Metabolick syndrom a hypertenze

16 • 2 • 2006

Metabolick˘ syndrom a hypertenze MUDr. Jiří Nevrlka; doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc. II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno

Farmakoterapie

Souhrn Nevrlka J., Souček M. Metabolický syndrom a hypertenze. Remedia 2006; 16: 146–151. Metabolický syndrom se vyskytuje v naší populaci ve znepokojivě vysokém podílu, zvláště uvážíme-li závažná rizika kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbidity a mortality. Přitom jeho výskyt dále až epidemicky narůstá, a to i v mladších věkových skupinách. Jde tu sice o poruchu s genetickým základem, její vznik a rozvoj je však výrazným způsobem modifikován životním stylem a existují zde i možnosti farmakologického zásahu. Musíme se proto zaměřit na zavedení agresivních preventivních režimových opatření, resp. při již vyvinutých projevech – rizikových faktorech pro vývoj kardiovaskulárních onemocnění – tyto projevy adekvátním způsobem ošetřit farmakologicky. Jedním z častých projevů metabolického syndromu je hypertenze, resp. zvýšený normální krevní tlak. V současnosti jsou k dispozici komplexní doporučení pro její diagnostiku a léčbu, jejíž výběr je třeba pouze přizpůsobit patofyziologickým aspektům metabolického syndromu a případným přidruženým onemocněním konkrétního pacienta. Klíčová slova: metabolický syndrom – hypertenze – antihypertenziva.

Summary Nevrlka J., Souček M. Metabolic syndrome and hypertension. Remedia 2006; 16: 146–151. Metabolic syndrome is alarmingly common among the Czech population, particularly if serious risks for cardiovascular and cerebrovascular morbidity and mortality are taken into account. Its incidence shows an epidemic trend even among the younger population. The condition has a genetic background but its development is greatly influenced by life style and can also be controlled by pharmacological intervention. That is why aggressive preventive regimens should be instituted and when particular manifestations develop, i.e. in the presence of risk factors for cardiovascular disease, pharmacological intervention is necessary. One of the most common manifestations of the metabolic syndrome is hypertension. Comprehensive recommendations are currently available for hypertension diagnosis and control and are to be considered on an individual basis in the context of the pathophysiological aspects of the metabolic syndrome and possible comorbidity of the patient. Key words: metabolic syndrome – hypertension – antihypertensives.

Úvod Metabolick˘ syndrom (MS) se stává celosvûtovû a zejména ve vyspûl˘ch zemích jedním z hlavních a stále v˘znamnûj‰ích zdravotních problémÛ. Je to dáno jeho narÛstajícím zastoupením v populaci v souvislosti s prodluÏujícím se vûkem a nevhodnou Ïivotosprávou (stres, pfiejídání, nedostatek pohybu, koufiení) a jeho prokázan˘m v˘raznû negativním vztahem k rozvoji aterosklerózy a ke kardiovaskulární a cerebrovaskulární mortalitû a morbiditû. Odhaduje se, Ïe ve vyspûl˘ch zemích je tímto syndromem postiÏeno asi 25–40 % bílé populace [1], existují v‰ak i populace s vy‰‰ím v˘skytem (napfi. u PalestincÛ aÏ 70 %). Podle ãeské epidemiologické studie MONIKA provedené u na‰í populace ve vûku 25–64 let [2] se MS vyskytuje u 24,4 % Ïen a u 32 % muÏÛ. Bylo prokázáno, Ïe postiÏení MS mají minimálnû 2–3krát vy‰‰í úmrtnost na kardiovaskulární onemocnûní, tj. pfiedev‰ím na ischemickou chorobu srdeãní nebo cévní mozkovou pfiíhodu (graf 1 [3] ilustrativnû uvádí vztah rizikov˘ch faktorÛ – diabetes mellitus, hypertenze a dyslipidémie, resp. jejich kombinace k infarktu myokardu). Pfiitom jsou známy zpÛsoby úãinné prevence vzniku MS a léãby a prevence jeho následkÛ, které by tak mohly pfiedstavovat v˘znamn˘ zdravotní pfiínos.

