14 • 4 • 2004
Farmakoterapie Farmakoterapie
Souãasné farmakoterapeutické moÏnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence Prof. MUDr. Hana Rosolová, CSc. Centrum preventivní kardiologie, 2. interní klinika UK LF a FN PlzeÀ, PlzeÀ
Souhrn Rosolová H. Souãasné farmakoterapeutické moÏnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence. Remedia 2004;14:307–313. Metabolick˘ syndrom inzulinové rezistence (MSIR) je diagnostikován pfii pfiítomnosti tfií z pûti rizikov˘ch faktorÛ – inzulinorezistentní dyslipidémie, zv˘‰eného krevního tlaku, zv˘‰ené glykémie a zv˘‰eného obvodu pasu. Mezi léãebné postupy patfií nefarmakologické pfiístupy (nekoufiení, pohybové aktivity, dieta) a farmakoterapie. Z antidiabetik se pouÏívají thiazolidindiony, z antihypertenzních léãiv to jsou diuretika, léãiva sniÏující aktivitu sympatiku, inhibitory RAS, blokátory kalciov˘ch kanálÛ non-dihydropyridinového typu, hypolipidemika a antiobezitika. Klíãová slova: metabolick˘ syndrom – inzulinová rezistence – nefarmakologické postupy – farmakoterapie.
Summary Rosolová H. Current pharmacotherapy for the insulin resistance metabolic syndrome. Remedia 2004;14:307–313. The insulin resistance metabolic syndrome (IRMS) is diagnosed in the presence of three out of the following risk factors: insulin-resistant dyslipidemia, hypertension, hyperglycemia and increased waist circumference. The treatment is based on nonpharmacological interventions (nonsmoking, physical activities, adequate diet) and pharmacotherapy with thiazolidinedione antidiabetics, antihypertensives such as diuretics, sympathetic inhibitors, RAS inhibitors and non-dihydropyridine calcium channel blockers, hypolipidemics and antiobesity agents. Key words: metabolic syndrome – insulin resistance – nonpharmacological interventions – pharmacotherapy.
Patofyziologie, diagnostika a prevalence metabolického syndromu inzulinové rezistence v ãeské populaci Metabolick˘ syndrom inzulinové rezistence (MSIR) je v souãasné dobû stfiedem zájmu fiady medicínsk˘ch oborÛ, jako je endokrinologie, diabetologie, obezitologie, preventivní kardiologie aj. Îádná diagnóza nemûla dosud tolik synonym jako právû MSIR; napfi. hyperplastick˘ syndrom, civilizaãní syndrom, hypertonicko-metabolick˘ syndrom, „deadly quarted", metabolick˘ syndrom X, ReavenÛv syndrom aj. V‰echny tyto popisované syndromy více ãi ménû vystihovaly charakteristiku a rizikovost tohoto stavu. V minulosti se objevovaly také pochybnosti o existenci a v˘znamu MSIR. Dnes je známo, Ïe metabolick˘ syndrom se vyvíjí v ãase u jedincÛ s genetickou polygenní predispozicí pro inzulinovou rezistenci a pfii nevhodném Ïivotním stylu, tj. pfii nadmûrném energetickém pfiíjmu a nedostateãné pohybové aktivitû (obr. 1). Ménû je známo, Ïe koufiení zhor‰uje inzulinovou
V˘voj inzulinové rezistence v ãase
Obr. 1 Vývoj IR vzniká v čase interakcí genetické náchylnosti a zevních faktorů, především věku a BMI. Postupně se rozvíjí cluster rizikových faktorů typických pro Reavenův syndrom/MSIR (zvýšení krevního tlaku, zvýšení triglyceridů a snížení HDL cholesterolu v plazmě). Tento syndrom vede postupně k porušené glukózové toleranci a může přejít až do diabetu 2. typu.
Současné farmakoterapeutické možnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence
307
14 • 4 • 2004
Farmakoterapie
Modifikované Reavenovo schéma metabolického syndromu inzulinové rezistence
Obr. 2 Na rozvoji typických rizikových faktorů se podílejí kompenzatorní hyperinzulinémie, zvýšená aktivita sympatického nervového systému a snížená aktivita dřeně nadledvin.
