P Poruchy h výživy ýži II Obezita Metabolický ý syndrom y Lipotoxicita
Tělesná hmotnost • tuková tkáň • u mužů cca 10–20% hmotnosti těla • u žen ž 20 20–30% 30% h hmotnosti t ti těla těl
• tělesná hmotnost u obou pohlaví roste s věkem • hmotnost člověka jje spojitá p j veličina a stanovení normy je do jisté míry záležitostí arbitrární
• za ideální hmotnost je považována ta, při které je nejdelší očekávaná doba života
• pohled na problematiku tělesné hmotnosti je
ovlivněn také kulturně, geograficky, historicky atd.
• u některých onemocnění - zvláště endokrinopatií je obezita jedním z příznaků
• např. hypotyreóza, Cushingův y , hypogonadizmus yp g syndrom,
• naprostá většina obézních
pacientů ovšem nespadá do é o skupiny s up y a trpí p „běžnou“ „bě ou této obezitou multifaktoriálního 2 původu
1
Nadváha / obezita •
• •
definována jako nadměrné množství bílé tuk. tkáně v organizmu pří současné hyperplazii a hypertrofii adipocytů • •
zvýšenou diferenciací preadipocytů zvýšeným ukládáním lipidů do tukových buněk
•
základním ákl d í k kritériem é je BMI (body (b d mass index) d ) • podvýživa BMI <18.5 • normální 20 – 24.9 • nadváha 25 – 29.9 • obezitu BMI >30 (mírná 30 – 34.9, střední 35 - 40, morbidní >40)
Adipocyt = buňka specializovaná k k ke kumulaci l i lipidů li idů
avšak obezita je především poruchou fyziologické dlouhodobé regulace homeostázy energie kritéria
• •
• •
• funkce adipocytů • • • •
BMI bohužel nepostihuje další důležitý aspekt obezity – rozložení tuku = kvalitativní hodnocení obezity na androidní (mužský typ) a gynoidní (ženský typ) zdravotně rizikovější je trunkální (androidní) typ obezity u mužů i u žen
přesněji reflektuje rozložení tuku WHR index (waist-hip ratio, poměr pas-boky) dnes je běžné a doporučené prosté hodnocení obvodu pasu • u žen se za mírně rizikovou považuje hodnota >80cm,
adipocytů)
jako výrazně riziková hodnota >88 cm
• • •
3
zásoba á b energie termoizolace mechanická p podpora p / ochrana endokrinní orgán (~1×109 buněk = největší) • insulin-senzitizující faktory (negativně korelují s počtem
• u mužů je to >94 94 respektive >102 102 cm měřením tloušťky kožní řasy kaliperem exaktnější stanovení množství tuku v organizmu • podvodním vážením • měřením vodivosti (bioimpedance) přesně pomocí CT, MRI, DEXA
• málo adipocytů = sval musí být velmi inzulin citlivý, citlivý tj. tj schopný utilizovat Glc?
• insulin-rezistentizující faktory (pozitivně korelují s počtem adipocytů)
• při dostatku NEFA nemusí být utilizace Glc ve svalu tak efektivní?