146

Metabolický syndrom a hypertenze

Vztah mezi hypertenzí a metabolick˘m syndromem JiÏ dfiíve byla pozorována souvislost mezi hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu, kter˘ bychom si mohli zjednodu‰enû pfiedstavit jako stav akcelerované inzulinové rezistence. Manifestaci diabetes mellitus 2. typu (DM2) hypertenze vût‰inou pfiedchází, a to obvykle o nûkolik let [4]. Z dal‰ích epidemiologick˘ch studií vyplynulo, Ïe hypertenze se u diabetikÛ vyskytuje asi v 50 % [5], coÏ je 2krát ãastûji neÏ u nediabetikÛ [6]. Spoleãn˘ v˘skyt arteriální hypertenze s DM2 pfiitom prohlubuje kardiovaskulární mortalitu vÛãi „zdravé“ populaci aÏ 6krát [7]. Vy‰‰í v˘skyt hypertenze je také u osob s nadváhou ãi obezitou bez projevÛ DM2 ãi poruchy glukózové tolerance [8, 9]. Byly také nalezeny spoleãné patogenetické mechanismy souãasného, resp. vzájemného rozvoje inzulinové rezistence (pfii metabolickém syndromu), arteriální hypertenze a DM 2. typu. Pfiedpokládá se spoleãn˘ dûdiãn˘ podklad – determinace – polygenního typu. Studovány jsou tzv. kandidátní geny, napfi. polymorfismy v genech pro glykogenovou syntetázu, pro receptor angiotenzinu II, pro receptory PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) [10, 11]. Úlohu v rozvoji arteriální hypertenze pfii inzulinové rezistenci (IR) také hraje retence sodíku v organismu, která je prohlubována hyperinzulinémií, zv˘‰enou sympatoadre-

nální aktivitou a zintenzivnûním Na+/Glukotransportu v ledvinn˘ch tubulech [12]. Nespornou zátûÏ z hlediska rozvoje hypertenze a akcelerace procesÛ aterogeneze hraje i pfiípadná nekompenzovaná glykémie vãetnû postprandiální hyperglykémie a hyperinzulinémie. Znám˘m mechanismem je napfiíklad inzulinem stimulovaná proliferace bunûk hladké svaloviny arteriální stûny. Popsáno je také naru‰ení vazodilataãnû-vazokonstrikãních mechanismÛ zprostfiedkovan˘ch oxidem dusnat˘m (NO) na úrovni arterií a kapilár pfii IR. Nejvíce pozornosti je v‰ak dnes v rámci hypertenze u metabolického syndromu vûnováno úloze renin-angiotenzinového systému, úloze zv˘‰ené aktivity sympatického nervového systému a úloze jiÏ zmínûn˘ch PPAR-receptorÛ. Obézní jedinci mají ãasto zv˘‰en˘ minutov˘ srdeãní v˘dej, celkov˘ a intravaskulární volum. SníÏení hmotnosti vede souãasnû k poklesu krevního tlaku a k normalizaci tûchto hemodynamick˘ch odchylek. U obezity nacházíme i (neuro)humorální zmûny, z nichÏ kaÏdá sama o sobû mÛÏe vést ke vzniku hypertenze. Zásadní je zv˘‰ení aktivity sympatického nervového systému, které mÛÏe b˘t zpÛsobeno jak hyperinzulinémií, tak i zv˘‰en˘m pfiívodem kalorií. Dal‰ím faktorem pfiispívajícím ke zv˘‰ení krevního tlaku je napfi. zv˘‰ení hladin leptinu, hormonu uvolÀovaného tukovou tkání.

16 • 2 • 2006

krevního tlaku, kter˘ alteruje mikrocirkulaci a zvy‰uje rezistenci (zde zejména v kosterních svalech a tukové tkáni) s následn˘m negativním ovlivnûním metabolismu glukózy a úãinku inzulinu. Následkem je IR a kompenzatorní hyperinzulinémie. Na této IR a hyperinzulinémii se navíc podílí zv˘‰ená aktivita centrálního sympatiku cestou zpûtnovazebného sníÏení aktivity dfienû nadledvin, resp. hormonu adrenalinu. DoplÀujeme je‰tû hypotézu Landsbergovu a kol. [17] vysvûtlující vztah zv˘‰ené aktivity SNS a IR k rozvoji obezity. IR s hyperinzulinémií dle tûchto autorÛ smûfiuje k udrÏování energetické rovnováhy pfii pfiíjmu potravy a k prevenci obezity. Stimulace SNS je zde Ïádoucí, protoÏe zapíná termogenezi, tj. pfiemûnu pfiebytkÛ pfiijaté energie na teplo, ãímÏ brání neÏádoucímu ukládání energie ve formû tukov˘ch bunûk. Souãasnû se stimulací SNS v‰ak vzniká a rozvíjí se arteriální hypertenze a dal‰í poruchy. Kapacita pro kompenzatorní termogenezi je pfiitom jen velmi malá, takÏe vzniku obezity se takto organismus dokáÏe bránit jen po omezenou dobu. Inzulinová rezistence a alterace renin-angiotenzinového systému Dlouhodobá aktivace renin-angiotenzinového systému (RAS), která souvisí do znaãné míry s v˘‰e popsanou zv˘‰enou aktivitou SNS (bludn˘ kruh vzájemné stimulace), hraje také v˘znamnou úlohu v rozvoji hypertenze a v rozvoji neÏádoucích orgánov˘ch zmûn a komplikací makrovaskulárního i mikrovaskulárního typu. Tento poznatek má znaãn˘ praktick˘ v˘znam a ãásteãnû vysvûtluje velmi pfiízniv˘ efekt inhibitorÛ angiotenzin konvertujícího enzymu (inhibitory ACE), resp. blokátorÛ AT1-re-

