Monitoring System. Journal of diabetes science and technology. 2010;4(4):906-10. 25. Topiwala S. HbA1c [Internet]. 1997 [updated 29-4-2012]. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003640.htm. 26. Parkin CG, Hinnen DA, Tetrick DL. Effective Use of Structured Self-Management of Blood Glucose in Type 2 Diabetes: Lessongs From the STeP Study. Clinical Diabetes. 2011;29(4):8. 27. Kocher S, Tshiananga JK, Koubek R. Comparison of lancing devices for self-monitoring of blood glucose regarding lancing pain. Journal of diabetes science and technology. 2009;3(5):1136-43. 28. Lekarcyk J, Ghiloni S. Analysis of the comparison of lancing devices for self-monitoring of blood glucose regarding lancing pain. J Diabetes Sci Technol. 2009;3(5):1144-5. 29. Oliver NS, Toumazou C, Cass AE, Johnston DG. Glucose sensors: a review of current and emerging technology. Diabet Med. 2009;26(3):197-210.

48

30. Renard E. Implantable closed-loop glucose-sensing and insulin delivery: the future for insulin pump therapy. Current opinion in pharmacology. 2002;2(6):708-16. 31. Pickup J, Mattock M, Kerry S. Glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion compared with intensive insulin injections in patients with type 1 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. Bmj. 2002;324(7339):705. 32. Pickup JC, Renard E. Long-acting insulin analogs versus insulin pump therapy for the treatment of type 1 and type 2 diabetes. Diabetes care. 2008;31 Suppl 2:S140-5. 33. Fedele D, Corsi A, Noacco C, Prisco F, Squatrito S, Torre E, et al. Alternative site blood glucose testing: a multicenter study. Diabetes technology & therapeutics. 2003;5(6):983-9. 34. Heinemann L, Boecker D. Lancing: quo vadis? Journal of diabetes science and technology. 2011;5(4):966-81. 35. Kempe KC, Budd D, Stern M, Ellison JM, Saari LA, Adiletto CA, et al. Palm glucose readings compared with fingertip readings under steady and dynamic glycemic conditions, using the OneTouch Ultra Blood Glucose Monitoring System. Diabetes technology & therapeutics. 2005;7(6):916-26. 36. Ito T. Patient Perceptions of different lancing sites fot self-monitoring of blood gucose: a comparison of fingertip site with palm site using the one touch ultra blood glucose monitoring system. Journal Of Diabetes Science and Technology. 2010;4(4):5. 37. Peled N, Wong D, Gwalani SL. Comparison of glucose levels in capillary blood samples obtained from a variety of body sites. Diabetes technology & therapeutics. 2002;4(1):35-44; discussion 5-7. 38. Grill-Wikell H. Pain in connection with capillary blood test at different sites in the palm. European Diabetes Nursing. 2005;2(2):4. 39. H. F. Blood glucose monitoring: milking the finger and using the first drop of blood give correct glucose values. Diabetes Research and clinical practice. 2009;85:1. 40. Heisler M, Smith DM, Hayward RA, Krein SL, Kerr EA. How well do patients' assessments of their diabetes self-management correlate with actual glycemic control and receipt of recommended diabetes services? Diabetes care. 2003;26(3):738-43. 41. Stetson B, Schlundt D, Peyrot M, Ciechanowski P, Austin MM, Young-Hyman D, et al. Monitoring in diabetes self-management: issues and recommendations for improvement. Population health management. 2011;14(4):189-97. 42. Klonoff DC. Continuous glucose monitoring: roadmap for 21st century diabetes therapy. Diabetes care. 2005;28(5):1231-9. 43. OrSense. Products [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://www.orsense.com/product.php?ID=46. 44. OSTROVSKY G. Non-invasive Glucometer from OrSense Approved in Europe 2007. Available from: http://medgadget.com/2007/06/noninvasive_glucometer_from_orsense_approved_in_europe.html. 45. Diabetes Services I. Sensys Medical, Inc. - Near-Infrared Spectroscopy [Internet]. 2010 [updated 2010]. Available from: http://www.diabetesnet.com/diabetes-technology/meters-monitors/future-metersmonitors/sensys-medical. 46. CYBIOCARE. The World's First Photonic Glucose Sensor [Internet]. 2010 [updated 2012]. Available from: http://www.cybiocare.com/. 47. Diabetes Services I. Photonic Glucose Sensor by Cybiocare [Internet]. 2010 [updated 2010]. Available from: http://www.diabetesnet.com/diabetes-technology/meters-monitors/future-meters-monitors/cybiocare. 48. Joseph JI, Hipszer B, Mraovic B, Chervoneva I, Joseph M, Grunwald Z. Clinical need for continuous glucose monitoring in the hospital. Journal of diabetes science and technology. 2009;3(6):1309-18. 49. Corporation OB. Bedside Glucose Monitoring Designed for the ICU/CCU [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://www.optiscancorp.com/optiscanner.html. 50. C8 MediSensors I. We Believe [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://www.c8medisensors.com/professionals/. 51. Devices M. First Possible Non-Invasive Continuous Glucose Monitor Approved in Europe. Medical Devices. 2012 09-112012. 52. Vocus PRW Holdings LV, PRWeb, and Publicity Wire are trademarks or registered trademarks of Vocus, Inc. or Vocus PRW Holdings, LLC. Breakthrough in Duration of Continuous Monitoring Action in Type 1 Diabetics [Internet]. 2012 [updated 02-02-2012]. Available from: http://www.prweb.com/releases/2012/2/prweb9158994.htm. 53. GmhB E. Product Concept [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://eyesense.com/en/konzept.htm. 54. Jessica Swienckowski, Adam Brown, Close K. ACCURACY OF AN IMPROVED FLUORESCENT INTRAVASCULAR CONTINUOUS GLUCOSE SENSOR. Oral Presentations: CGM and Closing the Loop; 25-29 June; Orlando, Florida2010.