rezistenci, a tak pfiispívá k ãastûj‰ímu rozvoji diabetes mellitus 2. typu (DM 2), neÏ je tomu u nekufiákÛ [1]. S vûkem pfiib˘vá akumulace tukové tkánû v bfii‰ní dutinû u muÏÛ a v menopauze i u Ïen, sniÏuje se poãet receptorÛ pro inzulin, a tak se zhor‰uje inzulinová rezistence; pfii vyãerpání schopnosti pankreatu produkovat inzulin vzniká DM 2 [2]. Inzulinová rezistence je definována jako sníÏená citlivost tkání (pfiedev‰ím jater, svalÛ a tukové tkánû) vyuÏívat inzulin k vychytávání a zpracovávání glukózy. Vzniká kompenzatorní hyperinzulinémie, která udrÏuje zpoãátku u osob s IR homeostázu glukózového metabolismu, ale je v asociaci se vznikem typick˘ch rizikov˘ch faktorÛ (RF): zv˘‰ené hladiny triglyceridÛ (TG), nízké hladiny HDL cholesterolu a vy‰‰ího krevního tlaku (TK). Tento cluster rizikov˘ch faktorÛ byl v roce 1988 oznaãen G. M. Reavenem jako metabolick˘ syndrom X neboli metabolick˘ syndrom inzulinové rezistence [3]. V dal‰ím období se cluster rizikov˘ch faktorÛ roz‰ifioval o dal‰í rizikové faktory, jako napfi. vy‰‰í hladinu kyseliny moãové, vy‰‰í hladinu inhibitoru 1 pro aktivátor plazminogenu (PAI-1), abdominální obezitu, albuminurii, zv˘‰enou hladinu CRP, poru‰enou glukózovou toleranci, sníÏenou hladinu plazmatického magnezia aj. [4,5]. Za spojovací ãlánek mezi inzulinovou rezistencí (IR) a vznikem clusteru typick˘ch rizikov˘ch faktorÛ se povaÏuje sympato-adrenální systém, tj. sympatick˘ nervov˘ systém a dfieÀ nadledvin, které tvofií anatomicky i funkãnû spjaté systémy. Jejich vzájemn˘ vztah u MSIR je v disociaci: zv˘‰ená aktivita sympatiku a sníÏená aktivita dfienû nadledvin (obr. 2). SníÏen˘ metabolismus glukózy bûhem laãnûní vede ke sníÏení aktivity centrálního sympatiku uloÏeného ve
308
ventrálním hypotalamu a ãásteãnû v prodlouÏené mí‰e. SníÏená hladina glykémie v‰ak stimuluje aktivitu dfienû nadledvin, která vede kromû jiného ke stimulaci lipol˘zy v tukov˘ch buÀkách. Po jídle se aktivace obou systémÛ obrací. U osob s IR je aktivace obou systémÛ v dobû laãnûní podobná situaci u zdrav˘ch osob po jídle, tj. aktivita centrálního sympatiku zÛstává trvale zv˘‰ena [6]. Diagnostika MSIR, jak vypl˘vá z v˘‰e uvedeného popisu, je obtíÏná. Inzulinová rezistence, která je základním patofyziologick˘m pozadím, se stanovuje pomocí sloÏit˘ch clampov˘ch metodik, jichÏ nelze pouÏívat v ‰iroké klinické praxi. Diagnostika MSIR je proto zaloÏena na nejãastûji se vyskytujících rizikov˘ch faktorech u MSIR. Definice WHO z roku 1998 platila pfiedev‰ím pro osoby s poru‰enou glukózovou tolerancí [7]. Diagnostika MSIR podle tfietího amerického programu National Cholesterol Education Program (NCEP III) z roku 2001 se fiídí v˘skytem alespoÀ tfií rizikov˘ch faktorÛ z pûti, kde je zahrnuta inzulinorezistentní dyslipidémie, zv˘‰en˘ krevní tlak, zv˘‰ená glykémie a zv˘‰en˘ obvod pasu (tab. 1) [8]. Reavenova skupina na Stanfordské univerzitû sledovala, jaká je asociace a predikce tûchto kritérií s kvantitativnû zmûfienou inzulinovou rezistencí. Inzulinová rezistence byla definována jako tfietí tercil plazmatické glykémie v závûru inzulinového supresního testu, kter˘ je pouÏíván ke kvantitativnímu stanovení inzulinové rezistence a kter˘ vysoce koreluje s clampov˘mi metodami [9]. Korelace NCEP III kritérií pro metabolick˘ syndrom se zmûfienou inzulinovou rezistencí byla vysoce statisticky v˘znamná, ale senzitivita diagnostiky je podle tûchto kritérií relativnû nízká – pouze 46 %. Nadváha,
Současné farmakoterapeutické možnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence
vy‰‰í hladina TG v plazmû a niωí HDL cholesterol nejlépe pfiedpovídaly MSIR v kalifornské populaci [10]. Kritéria NCEP III jsou tedy pouÏitelná v klinické praxi k diagnóze rozvinutého metabolického syndromu, av‰ak v˘skyt inzulinové rezistence, která mÛÏe vést k rozvoji metabolického syndromu, je v podstatû dvojnásobnû vy‰‰í. Pfii pouÏití kritérií NCEP III v populaãní studii osob ve vûku 25–64 let z 9 okresÛ vy‰etfien˘ch v letech 2000–2001 je prevalence MSIR u muÏÛ 32 % a u Ïen 24 % (R. Cífková, ústní sdûlení 2003). Podle Reavenovy anal˘zy by to znamenalo, Ïe inzulinovou rezistenci má ve skuteãnosti 50 % populace, ale polovina z nich ji nemá manifestní. Vzhledem k tomu, Ïe prevalence MSIR stoupá s vûkem, byl by v˘skyt ve star‰ích vûkov˘ch skupinách je‰tû vy‰‰í. ProtoÏe tyto osoby mají vysoké riziko pro vznik aterosklerózy a kardiovaskulárních komplikací a pro vznik DM 2, je tfieba po osobách s MSIR aktivnû pátrat a zahájit ovlivnûní vysokého rizika.
