Farmakoterapie. Syndrom neklidn ch nohou souãasné poznatky o terapii

17 • 6• 2007

neurologie/psychiatrie

Farmakoterapie Syndrom neklidn˘ch nohou – souãasné poznatky o terapii MUDr. Martin Pretl, CSc.; prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc. Centrum pro poruchy spánku a bdûní, Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn Pretl M, Šonka K. Syndrom neklidných nohou – současné poznatky o terapii. Remedia 2007; 17: 551–556. V terapii syndromu neklidných nohou (RLS) se jako metoda I. volby uplatňuje podávání neergotových agonistů dopaminu (pramipexol, ropinirol) a levodopy (krátkodobé a intermitentní podávání). Účinnost preparátů I. volby na subjektivní příznaky RLS, ale i na kvalitu života byla ověřena mnoha klinickými studiemi kontrolovanými placebem. Jako metoda II. volby je užíván gabapentin a jako metoda III. volby opioidy. Tyto látky se užívají v případě nemožnosti užívat léky II. volby (nežádoucí účinky, augmentace). Nezbytnou součástí terapie je i dodržování pravidel spánkové hygieny. V léčbě RLS v důsledku nedostatku železa (hladina ferritinu nižší než 50 µg/l) je hlavní pozornost věnována jeho suplementaci. Terapie sekundárního RLS se zaměřuje na odstranění vyvolávajících příčin. Klíčová slova: syndrom neklidných nohou (RLS) – levodopa – agonisté dopaminu – gabapentin – opioidy – železo – augmentace.

Summary Pretl M, Šonka K. Restless legs syndrome – the state of the art in treatment. Remedia 2007; 17: 551–556. The first choice therapy for restless legs syndrome (RLS) are non-ergoline dopamine agonists (pramipexole, ropinirole) and levodopa as short-term and intermittent therapy. The first choice drugs proved effective in reducing subjective RLS symptoms and improving quality of life in many placebo controlled clinical trials. The second choice therapy is gabapentin. Opioids are considered as the third choice drugs and are indicated when the second choice therapy cannot be used because of adverse events or RLS augmentation. An indispensable part of the therapy is following the sleep hygiene rules. The main focus in the treatment of iron deficiency associated RLS, with a blood ferritin level below 50 µg/l, is iron supplementation. The treatment of secondary RLS should target the underlying cause. Key words: restless legs syndrome (RLS) – levodopa – dopamine agonists – gabapentin – opioids – iron – RLS augmentation.

Úvod Syndrom neklidn˘ch nohou (RLS – restless legs syndrome) byl poprvé popsán Willisem v roce 1685, v 19. století byl naz˘ván anxietas tibiarum, ale teprve aÏ druhá polovina 20. století pfiinesla vût‰í zájem o tuto jednotku. Ve 40. letech vydal Ekbom monografii, kde poprvé pouÏil název „restless legs“ a rozdûlil jej na astenia crurum parestetica a astenia crurum dolorosa. Velk˘ prÛlom do léãby a dal‰ího v˘zkumu znamenalo objevení úãinkÛ dopaminergní terapie na RLS na konci minulého století. RLS je senzomotorické neurologické onemocnûní postihující pfieváÏnû dolní konãetiny (mÛÏe v‰ak postihovat jakoukoliv ãást tûla), charakterizované nutkáním k úlevnému pohybu konãetinami v dÛsledku nepfiíjemného poãitku v nich. Pohyb na pfiechodnou dobu ulevuje (alespoÀ po dobu jeho trvání). Maximální v˘skyt je pozorován veãer nebo v noci, zdÛrazÀuje se v klidu (leÏení, sezení) (tab. 1) [1, 2]. Onemocnûní dûlíme na primární (idiopatick˘)

RLS (u poloviny pfiípadÛ s familiárním v˘skytem pfii AD dûdiãnosti) a sekundární (nejãastûji pfii tûhotenství, nedostatku Ïeleza, urémii, polyneuropatii, Parkinsonovû chorobû, medikamentózní terapii). V˘skyt RLS je v celkové populaci udáván vût‰inou mezi 5–10 %. Poãátek onemocnûní mÛÏe b˘t v jakémkoliv vûku (vãetnû dûtského). RLS zaãíná nejãastûji sporadicky, s pfiib˘vajícím vûkem frekvence v˘skytu stoupá a ve vûku nad 50 let je udáván u vût‰iny pfiípadÛ jiÏ kaÏdodenní v˘skyt. Familiární forma nastupuje o nûkolik let dfiíve neÏli nefamiliární (35 vs. 47 let) [3, 4]. Patofyziologick˘ podklad onemocnûní není pfiesnû znám, témûfi s jistotou v‰ak lze fiíci, Ïe se na vzniku podílí nedostatek Ïeleza a sníÏená dopaminergní transmise na úrovni CNS. Tyto poznatky jsou zaloÏeny jednak na dopaminergní odpovídavosti na terapii (popis úspû‰ného podání levodopy byl poprvé publikován v roce 1982 Akpinarem [5]), jednak na roli Ïeleza, které se podílí na finální pfiemûnû tyro-

zinu v dopamin. V poslední dobû bylo popsáno nûkolik zobrazovacích studií, které podpofiily souvislost poruchy dopaminergního systému bazálních ganglií a RLS. V˘skyt RLS je v‰ak popisován i u pacientÛ s transverzální lézí mí‰ní. Tato fakta vedou k domnûnkám, Ïe patofyziologickou roli hrají i dopaminergní systémy podílející se na centrálním fiízení hybnosti (vãetnû hypotalamu). DÛleÏitá role je pfiikládána i cirkadiánnímu v˘skytu RLS (peak sekrece melatoninu, metabolismus dopaminu a Ïeleza podléhá stejn˘m cirkadiánním fluktuacím jako RLS) [6].