4
• prozánětlivé faktory (cytokiny)
Tuková tkáň - distribuce
Důsledky obezity
• “hnědý” (BAT) – novorozenci
• existují vysoce obézní lidé s naprosto normálním metabolických
•
krk, záda, kolem velkých cév = termoregulace • mitochondirální “uncoupling” oxidace FFA a ATP syntézy
• “bílý” (WAT, zásobní) tuk je
profilem a naopak mírně obézní s metabolickým syndromem •
• proč tomu tak je, není jasné ??? •
uložen •
v podkožní tukové tkáni
• estetická ale ne metabolická katastrofa
•
ve viscerální oblasti • intraabdominálně i bd i ál ě mezii orgány á –
•
• retroperitoneálně další lokalizace • epikard ik d
např. omentum, mesenterium
• lokální zdroj FFA? • možný parakrinní efekt faktorů
•
energie, se dnes bohužel obrací proti nám •
zapojeny v mnohočetných regulacích, dochází k negativnímu ovlivnění • • • • •
synovie)
Rizika spojená s obezitou
6
• hypertenze yp → ateroskleroza • diabetes → diabetická
dyslipidemie → ateroskleroza
• tumory • ovarium • endometrium • prsní žláza • kolorektum • ledvina • pohybový systém • artróza • poruchy fertility • syndrom polycystických ovarií (PCOS)
7
•
metabolizmu sacharidů a lipidů cévní é í homeostázy h á (↑ ICAM, C ↓ NO) O) cirkulačních parametrů (↑ TK) imunity (↑některé cytokiny a RAF) hemostázy y • ↑ trombotizace/↓ fibrinolýzy reprodukce
Metabolický syndrom
• kardiovaskulární • metabolický syndrom
• deprese • cholecystolithiasa • respirační insuficience (morbidní obezita) • spánková apnoe
zejm. inzulinová a leptinová rezistence
• vzhledem k tomu, tomu že humorální produkty tukové tkáně jsou aktivně
intraorgánově ve svalech a játrech • tyto dvě lokalizace nejvýznamněji ovlivňují inzulinovou senzitivitu • ↑ NEFA • ↑ adipokiny
v době sběračsko-loveckého stylu obživy byla schopnost vytvořit z mála maximální zásoby y nespornou p selekční výhodou ý
• prostředky metabolické obrany, které brání nebezpečnému poklesu
• další d lší (orbita, ( bi okolí k lí kloubů, kl bů
5
kritický nedostatek dostupné energie v nepříznivých podmínkách (a schopnost dlouhodobě přežít hladovění) byl evolučně pravděpodobně mnohem významnějším ý ější selekčním l kč í ffaktorem k než ž důsledky dů l dk nadbytku db k
• selekce “šetrného” genotypu (thrifty genotype hypothesis)
syntetizovaných v tuk. tkáni na srdce
•
neomezené ukládání zásobního tuku tedy není metabolicky „bezpečné“!!! b č é“!!!
8
Diferenciace tukové tkáně
Hypertrofický, přetížený adipocyt
• při pozitivní energetické bilanci
tuková tkáň neexpanduje pasivně = regulace diferenciace adipocytů pluripotentní mesenchymová buňka (MSC) → adipoblast → preadipocyt → adipocyt kontrola (transkripční faktory) • peroxisome proliferator=activate
• •
• přetížení adipocytů vede k produkci cytokinů
• chemoatrakce monocytů, diferenciace a infiltraci makrofágy á
receoptor γ (PPARγ) • exprimován převážně v tukové
• • •
tkáni, kde stimuluje diferenciaci adipocytů, lipogenezi a tvorbu tukových zásob
•
CCAAT regulatory enhancer binding gp protein α ((CREBPα)) sterol-regulatory element binding protein 1c (SREBP1c) dlaší (Wnt signální kaskáda)
kináz (signalizace TNF-a vs. inzulin na úrovni IRS-1)
• hyperplastické ale malé
• zánět (“low-grade ( low grade
adipocyty ukládají tuk relativně “bezpečně” omezená diferenciační plasticita tukové tkáně – zejména podkožní – vede k hypertrofii stávajících adipocytů
•
9
inflammation”) •
10
Ektopický tuk • při dosažení maxima saturace WAT jsou další
nutrienty y „p „přesměrovány“ y k jiným j ý orgánům, g , které nejsou specializovány ke skladování lipidů, ů proto náchylné k lipotoxickým důsledkům • k kosterní t í svall • inzulinová rezistence • myokard • kardiomyopatie
Lipotoxicita • neschopnost pojmout
