Farmakoterapie. Nové pfiístupy v léãbû chronick ch neuropatick ch bolestí

21 • 3 • 2011

Farmakoterapie Nové pfiístupy v léãbû chronick˘ch neuropatick˘ch bolestí MUDr. Ivan Vrba, Ph.D. ARO Nemocnice Na Homolce, Praha

Souhrn Vrba I. Nové přístupy v léčbě chronických neuropatických bolestí. Remedia 2011; 21: 244–249. Péče o nemocné s chronickou bolestí je často velmi složitým medicínským problémem. Velmi důležitým a přitom komplikovaným typem chronických bolestí jsou neuropatické bolesti, které vznikají na podkladě léze či onemocnění periferního nebo centrálního somatosenzitivního nervového systému. Typické senzorické změny jsou významné pro správnou diagnózu neuropatické bolesti a pro její odlišení od jiných typů bolesti. K potvrzení správné diagnózy slouží i dotazníkové metody. Léčba neuropatické bolesti je pro lékaře velkou výzvou, protože mnoho nemocných má stále nedostatečně účinnou léčbu této bolesti. Je nezbytné zvolit multidisciplinární přístup. Ze škály léčebných možností se nejčastěji využívají ty nejdůležitější – farmakologické metody. V článku jsem se zaměřil na léčbu opioidy, na novější invazivní, zejména neuromodulační (neurostimulační) analgetické přístupy a na nové přístupy v léčbě neuropatické bolesti, jež představují především lokálně aplikované léky. Ke zlepšení a k zefektivnění léčby neuropatické bolesti je nezbytné dále rozpoznávat specifika neuropatické bolesti a na podkladě těchto znalostí dále zlepšovat již používané algoritmy v této léčbě. Klíčová slova: chronická neuropatická bolest – vyšetřovací a léčebné postupy – opioidy – topické léky – invazivní přístupy – neuromodulační analgetické metody.

Summary Vrba I. Novel approaches to the treatment of chronic neuropathic pain. Remedia 2011; 21: 244–249. The management of patients with chronic pain is a common and often difficult problem in health care. A very important and complicated type of chronic pain is neuropathic pain that develops as a result of lesions or disease affecting the peripheral or central somatosensory nervous system. The recognition of characteristic sensory abnormalities is crucial to a correct diagnosis of neuropathic pain and to its differentiation from other types of pain. Screening tools are helpful in confirming the diagnosis. Treatment of neuropathic pain is still a challenge because many patients do not experience sufficient pain relief. The management of neuropathic pain requires a multidisciplinary approach, centred mainly around pharmacological treatment which remains the main therapeutic option for management of chronic neuropathic pain. In this article, I aimed at the use of opioids, newer interventional approaches, especially neuromodulation (neurostimulation) and at the novel, mainly topical approaches to neuropathic pain treatment. A better understanding of neuropathic pain will lead to a more effective and specific mechanism-based treatment approach. Key words: chronic neuropathic pain – screening and treatment approaches – opioids – topical treatment – interventional approaches – neuromodulation.

Úvod Syndrom chronické nenádorové bolesti (CHNB) se vyznaãuje stíÏností na bolest tûlesnou nebo útrobní trvající déle neÏ 3 mûsíce. Za chronickou je tfieba povaÏovat bolest i pfii krat‰ím trvání, pokud pfiesahuje dobu pro dané onemocnûní ãi poruchu obvyklou. Chronická dlouhotrvající bolest nemá Ïádnou biologicky uÏiteãnou funkci a je zdrojem tûlesn˘ch, du‰evních i sociálních útrap. Cílem léãebn˘ch postupÛ u chronické bolesti nemusí b˘t nutnû úplné uzdravení jedince, ale úprava a eventuálnû obnovení funkãní zdatnosti v dosaÏitelné mífie v oblasti fyzické, psychické i sociální [1]. DÛleÏit˘m principem, kter˘ zvy‰uje efektivitu léãby CHNB jak u bolestí nociceptivních, tak neuropatick˘ch, pfiíp.

244

také u bolestí smí‰ené etiologie, je pouÏití postupÛ farmakologick˘ch i nefarmakologick˘ch.

Základní terapeutické postupy v léãbû CHNB 1. Farmakoterapie 2. Rehabilitaãní postupy 3. Psychoterapeutické metody 4. Sociální podpora 5. Invazivní analgetické metody 6. Postupy alternativní medicíny (napfi. akupunktura)

Základní cíle léãby CHNB 1. DosaÏení úlevy od bolesti 2. Zv˘‰ení funkãní kapacity a zlep‰ení kvality Ïivota

Nové přístupy v léčbě chronických neuropatických bolestí

Epidemiologie a definice neuropatické bolesti Pfiesná prevalence neuropatické bolesti (NB) není známa. Podle dvou evropsk˘ch studií se prevalence v˘skytu NB pohybuje mezi 7–8 % [2]. Nejãastûj‰ími pfiíãinami NB jsou posttraumatická a chirurgická po‰kození nervu a postherpetická neuralgie (PHN). Po herniotomii vznikne chronická NB asi u 10 % pacientÛ, akutní herpes zoster vyvolá PHN asi v 8 % pfiípadÛ, po cévní mozkové pfiíhodû vzniká NB téÏ v 8 %, pfii roztrou‰ené skleróze (RS) v 28 % a po postiÏení míchy – spinal cord injury (SCI) – vzniká NB aÏ u 67 % pacientÛ. U nemocn˘ch s diabetem nastává bolestivá periferní neuropatie v 16 % [2]. Pfiehled a rozdûlení NB jsou uvedeny v tab. 1.