V˘zkum metabolického syndromu inzulinové rezistence v Plzni Inzulinovou rezistencí se internisté v Plzni zab˘vají jiÏ od 70. let, kdy byla zavedena metodika urãování plazmatického imunoreaktivního inzulinu (IRI) V. Karlíãkem a O. Topolãanem na tehdy je‰tû jediné interní klinice v Plzni. V 70. a 80. letech byl potvrzen vztah mezi v˘skytem ICHS a hyperinzulinémií po zátûÏi glukózou, tj. hyperinzulinémií zji‰tûnou bûhem orálního glukózového toleranãního testu (oGTT). V roce 1988 byla publikována práce o vztahu krevního tlaku a spotfieby alkoholu, ve které byl mimo jiné zji‰tûn negativní vztah mezi IR (IRI v 1. i 2. hodinû oGTT) a konzumací alkoholu u muÏÛ stfiedního vûku náhodnû vybran˘ch z prÛmyslové populace. Pozdûji se objevilo nûkolik prací, které také nalezly negativní asociaci mezi mírnou spotfiebou alkoholu a inzulinovou rezistencí [11–13]. V na‰í epidemiologické studii PILS I (Pilsen Longitudinal Study I) u plzeÀsk˘ch muÏÛ stfiedního vûku byla hladina IRI ve druhé hodinû oGTT nezávislou promûnnou pfiispívající k varianci krevního tlaku v mnohoãetné lineární regresi. [14] V˘zkumn˘ zájem o inzulinovou rezistenci pfietrvával v Plzni i po rozdûlení interní kliniky na 1. interní kliniku, která sídlí ve Fakultní nemocnici v Plzni na Lochotínû, a na 2. interní kliniku, která zÛstala ve Fakultní nemocnici v Plzni na Borech. Diabetologické centrum 1. interní kliniky provádí mûfiení inzulinové rezistence pomocí clampÛ a fie‰í tuto problematiku pfiedev‰ím ve vztahu k akutním Ïivot ohroÏujícím stavÛm. Centrum preventivní kardiologie na 2. interní klinice se zamûfiuje na v˘zkum prevence a léãby MSIR jako vysokého
14 • 4 • 2004
Tab. 1 DEFINICE METABOLICKÉHO SYNDROMU INZULINOVÉ REZISTENCE (MSIR) PODLE NCEP III abdominální obezita
muÏi >102 cm Ïeny >88 cm
triglyceridy
≥2 mmol/l
HDL cholesterol
muÏi <1 mmol/l Ïeny <1,3 mmol/l
krevní tlak
≥130/ 85 mm Hg
glykémie nalaãno
>6 mmol/l
Pfii pfiítomnosti 3 a více z uveden˘ch pûti rizikov˘ch faktorÛ se jedná o MSIR.
‰enou glukózovou tolerancí nebo i bez poru‰ené glukózové tolerance. Zhor‰ená firinol˘za je zfiejmû hlavním mechanismem, kter˘ vede k destabilizaci sklerotického plátu a tvorbû trombu. Ovlivnûní fibrinol˘zy je proto dÛleÏit˘ pfiístup v prevenci kardiovaskulárních pfiíhod u jedincÛ s IR [17].
Nízká hladina magnezia – nov˘ rizikov˘ faktor metabolického syndromu? Magnezium (Mg) je intracelulární kation, kter˘ je souãástí více neÏ 300 dÛleÏit˘ch enzymÛ úãastnících se v fiadû metabolick˘ch procesÛ. V pokusu na zvífieti vede nedostatek Mg v potravû k rozvoji aterosklerózy. Epidemiologické studie celkem jednoznaãnû prokazují vy‰‰í kardiovaskulární mortalitu a vy‰‰í v˘skyt náhlé smrti v oblastech s mûkkou pitnou vodou a vysvûtlují to nízk˘m obsahem Mg. Vazodilataãní vlastnosti Mg jsou dlouho známy; Mg je totiÏ fyziologick˘m antagonistou vápníku. Deficience Mg se proto mÛÏe podílet na vzniku hypertenze. Pfii deficienci Mg v organismu dochází k poru‰e elektrické stability myokardu (ãastûj‰í je sklon k arytmiím) a u citliv˘ch jedincÛ se podílí tato deficience na vzniku koronárních spasmÛ – tj. koronárního syndromu X. V na‰ich pfiedchozích studiích jsme prokázali v˘znamnou závislost hladin Mg na Ïivotním stylu – jedinci s vysokou spotfiebou alkoholu a s chronickou psychickou tenzí mûli v˘znamnû niωí hladiny plazmatického Mg. Hladina Mg korelovala v˘znamnû nepfiímo s vûkem a se systolick˘m krevním tlakem. Nov˘m poznatkem v rámci v˘zkumu IR bylo zji‰tûní, Ïe nemocní s hypertenzí, stabilní anginou pectoris a ICHDK bez diabetu se zji‰tûnou nízkou hladinou plazmatického Mg (Mg <0,80 mmol/l) mûli v˘znamnû vy‰‰í IR zji‰tûnou pomocí IST oproti osobám s vy‰‰í hladinou Mg (Mg >0,83 mmol/l). Nízká koncentrace plazmatického Mg byla v asociaci s hyperinzulinémií a glukózovou intolerancí u tûchto nemocn˘ch (obr. 3a, b) [18]. Vztah mezi koncentrací plazmatického Mg a IR zji‰tûnou pomocí IST byl nale-
Farmakoterapie