49

55. Peyser T, Zisser H, Khan U, Jovanovic L, Bevier W, Romey M, et al. Use of a novel fluorescent glucose sensor in volunteer subjects with type 1 diabetes mellitus. Journal of diabetes science and technology. 2011;5(3):687-93. 56. GluMetrics I. An Innovative Solution [Internet]. 2010 [updated 2012]. Available from: http://www.glumetrics.com/product/glucath/. 57. Senseonics. Continuous Glucose Monitoring System [Internet]. 2012 [updated 16-11-2012]. Available from: http://senseonics.com/. 58. Yeh SJ, Hanna CF, Khalil OS. Monitoring blood glucose changes in cutaneous tissue by temperaturemodulated localized reflectance measurements. Clinical chemistry. 2003;49(6 Pt 1):924-34. 59. Therapeutics E. Needle-free monitoring and drug delivery [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://www.echotx.com/symphony-tcgm-system.shtml. 60. Ltd IA. Product description [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://www.integrityapp.com/description.html. 61. Dexcom I. Dexcom G4 Platinum [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://www.dexcom.com/dexcom-g4-platinum. 62. B.V. MTN. Guardian® REAL-Time [Internet]. 2009 [updated 20-11-2012]. Available from: http://www.medtronic-diabetes.nl/productinformatie/guardian-real-time/index.html. 63. Mraovic B. Analysis: Continuous glucose monitoring during intensive insulin therapy. Journal of diabetes science and technology. 2009;3(4):960-3. 64. Russell SJ. Continuous glucose monitoring awaits its "killer app". Journal of diabetes science and technology. 2008;2(3):490-4. 65. International Biomedical L. Glucoscout [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://www.int-bio.com/continuous-blood-monitoring.php?productsubcategory=blood-glucose. 66. Jeffrey I Joseph DO. Clinical Study Design and Performance of Hospital Glucose Sensors. FDA Workshop; 25-06-2012; Silver Spring, Maryland2012. 67. Incorporated G. Product Description [Internet]. 2011 [updated 2012]. Available from: http://www.glysens.com/products/products.htm. 68. ApS. F. Intravenous real-time continuous glucose monitoring [Internet]. 2010 [updated 2012]. Available from: http://www.flowsionmedical.com/. 69. S.r.l AMD. System Description [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://www.menarinidiagnostics.be/Products/continuous_glucose_monitoring/system_description. 70. Schierenbeck F, Owall A, Franco-Cereceda A, Liska J. Evaluation of a Continuous Blood Glucose Monitoring System Using a Central Venous Catheter with an Integrated Microdialysis Function. Diabetes technology & therapeutics. 2012. 71. Medical E. Taking glucose control to the next level [Internet]. 2012 [updated 2012]. Available from: http://www.eirusmedical.se/eirus-medical/eirus-medical. 72. Vaddiraju S, Burgess DJ, Tomazos I, Jain FC, Papadimitrakopoulos F. Technologies for continuous glucose monitoring: current problems and future promises. Journal of diabetes science and technology. 2010;4(6):1540-62. 73. Dassau E, Hennings T, Fazio J, Atlas E, Phillip M. Closing the loop. Diabetes technology & therapeutics. 