21 • 3 • 2011

Screening nemocn˘ch s neuropatickou bolestí Stálou snahou vûdcÛ a zvlá‰tû lékafiÛ je urãit nemocné, ktefií budou vhodní k léãbû NB na podkladû detailního rozboru symptomÛ a pfiíznakÛ s pouÏitím vhodn˘ch neurologick˘ch vy‰etfiení a specifick˘ch dotazníkÛ bolesti [6]. Vy‰etfiení nemocn˘ch s podezfiením na NB by mûlo vést k rozpoznání NB, k urãení vyvolávajícího onemocnûní, k urãení lokalizace nervové léze a ke zji‰tûní funkãního a sociálního omezení na podkladû NB a souvisejících psychosociálních aspektÛ. DÛleÏité je zváÏení i pfiípadn˘ch komorbidit, jako jsou nespavost, strach, deprese, disabilita (neschopnost, omezení) a vlivu onemocnûní v rodinû, práci a sociálním Ïivotû nemocného [2]. Souãasné studie ukazují, Ïe nervová léze vede k v˘znamn˘m zmûnám v nervovém systému, které NB odli‰ují od jin˘ch typÛ chronické bolesti. Detailní anamnéza a peãlivé klinické vy‰etfiení je samozfiejmû základem k urãení NB. Léze v periferním i v centrálním somatosenzitivním nervovém systému vede k senzorickému deficitu dle místa a rozsahu postiÏení. K dispozici jsou validní diagnostické prostfiedky, které pomáhají k upfiesnûní diagnostiky NB: elektrofyziologické techniky, zejména elektroneuromyografie, somatosenzorické evokované potenciály, pfiíp. laserem evokované potenciály, (funkãní) magnetická rezonance, pfiíp. pozitronová emisní tomografie, biopsie kÛÏe ãi nervu, pfiíp. mikroneurografie a vhodné laboratorní testy, které mohou pomoci k diagnostice typu a urãení rozsahu nervového po‰kození [5, 7]. Velmi dÛleÏité je pfiesnû analyzovat kvalitu somatosenzorick˘ch abnormalit. Senzorické testování je velmi dÛleÏitou ãástí

Tab. 1

KLASIFIKACE NEUROPATICKÉ BOLESTI

periferní bolestivé neuropatie lokální (mononeuroterapie) fantomová bolest, pah˘lová bolest, bolest pfii ãásteãném nebo kompletním po‰kození nervu, pooperaãní neuropatie (napfi. postmastektomická, posttorakotomická), posttraumatick˘ nebo pooperaãní neurom, posttraumatická neuralgie, úÏinové syndromy (syndromy chronické komprese), Mortonova neuralgie, herpes zoster a postherpetická neuralgie, diabetická mononeuropatie a amyotrofie, ischemická neuropatie, borrelióza, neuralgická amyotrofie, postradiaãní plexopatie, idiopatické nebo hereditární plexitidy nervového plexu (neuralgické amyotrofie), trigeminální nebo glossofaryngeální neuralgie, vaskulární kompresivní syndromy, vaskulitidy, bolestivé jizvy generalizované (polyneuropatie) metabolické nebo nutriãní: diabetes mellitus, alkoholismus, amyloidóza, hypotyreóza, (beri beri, pellagra) v souvislosti s léky: antivirotika, cisplatina, oxaliplatina, disulfiram, isoniazid, nitrofurantoin, thalidomid, vinkristin, chloramfenikol, metronidazol, zlato a dal‰í v souvislosti s toxiny: akrylamid, arzenik, ethylen oxid, thalium a dal‰í hereditární: amyloidní neuropatie, Fabryho nemoc, Charcot-Marie-Tooth onemocnûní, hereditární senzorické a autonomní neuropatie typu 1-typ 1B nádorové: paraneoplastické periferní neuropatie, myelom infekãní, postinfekãní a imunní etiologie: akutní i chronická zánûtlivá polyradikuloneuropatie (Guillain-Barré syndrom), borrelióza, HIV jiné polyneuropatie: erytromelalgie, idiopatická neuropatie tenk˘ch vláken, trench foot (snûÈ z omrznutí mokr˘ch nohou)

Farmakoterapie

NB byla nedávno pfiedefinována Speciální skupinou pro neuropatickou bolest (NeuPSIG) Svûtové spoleãnosti pro studium bolesti (IASP) jako „bolest vznikající jako pfiím˘ dÛsledek po‰kození nebo onemocnûní postihující somatosenzitivní systém“ [3]. Tato nová definice nahradila pfiedcházející definici IASP: „Neuropatická bolest je bolest vyvolaná nebo zpÛsobená primárním po‰kozením nebo dysfunkcí nervového systému.“ NB patfií mezi obtíÏnû léãitelné bolesti, které zejména v chronické fázi ãasto v˘raznû zhor‰ují kvalitu Ïivota nemocn˘ch. Patofyziologie NB a základní pfiístupy k léãbû jsou velmi dobfie popsány v mnoha recentních ãesk˘ch a svûtov˘ch publikacích [2–5], a tak bych se více zamûfiil na screening nemocn˘ch s NB a zvlá‰tû pak na jejich léãbu, a to zejména opioidy, dále na intervenãní, pfiedev‰ím neuromodulaãní (neurostimulaãní) terapeutické postupy a na nové, vût‰inou lokální moÏnosti v léãbû NB.