neomezené množství nutrientů ů a omezená á expandibilita zejm. subkutánní tuk. tkáně vede k • progresivnímu zánětu a produkci prozánětlivých adipokinů • apoptóze přetížených adipocytů • saturaci viscerální tkáně • NEFA “spillover” z obou • interferuje s utilizací glukózy ve
• arytmogeneze • apoptóza = systolická dysfunkce
• játra • NAFLD/NASH • pankreas (B-buňky) • krátkodobě stimulace, 11
dlouhodobě inhibice a poškození, apoptóza
další produkce prozánětlivých cytokinů ovlivňujících inzulinovou senzitivitu en iti it • kompetice Tyr- a Ser/Thr-
svalu (pokles inz. sensitivity)
• ektopické ukládání tuku v orgánech
• steatóza jater • kosterní a srdeční sval • poškození B-buněk 12
zodpovídá za rozvoj komorbidit spojených s obezitou,, zejm. j T2DM,, aterosklerózy, karcinogeneze, …
Lipodystrofie jako extrémní příklad dysfunkční podkožní tukové tkáně s metaboli metabolickými následky
• vrozené (AR i AD) nebo získané
Viscerální tuková tkáň • lokalizace (intraabdominální) tuková • viscerální adipocyty p y y jsou j jiné j než s.c. !!!! tkáň
• generalizované • lokalizované
• důsledkyy odpovídají p j metabolickému é syndromu
13
• • • •
porucha Glc tolerance viscerální obezita steatóza jater …
Poměr S a V tukové tkáně
omentum, mesenterium, retroperitoneum
• • •
nižší aktivita LPL než subkutánní tuk vyšší aktivita HSL než subkutánní tuk vyšší aktivita 11βHSD1 = vyšší lokální produkce kortizolu různá denzita receptorů GC, β3 adr., Inz, … nižší syntéza leptinu, vyšší produkce prodiabetogenních adipokinů (zejm. rezistin a RBP))
• •
• suma sumárum: vyšší citlivost k
• dyslipidémie • hypertriglyceridémie a hypercholesterolmie, ý HDL nízký
•
•
lipolytickému účinku katecholaminů a GC, nižší citlivost k antilipolytickému účinku inzulinu a vyšší tendence ke GC-stimulované diferenciaci adipocytů drenována v. portae = přímý efekt na játra • • •
glycerol je substrát pro glukoneogenezi = diabetes/IGT/IFG esterifikací syntéza VLDL = dyslipidemie i d k h indukce hepatické i ké li lipázy á - -> modifikace difik LDL a HDL na malé denzní částice = aterogeneze
14
Cushingů syndrom jako příklad redistribuce podkožního tuku do viscerálního • (1) regionální rozdíly v intenzitě
lipogeneze vs. lipolýzy mezi s.c. a v. tuk. tkání
• suprese LPL v s.c. • aktivace ATGL/HSL v obou, zejména však ve v. • i když výsledky studií velmi kontroverzní
(akutní vs. dlouhodobé, zvířecí vs. humánní, příspěvek hyperinzulinemie, …)
• (2) preferenční diferenciace adipocytů ve v. tuk. tkání
• CT cross-sectional abdominal areas at umbilicus level in
• větší dostupnost kortizolu díky 11βHSD1
two patients demonstrating variation in fat distribution
• A: Visceral type (49-yr-old female, 23.1 of BMI, visceral fat area: 146 cm2; subcutaneous fat area, 115 cm2; V/S ratio, 1.27) • B: Subcutaneous type (40-yr-old female, 24.0 of BMI, visceral fat area: 60 cm2; subcutaneous fat area, 190 cm2; / ratio,, 0.31)) V/S
• (3) nižší centrální efekt na kontrolu apetitu
• výsledkem je centrální obezita se všemi komponentami metabolického syndromu
• cut-off metabolického a KV rizika >0.4 15
16
Evoluce obezity a zánětu
•
spolu se schopností střádat energii pro periodické doby nedostatku byla důležitá schopnost vypořádat se s infekcí •
vývoj biologicky propojených systémů skladování energie a efektivity imunitní reakce • u nižších organizmů jednotný systém (např. (např tukové tělísko u hmyzu) • u vyšších organizmů mechanicky rozděleno (játra, tuková tkáň, kostní dřeň), ale dynamicky se ovlivňuje
•
•
•
•
hormony tukové tkáně a dokonce nutrienty regulují imunitu (např. přes Toll-like receptory)
Obezita
interakce existuje dokonce i v rámci jednotlivých orgánů např. játra: hepatocyty/adipocyty/Kupferovy bb.