Diagnostika RLS Základní diagnostickou metodou je pohovor s pacientem, kter˘ po odebrání anamnézy (vylouãení sekundárních dÛvodÛ RLS, rodinná anamnéza) je zamûfien na splnûní základních i pomocn˘ch diagnostick˘ch kritérií (tab. 1). Nezbytnou souãástí je i vyplnûní ‰kály intenzity RLS (International Restless Legs Scale Score – IRLSS)

Syndrom neklidných nohou – současné poznatky o terapii

551

Farmakoterapie

17 • 6• 2007

(tab. 2). I kdyÏ se jedná o subjektivní hodnocení, poskytuje tato ‰kála dÛleÏitou informaci o tíÏi RLS. V rámci 40bodové stupnice je RLS povaÏován za mírn˘ do 15 bodÛ, pfii hodnocení více neÏ 30 body je povaÏován za tûÏk˘. Hranice 15 bodÛ je brána i jako obecn˘ moment, kdy je zavádûna farmakoterapie (vÏdy v‰ak záleÏí jak na pocitech a pfiáních pacienta, tak na zku‰enostech lékafie). V diagnostice RLS velmi pomáhá odpovûì na podání levodopy, která silnû podporuje diagnózu RLS [7]. V neurologickém objektivním vy‰etfiení se zamûfiujeme pfiedev‰ím na vylouãení polyneuropatického syndromu. Z laboratorních vy‰etfiení je nezbytné stanovení sérov˘ch hladin Ïeleza, transferinu a hlavnû ferritinu, popfiípadû vitaminu B12, a dále krevního obrazu vãetnû diferenciálního poãtu (mikrocytární hypochromní anémie) k vylouãení sekundárních pfiíãin RLS. U pacientÛ s RLS se vyskytují i sníÏené hladiny metabolitÛ Ïeleza v likvoru, rutinnû se v‰ak nestanovují. Elektrofyziologická vy‰etfiení – polysomnografie ãi EMG – nejsou v pfiípadû nepochybné diagnózy RLS indikována a byla by zbyteãn˘m zatíÏením pro pacienta. Polysomnografické vy‰etfiení je vhodné k prÛkazu periodick˘ch pohybÛ konãetinami (periodic leg movements – PLM), jejichÏ v˘skyt je popisován u 80 % pacientÛ s RLS.


Tab. 1 DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA RLS (PODLE INTERNATIONAL RESTLESS LEGS STUDY GROUP) Základní diagnostická kritéria (Pfii splnûní 4 základních kritérií je diagnóza nepochybná.) – Nutkání k pohybu dolními konãetinami doprovázené nebo vyvolané nepfiíjemn˘m pocitem v konãetinách; nûkdy je nutkání k pohybu pfiítomno bez nepfiíjemn˘ch poãitkÛ, mÛÏe postihovat i horní konãetiny nebo dal‰í ãásti tûla. – Nutkání k pohybu nebo nepfiíjemné pocity zaãínají nebo se zhor‰ují bûhem období klidu, napfi. pfii sezení, leÏení. – Nutkání k pohybu nebo nepfiíjemné pocity jsou ãásteãnû nebo úplnû potlaãovány pohybem, napfi. chÛzí ãi propnutím konãetiny pfiinejmen‰ím tak dlouho, dokud pohyb pokraãuje. – Nutkání k pohybu nebo nepfiíjemné pocity jsou hor‰í veãer nebo v noci neÏ bûhem dne nebo se vyskytují jen veãer nebo v noci (kdyÏ jsou symptomy velmi silné, zhor‰ení v noci nemusí b˘t patrné, muselo v‰ak b˘t zaznamenáno dfiíve). Pomocná a pfiidruÏená kritéria (Napomáhají v pfiípadû nejasností ke stanovení pfiesné diagnózy.) – Pozitivní rodinná anamnéza. Je pfiedpokládána autozomálnû dominantní dûdiãnost. – Pfiítomnost periodick˘ch pohybÛ konãetinami pfii bdûní nebo ve spánku (PLM – periodic limb movements) – mimovolních, stereotypních a periodicky se vyskytujících pohybÛ podobn˘ch trojflexi – tzn. flexe kyãle, kolena a kotníku vût‰inou spojená s dorzální flexí palce. Pravidelnû se opakují v intervalu 5–90 s. Jejich trvání je 0,5–5 s. Vyskytují se pfieváÏnû v NREM (non-rapid eye movement) spánku. Intenzita PLM se stanovuje podle PLM indexu (PLMI – poãet pohybÛ vztaÏen˘ch na hodinu spánku). Pro RLS je typické, Ïe 80 % pacientÛ má PLM. – Odpovídavost na dopaminergní terapii – dochází ke zmírnûní motorick˘ch i senzorick˘ch pfiíznakÛ jiÏ pfii velice nízk˘ch dávkách v porovnání s Parkinsonovou nemocí. Asociované klinické pfiíznaky – poruchy spánku – prÛbûh nemoci – fyzikální vy‰etfiení, lékafiské zhodnocení podle [2, 3] – Allen, Picchietti, Hening, et al. 2003; ·onka, 2006