centrální bolestivé syndromy mozkové a mí‰ní cévní po‰kození (infarkt, krvácení, cévní malformace) roztrou‰ená skleróza (RS) traumatické po‰kození míchy, iatrogenní chordotomie traumatické po‰kození mozku syringomyelie a syringobulbie tumory abscesy zánûtlivá onemocnûní (napfi. virová myelitida, sifilis) epilepsie Parkinsonova choroba autoimunní onemocnûní mimo RS (napfi. lupus erythematodes) komplexní bolestivá neuropatická onemocnûní komplexní regionální bolestiv˘ syndrom (KRBS) I. a II. typu smí‰ené bolestivé syndromy failed back surgery syndrome, nádorové bolesti s invazí do plexÛ, (KRBS) volnû podle [5] – Baron, et al., 2010

klinického vy‰etfiení a dá se provádût jednoduch˘mi postupy k odli‰ení funkãního postiÏení rÛzn˘ch senzitivních vláken. Pacient s NB má skoro vÏdy oblast abnormální citlivosti nebo hypersenzitivity v postiÏené oblasti. Tyto percepce jsou vût‰inou jedineãné a jednoznaãné a nemocn˘ je pfiedtím nikdy nepociÈoval. Senzorické abnormality v postiÏené koÏní oblasti jsou rozdílné u jednotliv˘ch onemocnûní, ale téÏ se li‰í mezi jednotliv˘mi nemocn˘mi. Zatímco nûktefií nemocní pfii podobném postiÏení pociÈují napfi. spontánní bolest, parestezie a elektrické rány, jiní pociÈují v postiÏené oblasti pouze zv˘‰enou senzitivitu k teplu a dotyku [8]. K potvrzení NB jsou v souãasnosti pouÏívány standardizované vy‰etfiovací (screeningové) dotazníky, které se pouÏívají na podkladû pacientovy verbální v˘povûdi a popisu kvalit jeho bolesti [9]. K nejpouÏívanûj‰ím patfií the Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs (LANSS), Neuropathic pain questionnaire (NPQ),

Douleur neuropathique en 4 questions (DN4), painDETECT a ID-Pain. Vût‰ina otázek je zamûfiena na typy a ãetnost bolesti, na doprovázející pocity bolesti (napfi. pálení), parestezie, mechanickou a termickou hypersenzitivitu a necitlivost. Hlavním pfiínosem tûchto vy‰etfiovacích metod je identifikace potenciálních pacientÛ s NB, zejména lékafii nespecializovan˘mi v této problematice. Základem je jejich jednoduché pouÏití jak pro nemocné, tak pro lékafie, s v˘hodou okamÏité informace (s moÏností pouÏití telefonu ãi internetu). K vût‰ímu vyuÏití je nutné tyto dotazníky roz‰ífiit, tedy i pfieloÏit do co nejvíce jazykÛ. Klasifikace na podkladû senzorick˘ch zmûn získan˘ch z dotazníkÛ a kvantitativních senzorick˘ch testÛ mÛÏe pomoci sníÏit patofyziologickou heterogenitu nemocn˘ch s chronickou bolestí a zlep‰it v˘sledky léãby NB [6]. Ale ani tyto metody neodhalí v‰echny nemocné s NB, 10–20 % pfiípadÛ zÛstává nezji‰tûno [8]. Nemocní s potvrzenou NB jsou dále vy‰etfiováni speciálními dia-

Nové přístupy v léčbě chronických neuropatických bolestí

245

21 • 3 • 2011

Farmakoterapie

ti, závisí v‰eobecnû terapeutick˘ pfiístup na postupn˘ch krocích, které nám ukáÏí, jaké léky ãi lékové kombinace zaji‰Èují nejlep‰í léãebn˘ efekt s minimálními vedlej‰ími úãinky, coÏ je zvlá‰tû dÛleÏité u star˘ch lidí s komorbiditami a polypragmazií [3]. Antidepresiva a antikonvulziva vhodná pro 1. linii léãby NB byla dostateãnû a stále platnû popsána v ãlánku, na kter˘ navazuji [4]. Proto jsem se zamûfiil na dal‰í farmakologické léãebné moÏnosti NB, a to zejména na opioidy a topické léky. Jenom doplÀuji Number Needed to Treat (NNT) lékÛ vhodn˘ch pro 1. linii léãby NB, jeÏ ve svém ãlánku nezdÛrazÀuji: gabapentin má NNT 3,9–4,0, pregabalin 4,2, duloxetin 5,2, venlafaxin 4,6, TCA mají NNT 2,1–2,5 [12].

Obr. 1 Neurostimulační systém (SCS) s dvěma elektrodami (vpravo rtg snímek).

gnostick˘mi metodami, které vedou k urãení nejvhodnûj‰í léãby. Ale je tfieba fiíci, Ïe i kdyÏ screeningové metody mohou pomoci k dal‰ímu diagnostickému a následnû léãebnému rozhodování, nikdy by nemûly nahrazovat klinické rozhodnutí lékafie [5].

Léãba neuropatické bolesti Aãkoliv poznání mechanismÛ, které vyvolávají NB, znaãnû vzrostlo bûhem posledních let, stále nedochází k odpovídajícímu zlep‰ení v léãbû této bolesti [10]. Zde je potfieba se zmínit i o specifické léãbû, ãi spí‰e prevenci urãit˘ch onemocnûní, která mohou vyvolávat vznik NB. Je to napfi. úprava glykemie u diabetu, pouÏití imunomodulace u RS, vãasná a dostateãná léãba pásového oparu (antivirotika, analgetika, antidepresiva), vhodná (‰etfiící) operaãní technika u operaãních v˘konÛ a mnohé dal‰í [2]. Farmakoterapie V souãasné dobû jsou do 1. linie léãby NB (mimo neuralgie trigeminu) zafiazena dle NeuPSIG a dle Evropské neurologické spoleãnosti (EFNS) tricyklická antidepresiva (TCA; 5–150 mg/den), gabapentin (1200–3600 mg/den) a pregabalin (150–600 mg/den), lidokainové náplasti (maximálnû 3 náplasti/den) u PHN a selektivní blokátory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SSNRI; duloxetin 60–120 mg/den, venlafaxin 150–225 mg/ den) u diabetické polyneuropatie (DPN). Do 2. linie léãby NB patfií: tramadol (200–400 mg/den), kapsaicin krém u PHN a silné opioidy (2.–3. linie pro riziko psychické závislosti), dále sem lze zafiadit 8% kapsaicinové náplasti (HIV neuropatie