dvě periodicky se střídající situace pro organizmus, kdy bylo nutno redistribuovat využitelnou energii • •
hladovění (popř. ohrožení) → stresová reakce → pokles imunity • ↑ glukokortikoidy / ↓ lymfocyty ukládání energie → produkce humorálních faktorů v tuk. tkání s prozánětlivých efektem → odstranění patogenů
17
18
Etiopatogeneze obezity
Patogeneze obezity
• příčinou je dlouhodobě porušená rovnováha mezi •
• předpokládá se zhruba
příjmem a výdejem energie ve prospěch většího příjmu (= pozitivní energetická bilance) v důsledku ů •
rovnocenný podíl vnitřních a vnějších faktorů
(2) nižšího výdeje (3) kombinace obou
• nicméně situace in vivo není “statická” (tj. tvorba
zásob = příjem energie – výdej energie), ale dynamická protože při snížení příjmu energie se “dynamická” sníží i metabolický výdej (basal metabolic rate) •
problém zhubnutí poté co člověk jednou ztloustnul
•
vnější ě ší • stravovací návyky • kvalita diety • intenzita fyzické aktivity • vzdělání • sociální zařazení • psychologické faktory • stres
•
existuje fyziologická zpětnovazebné signalizace mezi tukovou tkání a centrálními a periferními orgány ovlivňujícími metabolizmus a příjem potravy tak, aby došlo k zastavení nárůstu tělesné hmotnosti nad hranici dostačující k optimálnímu fungování organizmu? • možná, ž á ale l evidentně id t ě d dysfunkčí f kčí
• za současnou epidemii
obezity ve vyspělých zemích (a její rostoucí prevalenci v rozvíjejících se) zodpovídá především změna behaviorálních a environmentálních faktorů
• proč tloustneme?
19
vnitřní • genetické • fetální metabolické programování
• mladýý zdravýý fyzicky y y pracující p j muž 14 000kJ • starší nepracující žena 7 000kJ • příjem • průměrná spotřeba 10 - 12 000kJ
• •
•
(1) relativně vyššího příjmu • potřeba
20
Regulace příjmu potravy • •
příjem potravy je periodický děj základními stimuly, které určují začátek a konec jídla, jsou •
apetit resp. hlad • apetit je přirozená ř á chuťť k jídlu, í pocit, který ý vede ke změně ě ě chování á í směřující ěř í í k příjmu ří potravy • hlad je stav naléhavé potřeby jídla a je spojen s celou řadou objektivních příznaků, zejména
•
sytost • sytost y je j opak p hladu a následuje j p po dostatečném uspokojení p j hladu
Homeostatická regulace •
aferentní složka (= střídání apetitu a sytosti) zahrnuje • •
senzitivní informace z GIT o rozpětí a motilitě žaludku (cestou n. vagus a n. tractus solitarii) signalizaci z periferie prostřednictvím systémových humorálních faktorů
• •
inzulin - postprandiálně slinivkou na základě změn glykemie leptin – hormon tvořený v tukové tkáni, který dlouhodobě moduluje krátkodobou signalizaci zprostředkovanou „mediátory sytosti“ z GIT
•
ghrelin - hormon tvořený v žaludku, jehož hladina stoupá nalačno („mediátor hladu“)
nepříjemně vnímanými kontrakcemi žaludku
•
•
•
frekvence jídel, jejich velikost, kvalita, úprava aj. je ovlivňována celou řadou exogenních a endogenních faktorů •
•
•
sociálních, psychogenních, emočních, zvyklostních, denním režimem, cenou, ročním obdobím atd.