Terapie RLS Léãba RLS je zamûfiena na zmírnûní senzomotorick˘ch pfiíznakÛ onemocnûní, ale téÏ na zlep‰ení kvality Ïivota (zlep‰ení usínání a kvality spánku, které následnû ovlivÀují denní pocity a fungování). Léãba je zavádûna hlavnû u stfiední a tûÏ‰í formy RLS. Terapii RLS mÛÏeme obecnû rozdûlit na 2 ãásti – medikamentózní a reÏimovou. Medikamentózní terapie vychází pfieváÏnû z patofyziologie onemocnûní – suplementace Ïeleza a dopaminergní terapie hrají hlavní roli (I. volba). VyuÏívá se v‰ak i efektu antikonvulziv ãi opioidÛ (II. a III. volba). Dopaminergní terapie Levodopa Zavedení levodopy do klinického pouÏívání znamenalo dÛleÏit˘ pfielom v terapii RLS. S jejím nástupem se v˘raznû zkvalitnil Ïivot pacientÛ s RLS (jak vymizení senzomotorick˘ch pfiíznakÛ, tak kvalita Ïivota související se zlep‰ením kvality spánku). Pro nestabilitu (rychl˘ rozklad na periferii) je nutno levodopu kombinovat s dal‰ími látkami, nejãastûji s inhibitory dopadekarboxylázy (DDCI) (benserazid), karbidopou ãi s inhibitory katechol-O-methyltransferázy (ICOMT) (entakapon) nebo eventuálnû i v trojkombinaci (levodopa + DDCI + ICOMT) tak, aby po prÛchodu pfies hematoencefalickou bariéru byla dosaÏena opti-

552

mální koncentrace úãinné látky v CNS. V˘hodou terapie je rychlá odpovûì na dávku, odpadá dlouhodobá titrace. Nejúãinnûj‰í z hlediska proveden˘ch studií se ukázaly preparáty obsahující levodopu v kombinaci s benserazidem. NejbûÏnûj‰í dávky se pohybují mezi 100–200 mg levodopy podávané buì tûsnû pfied nástupem pfiíznakÛ (pfii dobré spolupráci s pacientem cca 30–60 min.) nebo v dobû nástupu pfiíznakÛ. SR (slow-releasing) formy levodopy (levodopa/benserazid 100/25 mg) jsou podávány na noc (ãasto v kombinaci s „bûÏnou“ levodopou) tak, aby efekt byl zachován po vût‰inu spánku. V placebem kontrolovan˘ch studiích byl ovûfien efekt levodopy pfii krátkodobém podávání u mírného nebo sporadického RLS [8]. Levodopa má vliv nejen na zlep‰ení RLS (signifikantní pokles na ‰kále IRLS), ale i na kvalitu spánku. Je prokázáno sníÏení indexu periodick˘ch pohybÛ konãetinami (PLMI) i mnoÏství probouzecích reakcí ve vazbû na periodické pohyby (PLMS arrousal index) [9, 10]. Nev˘hodou terapie levodopou jsou neÏádoucí úãinky, které se mohou vyskytnout zvlá‰tû pfii léãbû vy‰‰ími dávkami. Mezi nejãastûj‰í patfií prÛjem, nauzea, dyspepsie, apatie, slabost, ortostatická hypotenze, somnolence, bolesti hlavy. Pfii dlou-


hodobé terapii, zvlá‰tû pfii podávání vy‰‰ích dávek mÛÏe dojít i k augmentaci – sniÏování efektu terapie, prohlubování pfiíznakÛ RLS nebo k jejich pfiesouvání do denních hodin. Je popisována u 30–70 % pacientÛ (tab. 3) [11, 12]. Z tûchto dÛvodÛ by pfiedepisovaná dávka levodopy nemûla pfiekraãovat 300–400 mg/24 hodin. Eventuální dyspeptické problémy lze pomûrnû jednodu‰e potlaãit podáním domperidonu ãi omezením podávání preparátu na laãno (i kdyÏ podání levodopy se stravou bohatou na proteiny v˘raznû sniÏuje její efekt). Neergotoví (non-ergotoví) agonisté dopaminu Provedené studie odÛvodnily podávání neergotov˘ch agonistÛ dopaminu (ropinirol, pramipexol, rotigotin) jako lékÛ první volby v terapii RLS. Látky se vyznaãují vysokou efektivitou, která zahrnuje potlaãení jak senzorick˘ch, tak i motorick˘ch pfiíznakÛ bûhem veãera a noci, a tím zlep‰ují kvalitu spánku a následnû související kvalitu Ïivota. Oproti levodopû se vykazují ménû v˘razn˘mi neÏádoucími úãinky (bolesti hlavy, nauzea, únava, nazofaryngitida, bolesti bfiicha, prÛjem, závratû) a men‰ím sklonem k augmentaci, která je v otevfie-