246

a PHN), kannabinoidy (RS a periferní NB v refrakterních bolestiv˘ch stavech) a kombinovanou terapii – gabapentin s opioidy nebo TCA, jestliÏe není dosaÏeno dostateãné úlevy pfii monoterapii. Opioidy jsou vût‰inou zafiazeny do 2. linie léãby, ale u nemocn˘ch s epizodami exacerbované bolesti se doporuãuje jejich zafiazení i do 1. linie léãby [11] (tab. 2, 3). Léãba NB se odvíjí dle podílu jednotliv˘ch sloÏek na komplexním bolestivém stavu. Ke sloÏitosti v˘bûru správné lékové formy pfiispívá velká rozdílnost v mechanismech NB a velmi ãasto se spoleãnû vyskytující psychologické, sociálnû-ekonomické a emoãní aspekty chronické NB. Základem pro urãení nejvhodnûj‰í a nejefektivnûj‰í léãby je i zde peãlivá anamnéza a urãení správné diagnózy. Pfied léãbou a i v jejím prÛbûhu je velmi dÛleÏitá edukace (podání dostateãn˘ch informací) nemocného, pfiíp. jeho rodiny, o NB, o reáln˘ch léãebn˘ch cílech a o moÏn˘ch vedlej‰ích neÏádoucích úãincích léãby. To v‰e zvy‰uje spolupráci a aktivní pfiístup nemocného k fie‰ení jeho bolesti a dal‰ích s tím souvisejících problémÛ [5]. Je nutné se zamûfiit i na problémy se spaním, na rozsah funkãnosti a na kvalitu Ïivota, vãetnû ovlivnûní sociálního a emoãního stavu. I pfii léãbû chronické NB je nezbytn˘ multidisciplinární pfiístup, a to jak pfii pouÏití farmakologick˘ch, tak i nefarmakologick˘ch léãebn˘ch pfiístupÛ, jako jsou kognitivnû-behaviorální pfiístupy, fyzikální a pracovní terapie a mnohé dal‰í, napfi. i alternativní postupy. Základem léãby NB je stále farmakologický přístup. JelikoÏ není je‰tû zcela poznán mechanismus neuropatické boles-

Nové přístupy v léčbě chronických neuropatických bolestí

Opioidy Opioidní analgetika jsou agonisté presynaptick˘ch a postsynaptick˘ch receptorÛ. Úãinnost opioidÛ v léãbû periferní i centrální NB byla prokázána jiÏ v mnoha randomizovan˘ch studiích [11, 13, 14]. Tramadol je slab˘ opioid, kter˘ je indikován ve 2. linii, pfiípadnû ve 3. linii léãby NB. NNT pro tramadol se pohybuje v rozmezí 3,4–4,8 dle typu NB [12]. Tramadol a jeho aktivní metabolity se váÏí na centrální µ-opioidní receptory a blokují pfienos bolesti. Tramadol téÏ blokuje zpûtné vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Úãinnost tramadolu, zejména v kombinaci s paracetamolem, byla ovûfiena u DPN [6]. Tramadol byl pozitivnû otestován u nemocn˘ch po mí‰ní lézi [14]. Tramadol mÛÏe vyvolávat závratû, suchost v ústech, nauzeu, zácpu, ospalost a mÛÏe zhor‰ovat rozpoznávací funkce, zejména u star˘ch lidí, u kter˘ch je ãasto nutné redukovat léãebnou dávku. Tramadol mÛÏe zpÛsobit serotoninov˘ syndrom, zejména v kombinaci se serotoninergními látkami (zvlá‰tû selektivními inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu – SSRI), i kdyÏ riziko vzniku tohoto syndromu se v praxi ukazuje jako velmi malé. Klinicky dÛleÏité je, Ïe aÏ 10 % kavkazské (bûlo‰ské) populace jsou tzv. pomalí metabolizátofii cytochromu P-450 2D6, u nichÏ má podání bûÏné dávky tramadolu nízkou analgetickou úãinnost [12]. Používání silných opioidů pro léãbu chronické periferní NB se velmi zv˘‰ilo v posledních letech [3, 6]. Mají analgetickou úãinnost srovnatelnou s TCA, ale vût‰inou se musí pouÏívat pro léãbu NB ve vy‰‰í dávce neÏ pro léãbu nociceptivní bolesti. KvÛli tomu a kvÛli vedlej‰ím úãinkÛm (zejména nebezpeãí psychické závislosti) jsou vût‰inou opioidy zafiazovány do 2. nebo aÏ do 3. linie léãby nenádorové NB. Limitací v pouÏití jsou typické vedlej‰í neÏádoucí úãinky, zejména zácpa, sedace, nauzea, závratû, zvracení, imunologické zmûny a hypogonadismus, hyperalgezie, fyzic-

21 • 3 • 2011

Tab. 2

DOPORUâENÉ LÉKY 1. (2.) LINIE PRO TERAPII NEUROPATICKÉ BOLESTI

tricyklická antidepresiva (amitriptylin, nortriptylin, desipramin) – A: DN, PHN, B: SCI/CPSP, CHR SSNRI (duloxetin, venlafaxin) – A: DN α2δ-ligandy kalciov˘ch kanálÛ (gabapentin, pregabalin) – A: DN, PHN, neuropatická bolest vyvolaná nádorem, SCI

tramadol – A: DN, PP, B: SCI, neuropatická bolest vyvolaná nádorem silné opioidy (morfin, oxykodon, methadon, levorfanol) – A: DN, PHN, PP, B: CHR