•
•
homeostatická regulace • aferentní signalizace je doposud objasněna mnohem detailněji než eferentní složka
•
koncentrace leptinu a nepřímo ří i inzulinu je proporcionální á í množství tělesného tuku a intenzita jejich signálu v CNS (prostřednictvím příslušných receptorů) odpovídá plazmatické hladině skladba jídla (zastoupení sacharidů, proteinů a tuků) se v aferentní signalizaci projeví nepřímo prostřednictvím změn inzulinemie
•
bez ohledu na tyto krátkodobé fyziologické výkyvy by ale z dlouhodobého hlediska energetická bilance u zdravého člověka měla být vyvážena tak, aby dodávka energie odpovídala výdeji regulace g příjmu p j p potravy y ((a tělesné hmotnosti)) jje komplexní p proces, který ý podléhá é á kontrole nervové é a hormonální á í
•
•
tedy zejm zejm. množství cukrů = „glykemický index) a proteinů, tuky v potravě ovlivňují centrum sytosti mnohem méně a zejm. pomaleji
centrálně integrace signálů probíhá v hypothalamu (hypothalamická jádra – zejm. nucleus arcuatus) lokálními neurotransmitery:
•
orexigenní mediátory (neurotransmitery)
•
anorexigenní mediátory (neurotransmitery)
eferentní složka •
hedonistická regulace • uspokojení po jídle
•
cholecystokinin (CCK), glukagon-like peptid 1 (GLP-1) a peptid YY
• •
neuropeptid p p Y ((NPY)) agouti-related peptid (AgRP)
• •
proopiomelanokortin (POMC) kokain-amfetamin-regulated transcript (CART)
děje iniciované primárními centry v hypothalamu nejsou přesně ř ě známy, á ale l zahrnují h jí evidentně id t ě kooperaci k i s celou l řřadou d sekundárních center a struktur, jak vyšších, tak nižších etáží CNS, které navozují neurogenní, endokrinní a behaviorální odpověď, která podle okamžité situace – převahy orexigenní nebo naopak anorexigenní stimulace - ovlivňuje volní příjem potravy sekundárními mediátory, která se zde uplatňují, jsou látky a neurotransmitery s funkcí
• •
orexigenů - orexin A a B, galanin a noradrenalin anorexigenů - melanocyty stimulující hormon (α-MSH), kortikoliberin (CRH), thyreotropin releasing hormon (TRH) a serotonin
21
22
Periferní a centrální signalizace při ři regulaci l i příjmu říj potravy t
Hedonistická regulace • učení, smyslové prožitky spojené s jídlem (palatabilita – •
zejm. sladká a krémovitá chuť) a pocit uspokojení (reward) složky hedonistické signalizace • • • •
chuťová a čichová dráha do příslušných center mozk. kůra (prim. a asociovaná centra) ventrální tegmentální area (VTA) • dopaminergní stimulace limbický systém (amygdala) • ve spolupráci s dalšími korovými i podkorovými centry navozuje pocit libosti a “chtění”
• •
• neuromodulátory (endokanabinoidy) bazální ganglia (n. accumbens a pallidum) prefrontální kortex
• homeostatická a hedonistická
regulace jsou vzájemně do značné míry nezávislé •
23
24
bohužel tak velmi často charakter a množství přijímaného jídla neodpovídá metabolickým potřebám
Endokanabinoidní systém • •