17 • 6• 2007


doucí úãinky léãby jsou obdobné jako u v‰ech neergotov˘ch preparátÛ a nevyskytují se ãasto. MÛÏe se v‰ak pfiidruÏit i alergická koÏní reakce, kterou obejdeme aplikací na jiné místo. Ergotoví agonisté dopaminu Z ergotov˘ch derivátÛ (kabergolin, pergolid, tergurid, α-dihydroergokryptin, bromokriptin, lisurid) byl prokázán efekt v placebem kontrolovan˘ch klinick˘ch studiích

jen u pergolidu a kabergolinu, zatímco u ostatních obdobné studie chybûjí [9, 28, 29]. V‰echny uvedené preparáty se vyznaãují obdobn˘mi neÏádoucími úãinky (nauzea, bolesti hlavy, nazální kongesce, vertigo, ortostatická hypotenze) jako u ostatní dopaminergní terapie. Zvlá‰tní pozornost si zasluhují fibrotizaãní procesy vyvolané po podávání ergotov˘ch preparátÛ (fibrotizace srdeãních chlopní, konstriktivní perikarditis, pleuropulmonální a retroperito-

Tab. 2 HODNOTÍCÍ ·KÁLA MEZINÁRODNÍ SKUPINY PRO V¯ZKUM SYNDROMU NEKLIDN¯CH NOHOU (IRLSS) 1. Jak byste celkovû hodnotil/a nepfiíjemné pocity v nohách a rukách zpÛsobené syndromem neklidn˘ch nohou? 4 velmi silné

Farmakoterapie

n˘ch studiích u pramipexolu udávána od 8,5 % do 39 % (u ropinirolu a rotigotinu nebyla studována, v placebem kontrolovan˘ch studiích nebyla zji‰Èována u Ïádného neergotového agonisty). Pokud se v‰ak augmentace vyskytne, je udáván rychl˘ nástup obtíÏí [13]. V˘hodou uÏívání je i del‰í poloãas rozpadu, kter˘ zaji‰Èuje del‰í intervaly podávání, a tím i niÏ‰í dávky. Ropinirol a pramipexol jsou uÏívány perorálnû naveãer nebo pfied ulehnutím. Pfiesné dávky nejsou doporuãovány, neboÈ dávkování je vysoce individuální. Zahájení terapie ropinirolem se dûje postupnû – 1. a 2. den dávka 0,25 mg, od 3. dne 0,5 mg, poté od 7. dne je moÏno zvy‰ovat dávku po t˘dnu o 0,5 mg aÏ do terapeutického efektu. Nejãastûji uÏívaná dávka na na‰em pracovi‰ti je 0,5–1 mg ropinirolu a 0,125–0,250 mg soli pramipexolu. Ve sloÏitûj‰ích pfiípadech, kdy není efekt jednoho agonisty dostateãn˘, je moÏné pfiidání je‰tû druhého agonisty. Ropinirol je v posledních letech nejvíce studovan˘m neergotov˘m agonistou [14–19] s obdobn˘m vlivem na RLS, spánek i kvalitu Ïivota jako pramipexol. V placebem kontrolovan˘ch studiích byl zaznamenán signifikantní pokles na ‰kále IRLS pfii dávce 0,25–2,1 mg podávané 1–3 hodiny pfied ulehnutím [14, 16–20]. Polysomnografická studie s 59 pacienty neprokázala zlep‰ení na ‰kále IRLS ve srovnání s placebem pfii prÛmûrné podávané dávce 1,8 mg ropinirolu, av‰ak do‰lo k redukci PLMI, PLMS arrousal indexu a k nesignifikantnímu zlep‰ení spánkové efektivity [18]. Pfii 6mûsíãním podávání byl u pacientÛ prokázán signifikantnû niÏ‰í v˘skyt relapsÛ oproti placebu (relaps byl hodnocen jako vzestup na ‰kále IRLS bûhem 6 mûsícÛ nebo ukonãení léãby ropinirolem pro nedostateãn˘ efekt; max. podávaná dávka 4 mg) [17]. V placebem kontrolované aktigrafické studii byl zaznamenán signifikantní pokles PLMI [16]. V klinick˘ch studiích kontrolovan˘ch placebem [21–25] je pramipexol doporuãován v dávkách 0,125–0,75 mg soli pramipexolu (0,125 mg soli pramipexolu odpovídá 0,088 mg báze pramipexolu, jejíÏ dávky jsou udávány na komerãních pfiípravcích), kdy signifikantnû zlep‰uje senzorické pfiíznaky, redukuje PLMI, PLMS arrousal index a nesignifikantnû zvy‰uje efektivitu spánku [21]. V posledních letech je studováno transdermální podávání rotigotinu. NáplasÈová forma vyuÏívá v˘hody kontinuálního podávání, kdy je udrÏována hladina po cel˘ch 24 hodin. Studie vykazují obdobné v˘sledky jako u ostatních neergotov˘ch agonistÛ (pokles na ‰kále IRLS, zlep‰ení kvality Ïivota). S dávkou narÛstající od 0,5 mg se efekt terapie zvy‰uje aÏ do dávky 3 mg, poté nastává pokles efektu [26, 27]. NeÏá-

6. Jak celkovû siln˘ byl Vá‰ syndrom neklidn˘ch nohou? 4 velmi siln˘ 3 siln˘

3 silné

2 stfiední

2 stfiední

1 mírn˘

1 slabé

0 Ïádn˘

0 Ïádné 2. Jak byste celkovû hodnotil/a potfiebu pohybovat se zpÛsobenou syndromem neklidn˘ch nohou?