rizika pro diabetes 2. typu a pfiedãasnou aterosklerózu a její komplikace. V 90. letech jsem ke stanovení IR zavedla na 2. interní klinice Fakultní nemocnice v Plzni u nás dosud nepouÏívanou metodu na kvantitativní zji‰tûní IR – inzulin supresní test (IST), kter˘ je pouÏíván na pracovi‰ti prof. Reavena a je povaÏován za jednodu‰‰í neÏ clampové techniky a pro nemocného ménû zatûÏující vy‰etfiení (ménû odbûrÛ krve a men‰í riziko vzniku hypoglykémie). Validita IST oproti euglykemickému clampu (kter˘ je povaÏován za zlat˘ standard pro vy‰etfiení inzulinové senzitivity v Evropû) byla stanovena jiÏ v roce 1981 Greenfieldem a Reavenem a korelace mezi senzitivitou inzulinu (M) zji‰tûnou clampem a IR (steady state of plasma glucose v závûru testu – SSPG) zji‰tûnou IST dosáhla hodnoty -0,93, coÏ bylo vysoce statisticky v˘znamné (p <0,001). Pfii pouÏití tohoto IST ke kvantitativnímu urãení IR jsme zjistili, Ïe hyperinzulinémie nalaãno >20 mU/l pro osoby bez poruchy glukózové tolerance není dostateãnû senzitivní marker pro IR. Podle tohoto markeru lze zachytit pouze necel˘ch 20 % osob s IR. Tento fakt mÛÏe vysvûtlit nûkteré diskrepance mezi negativním vztahem laãného IRI a v˘skytem ischemické choroby srdeãní nebo rizikov˘ch faktorÛ pro aterosklerózu. Tato skuteãnost také nepfiímo potvrzuje Reavenovu hypotézu, Ïe osoby s IR nemusí b˘t zpoãátku hyperinzulární. Kompenzatorní hyperinzulinémie se vyvíjí postupnû v ãase a má za následek rozvoj clusteru rizikov˘ch faktorÛ. V dal‰ím v˘voji se pak rozvíjí poru‰ená tolerance glukózy, eventuálnû aÏ DM 2. Pomocí mnohoãetné logistické regrese byly vybrány pro predikci IR souãet hladin imunoreaktivního inzulinu nalaãno, v 1. a ve 2. hodinû oGTT vût‰í neÏ 150 mU/l, HDL cholesterol niωí neÏ 1 mmol/l a TG ≥1,7 mmol/l. Pfiesnost predikce tûchto markerÛ pro odhalení IR u vzorku zdrav˘ch osob ãinila témûfi 70 % [15]. Pomocí IST jsme také zjistili na populaãním vzorku, Ïe osoby ve ãtvrtém kvartilu IR mají v˘znamnû vy‰‰í TG, niωí HDL cholesterol a vy‰‰í TK (statisticky v˘znamnû pfii hodnocení 24 hod. ambulantního mûfiení TK); tyto osoby mají také v˘znamnû vy‰‰í tepovou frekvenci jako projev vy‰‰í aktivity SNS. Sledovali jsme v˘skyt koagulaãních a fibrinolytick˘ch parametrÛ v závislosti na IR. Nalezli jsme v˘znamnû zv˘‰ené hladiny PAI-1 u osob v nejvy‰‰ím kvartilu IR. Tito jedinci nemûli v˘znamnû vy‰‰í fibrinogen ani faktor VII [16]. V rÛzn˘ch studiích jsou diskrepance v nálezech koagulaãních faktorÛ u osob s IR. Nález zv˘‰en˘ch koncentrací PAI-1 je nejvíce konzistentní nález u osob s IR s poru-
zen i v souboru relativnû zdrav˘ch osob (n = 98). MuÏi a Ïeny v nejniωím tercilu plazmatického Mg mûli vy‰‰í IR a vy‰‰í plazmatick˘ inzulin nalaãno. Byla zji‰tûna negativní korelace mezi plazmatick˘m Mg a IR (r = -0,27, p <0,001). Nabízí se vysvûtlení, Ïe sníÏená hladina Mg pfiispívá k IR, jak bylo prokázáno v experimentálních studiích. SníÏená hladina plazmatického magnezia souvisí zfiejmû s niωím pfiíjmem Mg potravou [19]. Tyto v˘sledky jsou zcela nové a pfiispûly k charakteristice a patofyziologii metabolického syndromu IR.
Nefarmakologick˘ pfiístup k ovlivnûní metabolického syndromu U osob s metabolick˘m syndromem by se mûla zahájit v prvé fiadû dÛsledná intenzivní nefarmakologická léãba podle souãasn˘ch doporuãení pro prevenci aterosklerózy a jejích komplikací. Úprava Ïivotních návykÛ zahrnuje nekoufiení, nízkoenergetickou dietu a pravidelnou pohybovou aktivitu – to je základní pfiístup k ovlivnûní kardiovaskulárního rizika i rizika vzniku DM 2 u MSIR. Nekoufiení je samozfiejmou souãástí zdravého Ïivotního stylu. Návykovou látkou je nikotin, kter˘ má za následek vyplavování katecholaminÛ, které se mohou nepfiíznivû uplatnit v patogenezi hypertenze, a to pfiedev‰ím pfii pfiítomnosti IR. Bylo jasnû prokázáno, Ïe koufiení zhor‰uje citlivost tkání k vlastnímu inzulinu, a pfiispívá tak k rozvoji glukózové intolerance a inzulino-rezistentní dyslipidémie [1]. Je to jeden z dÛleÏit˘ch mechanismÛ, kter˘m lze vysvûtlit vliv koufiení na rozvoj aterosklerózy a kardiovaskulárních komplikací. Koufiení zpÛsobuje endoteliální dysfunkci jednak sv˘m pfiím˘m toxick˘m pÛsobením, jednak zvy‰ováním kyslíkov˘ch radikálÛ. V neposlední fiadû nepfiíznivû ovlivÀuje koagulaci, neboÈ zvy‰uje fibrinogen, agregaci destiãek, leukocytózu i viskozitu krve, a tím zvy‰uje riziko trombózy a úmrtnosti na ischemické komplikace. Dostateãná pravidelná, i kdyÏ individuálnû dávkovaná, pohybová aktivita pfiispívá k dobré kontrole arteriální hyper-
Současné farmakoterapeutické možnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence
309
14 • 4 • 2004
Farmakoterapie
Hladiny glukózy v plazmû pfied a po perorální zátûÏi 75 g glukózy
Obr. 3a Po zátěži glukózou došlo u osob s nízkou hladinou Mg v plazmě k většímu vzestupu glykémie než u osob s vyšší hladinou Mg (p <0,001).