•
typ retrográdní signalizace která reguluje neuronální excitabilitu stimulací post-synaptických neuronů ligandy – endokanabinoidy – způsobují po vazbě na CB1 receptory retrográdní supresi uvolňování neurotransmiterů (GABA a Glut) z presynaptických neuronů endokanabinoidy jsou deriváty arachidonové kys., ze které vznikají účinkem fosfolipázy D (PLD) aktivované depolarizací p nebo Gprotein-coupled receptory • •
•
•
•
anandemid (arachidonoylethanolamid, AEA) 2-arachidonoylglycerol (2-AG)
•
CB1 – neurony (CNS, periferní nervy, glie), reprodukční systém (testes), některé endokrinní žlázy a mikrocirkulace CB2 – bb. imunitního systému
•
signální kaskáda CB receptorů •
25
•
receptory (CB1 a 2) – transmembránové s G-proteiny •
•
Retrograde signaling by EC
•
Gi (inhibiční) – blokáda adenylátcyklásy (↓cAMP) - ↓PKA fosforylace i další cesty (PI-3-kináza, MAPK, FAK, Ca2+ a K+ iontové kanály …)
26
Regulace příjmu potravy - shrnutí • chování organizmu z hlediska příjmu potravy je výsledkem momentální souhry 4 kategorií signálů
• (1) signály o dostupnosti poživatelné potravy v okolí
• čidla a dráhy (zejm. (zejm čichová a chuťová) • učení a paměť • reward (kortikolimbické struktury) • (2) signály z GIT (interakce potravy s mechano- a chemosensory) humorální
• humorální • nervové ((aferentní dráha, n. tractus solitarii)
• (3) signály z orgánů podílejících se na zpracování nutrientů (játra a pankreas)
• humorální • nutrienty (Glc, NEFA) • (4) signály z orgánů skladujících energii (tuk. tkáň a játra) 27
28
The endocannabinoids (EC) anandamide and 2-AG are synthesized in postsynaptic target cells such as hippocampal pyramidal cells (right). Synthesis is initiated by calcium influx through voltage-gated calcium channels, or by the activation of G protein-coupled neurotransmitter receptors, including type I metabotropic glutamate receptors (mGluR) or muscarinic acetylcholine receptors (mAChR) The EC gain access to the extracellular space p and activate CB1 cannabinoid receptors found concentrated on certain nerve terminals, e.g., of cholecystokinin-containing GABAergic interneurons in hippocampus CB1 activation causes presynaptic inhibition of GABA or glutamate release by inhibiting calcium channels, interfering with vesicle release, and activating potassium channels The EC are taken up into postsynaptic or presynaptic cells by the anandamide transporter (AT). The degradative enzyme FAAH is present in postsynaptic cells and monoglyceride lipase (not cells, shown), which degrades 2-AG, is found in presynaptic terminals.
Genetika obezity
Zevní faktory vzniku obezity
• kandidátní geny = genetický polymorfizmus genů podílející se na
• pokles fyzické aktivity • změna diety
• (1) regulaci příjmu potravy (pocitu sytosti versus apetitu)
• periferní a centrální orexigenní / anorexigenní mediátory • jejich receptory (NPY, MCR4, ...)