7. Jak ãasto jste mûl/a potíÏe zpÛsobené syndromem neklidn˘ch nohou? 4 velmi ãasto (6 aÏ 7 dní v t˘dnu)

4 velmi silná

3 ãasto (4 aÏ 5 dní v t˘dnu)

3 silná

2 obãas (2 aÏ 3 dny v t˘dnu)

2 stfiední

1 pfiíleÏitostnû (1 den v t˘dnu)

1 slabá

0 nikdy

0 Ïádná

8. KdyÏ jste mûl/a potíÏe zpÛsobené syndromem neklidn˘ch nohou, jak byly v prÛmûru silné?

3. Ulevilo se Vám celkovû od nepfiíjemn˘ch pocitÛ v nohou a rukou, kdyÏ jste se pohyboval/a?

4 velmi silné (8 h nebo déle bûhem 24 h)

4 Ïádná úleva

3 silné (3 aÏ 8 h bûhem 24 h)

3 slabá úleva

2 stfiední (1 aÏ 3 h bûhem 24 h)

2 stfiední úleva

1 slabé (ménû neÏ 1 h bûhem 24 h)

1 úplná nebo témûfi úplná úleva

0 Ïádné

0 nemûl/a jsem Ïádné potíÏe zpÛsobené syndromem neklidn˘ch nohou

9. Jak˘ byl celkov˘ dopad syndromu neklidn˘ch nohou na Va‰i schopnost provádût bûÏné denní ãinnosti (tj. vést uspokojiv˘ Ïivot v rodinû, doma, s pfiáteli a ve spoleãnosti, ve ‰kole nebo v práci)?

4. Jak silné problémy se spaním Vám zpÛsoboval syndrom neklidn˘ch nohou?

4 velmi siln˘

4 velmi silné

3 siln˘

3 silné

2 stfiední

2 stfiední

1 slab˘

1 slabé

0 Ïádn˘

0 Ïádné 5. Jak silnou únavu nebo ospalost Vám zpÛsoboval syndrom neklidn˘ch nohou bûhem dne?

10. Jak silné poruchy nálady Vám zpÛsoboval syndrom neklidn˘ch nohou (napfi. vztek, pocity deprese, smutku, úzkost nebo podráÏdûnost)?

4 velmi silnou

4 velmi silné

3 silnou

3 silné

2 stfiední

2 stfiední

1 slabou

1 slabé

0 Ïádnou

0 Ïádné


553

Farmakoterapie

17 • 6• 2007


neální fibróza). Poprvé byly popsány u pacientÛ s Parkinsonovou nemocí ve vazbû na dlouhodobé podávání vysok˘ch dávek ergotov˘ch preparátÛ. Studie na toto téma u RLS jsou neãetné [30], ãasto jen ve formû kazuistik. Z publikovan˘ch faktÛ vypl˘vá, Ïe k uveden˘m neÏádoucím úãinkÛm dochází aÏ pfii podávání vy‰‰ích dávek. Pfiesto je doporuãováno podávat ergotové deriváty dopaminu v nejniÏ‰ích moÏn˘ch dávkách pouze tûm pacientÛm, u kter˘ch není moÏná jiná terapie. Echokardiografické sledování v 3–6mûsíãních intervalech je nezbytností. Charakteristika dopaminergní léãby je uvedena v tab. 4. Antikonvulziva Zku‰enosti z klinick˘ch studií kontrolovan˘ch placebem nejsou u antikonvulziv velké. Valproát a karbamazepin se neukázaly jako pfiíli‰ efektivní [31, 32]. Jedinou látkou z této skupiny, s níÏ byla provedena placebem kontrolovaná zaslepená studie prokazující úãinnost, je gabapentin [33]. Doporuãovaná dávka se pohybuje v ‰irokém rozmezí 800–1800 mg (moÏnost rozdûlení do dvou dávek) s pÛsobností pfieváÏnû na senzorické pfiíznaky RLS. Vzhledem k neÏádoucím pfiíznakÛm (somnolence, poruchy rovnováhy – zejména u star‰ích pacientÛ) je nutná (a ãasto nároãná) titrace léãby zaãínající na poãáteãních dávkách 100–300 mg. Z uveden˘ch dÛvodÛ je gabapentin doporuãován jako lék druhé volby, hlavnû u mírné formy syndromu neklidn˘ch nohou. Opioidy Terapie opioidy je doporuãována jako terapie III. volby v pfiípadech tûÏ‰ího a tûÏkého RLS, kdy není dopaminergní terapie moÏná (augmentace). Je vyuÏíván jejich

Tab. 3 AUGMENTACE A REBOUND EFEKT augmentace

Rozvoj pfiíznakÛ v dfiívûj‰í dobû, neÏ k nûmu obvykle dochází, nebo zv˘‰ení tíÏe pfiíznakÛ RLS ve srovnání s periodou pfied zaãátkem terapie. Pfiíznaky se mohou roz‰ífiit i na jiné ãásti tûla (trup, horní konãetiny). MÛÏe mít buì mírnou formu nebo tûÏkou formu s trváním pfiíznakÛ 12–16 hodin. Vyskytuje se u 35–80 % pacientÛ léãen˘ch pomocí levodopy nûkolik t˘dnÛ aÏ mûsícÛ po zahájení terapie (data z otevfien˘ch studií). U agonistÛ dopaminu je augmentace udávána v procentech, rovnûÏ nejsou pfiítomna data ze studií kontrolovan˘ch placebem. Patofyziologie tohoto jevu není objasnûna. Pfii v˘skytu augmentace pfii léãbû levodopou ukonãíme podávání levodopy a zahájíme léãbu agonisty dopaminu. Zv˘‰ení dávky nepomÛÏe. Augmentaci podporují vysoké dávky a neopodstatnûné (nejãastûji preventivní) uÏívání lékÛ pacienty v prÛbûhu dne. Augmentaci u ostatních preparátÛ fie‰íme zámûnou za jinou látku.