ÚroveÀ A: dobré vûdecké dÛkazy (v˘hody léãby podstatnû pfievy‰ují rizika). ÚroveÀ B: jednotlivé vûdecké dÛkazy (v˘hody léãby pfievy‰ují riziko). DN – diabetická neuropatie, PHN – postherpetická neuralgie, SCI – centrální bolest po postiÏení míchy, PP – fantomová bolest, CPSP – centrální bolest po cévní mozkové pfiíhodû, CHR – chronická radikulopatie, SSNRI – selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu volnû podle [5] – Baron, et al., 2010

Tab. 3

DOPORUâENÍ PRO LÉâBU NEJDÒLEÎITùJ·ÍCH STAVÒ NEUROPATICKÉ BOLESTI

bolestivé polyneuropatie: 1. linie: TCA, gabapentin, pregabalin, SSNRI (duloxetin, venlafaxin), (tramadol s paracetamolem), (gabapentin s morfinem), (oxykodon) 2. linie: tramadol, 2.–3. linie: silné opioidy postherpetická neuralgie: 1. linie: TCA, gabapentin, pregabalin, topick˘ lidokain (s v˘hodou zejména u star˘ch lidí), (8% kapsaicinové náplasti) 1.–2. linie: silné opioidy, 2. linie: kapsaicin krém neuralgie nervus trigeminus: 1. linie: karbamazepin, 2. linie: oxkarbazepin, (lamotrigin) centrální neuropatická bolest: 1. linie: pregabalin (SCI), kannabinoidy (RS) 2. linie: tramadol (SCI), lamotrigin a TCA (cévní mozková pfiíhoda a SCI), (gabapentin) 2.– 3. linie: silné opioidy

TCA – tricyklická antidepresiva, SSNRI – selektivní inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, SCI – mí‰ní léze, RS – roztrou‰ená skleróza volnû podle [11] – Attal, et al., 2010, [6] – Attal, Finnerup, 2010

ká a psychická závislost. Tak jako v léãbû nociceptivní nenádorové bolesti, má pouÏití opioidÛ v léãbû nenádorové NB urãitá pravidla, jejichÏ dodrÏování je nezbytné [15]. U bolestivé polyneuropatie jsou dÛkazy o sníÏení bolesti pfii pouÏití oxykodonu. Oxykodon, morfin a methadon (v âeské republice není povolen pro léãbu bolesti) jsou úãinné v léãbû PHN a mají podobn˘ ãi mírnû lep‰í úãinek ve srovnání s TCA [11]. Podle mnoha studií se NNT opioidÛ pohybuje v rozmezí 2,5–2,7 v závislosti na typu NB a typu silného opioidu [12]. Nûkteré silné opioidy, zvlá‰tû oxykodon, nacházejí své pouÏití v léãbû prÛlomové bolesti u NB. U centrální i periferní NB byl úspû‰nû testován levorfanol [16], kter˘ v‰ak v âeské republice není k dispozici.

Kannabinoidy Po objevení kannabinoidních receptorÛ i endogenních ligandÛ se stále intenzivnû studuje pouÏití kannabinoidÛ v léãbû chronické bolesti. Perorálnû pouÏívané kannabinoidy (tetrahydrokannabiol, kannabidiol a nabolon) se ukázaly jako úãinné jak u nociceptivních bolestí (revmatické artritidy a fibromyalgie), tak téÏ u centrální a periferní NB [17]. Kannabinoidy jsou úãinné v léãbû NB u RS a periferní NB spojené s allodynií [11, 18]. Inhalovan˘ v˘taÏek z konopí (9,4% tetrahydrokannabiol) byl úãinnûj‰í neÏ placebo u HIV neuropatií a NB po postoperaãních traumatech, a navíc vedl ke zlep‰ení spánku, nálady a kvality Ïivota [17]. Nejãastûj‰ími vedlej‰ími úãinky léãby kannabinoidy jsou

Topicky aplikované léky Náplasti s 5% lidokainem jsou doporuãovány v 1. linii léãby lokálních NB, zvlá‰tû PHN. Vût‰inou se pouÏívají náplasti, v˘jimeãnû gelová forma. NNT 5% lidokainové náplasti je 4,4 [12]. Lidokain pÛsobí analgeticky nespecifickou blokádou sodíkov˘ch kanálÛ periferních aferentních vláken. Díky lokálnímu pÛsobení s minimální systémovou absorpcí má lidokain dobr˘ pomûr pfiínos/riziko s minimálním v˘skytem vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ (erytém, vyráÏka), coÏ je v˘hodné zejména u star‰ích nemocn˘ch. Topicky aplikovan˘ lidokain je zvlá‰tû vhodn˘ pfii pouÏití u lokalizované NB, napfi. u PHN [19]. Dal‰ími léãebn˘mi cíli jsou lokální neuropatie s allodynií, periferní nervová poranûní a neuralgie trigeminu [10]. Mohou se aplikovat souãasnû aÏ 3 náplasti/24 hod. nalepené maximálnû 12 hodin na postiÏenou koÏní oblast. Poté by mûl následovat 12hodinov˘ interval bez pouÏití náplasti. Pfied zahájením léãby není tfieba titrace. V˘hodou této moderní lékové formy je její velmi dobrá tolerance nemocn˘mi [12]. V âeské republice jsou tyto náplasti registrovány jiÏ déle neÏ jeden rok, lze je pfiedepisovat, ale stále není schválena jejich úhrada. Aã stále je‰tû není zafiazen v 1. linii léãby chronické NB, jako velmi slibn˘ lék v léãbû lokálních NB se ukazuje 8% kapsaicin v náplasťové lékové formě. Kapsaicin je agonista vaniloidního receptoru (TRPV1), aktivuje depolarizací tento receptor, coÏ vede k jeho desenzitizaci a následné inhibici bolestivého podnûtu [20]. Na rozdíl od doposud ãasto pouÏívané aplikace kapsaicinu v nízké 0,05–0,075% koncentraci v krému nebo náplastech dochází u 8% koncentrace kapsaicinu k protrahovanému lokálnímu analgetickému efektu, kter˘ trvá tfii i více mûsícÛ. V˘hodou jsou minimalizované systémové vedlej‰í úãinky (pouze zv˘‰ení krevního tlaku), lokální vedlej‰í úãinky se mohou vyskytnout v místû nalepení (bolest, zarudnutí kÛÏe, pálení, edém); 8% kapsaicinová náplast neovlivÀuje jiné senzorické funkce. Náplast je aplikována na 30 minut (dolní konãetiny) nebo 60 minut (tûlo, horní konãetiny). Je moÏné pouÏít aÏ 4 náplasti o velikosti jedné náplasti s plochou 280 cm2 po o‰etfiení místa nalepení 4% lidokainov˘m gelem. Tyto 8% kapsaicinové náplasti jsou indikovány pro léãbu periferní NB, zvlá‰tû PHN, u dospûl˘ch nemocn˘ch bez one-