ceptoru pro angiotenzin II (blokátory AT1) pfii léãbû hypertenze u diabetikÛ a u pacientÛ s MS. Tento pfiízniv˘ metabolick˘ efekt inhibitorÛ ACE, resp. blokátorÛ AT1 lze vysvûtlit napfiíklad zlep‰en˘m prokrvením kosterního svalstva (zv˘‰ená utilizace glukózy) a β-bunûk pankreatu (zv˘‰ené vyplavování inzulinu) pfii sníÏené vaskulární rezistenci [18] a pfiízniv˘m ovlivnûním fibrinol˘zy – pfiedev‰ím inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1) a von Willebrandova faktoru [19]. Dal‰ím mechanismem je exprese nûkter˘ch klíãov˘ch enzymÛ prostfiednictvím ovlivnûní tzv. PPAR-receptorÛ. Tyto receptory hrají dÛleÏitou roli v metabolismu lipidÛ a glukózy, v daném pfiípadû zejména na úrovni kosterního svalstva [20].

Farmakoterapie

Inzulinová rezistence a zvýšená sympatoadrenální aktivita Sympatick˘ nervov˘ systém (SNS) a jeho zv˘‰ená aktivita se podílí na vzniku a rozvoji hypertenze (a také poruch sacharidového a lipidového metabolismu) velmi v˘znamnû. V mladém a stfiedním vûku je dokonce povaÏován za hlavní pfiíãinu vzniku a rozvoje hypertenze a kardiovaskulárních onemocnûní obecnû [13]. Je pfiitom pozorován vzájemn˘ vztah mezi zv˘‰enou aktivitou SNS a IR. Z hlediska vzájemné kauzality tûchto dvou poruch existují dvû hypotézy, z obou vypl˘vá vzájemné podmínûní vytváfiející bludn˘ kruh. Dle hypotézy Reavena a kol. [14] je na poãátku IR podmínûna rÛzn˘mi zevními vlivy ve spojitosti s polygenní genetickou zátûÏí. IR, tj. sníÏená schopnost tkání (pfiedev‰ím kosterního svalstva, tukové tkánû a jater) vyuÏívat inzulin k promptnímu vychytávání volné glukózy a k jejímu zpracování na zásobní glykogen, vede k rozvoji kompenzatorní hyperinzulinémie. Tato hyperinzulinémie v‰ak zprostfiedkovává i dal‰í – tentokrát jiÏ neÏádoucí – procesy vedoucí k aterogenní dyslipidémii a k hypertenzi. V rozvoji hypertenze hraje hlavní úlohu inzulinovou rezistencí (pfii hyperinzulinémii) zprostfiedkované zv˘‰ení aktivity SNS [15]. Jde o to, Ïe pfii IR nedochází bûhem laãnûní k fyziologickému sniÏování aktivity centrálního sympatiku (s následnou inhibicí sympatiku periferního) a bûhem jídla se pfii IR vzhledem k postprandiální hyperglykémii aktivita centrálního sympatiku oproti normálu je‰tû stupÀuje. Dle hypotézy Julia a kol. [16] je na poãátku zv˘‰ená aktivita SNS podmínûna multifaktoriálnû stresov˘mi faktory pfii genetické zátûÏi. Ta je hlavním akcelerátorem vy‰‰ího

Inzulinová rezistence a PPAR-receptory Tzv. PPAR-receptory (peroxisome proliferator activated receptors – receptory aktivované proliferátory peroxizomÛ) jsou skupinou nukleárních receptorÛ, jejichÏ aktivace vede k expresi urãit˘ch genÛ (napfi. regulaãního proteinu ABC-A1, glukózového transportního proteinu 4 – GLUT4), které hrají dÛleÏitou úlohu v metabolismu lipidÛ, v diferenciaci adipocytÛ a v metabolismu glukózy a inzulinu [11]. Rozli‰ujeme zejména typ PPAR-α, kter˘ se nachází pfiedev‰ím v játrech, kosterním svalstvu, ledvinách a myokardu a podílí se zejména na metabolismu lipidÛ [21], a typ PPAR-γ, kter˘ se nachází pfiedev‰ím ve stfievech a tukové tkáni a kromû metabolismu lipidÛ se podílí v˘znamnou mûrou na regulaci metabolismu glukózy [22]. Oba typy se nacházejí také v monocytech, makrofázích, endotelov˘ch buÀkách a buÀkách hladké svaloviny cév [23]. Mutace PPAR-receptorÛ b˘vá spojena s obezitou. Zv˘‰ená fosforylace PPAR (navozená napfi. hyperinzulinémií) vede k niωí inzulinové senzitivitû. Naopak defosforylace navozená stimulací PPAR-receptorÛ nûkter˘mi endogenními faktory (mastné kyseliny a jejich deriváty), ale i nûkter˘mi léky zvy‰uje citlivost tkání pro inzulin. K agonistÛm PPAR patfií napfiíklad fibráty (agonisté PPAR-α) [24], statiny (agonisté PPARα) [25] ãi thiazolidindiony (agonisté PPAR-γ – odtud také název „inzulinové senzitizéry“) [26]. Agonistou PPAR-γ je také osvûdãené antihypertenzivum telmisartan – otázkou je moÏn˘ „class efect“ celé skupiny blokátorÛ AT1 [20].