Hladiny inzulinu v plazmû pfied a po perorální zátûÏi 75 g glukózy
Obr. 3b Po zátěži glukózou došlo u osob s nízkou hladinou Mg v plazmě k většímu vzestupu inzulinu než u osob s vyšší hladinou Mg (p <0,002).
tenze i metabolick˘ch faktorÛ. Zvlá‰tû u IR je základním nefarmakologick˘m úãinn˘m mechanismem, jak zv˘‰it poãet receptorÛ pro inzulin ve tkáních a orgánech a jak zlep‰it jejich senzitivitu k inzulinu. Zv˘‰en˘ energetick˘ v˘dej a sníÏen˘ energetick˘ pfiíjem je základní rovnicí pro redukci hmotnosti, která pfiedstavuje nejdÛleÏitûj‰í a nejúãinnûj‰í prostfiedek ke sníÏení rizika komplikací arteriální hypertenze u osob s metabolick˘m syndromem IR, eventuálnû DM. Zatím stále doporuãovanou racionální dietou je dieta s energetick˘m trojpomûrem: polysacharidy 60 %, bílkoviny 15 %, tuky 25 %; pfievaÏovat by mûly tuky rostlinné, obsahující více nenasycen˘ch
310
mastn˘ch kyselin. Nûkolik studií v‰ak prokázalo pozitivní vztah mezi pfiíjmem polysacharidÛ a zhor‰ením IR. Podle tûchto autorÛ je racionální dieta tvofiena stejn˘m energetick˘m pomûrem polysacharidÛ a tukÛ, ale hlavní podmínkou je celkov˘ nízk˘ energetick˘ pfiíjem. Nízk˘ energetick˘ pfiíjem a vy‰‰í pohybová aktivita mohou vést k redukci hmotnosti, coÏ je spojeno mimo jiné i s poklesem sympatické nervové aktivity, s redukcí krevního tlaku a se zlep‰ením IR.
Farmakologick˘ pfiístup k ovlivnûní metabolického syndromu Zatím neexistuje specifick˘ lék na MSIR, kter˘ by ovlivnil inzulinovou rezi-
Současné farmakoterapeutické možnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence
stenci a zv˘‰enou sympatickou nervovou aktivitu, a tím zastavil anebo zbrzdil v˘voj DM 2 a sníÏil vysoké kardiovaskulární riziko i riziko mikrovaskulárních komplikací. I kdyÏ se zdá, Ïe thiazolidindiony, které dokáÏí zlep‰it senzitivitu tkání a orgánÛ k inzulinu i funkci B bunûk pankreatu, by mohly takovou perspektivní skupinou léãiv b˘t. Nûkteré experimentální i klinické studie ukázaly, Ïe thiazolidindiony upraví nejen hyperglykémii, ale i poruchu lipidového metabolismu, sníÏí krevní tlak, pÛsobí protizánûtlivû, a dokonce zamezí vzniku DM 2 [20]. Zatím v‰ak neexistují prospektivní dlouhodobé mortalitní studie, které by prokázaly prospû‰nost této léãby v redukci vzniku DM a kardiovaskulárních komplikací. Thiazolidindiony (rosiglitazon – Avandia, pioglitazon – Actos) jsou fiazeny mezi perorální antidiabetika, která lze zatím indikovat v monoterapii anebo do kombinované léãby s biguanidy nebo deriváty sulfonylurey pouze u nemocn˘ch s DM. Nejvíce dÛkazÛ o prospû‰nosti farmakologické léãby v prevenci DM a kardiovaskulárních nemocí u vysoce rizikov˘ch nemocn˘ch, kam patfií kromû diabetikÛ aj. i osoby s MSIR, existuje u nûkter˘ch antihypertenzních léãiv. Ze studie HOT (Hypertension Optimal Treatment) je známo, Ïe nemocní s diabetem profitují z vût‰ího sníÏení krevního tlaku (diastolick˘ tlak pod 80 mm Hg) neÏ nemocní bez diabetu [21]. U souãasného v˘skytu proteinurie je snaha sniÏovat tlak je‰tû více pro prevenci rozvoje renálního selhávání. Tento cílov˘ krevní tlak u diabetikÛ bychom mûli pfienést i na osoby v prediabetick˘ch stadiích, jimiÏ jsou právû osoby s MSIR. Studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) je jediná velká studie provádûná pouze u osob s DM 2. typu, která zahrnovala více neÏ 5 000 nemocn˘ch s anamnézou diabetu do 3 let. Studie sledovala vlivy rÛzné léãby hyperglykémie a hypertenze na mnoho cílÛ. Hlavní poselství této studie bylo, Ïe intenzivnûj‰í léãba krevního tlaku pfiinesla nemocn˘m s DM 2 vût‰í uÏitek neÏ intenzivnûj‰í léãba glykémie, pfiesto je kontrola glykémie i u DM 2 dÛleÏitá v prevenci pfiedev‰ím mikrovaskulárních komplikací. Ve skupinû s intenzivnûj‰í léãbou hypertenze do‰lo k poklesu krevního tlaku v prÛmûru o 10/5 mm Hg, coÏ se v˘znamnû projevilo ve sníÏení v˘skytu mikrovaskulárních komplikací (poprvé byl zji‰tûn vliv léãby hypertenze u DM 2. typu na zmûny oãního pozadí – na makulopatii). SníÏení v˘skytu CMP bylo podobné jako v obecné populaci. V‰echny sledované cíle a úmrtnost související s DM byly lépe ovlivnûny v intenzivnûji léãené skupinû nemocn˘ch s DM a hypertenzí neÏ ve skupinû s intenzivnûj‰í léãbou glykémie [22].