rebound efekt

Zhor‰ení symptomÛ RLS – pfiíznaky se zaãnou vyskytovat na konci efektu dávky, prÛmûrnû 7 hodin po podání levodopy, nejãastûji pfied probuzením (pacienta probudí buì samy o sobû nebo v˘skytem periodick˘ch pohybÛ konãetinami ve spánku) nebo se vyskytují ihned po probuzení. V˘skyt je odhadován na 25–30 % pacientÛ léãen˘ch levodopou.

podle [11, 12] – Montagna, 2007; Allen, Early, 1999

analgetick˘ a sedaãní efekt. Z preparátÛ uÏívan˘ch v USA (kodein, dihydrokodein, dextromethorfan, methadon, morfin, oxykodon, propoxyfen, tilidin a tramadol) byla provedena placebem kontrolovaná studie pouze s oxykodonem úãinn˘m v dávce 11,4 mg/den. Popsané neÏádoucí úãinky zahrnovaly hlavnû zácpu a sedaci, ojedinûlé respiraãní poruchy ve spánku a nebyly závaÏné [34]. Zvy‰ování tolerance a vznik závislosti pfii terapii opioidy je udáván zfiídka. Dostateãnû prozkoumané není pouÏití opioidÛ ve formû náplastí. Benzodiazepiny a hypnotika Benzodiazepiny patfiily do doby, neÏ byla zavedena dopaminergní terapie, k hlavním lékÛm v terapii RLS. Vzhledem k neÏádoucím úãinkÛm (hlavnû útlum a ranní ospalost) nejsou v souãasné dobû dopo-

Tab. 4 DÁVKOVÁNÍ AGONISTÒ DOPAMINU DOSTUPN¯CH V âR P¤I LÉâBù RLS úãinná látka

úvodní jednorázová dávka (mg)

bûÏná denní dávka (mg)

bromokriptin

1,25

1,25 –10,0

kabergolin

0,25

0,25 – 4,0

dihydroergokryptin

5,00

10,0 – 40,0

ergolinové preparáty

pergolid

0,05

0,10 – 4,0

tergurid

0,25

0,25 –3,0

ropinirol

0,25

0,5 – 8,0

pramipexol

0,088

0,088 –1,1

rotigotin

0,5 mg/den (náplast)

0,5 –3

non-ergolinové preparáty

podle [3] – ·onka, 2006

554


ruãovány. Vût‰ina klinick˘ch studií byla provádûna je‰tû pfied zvefiejnûním základních diagnostick˘ch kritérií RLS. Montana a kol. v roce 1984 prokázali efekt klonazepamu v dávce 1 mg v léãbû RLS [35]. Benzodiazepiny (hlavnû klonazepam) spolu s hypnotiky (zolpidem) jsou hojnû uÏívány praktick˘mi lékafii v terapii RLS. Vzhledem k rychlému navození spánku a jeho zklidÀujícímu efektu nelze tuto léãbu, zvlá‰tû pokud je zavedená, zcela zatracovat, zvlá‰tû u star‰ích pacientÛ. Suplementace železa Nedostatek Ïeleza, které ovlivÀuje tyrozinhydroxylázu katalyzující pfiemûnu tyrozinu na dopamin, se pfiedpokládá jako dal‰í patofyziologick˘ faktor, kter˘ se podílí na vzniku RLS. Léãba suplementací Ïeleza (Fe sulfát 325 mg + 100 mg vitaminu C pfiidávaného ke zlep‰ení absorpce Ïeleza, doporuãováno je podávání na laãno) se ukazuje jako úãinná pfii hladinách ferritinu niÏ‰ích neÏ 50 µg/l (u dûtí 35 µg/l). NiÏ‰í hladiny ferritinu jako ukazatele hladin zásobního Ïeleza naznaãují zv˘‰enou tíÏi RLS a zvy‰ují riziko augmentace pfii léãbû dopaminergními preparáty [9, 36]. Léãba perorálním Ïelezem v‰ak zpÛsobuje v˘razn˘ diskomfort ve formû obstipace. Pfii pfiedávkování hrozí riziko hemochromatózy [8]. V souãasné dobû probíhají studie zab˘vající se problematikou podávání intravenózního Ïeleza. Na mal˘ch skupinách byl prokázán signifikantní, ale jen tranzientní (mûsíc trvající) pozitivní vliv intravenózního podání dextranu Ïeleza v dávce 1000 mg (sekundární RLS pfii urémii) [37]. Na malé skupinû 10 pacientÛ s tûÏk˘m RLS a hladinami ferritinu niÏ‰ími neÏ 50 µg/l bylo pozorováno dramatické zmírnûní pfiíznakÛ RLS po podání jedné infuze 1000 mg stejné látky pouze u 6 pacientÛ, zatímco u zbyl˘ch

17 • 6• 2007


4 nebyl pozorován Ïádn˘ efekt [38]. MoÏn˘ efekt niÏ‰ích intravenózních dávek Ïeleza nebyl dostateãnû prokázán [39]. Pfii hladinách ferritinu vy‰‰ích neÏ 50 µg/l nebyl efekt léãby Ïelezem prokázán.

zavedení pfiíslu‰né terapie RLS [43, 44]. JestliÏe neuroleptika nebo antagonisté dopaminu (antiemetika jako metoklopramid, lithium, antihistaminika) vyvolají RLS, mûlo by b˘t jejich podávání ukonãeno.

neboÈ ãas stráven˘ v posteli zbyteãn˘m pfievalováním a oãekáváním, aÏ nastoupí úãinek látky, upevÀuje behaviorální návyky vedoucí ke vzniku insomnie.