Diagnostika hypertenze v rámci metabolického syndromu

Graf 1 Vztah rizikových faktorů – diabetes mellitus, hypertenze a dyslipidémie, resp. jejich kombinace k infarktu myokardu (IM); podle [3] – Assmann, et al., 1988

V souvislosti s metabolick˘m syndromem se za rizikov˘ faktor, resp. diagnostické kritérium spadající pod tuto diagnózu povaÏuje jiÏ tzv. vysok˘ normální krevní tlak, tj. 130–139/85–89 mmHg.

Metabolický syndrom a hypertenze

147

Farmakoterapie

16 • 2 • 2006

Pfii této „normální“ kategorii krevního tlaku v rámci metabolického syndromu – i pokud nebudou pfiítomna pfiidruÏená onemocnûní (jako ischemická choroba srdeãní, prodûlaná ischemická cévní mozková pfiíhoda, chronické renální onemocnûní, proteinurie > 300 mg/24 hod. pfii dvou po sobû jdoucích kontrolách nebo diabetes mellitus) a nebudou pfiítomny známky po‰kození cílov˘ch orgánÛ, mÛÏeme s velkou pravdûpodobností oãekávat kumulaci dal‰ích rizikov˘ch faktorÛ zvy‰ujících celkové kardiovaskulární riziko na hladinu ≥ 5 % v nejbliωích 10 letech, tj. na hladinu tzv. vysokého kardiovaskulárního rizika. Riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnûní je u tûchto osob v následujících 10 letech (nebo po extrapolaci na vûk 60 let do jejich 70. roku Ïivota) ≥ neÏ 5 %. Pro klinickou praxi lze v konkrétnosti doporuãit nedávno vypracovan˘ model hodnocení kardiovaskulárního rizika vyuÏívající tabulky rizika SCORE [27]. Algoritmus postupu pfii mûfiení krevního tlaku a stanovení diagnózy hypertenze, resp. smûr následného diagnostického (a terapeutického) postupu najdeme v Doporuãeních âeské spoleãnosti pro hypertenzi [28], resp. v nedávno zvefiejnûn˘ch Spoleãn˘ch doporuãeních ãesk˘ch odborn˘ch spoleãností pro prevenci kardiovaskulárních onemocnûní v dospûlém vûku [29]. Mûfiení krevního tlaku se provádí nejlépe konvenãním rtuÈov˘m tonometrem s pfiimûfienû dlouhou a ‰irokou manÏetou u sedícího pacienta po 10minutovém zklidnûní na paÏi, resp. na obou paÏích, s volnû podloÏen˘m pfiedloktím ve v˘‰i srdce. Po odeãtu iniciálních hodnot krevního tlaku v ordinaci se stanoví absolutní kardiovaskulární riziko za pouÏití nomogramÛ SCORE extrapolovan˘ch na ãeské podmínky a na základû tûchto dvou hodnot se urãí v souladu s v˘‰e uveden˘mi doporuãeními dal‰í diagnostick˘ a terapeutick˘ postup. Pravidelné klinické kontroly tlaku krevního provádíme: – u stabilizovan˘ch hypertonikÛ ãi rizikov˘ch osob s normálním vysok˘m krevním tlakem – staãí jednou za 3 mûsíce; – u komplikovan˘ch nebo nevyrovnan˘ch stavÛ, na poãátku léãby ãi pfii zmûnû antihypertenziva kontrolujeme nemocné ãastûji, napfi. jednou za 2–4 t˘dny; – u hypertonikÛ s nízk˘m celkov˘m kardiovaskulárním rizikem, u nichÏ postaãuje ke kontrole TK monoterapie, naopak vystaãíme s intervalem mezi kontrolami del‰ím, napfi. jedenkrát za 6 mûsícÛ; – u osob s vysok˘m normálním krevním tlakem bez vysokého kardiovaskulárního rizika staãí kontrolovat krevní tlak jednou roãnû; – u normotonikÛ staãí kontroly aÏ jednou za dva roky.