• dieta bohatá na tuky přináší ve stejném objemu zhruba dvojnásobný energetický obsah • tuky navozují pocit sytosti pomaleji než sacharidy (→ i inzulin) li )
• (2) regulaci sacharidového metabolizmu (= geny T2DM)
• signální kaskáda inzulinového receptor – zejm. post-receptorová sensitivita (IRS1, PI(3)K, …)
• (3) diferenciaci tukové tkáně a pohotovosti v ukládání zásobních látek (tuku)
• transkripční faktory (PPARs, RXR, LXR, …) • lipogenní p g a lipolytické p y enzymy y y (LPL, ( , HSL,, …), ), • AMPK, …
• (4) adipokiny a jejich receptory
• leptin, adiponektin, …
• národní tradice a zvyklosti v
• g genome-wide hledání g genů bez
oblasti stravování • rodinné tradice • vzdělání a sociální status • určitou roli hraje i příjem alkoholu
29
30
Endokrinní působky tukové tkáně - adipokiny di ki
Mechanizmy interakce - adipokiny
• (5) “rewarding” rewarding pathways (uspokojení)
• endokanabinoidní systém (CB1, …) • endogenní morfiny
• (6) regulaci termogeneze a mitochondriální bioenergetiky
• “uncoupling” proteiny (UCP2)
• (7) dalších procesech
předpokládané ř d klád é patofyziologické t f i l i ké role l
Hormon
Cílová tkáň
Plazm. hladina
LEPTIN
hypotalamus, periferní pozitivně koreluje s tkáně (sval, játra) ??? BMI
Efekt centrálně dlouhodobě moduluje apetit a aktivitu sympatiku, periferně inz. senzitivitu a metabolismus lipidů
inzulin dependentní ADIPONEKTIN inzulin-dependentní tkáně – sval, játra
negativně koreluje s BMI
zvyšuje inz. inz sensitivitu a oxidaci MK (aktivace AMPK) ve svalu a játrech), působí protizánětlivě
RESISTIN
inzulin-dependentní tkáně – sval
pozitivně koreluje s BMI
zvyšuje inz. rezistenci, působí prozánětlivě
TNFα
inzulin-dependentní tkáně – sval
pozitivně koreluje s BMI
interferuje s kaskádou inz. receptoru (fosforylace Ser reziduí – např. IRS1) – prohlubuje inz. rezistenci, ↑NFkB, ↑ cJNK
VISFATIN
inzulin-dependentní l d d í tkáně
?
ovlivňuje li ň j k kaskádu kád inz. i receptoru - ↑ inz. i stimulovaný příjem glukózy
OMENTIN
inzulin-dependentní tkáně
?
ovlivňuje inz. sensitivitu - ↑ inz. stimulovaný příjem glukózy
RBP (retinolbinding protein)
inzulin-dependentní tkáně – játra, sval
?
zhoršuje inz. rezistenci (↓PI(3)K signalizace, ↑glukoneogenezu expresí PEPkarboxykinázy)
MCP
(macrophage- makrofágy chemoattractant protein)
--
infiltrace tukové tkáně makrofágy, prozánětlivý efekt
ANGIOTENSIN parakrinní aktivace RAAS, systémově? OGEN 31
Pozitivně koreluje s BMI
ovlivnění diferenciace adipocytů, cirkulační změny
32
• nezanedbatelný energetický obsah
Efekt nejdůležitějších adipokinů
Spontánně obézní kmeny myší mutace t v Ob nebo b Db genu
33
34
Leptin [“leptos” = štíhlý]
Regulace hypotal. center leptinem
• zřejmě hl. hl hormon fyziologické regulace energetické homeostázy a příjmu potravy s centrálními a periferními účinky • •
produkt Ob-genu (tzv. gen obezity, chrom. 7) exprimovaného výhradně v tukové tkáni (zejm. viscerální), a jeho produkt - leptin - se uvolňuje do oběhu (zejm (zejm. portálního) leptinový receptor (produkt Db-genu) exprimován hlavně v hypothalamu (n. arcuatus, n. ventromedialis a n. dorsomedialis)
• objev 35
• •
spontánně obézní kmen myší v Jackson laboratory (USA) od r. 1950 popsán J. M. Friedmanem v r. 1994
36
Signální kaskáda leptinu
Endokrinní a neendokrinní regulace rovnováhy energie • produkce leptinu je ú ě á mase tukové úměrná t k é tkáně • v mozku dlouhodobě reguluje produkci orexi- a anorexigenních mediátorů • možná také úloha v regulaci termogeneze?
• obezita jje ale
překvapivě asociována s hyperleptinemií • leptinová rezistence???