Nové přístupy v léčbě chronických neuropatických bolestí

Farmakoterapie

topick˘ lidokain (5% lidokainové náplasti) – A: PHN

závratû, sedace, únava, gastrointestinální potíÏe a suchost v ústech [18]. Kannabinoidy nejsou doporuãovány u nemocn˘ch s du‰evními onemocnûními pro nebezpeãí zhor‰ení jejich psychického stavu. V âeské republice byl v dubnu tohoto roku zaregistrován ústní sprej obsahující kannabinoidy pro pouÏití u nemocn˘ch s RS.

247

21 • 3 • 2011

Farmakoterapie

a topického 5% lidokainu u DPN a PHN. Prokázalo se, Ïe podávání tûchto kombinací vede k vy‰‰ímu analgetickému efektu (aditivní nebo synergick˘ efekt), a to pfii pouÏití niωích dávek jednotliv˘ch lékÛ s niωími neÏádoucími vedlej‰ími úãinky neÏ pfii pouÏití jednotliv˘ch lékÛ [5, 10].

Obr. 2 Systém pro subarachnoidální aplikaci léků.

mocnûní diabetem [10]. V souãasné dobû se velmi roz‰ifiuje jejich pouÏití i v âeské republice, kde jsou registrovány a je schválena jejich úhrada. Další léčiva používaná k léčbě NB Novûj‰í moÏností v léãbû NB jsou podkoÏní injekãní aplikace toxinu A botulinu (BTX-A). Pfii pouÏití botulotoxinu v jeho základní indikaci (léãba svalové hyperaktivity) byl zji‰tûn analgetick˘ efekt, kter˘ byl vyuÏit v léãbû periferní NB a DPN [6] Byl prokázán analgetick˘ efekt u po‰kození periferního nervu a PHN, kter˘ pfietrvával i více neÏ 12 mûsícÛ. V˘hodou je vysoká bezpeãnost této léãby, bez systémov˘ch vedlej‰ích úãinkÛ. Pfiipravuje se její náplasÈová léková forma [21]. Jako nejnovûj‰í moÏnosti v léãbû NB se ukazují nitráty (isosorbid dinitrát nebo glycerol trinitrát ve spreji) u DPN a subkutánnû aplikovan˘ sumatriptan u neuralgie trigeminu [10]. Zkou‰eny jsou i antioxidanty na podkladû zji‰tûní, Ïe oxidativní stres má urãitou roli v patogenezi NB. Pfii podávání kyseliny alfa-lipoové byl prokázán analgetick˘ efekt u pacientÛ s DPN [22]. JestliÏe monoterapie není úspû‰ná nebo je zatíÏena v˘znamn˘mi vedlej‰ími úãinky, je vhodné pouÏít v léãbû chronické NB kombinovanou terapii s vyuÏitím dvou i více lékÛ k dosaÏení dostateãného analgetického efektu. Zvlá‰tû vhodné jsou kombinace siln˘ch opioidÛ a antikonvulziv, napfi. morfinu s gabapentinem u nemocn˘ch s PHN a DPN a morfinu s pregabalinem u nemocn˘ch s PHN a radikulárními bolestmi u FBSS. Kombinace gabapentinu a oxykodonu byla u DPN úãinnûj‰í neÏ pouÏití samotného gabapentinu. Dal‰ími vhodn˘mi kombinacemi se ukázaly kombinace nortriptylinu a gabapentinu, pregabalinu