148

Metabolický syndrom a hypertenze

Léãba hypertenze v rámci metabolického syndromu Léčba nefarmakologická Základní reÏimová opatfiení zÛstávají hlavním pfiedpokladem úspû‰né prevence kardiovaskulárních onemocnûní v rámci metabolického syndromu spojeného s hypertenzí. Patří sem především: – pravidelná Ïivotospráva s respektováním cirkadiánního rytmu a prevence psychického stresu; – racionální, vyváÏená a pravidelná stfiídmá strava – kontrola energetického pfiíjmu, prevence pfiíjmu Ïivoãi‰n˘ch tukÛ a restrikce pfiíjmu solí; – dostateãná pohybová aktivita, resp. její zv˘‰ení; – prevence abúzu alkoholu; – dÛsledné vystfiíhání se ãi zanechání koufiení. Léčba farmakologická K léãbû rozvinutého MS (pfied manifestací DM2) obecnû pfiistupujeme tak, Ïe léãíme jiÏ vyvinuté rizikové faktory, pfiedev‰ím hypertenzi, dyslipidémii a obezitu. Volíme takové léky, o kter˘ch je podle medicíny zaloÏené na dÛkazech známo, Ïe sniÏují kardiovaskulární a cerbrovaskulární riziko a brání vzniku a rozvoji diabetes mellitus – to v‰e s poÏadavkem na minimální neÏádoucí úãinky. V souladu se Spoleãn˘mi doporuãeními ãesk˘ch odborn˘ch spoleãností pro prevenci kardiovaskulárních onemocnûní v dospûlém vûku [27] je indikována farmakologická antihypertenzní léãba obvykle jiÏ pfii hladinû tzv. vysokého normálního krevního tlaku, tj. dosáhne-li krevní tlak v˘‰e 130–139/85–89 mmHg. Je to dáno nakupením rizikov˘ch faktorÛ zvy‰ujících celkové kardiovaskulární riziko na vysokou hladinu v˘znamnosti tj. ≥ 5 % v nejbliωích 10 letech, které je tak typické pro metabolick˘ syndrom. V pfiípadech, kdy absolutní kardiovaskulární riziko posoudíme jako men‰í, zahajujeme farmakologickou antihypertenzní léãbu aÏ podle v˘sledku zaveden˘ch reÏimov˘ch opatfiení, a to od opakovanû zv˘‰ené hladiny krevního tlaku 140/90 mmHg a v˘‰e nebo ji zahajujeme okamÏitû pfii zji‰tûní vysokého stupnû hypertenze, tj. 180/110 mmHg a více. Cílové hodnoty krevního tlaku pfii antihypertenzní léãbû v rámci metabolického syndromu jsou stanoveny obecnû na dosaÏení hladiny < 130/80 mmHg, tj. stejnû jako napfi. pacientÛm s manifestním diabetes mellitus 2. typu nebo obecnû pacientÛm s celkov˘m kardiovaskulárním rizikem vysokého stupnû. Pacienti by mûli b˘t pouãeni o nutnosti dosaÏení tûchto cílov˘ch hodnot krevního tlaku a vedeni k pravideln˘m domácím kontrolám krevního tlaku.

Volba antihypertenziva u pacienta s metabolickým syndromem V této stati se pokusíme navázat na v˘‰e uvedené patogenetické pfiedpoklady vzniku a rozvoje metabolického syndromu, resp. inzulinové rezistence ve vztahu k hypertenzi. V dal‰í fiadû pak pfiihlédneme k empiricky známému vztahu jednotliv˘ch typÛ antihypertenziv k metabolismu zejména sacharidÛ. 1. Inzulinová rezistence a zvýšená sympatoadrenální aktivita Rozhodující patogenetick˘ podíl zv˘‰ené sympatoadrenální aktivity lze pfiedpokládat zvlá‰tû u osob mlad‰ího a stfiedního vûku. Jako nejvhodnûj‰í typy antihypertenziv se zde jeví ty látky, které mají prokázán centrální úãinek na sníÏení aktivity SAS. Nejpotentnûj‰í v tomto smyslu jsou látky ze skupiny β-blokátorÛ, centrální úãinek na SAS v‰ak vykazují také inhibitory ACE, blokátory AT1, blokátory kalciov˘ch kanálÛ non-dihydropyridinového typu (verapamil) a I1-imidazolinoví agonisté. U jednotliv˘ch látek z tûchto skupin musíme nejprve zváÏit, zda dobfie pronikají do centrální nervové soustavy – pfiedpokladem je jejich lipofilita. 2. Inzulinová rezistence a alterace renin-angiotenzinového systému (RAS), resp. inzulinová rezistence a PPAR-receptory Propojení inzulinové rezistence s patologicky zv˘‰enou aktivitou RAS vysvûtluje velmi pfiízniv˘ efekt inhibitorÛ ACE, resp. blokátorÛ AT1 pfii léãbû hypertenze u diabetikÛ a u pacientÛ s MS. Velmi zajímavá je skupina látek ovlivÀujících inzulinovou senzitivitu prostfiednictvím receptorÛ PPAR-γ, kde je popisován zejména efekt blokátoru AT1 telmisartanu. 3. Vlastnosti antihypertenziv ve vztahu k metabolismu sacharidů V souãasné dobû je dobfie empiricky znám dopad urãit˘ch typÛ antihypertenziv na metabolismus sacharidÛ, resp. lipidÛ a jejich vztah k metabolické kontrole pfii manifestním diabetes mellitus 2. typu. Z tohoto hlediska se jako nejlep‰í jeví inhibitory ACE [30–32], blokátory AT1 [33] a I1-imidazolinoví agonisté [34], ktefií zlep‰ují inzulinovou senzitivitu. V druhé fiadû jsou to blokátory kalciov˘ch kanálÛ zejména dihydropyridinového typu [31, 35], které jsou metabolicky neutrální. Metabolicky nepfiíznivé je naopak pÛsobení β-blokátorÛ [36] a diuretik, zejména thiazidov˘ch. Je-li jejich pouÏití, napfi. pro urãitá pfiidruÏená onemocnûní, pfiesto Ïádoucí, je vhodné volit β-blokátory ze skupiny kardioselektivních nebo ze skupiny s ISA aktivitou, které zasahují do metabolismu sacharidÛ a lipidÛ ménû. Diuretika je pak vhodné volit nejv˘‰e do kombinace v mal˘ch dávkách