37
38
Ostatní příčiny obezity/hyperfagie
How technology changes us …
• tumory a léze ventromediálního yp hypothalamu
• nejčastěji kraniofaryngeom
• monogenní genetické syndromy • nejčastěji Prader-Williho syndrom • delece či porucha exprese skupiny genů na p proximální části dlouhého raménka paternálního chromozomu 15
• značné zvýšení apetitu vedoucí k hyperfagii a následné morbidní obezitě,, oslabení svalstva (muskulární hypotonie), mentální retardace, malý vzrůst, hypogonadismus a acromikrie (malé ruce a chodidla)
• u nemocných s P-W syndromem se nacházejí vysoké hladiny ghrelinu, což zřejmě souvisí s primární genetickou poruchou a zodpovídá za nekontrolovatelnou k t l t l h hyperfagii f ii
39
40
Obezita a metabolický syndrom
Patogeneze metabolického syndromu
• MS: soubor klinických, biochemických a hormonálních abnormalit, které vznikají v souvislosti s poruchou účinku inzulinu •
synonyma: syndrom inzulinové rezistence, Reavenův syndrom, metabolický syndrom d X, d dysmetabolický b li ký syndrom, d „smrtící í ík kvartet““ aj. j
• součásti syndromu: • • • •
centrální obezita diabetes 2. 2 typu (nebo porušená glukózová tolerance nebo “jen” jen hyperinzulinemie) esenciální hypertenze dyslipidemie (↑TG, ↑LDL, ↓HDL) • u konkrétního konk étního člo člověka ěka nem nemusí sí být vždy žd přítomny přítomn všechny šechn po poruchy ch
• význam: potencuje rozvoji aterosklerózy •
každá z hlavních komponent – diabetes, obezita, hypertenze, dyslipidemie – zvyšuje riziko kardiovaskulárního onemocnění sama o sobě, při jejich současném č é výskytu ý k je j riziko i ik ale l mnohem h vyšší, šší než ž by b odpovídalo d íd l pouhému hé aditivnímu efektu
• etiopatogeneze: • • •
j stý stupe jistý stupeň inzulinové u o é rezistence e ste ce je přítomen p to e zpravidla p a d a dlouho d ou o před p ed tím, t , než e se objeví klinicky manifestní onemocnění (genetická dispozice) v dalším průběhu je rezistence sekundárně zhoršována zejm. nárůstem tělesné hmotnosti bludný kruh prohlubující se inzulinové rezistence následně zhoršuje regulaci metabolizmu sacharidů, lipidů a regulaci krevního tlaku
• genetika: koncepce „šetrného genotypu“
41
42
Tuková tkáň vs. glukoregulace
Mechanizmy interakce - NEFA
• výrazně se ovlivňují
• aktivita klíčových hormonů v
tuk. tkáni – lipoproteinové (LPL) a hormonsenzitivní (HSL) je regulována l á h hormonálně ál ě
- důkazy:
• po zhubnutí dojde zpravidla ke zlepšení nebo úpravě glukoregulace
•
• rovněž po
omentektomii ale ne po liposukci
43
• experimentálně lze infuzí NEFA akutně navodit inz. rezistenci • agonisté é PPARγ (TZD) mají příznivý efekt na g glukózový ý metabolismus • adipokiny - zvířata s mutací v leptin. pathway genu mají inz. rezistenci (Ob/Ob, Db-/Db-) a diabetes (Db-/Db-)
•
NEFA se z TAG lipoproteinů odštěpují účinkem LPL (enzym vázaný na endotel cévní é í stěny tě zejm. j svalů, myokardu a tukové tkáně (inzulin aktivuje LPL) NEFA se ukládají jako zásoby v podobě TAG, TAG ze kterých je možné hydrolyzovat NEFA pomocí HSL (aktivace katecholaminy a glukokortikoidy, inhibice inzulinem)
• inzulinová rezistence • • •
44
↓ inhibice lipolýzy inzulinem → vyšší produkce NEFA NEFA sekundárně inhibují utilizaci glukózy ve svalu zvýšená dodávka glycerolu do jater stimuluje glukoneogenezi a tedy de novo produkci Glc játry
PPARγ aktivace a ↑ inzulinové sensitivity
Obezita a kardiovaskulární systém
45
46