Sekundární RLS Léãba sekundárního RLS zahrnuje pfiedev‰ím terapii základního onemocnûní. Vyskytují-li se RLS bûhem tûhotenství, obyãejnû velmi rychle po porodu mizí, stejnû tak jako po transplantaci ledvin. RLS v‰ak mÛÏe b˘t navozen i farmakologicky. Vût‰ina antidepresiv – hlavnû amitriptylin, blokátory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI) ãi mirtazapin – mÛÏe RLS buì navozovat nebo zhor‰ovat. Pacient úspû‰nû léãen˘ pro RLS obvykle antidepresiva toleruje, vãetnû mirtazapinu [40, 41]. Pfii zhor‰ení pfiíznakÛ RLS po zahájení léãby antidepresivy je doporuãeno léãbu opût ukonãit, respektive zmûnit. Pokud se deprese vyvine spolu s RLS, je popisováno zmírnûní jak RLS, tak deprese po

Režimová opatření ReÏimová opatfiení nesmûjí b˘t v léãbû RLS opomíjena. Vypl˘vají z dodrÏování zásad spánkové hygieny. Odstranûní stimulujících nápojÛ (káva, ãern˘ a zelen˘ ãaj atd.) odpoledne a naveãer a nikotinu bûhem dne, uspofiádání veãerního programu smûfiujícího k celkovému zklidnûní organismu (lehká veãefie nejpozdûji 3–4 hodiny pfied ulehnutím, provádûní klidov˘ch aktivit – nesportovat, nenosit si práci domÛ!) vede k vytvofiení optimálních podmínek k navození spánku stejnû jako vytvofiení správného prostfiedí ke spánku (samostatná loÏnice bez televize, optimální teplota místnosti kolem 18–20 °C, nehluãné prostfiedí). Pacienti musí vyuÏívat postel pouze ke spánku a pohlavnímu Ïivotu,

V uplynulé dekádû byla RLS vûnována náleÏitá pozornost, která vedla k v˘raznému roz‰ífiení terapeutick˘ch moÏností. Dfiíve jediná efektivní terapie levodopou (a nedoporuãovan˘mi benzodiazepiny a hypnotiky) byla roz‰ífiena pfiedev‰ím o agonisty dopaminu jako léky první volby pfii stfiedním a tûÏ‰ím RLS. Levodopa je nyní vyuÏívána k terapii lehãích a intermitentnû se vyskytujících RLS. Jako léky dal‰í volby jsou vyuÏívány hlavnû gabapentin a opioidy. Nové trendy v terapii RLS pfiedstavuje vyuÏívání neergotov˘ch derivátÛ ve formû náplastí. Dal‰í studium a objasnûní patofyziologie RLS jistû pfiinese dal‰í poznatky, které budou vyuÏity v léãbû této doposud ne zcela probádané jednotky.

Závûr

Farmakoterapie

Práce byla podpofiena VZ 0021620816.

Literatura [1] Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord 1995; 10: 634–642. [2] Allen RP, Picchietti D, Hening WA, et al. Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology workshop at the National Institutes of Health; International Restless Legs Syndrome Study Group. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003; 4: 101–119. [3] ·onka K. Syndrom neklidn˘ch nohou. Praha, Maxdorf, 2006. [4] Winkelmann J, Wetter TC, Collado-Seidel V, et al. Clinical characteristics and frequency of the hereditary restless legs syndrome in a population of 300 patients. Sleep. 2000; 23: 597–602. [5] Akpinar S. Treatment of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide. Arch Neurol 1982; 39: 739. [6] Baier PC, Trenkwalder C. Circadian variation in restless legs syndrome. Sleep Med 2007; 8: 645–650. [7] Stiasny-Kolster K, Kohnen R, Möller JC, Oertel WH. Validation of the L-DOPA test for diagnosis of restless legs syndrome. Mov Disord 2006; 21: 1333–1339. [8] Oertel WH, Trenkwalder C, Zucconi M, et al. State of the art in restless legs syndrome therapy: Practice recommendations for treating restless legs syndrome. Mov Disord (in press). Epub ahead of print, available online from May 21, 2007; http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/jhome/76507419. [9] Trenkwalder C, Benes H, Grote L, et al. Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severe Restless Legs Syndrome: results from a multi-center, randomized, active controlled trial. Mov Disord 2007; 22: 646–703. [10] Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmächer T, et al. L-DOPA therapy of uremic and idiopathic rest-

less legs syndrome: a double-blind, crossover trial. Sleep 1995; 18: 681–688. [11] Montagna P. The treatment of restless legs syndrome. Neurol Sci 2007; 28 (Suppl. 1): S61–S66.

[21] Partinen M, Hirvonen K, Jama L, et al. Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome: a polysomnographic dose-finding study – the PRELUDE study. Sleep Med 2006; 7: 407–417.