16 • 2 • 2006

Farmakoterapie

TENAXUM

Metabolický syndrom a hypertenze

149

16 • 2 • 2006

Farmakoterapie

Tab. 1 VLIV HLAVNÍCH SKUPIN ANTIHYPERTENZIV NA METABOLICKOU KONTROLU A NA OVLIVNùNÍ INZULINOVÉ REZISTENCE VS P¤ÍPADNÉ NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY A KONTRAINDIKACE léková skupina

metabolická kontrola

vybraná rizika

blokátory AT1

metabolicky pfiíznivé zlep‰ení inzulinové senzitivity oddálení manif. DM 2. typu sníÏení aktivity sytému RAS sníÏení aktivity SNS vazba na PPAR-γ receptory (telmisartan)

riziko zhor‰ení renálních funkcí KI: gravidita hyperkalémie bilat. stenóza renálních tepen

inhibitory ACE

metabolicky pfiíznivé zlep‰ení inzulinové senzitivity oddálení manif. DM 2. typu sníÏení aktivity sytému RAS sníÏení aktivity SNS

ka‰el riziko zhor‰ení renálních funkcí KI: gravidita hyperkalémie bilat. stenóza renálních tepen

I1-imidazolinoví agonisté

metabolicky pfiíznivé zlep‰ení inzulinové senzitivity sníÏení aktivity SNS

sucho v ústech

blokátory kalciov˘ch kanálÛ

metabolicky neutrální oddálení manif. DM 2. typu (verapamil)

periferní otoky KI: (verapamil, dilthiazem) mûstnavé srdeãní selhání AV blokáda II.–III.stupnû

β-blokátory (zejména kardioneselektivní)

metabolicky nepfiíznivé zhor‰ení inzulinové senzitivity zhor‰ení lipidového profilu vût‰í v˘skyt manif. DM 2. typu vs „pozitivní“ sníÏení aktivity SNS

zhor‰ení bronchiální obstrukce erektilní dysfunkce zhor‰ení ICHDKK KI: asthma bronchiale, (CHOPN) AV blokáda II.–III.stupnû

diuretika (zejména thiazidová, vy‰‰í dávky)

metabolicky nepfiíznivé zhor‰ení inzulinové senzitivity zhor‰ení lipidového profilu vût‰í v˘skyt manif. DM 2. typu

posturální hypotenze hypokalémie (thiazidy, vysoké dávky) KI: dna (thiazidy) renální selhání (thiazidy) hyperkalémie (kalium ‰etfiící)

RAS – renin-angiotenzinov˘ systém; SNS – sympatick˘ nervov˘ systém; ICHDKK – ischemická choroba dolních konãetin

zejména z kalium ‰etfiících látek nebo metabolicky zfiejmû neutrálního indapamidového typu. V pfiípadû β-blokátorÛ kardioselektivního typu je tfieba dodat, Ïe zejména pro pacienty s ischemickou chorobou srdeãní jejich kardioprotektivní úãinek bude nad neÏádoucím metabolick˘m potenciálem vût‰inou pfievaÏovat. 4. Antihypertenziva a oddálení výskytu manifestního diabetes mellitus 2. typu Existují data, která prokazují, Ïe vhodn˘m v˘bûrem antihypertenzní terapie lze rozvoj inzulinové rezistence do manifestního diabetes mellitus oddálit. Korelují v podstatû s v˘‰e uveden˘m schématem, tj. setkáme se s nimi u látek z tûchto skupin: 1. inhibitory ACE – studie CAPP (captopril), Captopril Prevention Project – skupina hypertonikÛ léãená captoprilem vs skupiny léãené konvenãnû (β-blokátorem, diuretiky) mûla incidenci novû zji‰tûného diabetu niωí o 22 % [30]; – studie HOPE (ramipril) The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study – skupina pacientÛ s vysok˘m KV rizikem léãená ramiprilem 10 mg vs skupina na