2013;15 Suppl 1:S29-39. 74. Cobelli C, Renard E, Kovatchev B. Artificial pancreas: past, present, future. Diabetes. 2011;60(11):2672-82. 75. Drewelow E, Wollny A, Pentzek M, Immecke J, Lambrecht S, Wilm S, et al. Improvement of primary health care of patients with poorly regulated diabetes mellitus type 2 using shared decision-making--the DEBATE trial. BMC family practice. 2012;13:88. 76. Golin CE, DiMatteo MR, Gelberg L. The role of patient participation in the doctor visit. Implications for adherence to diabetes care. Diabetes care. 1996;19(10):1153-64. 77. Parchman ML, Zeber JE, Palmer RF. Participatory decision making, patient activation, medication adherence, and intermediate clinical outcomes in type 2 diabetes: a STARNet study. Ann Fam Med. 2010;8(5):410-7. 78. Heisler M, Cole I, Weir D, Kerr EA, Hayward RA. Does physician communication influence older patients' diabetes self-management and glycemic control? Results from the Health and Retirement Study (HRS). J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62(12):1435-42. 79. Polonsky WH, Fisher L, Schikman CH, Hinnen DA, Parkin CG, Jelsovsky Z, et al. A structured selfmonitoring of blood glucose approach in type 2 diabetes encourages more frequent, intensive, and effective physician interventions: results from the STeP study. Diabetes technology & therapeutics. 2011;13(8):797-802. 80. Ratanawongsa N, Karter AJ, Parker MM, Lyles CR, Heisler M, Moffet HH, et al. Communication and medication refill adherence: the Diabetes Study of Northern California. JAMA Intern Med. 2013;173(3):210-8.

50

81. Parchman ML, Flannagan D, Ferrer RL, Matamoras M. Communication competence, self-care behaviors and glucose control in patients with type 2 diabetes. Patient Educ Couns. 2009;77(1):55-9. 82. Rose V, Harris M, Ho MT, Jayasinghe UW. A better model of diabetes self-management? Interactions between GP communication and patient self-efficacy in self-monitoring of blood glucose. Patient Educ Couns. 2009;77(2):260-5. 83. Lafata JE, Morris HL, Dobie E, Heisler M, Werner RM, Dumenci L. Patient-reported use of collaborative goal setting and glycemic control among patients with diabetes. Patient Educ Couns. 2013;92(1):94-9. 84. Williams GC, Freedman ZR, Deci EL. Supporting autonomy to motivate patients with diabetes for glucose control. Diabetes care. 1998;21(10):1644-51. 85. Lee YY, Lin JL. The effects of trust in physician on self-efficacy, adherence and diabetes outcomes. Soc Sci Med. 2009;68(6):1060-8. 86. Alazri MH, Neal RD. The association between satisfaction with services provided in primary care and outcomes in Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2003;20(6):486-90. 87. Nobels F, Goderis G, Casteren VV. Is het zorgtraject diabetes effectief? Lessen uit de evaluatie van ACHIL. Vlaams tijdschrift voor Diabetologie. 2013;2:8-10. 88. Fruhstorfer H, Quarder O. Blood glucose monitoring: milking the finger and using the first drop of blood give correct glucose values. Diabetes research and clinical practice. 2009;85(1):e14-5.

51