248

Invazivní možnosti léčby bolesti Invazivní pfiístupy se zvaÏují u nemocn˘ch, u kter˘ch není dostateãná léãebná odpovûì na standardní (neinvazivní) léãbu nebo je tato léãba zatíÏena nezvladateln˘mi vedlej‰ími úãinky. Invazivní léãba je souãástí komplexního léãebného plánu chronick˘ch NB. Rozborem studií z let 1968 aÏ 2006 byly zhodnoceny nûkteré invazivní metody v léãbû NB dle úrovnû dÛkazÛ o jejich úãinnosti [23]. Spinal cord stimulation (SCS) je úãinn˘ v léãbû failed back surgery syndromu (FBSS) a komplexního regionálního bolestivého syndromu (KRBS) typu 1 (úroveÀ doporuãení B). Transkutánní elektrická neurostimulace (TENS) je analgeticky lep‰í neÏ placebo (úroveÀ C), ale hor‰í neÏ elektroakupunktura (úroveÀ B). Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) má pfiechodnou analgetickou úãinnost v léãbû centrální a periferní NB (úroveÀ B). TENS a rTMS reprezentují neinvazivní pfiístupy vhodné jako zku‰ební a doplÀující terapie. Motorická stimulace mozkové kÛry – motor cortex stimulation (MCS) – se ukázala analgeticky úãinnou v léãbû centrální NB po iktu a v léãbû faciální bolesti (úroveÀ C). Ukázalo se, Ïe mnohé tyto invazivní metody vedou k uspokojiv˘m analgetick˘m v˘sledkÛm u nemocn˘ch s NB, ktefií jsou rezistentní na lékovou ãi jinou léãbu. Je ale potfieba udûlat mnoho dal‰ích kvalitních studií, zejména pro pouÏití SCS v dal‰ích indikacích a v‰eobecnû u MCS a DBS [23]. K dal‰ím invazivním metodám pouÏívan˘m v léãbû NB patfií nervové bloky, intraspinální blokády, napfi. epidurální, pro nemocné s PHN a radikulopatií, sympatické bloky, napfi. u nemocn˘ch s KRBS, a periradikulární terapie pro diagnostické upfiesnûní ãi léãbu radikulárních bolestí, napfi. u FBSS. Na vrcholu léãebného algoritmu se nacházejí neurochirurgické metody, které se pouÏívají v léãbû nenádorov˘ch NB jen v˘jimeãnû, protoÏe jsou provázeny mnoha neÏádoucími úãinky (pfii v˘konech na mí‰e) a velmi ãasto jen pouze pfiechodn˘m analgetick˘m efektem (v˘kony na nervu). Jsou v‰ak i v˘jimky, jako napfi. v˘borné analgetické efekty mikrovaskulární dekomprese u dobfie indikované neuralgie trigeminu (neurovaskulární konflikt), ãasto jsou velmi dobré efekty u avulzí brachiálního plexu po pouÏití neurochirurgick˘ch nebo radiofrekvenãních v˘konÛ v oblasti dorsal root entry zone (DREZ). K neurochirurgick˘m metodám, které sv˘m

Nové přístupy v léčbě chronických neuropatických bolestí

primárním léãebn˘m úãinkem sekundárnû ovlivÀují NB, patfií neuromodulaãní metody – DBS a MCS. K analgetick˘m indikacím DBS (zadní hypotalamická stimulace) patfií cluster headache a paroxysmální hemikranie, léãba v‰ak nemá vÏdy odpovídající efekt, problémem mohou b˘t i její vedlej‰í úãinky a komplikace. Podobn˘ch v˘sledkÛ bylo dosaÏeno i pfii ovlivnûní centrální NB po mí‰ní lézi a po iktech. Urãité analgetické efekty se ukazují u NB po po‰kození konãetin a plexÛ, jako jsou napfiíklad fantomová a pah˘lová bolest. Ve studii Stadlera a kol. zaznamenalo aÏ 64 % nemocn˘ch s rÛzn˘mi typy centrální NB v˘znamnou úlevu od bolesti po pouÏití MCS [24]. Nûkteré minimálnû invazivní terapie se ale spí‰e blíÏí rehabilitaãním (fyzikálním) metodám, napfi. transkutánní elektrická neurostimulace (TENS) s velmi dobr˘m pomûrem pfiínos/riziko u pacientÛ s NB s moÏností léãebného pouÏití i v domácích podmínkách. Tato metoda se nûkdy vyuÏívá jako testovací metoda pfied pouÏitím jedné z neuromodulaãních metod – neurostimulace míchy (SCS) [23]. Za neuromodulaci se povaÏuje nedestruktivní a reverzibilní analgetická léãba, která zahrnuje zejména pouÏití implantovan˘ch elektric-

Obr. 3 Zavedená elektroda při periferní nervové stimulaci (rtg snímek).

21 • 3 • 2011

Oproti SCS se PNS vzhledem k mnoha okolnostem (napfi. kvÛli technick˘m a operaãním sloÏitostem a vy‰‰ímu v˘skytu komplikací i kvÛli nevhodnému tvaru elektrod k implantaci k nervu) nestal v‰eobecnû pouÏívanou neurostimulaãní metodou. Tato situace se v poslední dobû pfiece jen postupnû mûní. Burns a kol. pouÏili PNS pro úspû‰nou léãbu perzistující kraniální bolesti [27] a Slavin k úspû‰né léãbû v mnoha typech NB [28]. Velmi dobré efekty PNS u pûti nemocn˘ch s periferní NB prokázal Kupers a kol. [26]. V Nemocnici na Homolce jsou s pouÏitím PNS zaléãeni 2 nemocní s periferní NB (po poranûní nervus medianus) s v˘born˘m analgetick˘m efektem trvajícím jiÏ ‰est a sedm let.

Závûr Navzdory velkému zv˘‰ení poãtu kvalitnû proveden˘ch studií v léãbû NB od roku 2005 nejsou stále dostateãné dÛkazy pro provedení v˘znamnûj‰ích zmûn v dosa-

vadním léãebném algoritmu a pro moÏnosti zlep‰ení efektivnosti souãasné léãby neuropatick˘ch bolestí [10]. Pfiesné pfiíãiny, proã pouze u nûkter˘ch nemocn˘ch vznikne po poranûní nervové tkánû NB, jsou stále neznámé. Zdá se, Ïe spí‰e rizikové faktory, jako jsou napfi. vy‰‰í vûk, pohlaví, intenzita bolesti pfied poranûním a po nûm, emoãní a kognitivní faktory a zvlá‰tû kombinace tûchto faktorÛ, jsou dÛleÏitûj‰ími pro vznik chronické NB neÏ samotná nervová léze [9].Vliv mají pravdûpodobnû i genetické faktory. Pro zlep‰ení tohoto stále neuspokojivého stavu je nezbytné provádût dal‰í kvalitní randomizované klinické studie a zji‰Èovat skuteãné pfiíãiny vzniku a udrÏování chronické neuropatické bolesti. To by mûlo vést k urãení specifické léãby u jednotliv˘ch nemocn˘ch s NB, a tím ke zlep‰ení léãebn˘ch v˘sledkÛ u tûchto stále velmi obtíÏnû a nedostateãnû ovlivniteln˘ch a znaãnû devastujících bolestí.