150

Metabolický syndrom a hypertenze

placebu mûla incidenci novû zji‰tûného diabetes mellitus niωí aÏ o 34 % [32]; – studie INVEST (trandolapril) International Verapamil SR-Trandolapril Study – skupina pacientÛ s prokázanou ischemickou chorobou srdeãní a hypertenzí léãená trandolaprilem v kombinaci s verapamilem vs skupina léãená konvenãnû (β-blokátorem, diuretiky) mûla incidenci novû zji‰tûného diabetes mellitus niωí o asi 15 % [31]; – studie ASCOT (perindopril) Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial and the Heart Protection Study – skupina hypertonikÛ s dal‰ími minimálnû tfiemi rizikov˘mi kardiovaskulárními faktory léãená amlodipinem v kombinaci s perindoprilem vs skupina léãená konvenãnû (atenolol a diuretikum) mûla incidenci novû zji‰tûného diabetes mellitus niωí o 30 % tj. ≥ 5 % v nejbliωích 10 letech [37]; 2. blokátory AT1 – studie LIFE (losartan) Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study – skupina pacientÛ s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeãní léãená losartanem vs skupina léãená konvenãnû (atenololem) mûla incidenci novû zji‰tûného diabetes mellitus niωí o 25 % [33];

– studie VALUE (valsartan) Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation – skupina hypertonikÛ s vysok˘m kardiovaskulárním rizikem léãená valsartanem vs skupina léãená amlodipinem mûla incidenci novû zji‰tûného diabetes mellitus niωí o 22 % [38]; 3. blokátory kalciových kanálů zejména verapamilového typu – studie INVEST (verapamil) International Verapamil SR-Trandolapril Study – skupina pacientÛ s prokázanou ischemickou chorobou srdeãní a hypertenzí léãená trandolaprilem v kombinaci s verapamilem vs skupina léãená konvenãnû (β-blokátorem, diuretiky) mûla incidenci novû zji‰tûného diabetes mellitus niωí asi o 15 % [31]; – studie ASCOT (amlodipin) Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial and the Heart Protection Study – skupina hypertonikÛ s dal‰ími minimálnû tfiemi rizikov˘mi kardiovaskulárními faktory léãená amlodipinem v kombinaci s perindoprilem vs skupina léãená konvenãnû (atenolol a diuretikum) mûla incidenci novû zji‰tûného diabetes mellitus niωí o 30 % [37]. Čeká se na výsledky dalších nejméně čtyř velkých klinických studií zkoumajících mj. vliv na metabolickou kontrolu. Jedná se o studie: – TRANSCEND (telmisartan) Telmisartan Randomized Assessment Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease; – ONTARGET (telmisartan, ramipril) Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial; – DREAM (ramipril) Diabetes Reduction Assessment of ramipril and rosiglitazone Mediacation; – NAVIGATOR (valsartan) Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research.

Shrnutí zásad ve farmakoterapii Celkov˘ pfiehled o vlivu jednotliv˘ch nejpouÏívanûj‰ích skupin antihypertenziv na metabolickou kontrolu a na ovlivnûní inzulinové rezistence vs nûkterá eventuální rizika shrnuje tab. 1. Jako vhodné skupiny pro první volbu pfii léãbû hypertenze u metabolického syndromu doporuãujeme léãiva ovlivÀující RAS (blokátory AT1, inhibitory ACE) a dále léãiva metabolicky neutrální (blokátory kalciov˘ch kanálÛ a I1-imidazolinové agonisty). Vzhledem k obtíÏnosti dosaÏení cílov˘ch hodnot krevního tlaku je tfieba maximálnû vyuÏívat kombinaãní terapii, kde základem mají b˘t zmínûné blokátory AT1 nebo inhibitory ACE. VÏdy je v‰ak vhodné zváÏit zahájení léãby β-blokátory zvlá‰tû u mlad‰ích pacientÛ bez v˘razné metabolické zátûÏe nebo u pacientÛ s jiÏ manifestním kardiovaskulárním onemocnûním.

16 • 2 • 2006

Literatura role of insulin resistance and the symathoadrenal system. A Engl J Med 1996; 334: 374–381.

âeské spoleãnosti pro hypertenzi. Vnitfi Lék 2004; 50: 709–722.

[2] Pelikánová T. Metabolick˘ syndrom. Vnitfi Lék 2003; 49: 900–906.