[12] Allen RP, Early CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1999; 19: 205–213.

[22] Winkelman JW, Sethi KD, Kushida CA, et al. Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome. Neurology 2006; 67: 1034–1039.

[13] Thorpy MJ. New paradigms in the traetment of restless legs syndrome. Neurology 2005; 64 (Suppl. 3): S28–S33.

[23] Oertel WH, Stiasny-Kolster K, Bergthold B, et al. Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome: a 6-week, multi-center, randomized, double-blind study (Effect-RLS Study). Mov Disord 2007; 22: 213–219.

[14] Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 92–97. [15] Walters AS, Ondo W, Dreykluft T, et al. Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome: TREAT RLS 2: A12-week double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study. Mov Disord 2004; 19: 1414–1423. [16] Bogan RK, Fry JM, Schmidt MH, et al., for the TREAT RLS US (Therapy with Ropinirole Efficacy and Tolerability in RLS US) Study Group. Ropinirole in the treatment of patients with restless legs syndrome: a US-based randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Mayo Clin Proc 2006; 81: 17–27. [17] Montplaisir J, Karrasch J, Haan J, Volc D. Ropinirole is effective in the long-term management of restless legs syndrome: a randomized controlled trial. Mov Disord 2006; 21: 1627–1635. [18] Allen R, Becker PM, Bogan R, et al. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 907–914. [19] Bliwise DL, Freeman A, Ingram CD, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, short-term trial of ropinirole in restless legs syndrome. Sleep Med 2005; 6: 141–147. [20] Garcia-Borreguero D, Grunstein R, Sridhar G, et al. A 52-week open-label study of the long-term safety of ropinirole in patients with restless legs syndrome. Sleep Med 2007; 8: 742–752.

[24] Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: 938–943. [25] Trenkwalder C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, et al. Controlled withdrawal of Pramipexole after 6 months of open-label treatment in patients with Restless Legs Syndrome. Mov Disord 2006; 21: 1404–1410. [26] Stiasny-Kolster K, Kohnen R, Schollmayer E, et al., and the Rotigotine SP 666 Study Group. Patch-application of the dopamine agonist rotigotine to patients with moderate to advanced stages of restless legs syndrome – a double-blind placebo controlled pilot study. Mov Disord 2004; 19: 1432–1438. [27] Oertel W, Benes H, Garcia-Bolleguero D. Efficacy of rotigotine transdermal system in severe restless legs syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, six-week dose-finding trial in Europe. Sleep Medicine (in press). Epub ahead of print, avaible online from Jun 4, 2007: http: //www.sciencedirect.com/science/journal/ 13899457. [28] Stiasny-Kolster K, Benes H, Peglau I, e t al. Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome. Neurology. 2004; 63: 2272–2279. [29] ·onka K, Pretl M, Kranda K. Management of restless legs syndrome by the partial D-2 agonist terguride. Sleep Medicine 2003; 4: 455–457. [30] Danoff SK, Grasso ME, Terry PB, Flynn JA. Pleuropulmonary disease due to pergolide use for restless legs syndrome. Chest 2001; 120: 313–316.


555

17 • 6• 2007 [31] Telstad W, Sörensen O, Larsen S, et al. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine: a double blind study. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288: 444–446.

Farmakoterapie

[32] Eisensehr I, Ehrenberg BL, Solti SR, Noachtar S. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with slow-release valproic acid compared with slow release levodopa/benserazide. J Neurol 2004; 251: 579–583.

556

[33] Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, et al. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, cross-over study. Neurology 2002; 59: 1573–1579. [34] Walters AS, Wagner ML, Hening WA, et al. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep 1993; 16: 327–332.

neurologie/psychiatrie [35] Montagna P, Sassoli de Bianchi L, Zucconi M, et al. Clonazepam and vibration in restless legs syndrome. Acta Neurol Scand 1984; 69: 428–430. [36] Sun ER, Chen CA, Ho G, et al. Iron and the restless legs syndrome. Sleep 1998; 21: 371–377. [37] Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless legs syndrome. Am J Kidney Dis 2004; 43: 663–670. [38] Earley CJ, Heckler D, Allen RP. The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Med 2004; 5: 231–235. [39] Earley C, Heckler D, Allen RP. Repeated IV doses of iron provides effective supplemental treatment of restless legs syndrome. Sleep Med 2005; 6: 301–305. [40] Pae CU, Kim TS, Kim JJ, et al. Re-administration of mirtazapine could overcome previous mir-


tazapine-associated restless legs syndrome. Psychiatry Clin Neurosci 2004; 58: 669–670. [41] Bahk WM, Pae CU, Chae JH, et al. Mirtazapine may have the propensity for developing a restless legs syndrome? A case report. Psychiatry Clin Neurosci 2002; 56: 209–210. [42] Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless legs syndrome. Am J Kidney Dis 2004; 43: 663–670. [43] Winkelmann J, Prager M, Lieb R, et al. Anxietas Tibiarum – depression and anxiety disorders in patients with restless legs syndrome. J Neurol 2005; 252: 67–71. [44] Hornyak M, Voderholzer U, Riemann D. Treatment of depression in patients with restless legs syndrome: what is evidence-based? Sleep Med 2006; 7: 301–302.

Farmakoterapie. Syndrom neklidn ch nohou souãasné poznatky o terapii

Recommend Documents