Farmakoterapie

kých stimulačních systémů (obr. 1) a chemickou (lékovou) neuromodulaci (obr. 2), pfii níÏ se aplikují léky pfiímo do centrálního nervového systému [25]. Neurostimulace je v léãbû chronické NB vhodnûj‰í metodou neÏ kontinuální intraspinální aplikace lékÛ. Je zvlá‰tû úãinná u nemocn˘ch s radikulární sloÏkou bolesti u FBSS. Ale i druhá základní neuromodulaãní metoda – subarachnoidální (s.a.) aplikace lékÛ, zejména opioidÛ – se ukazuje jako metoda volby v léãbû NB, zejména po zavedení nového léku v této indikaci – zikonotidu [23]; tento syntetick˘ v˘taÏek z mofiského hlem˘Ïdû se jiÏ zaãal léãebnû pouÏívat i v âeské republice. V˘znamné místo v léãbû zejména lokální NB má ménû pouÏívan˘ typ neurostimulaãní terapie – periferní nervová stimulace (PNS), viz obr. 3. PNS pomocí plnû implantovaného elektronického zafiízení byla opakovanû prokázána jako analgeticky efektivní v léãbû periferní NB [26–28].

Literatura [1] Neradilek F. Bolest jako syndrom. In: Rokyta R, Kr‰iak M, Kozák J, eds. Bolest: monografie algeziologie. Praha: Tigis 2006: 22–26. [2] Haanpää M, Treede RD. Diagnosis and classification of neuropathic pain. Pain, clinical updates September 2010, vol. XVIII, 7. [3] Dworkin EH, O’Connor AB, Backonja M. Pharmacologic management of neuropathic pain: an evidence-based recommendations. Pain 2007, 132: 237–251. [4] Ambler Z. Nové moÏnosti ovlivnûní neuropatické bolesti. Remedia 2007,17: 576–580. [5] Baron R, Binder A, Wagner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010; 9: 807–819. [6] Attal N, Finnerup NB. Pharmacological management of neuropathic pain. Pain, clinical updates November 2010, vol. XVIII, 9. [7] Haanpää ML, Backonja MM, Bennett MI, et al. Assessment of neuropathic pain in primary case. Am J Med 2009,122: 13–21. [8] Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain – a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 95–106. [9] Haanpää M, Attal N, Backonja M, et al. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain 2011; 152: 14–27. [10] Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain 2010; 150: 573–581. [11] Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropa-

thic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17: 1113–1188. [12] Hovaguimian A, Gibbons CH. Diagnosis and treatment of pain in small-fiber neuropathy. Curr Pain Headache Rep. Published online: 01 February 2011, DOI 10.1007/s11916-011-0181-7. [13] O’Connor AB, Dworkin RH. Treatment of neuropathic pain: an overview of recent guidelines. Am J Med 2009; 122: 22–32. [14] Norrbrink C, Lundeberg T. Tramadol in neuropathic pain after spinal cord injury: randomized, double-blind, placebo controlled trial. Clin J Pain 2009, 25: 177–184. [15] Kolektiv autorÛ. Metodické pokyny pro farmakoterapii bolesti. Pfiepracované vydání. Bolest 2009; 12 (Suppl 2). [16] Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. N Engl J Med 2003; 348: 1223–1232. [17] Ware MA, Wang T, Shapiro S. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controllled trial. CMAJ 2010; 14: 694–701. [18] Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controllled trial of cannabis – based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology 2005; 68: 812–819. [19] Baron R, Mayoral V, Leijon G, et al. Efficacy and safety of combination therapy with 5% lidocain medicated plaster and pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy. Curr Med Res Opin 2009; 25: 1677–1687.

[20] Vlachová V, Vyklick˘ L. Bunûãné a molekulární mechanizmy nocicepce. In: Rokyta R, Kr‰iak M, Kozák J, eds. Bolest: monografie algeziologie. Praha: Tigis 2006: 42–57. [21] Ranoux D, Attal N, Morain F, et al. Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol 2008; 64: 274–283. [22] Zillioux L, Russell JW. Treatment of diabetic sensory polyneuropathy. Curr Treat Opt Neurol 2011; 13: 143–159. [23] Cruccu G, Aziz TZ, Garcia-Larrea L et al. EFNS guidelines on neurostimulation therapy for neuropathic pain. Eur J Neurol 2007; 14: 952–970. [24] Stadler JA, Ellens DJ, Rosenow JM. Deep brain stimulation and motor cortical stimulation for neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep 2011; 15: 8–13. [25] Kozák J, Vrba I, Masopust V, et al. Neuromodulace v léãbû chronické bolesti. In: Rokyta R, Kr‰iak M, Kozák J, eds. Bolest: monografie algeziologie. Praha: Tigis 2006: 551–578. [26] Kupers R, Laere KV, Calenbergh FV, et al. Multimodal therapeutic assessment of peripheral nerve stimulation in neuropathic pain: five case reports with a 20-year folow-up. Eur J Pain 2011, 15: 161–169. [27] Burns B, Watkins L, Goadsby PJ. Treatment of intractable chronic cluster headache by occipital nerve stimulation in 14 patients. Neurology 2009; 72: 341–345. [28] Slavin KV. Peripheral nerve stimulation for neuropathic pain. Neurotherapeutics 2008; 5: 100–106.

Nové přístupy v léčbě chronických neuropatických bolestí

249