[16] Julius S. Current trends in the treatment of hypertension. Amer J Hypertens 1997; 10: 300–305.

[3] Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J 1988; 116: 1713–1724.

[17] Landsberg L. Diet, obesity, and hypertension: An hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system and adaptive thermogenesis. Q J Med 1986; 61: 1081–1090.

[29] Prevence kardiovaskulárních onemocnûní v dospûlém vûku – Spoleãné doporuãení ãesk˘ch odborn˘ch spoleãností. Vnitfi Lék 2005; 51: 3–15.

[4] Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J Clin Invest 1985; 75: 809–817. [5] âe‰ka R. Metabolick˘ syndrom, HDL cholesterol, diabetická dyslipidémie a kardiovaskulární riziko. Souã Klin Pr 2002; 1: 5–14. [6] Osler JR, Meterson BJ, Epstein M. Diabetes mellitus and hypertension. Cardiovasc Risk Factors 1990; 1: 25–46. [7] Morrish NJ, Stevens LK, Head J, et al. A prospective study on mortality among middle-aged diabetic patients II (the London Cohort of the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetics): Associated risk factors. Diabetologia 1990; 33: 542–548. [8] Wilson PW, D’Agostino RB, Sullivan L et al. Overweight and obesity as deterninants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med 2002; 162: 1867–1872. [9] Wilson PW, Kannel WB, Silbershatz H, et al. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 1999; 159: 1104–1109. [10] Hamman RF. Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1992; 8: 287–388. [11] Neve B, Fruchart JC, Staels B. Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in atherosclerosis. Biochem Pharmacol 2000; 60: 1245–1250. [12] Souãek M, Kára T, et al. Klinická patofyziologie hypertenze: genetické pozadí a dal‰í obecné mechanismy vzniku hypertenze a diabetes mellitus. Praha, Grada Publishing, 2002. [13] Souãek M, Kára T, et al. Klinická patofyziologie hypertenze: v˘znam ANS v ãasn˘ch stádiích hypertenze. Praha, Grada Publishing, 2002. [14] Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595–1607. [15] Reaven GM, Lithell L, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities – the

[18] Karin AM, Jandeleit-Dahm, Christos T, et al. Why blockade of the renin-angiotensin system reduces the incidence of new-oncet diabetes. J Hypert 2005; 23: 463–473. [19] Bertrand ME. Provision of cardiovascular protection by ACE inhibitors: a review of recent trials. Cur Med Res 2004; 20: 1559–1569. [20] Jacob S, Henriksen EJ, Fogt DL, et al. Effects of trandolapril and verapamil on glucose transport in insulin resistant skeletal muscle. Metabolism 1996; 45: 535–541. [21] Fruchart JC, Duriez P, Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activators regulate genes governing lipoprotein metabolism, vascular inflammation, and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1999; 10: 245–257. [22] Berger J, Leibowitz MD, Doebber TW, et al. Novel peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) and PPAR-δ ligands produce distinct biological effects. J Biol Chem 1999; 274: 6718–6725. [23] Chinetti G, Lestabel S, Bocher V, et al. PPARalfa and PPAR-γ activators induce cholesterol removal from human macrophage foam cells through stimulation of the ABC-A1 pathway. Nat Med 2001; 7: 53–58. [24] Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998; 98: 1088–2093. [25] Martin G, Duez H, Blanquart C, et al. Statin-induced inhibition of the Rho-signaling pathway activates PPAR-α and induces HDL apoA-I. J Clin Invest 2001; 107: 1423–1432. [26] Spiegelman BM. PPAR-γ: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. Diabetes 1998; 47: 507–514. [27] Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE Project. Eur Heart J 2003; 11: 987–1003. [28] Cífková R, Hork˘ K, Widimsk˘ J st, et al. Doporuãení diagnostick˘ch a léãebn˘ch postupÛ u arteriální hypertenze – verze 2004. Doporuãení

[30] Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: Captopril Prevention Project (CAPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611–616. [31] Pepine CJ, Handberg EM, Cooper DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. INVEST Study. JAMA 2003; 290: 2805–2816.

Farmakoterapie

[1] Kereiakes DJ, Willerson JT. Metabolic syndrome epidemic. Circulation 2003; 108: 1552–1553.

[32] The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor Ramipril on cardiovascular events in high risk patients. New Engl J Med 2000; 324: 145–153. [33] Linholm LH, Ibsen H, Dahlhof B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004–1010. [34] De Luca A, Izzo R, Fontana D, et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double blind paralel study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 18: 1515–1522. [35] Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597–603. [36] Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factor for type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med 2000; 342: 905–912. [37] Nadar S, Lim HS, Beevers DG, et al. Lipid lowering in hypertension and heart protection: observation from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) and the Heart Protection Study. J Hum Hypertens 2002; 16: 815–817. [38] Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA, et al, for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovaskcular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2002-2031.

Metabolický syndrom a hypertenze

151