14 • 4 • 2004
Vznik diabetu ve studii LIFE
Farmakoterapie
Z na‰í plzeÀské studie jsme zjistili, Ïe hypertenze se vyskytuje asi u 60–70 % osob s MSIR a je vût‰inou mírná; hypertenzní osoby mají více neÏ dvakrát vy‰‰í riziko, Ïe jsou inzulinorezistentní (OR = 2,56; 1,99–6,58) [23]. Léãba hypertenze u osob s MSIR je proto zásadní. Jak˘ je názor na jednotlivé skupiny antihypertenziv v souvislosti s MSIR, eventuálnû DM? Thiazidová diuretika byla nejvíce diskutována, neboÈ ve vysok˘ch dávkách, které se uÏívaly dfiíve, vyvolávala hypokalémii, zhor‰ovala lipidov˘ profil, inzulinovou rezistenci, glukózovou toleranci a vedla k vût‰ímu v˘skytu diabetu [24]. Dnes se pouÏívají 10krát men‰í dávky diuretik, které nemají prokazatelné neÏádoucí úãinky na metabolismus. Pfiízniv˘ úãinek diuretik spoãívá ve zv˘‰eném vyluãování sodíku a sníÏení celkovû zv˘‰eného objemu tekutin v organismu u osob s MSIR a u diabetikÛ. Je moÏné pouÏívat i diuretika typu indapamidu, která nemají neÏádoucí úãinky na glukózov˘ metabolismus. Pfiedev‰ím kombinace diuretik s inhibitory ACE je velmi úãinná a prospû‰ná léãba, která je vhodná u tûchto nemocn˘ch. Léãiva sniÏující aktivitu sympatiku, tj. periferní α- a β-blokátory (pfiedev‰ím kardioselektivní a lipofilní) a centrální sympatomimetika (agonisté imidazolinov˘ch receptorÛ pÛsobící v CNS i na periferii) sniÏují aktivitu periferního i centrálního sympatického nervového systému a u nûkter˘ch z nich (α-blokátory, centrální sympatomimetika) byl prokázán i kladn˘ vliv na inzulinovou rezistenci [25]. Studie Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) prokázala, Ïe po 6 letech léãby hypertenze β-blokátory se v˘znamnû zv˘‰il v˘skyt diabetu u hypertonikÛ na rozdíl od léãby thiazidov˘mi diuretiky, inhibitory ACE a kalciov˘mi blokátory [26]. Pfiesto kardioselektivní β-blokátory mají men‰í neÏádoucí metabolické úãinky a jsou zfiejmû pfieváÏeny kardioprotektivním potenciálem, zvlá‰tû u osob s ischemickou chorobou srdeãní. Nejvût‰í úspûch v prevenci vzniku diabetu u vysoce rizikov˘ch osob (vût‰inou u hypertonikÛ s dal‰ími rizikov˘mi faktory a u osob s MSIR) byl prokázán u inhibitorÛ ACE. Studie CAPPP (Captopril Prevention Project) prokázala jako první, Ïe captopril sniÏuje v˘skyt DM o 21 % oproti hypertonikÛm léãen˘m konvenãními antihypertenzivy (diuretiky a β-blokátory) [27]. Studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) také potvrdila, Ïe léãba 10 mg ramiprilu sníÏí v˘skyt DM u osob s vysok˘m rizikem (i bez hypertenze) o 34 % [28]. Podobné v˘sledky byly zji‰tûny u blokátorÛ AT1-receptorÛ pro angiotenzin II: studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension
Obr. 4 Ve studii LIFE došlo u hypertoniků léčených losartanem k významnému 25% snížení rizika vzniku nového diabetu oproti hypertonikům léčeným atenololem. podle [29] – Linholm, 2002
study) byla první studií, která prokázala lep‰í úãinek sartanÛ oproti standardním antihypertenzivÛm u nemocn˘ch s hypertenzí a hypertrofií levé komory srdeãní; také prevence DM u 25 % nemocn˘ch léãen˘ch losartanem byla v˘znamn˘m v˘sledkem oproti léãbû atenololem (obr. 4) [29]. Studie VALUE, která byla prezentována na roãním mítinku Evropské spoleãnosti pro hypertenzi v ãervnu 2004 v PafiíÏi, porovnávala úãinek losartanu a amlodipinu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Také tato studie jednoznaãnû prokázala, Ïe léãba losartanem je v˘znamnû lep‰í v prevenci vzniku DM o 23 % oproti léãbû amlodipinem [30]. Je to první studie, která prokázala tento preventivní úãinek inhibitorÛ RAS oproti metabolicky neutrálnímu amlodipinu, z ãehoÏ vypl˘vá, Ïe se skuteãnû jedná o protektivní úãinek sartanÛ, nikoliv jen o relativní úãinek oproti standardním konvenãním antihypertenzivÛm. Blokátory kalciov˘ch kanálÛ dihydropyridinového typu dlouhodobû pÛsobící patfií k nejúãinnûj‰ím a metabolicky neutrálním antihypertenzivÛm. Jejich kombinace s inhibitory ACE zv˘‰í jejich nefroprotektivní a kardioprotektivní úãinek, jak prokázala napfi. studie Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) [31]. Kombinovaná léãba verapamilem a trandolaprilem ve studii INVEST (INternational VErapamil SRTrandolapril STudy) v˘znamnû redukovala vznik nov˘ch DM u nemocn˘ch léãen˘ch kombinací oproti léãbû standardními diuretiky (v prÛmûru o 15 %), u nemocn˘ch s prokázanou ischemic-
kou chorobou srdeãní a hypertenzí, tj. u nemocn˘ch s vysok˘m rizikem vzniku diabetu [32]. Prokázal se zde znám˘ metabolick˘ úãinek non-dihydropyridinového blokátoru kalciov˘ch kanálÛ a inhibitoru ACE na inzulinovou rezistenci, pravdûpodobnû prostfiednictvím sníÏení sympatické nervové aktivity a renin-angiotenzinového systému. Také v na‰í multicentrické ãesko-slovenské studii jsme prokázali lep‰í úãinek této kombinované terapie nejen na krevní tlak a tepovou frekvenci, ale také na rizikové faktory typické pro metabolick˘ syndrom. Nemocní léãení trandolaprilem (2–4 mg) v kombinaci s verapamilem (240 mg) dosáhli v˘znamnû niωí hladiny imunoreaktivního inzulinu nalaãno, niωí koncentrace triglyceridÛ a vy‰‰í hladiny HDL cholesterolu [33]. Redukce hmotnosti má zásadní v˘znam v úpravû IR, sniÏuje hladinu glykémie, sniÏuje krevní tlak, upravuje lipidov˘ profil aj. Proto uÏívání antiobezitik, tj. léãiv, která pomáhají sniÏovat hmotnost, je velmi vhodné u obézních osob s MSIR, které nedokáÏou úpravou dietního a pohybového reÏimu redukovat hmotnost [34]. Dnes existuje jiÏ fiada klinick˘ch studií, které dokládají zlep‰ení rizikového profilu nemocn˘ch s MSIR po léãbû antiobezitiky [35]. Redukce hmotnosti pfiispívá i ke zlep‰ení endotelové dysfunkce, která je u obézních osob pfiítomna a na níÏ se zfiejmû podílí vedle v‰ech klasick˘ch rizikov˘ch faktorÛ i tuková tkáÀ. Tuková tkáÀ totiÏ produkuje fiadu zánûtliv˘ch cytokinÛ, leptin a dal‰í látky. Cytokiny indukují napfi. sekreci C-reaktivního proteinu, kter˘ je dnes povaÏován za velmi dÛleÏit˘
Současné farmakoterapeutické možnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence
311
Farmakoterapie
14 • 4 • 2004
a nezávisl˘ marker kardiovaskulárního rizika a kter˘ zfiejmû sám dále prohlubuje endotelovou dysfunkci [36]. Hypolipidemika by také nemûla chybût v ovlivnûní diagnostikovan˘ch poruch lipidového metabolismu u osob s MSIR. V˘skyt hypercholesterolémie (tj. zv˘‰ení celkového a LDL cholesterolu) je stejn˘ jako u obecné populace (témûfi u 80 %). Inzulinorezistentní (diabetická) dyslipidémie, tj. zv˘‰ení triglyceridÛ (témûfi u 30 % populace) a sníÏení HDL cholesterolu (u 12 %), zaujímá stále vût‰í pozornost v klinické medicínû v prevenci aterosklerózy a jejích komplikací. Tato dyslipidémie je v na‰í populaci vût‰inou kombinovaná s vy‰‰ími hladinami LDL cholesterolu [37]. Redukce celkového a LDL cholesterolu zÛstává samozfiejmû primárním cílem v léãbû dyslipidémií. Ovlivnûní vysoké hladiny triglyceridÛ a nízké hladiny HDL cholesterolu by v‰ak mûl b˘t dal‰í dÛleÏit˘ cíl. Je známo, Ïe pfii zv˘‰ení triglyceridÛ jiÏ nad 1,5 mmol/l se vyskytují v plazmû kvalitativnû jiné ãástice LDL cholesterolu – tzv. malé denzní LDL. Tyto ãástice jsou daleko více aterogenní, neboÈ setrvávají déle v krevním obûhu pro svoji rezistenci k LDL receptorÛm a jsou náchylnûj‰í ke glykaci a oxidaci. Takto modifikované LDL jsou pak snadnûji pohlcovány makrofágy ve stûnû arterií a dochází k urychlení procesu aterogeneze. Je známo z fiady studií, Ïe redukce hmotnosti i léãba hypolipidemiky mûní spektrum LDL ãástic ve prospûch vût‰ích ménû denzních LDL, které mají men‰í aterosklerotick˘ potenciál. Nejvût‰í úãinek na ovlivnûní dyslipidémie u osob s MSIR mají bezesporu fibráty, které dokáÏou nejen sníÏit hladinu triglyceridÛ, ale zároveÀ také v˘znamnû zv˘‰it protektivní HDL cholesterol [38]. V souãasné dobû probíhají studie, které hledají nejvhodnûj‰í kombinace léãiv ke sníÏení kardiovaskulárního rizika a rizika pro DM 2 u osob s MSIR. Jedná se pfiedev‰ím o následující studie: NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) studie sleduje vliv valsartanu a nateglinidu jednotlivû, nebo v kombinaci na kardiovaskulární riziko u osob s poru‰enou glukózovou tolerancí. DÛleÏit˘m sekundárním cílem je sledování vzniku DM 2; v˘sledky v‰ak budou známy aÏ v roce 2007 [28]. Jedná se o nov˘ typ studie, která sleduje prevenci chorob oproti léãbû nemoci. Dal‰í preventivní studií je studie DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone), která sleduje vliv inhibitoru ACE ramiprilu v kombinaci s thiazolidindionem rosiglitazonem [28].
Závûr Jak je zfiejmé z v˘ãtu v‰ech moÏn˘ch léãebn˘ch pfiístupÛ k rÛzn˘m rizikov˘m
312
faktorÛm, pfii plnû vyvinutém MSIR by mûli jedinci uÏívat celou fiadu léãiv, coÏ by vedlo k veliké polypragmazii, tj. k léãbû nejménû 5 léky. A to je u jedincÛ s MSIR, ktefií se cítí relativnû dobfie a ktefií sami sebe ani nepoãítají mezi nemocné, dost obtíÏné. Z této reality vypl˘vá, Ïe je tfieba u osob s diagnostikovan˘m MSIR klást dÛraz pfiedev‰ím na ovlivnûní Ïivotního stylu, vyuÏít pfiitom v‰ech dostupn˘ch dietních nebo rehabilitaãních programÛ, protikufiáck˘ch poraden aj. K tomu v‰emu je samozfiejmû zapotfiebí pfiedev‰ím dobré vÛle a motivace ze strany nemocného. Odbornû vedená lázeÀská léãba se správn˘m modelem racionálního Ïivotního stylu je ideální zaãátek a pomoc pro jedince s MSIR, jak zmûnit svoje stravovací a pohybové návyky a jak se nauãit „zdravû Ïít". Teprve pfii neúspûchu nefarmakologické léãby by se mûl o‰etfiující lékafi rozhodnout pro nejdÛleÏitûj‰í léãiva pro daného jedince z hlediska kardiovaskulární prevence a prevence DM 2.
[13] Rimm EB, Chan J, Stampfer MJ, et al. Prospective study of cigarette smoking, alcohol use, and the risk of diabetes in men. Br Med J 1995;310:555–9.
Literatura
[21] Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effect of Intensive Blood Pressure Lowering and Low Dose Aspirin in Patients with Hypertension: Principal Results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised Trial. Lancet 1998;351:1755–62.
[1] Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, et al. Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet 1992;339:1128–30. [2] Toth MJ, Tchernov A, Sites CK, et al. Effect of menopausal status on body composition and abdominal fat distribution. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;24:226–31. [3] Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595–1607. [4] Reaven GM. Syndrome X 6 years later. J Intern Med 1996;236:13–22. [5] Rosolová H, Mayer O jr, Reaven GM. Insulinmediated glucose disposal is decreased in normal volunteers with relatively low plasma magnesium concentrations. Metab Clin Exp 2000;49:418–20. [6] Reaven GM, Lithell L, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities – the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334:374–81. [7] Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15:539–5. [8] National cholesterol Education Program III (NCEP III) – Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP III). Circulation 2002;106:3143–421. [9] Pei ID, Jones, Bhargavar, et al. Evaluation of octreotide to assess insulin-mediated glucose disposal by the insulin suppression test. Diabetologia 1994,37:32–9. [10] Cheal KL, Abbasi F, Lamendola C, et al. Relationship to insulin resistance of the adult treatment. Panel III diagnostic criteria for identification of the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53:1195–200. [11] Kelm M, Schafer S, Mingers S, et al. Left ventricular mass is linked to cardiac norepinephrine in normotensive and hypertensive patients. J Hypertens 1996;14:1357–64. [12] Ferrari R, Ceconi C, Curello S, et al. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure. Europ Heart J 1998;19:F45–F51.
Současné farmakoterapeutické možnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence
[14] ·imon J, Filipovsk˘ J, Rosolová H, et al. Crosssectional study of beer consumption and blood pressure in middle-aged men. J Hum Hypertens 1998,2:1–6. [15] Rosolová H, Mayer O jr, ·imon J. Detekce rizika inzulinové rezistence v populaci. âas Lék âes 1998;137:80–3. [16] Rosolová H. Závûreãná zpráva v˘zkumného úkolu IGA MZâR 2617-3. PlzeÀ 1997. [17] Rosolová H. Inzulinová rezistence a kardiovaskulární nemoci. Komentáfi JAMA – CS 2000,8:319–20. [18] Rosolová H, Mayer O jr, Reaven G. Effect of variations in plasma magnesium concentration on resistance to insulin-mediated glucose disposal in nondiabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3783–5. [19] Rosolová H, Mayer O jr, Reaven G. Insulin-mediated glucose disposal is decreased in normal subjects with relatively low plasma magnesium concentrations. Metabolism 2000;49: 418–20. [20] Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of pancreatic beta-cells function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 2002; 51:2796–803.
[22] UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998;317: 703–12. [23] Rosolová H, Mayer O, ·imon J. Detekce rizika inzulinové rezistence v populaci. âas Lék âes 1999;137:80–3. [24] Stfiíbrná J, Widimsk˘ J. Diuretika V. J. Widimsk˘ a kol. Hypertenze. Praha: Triton, 2002;138–53. [25] De Luca N, Izzo R, Fontana D, et al. Haemodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. A double blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000;18:1515–22. [26] Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factor for type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med 2000;342:905–12. [27] Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353:611–6. [28] The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, Ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. New Engl J Med 2000;342:145–53. [29] Linholm LH, Ibsen H, DahlhŒf B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004–10. [30] Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) trial – presented on the XIVth European Meeting on Hypertension, June 13–17, 2004, Paris, France. [31] Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine
14 • 4 • 2004 Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998;21:597–603. [32] Pepine CJ, Handberg EM, Cooper DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. INVEST Study. JAMA 2003;290:2805–16.
[34] Svaãina ·. Diabetes a obezita. Praha: Maxdorf – Jesenius, 2000.
[36] Verma S, Wang Ch, Li SH, et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis. Circulation 2002;106:913–9. [37] Mayer O jr, Rosolová H, ·imon J, ·efrna F. Anal˘za epidemiologické studie Pilsen Longitudinal Study III, PlzeÀ 2000–2001. [38] Jeppesen J. Triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol, and risk of ischemic heart
disease: a view from the Copenhagen Male Study. Metabolic Syndrome and Related Disorders 2003;1:33–53. [39] Haffner S, Holman R, Califf R, et al. Targeting post-prandial hyperglycemia to prevent type 2 diabetes: rationale and design of the NAVIGATOR trial. Presented at the 38th annual of the European Association for the Study of Diabetes. Budapest, Hungary, Sep 3 2002. [40] Gerstein HC. Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICRO-HOPE. Diabetes Metab Res Rev 2002;18(suppl 3):S82–S85.
Farmakoterapie
[33] Rosolová H, âech J, ·efrna F. Léãba hypertenze u diabetikÛ inhibitorem ACE trandolaprilem – multicentrická studie. Vnitfi Lék 2002; 48:701–7.
[35] Brook RD, Bard RL, Glazewski L, et al. Effect of short-term weight loss on the metabolic syndrome and conduit vascular endothelial function in overweight adults. Am J Cardiol 2004;93:1010–6.
Errata V ãísle 3/2004 do‰lo v lékovém profilu Levocetirizinum v obr. 4 k posunu v barevném oznaãení ve vysvûtlivkách. Uvádíme obrázek se správn˘m oznaãením a omlouváme se za nedopatfiení. Redakce
Afinita antihistaminik k různým druhům receptorů
Obr. 4 podle [20] – Gillard a kol., 2002
Současné farmakoterapeutické možnosti metabolického syndromu inzulinové rezistence
313
