Farmakoterapie. Opioidy v léãbû chronické bolesti u revmatick ch onemocnûní

15 • 4–5 • 2005

Farmakoterapie Opioidy v léãbû chronické bolesti u revmatick˘ch onemocnûní Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologick˘ ústav, Praha

Souhrn Pavelka K. Opioidy v léčbě chronické bolesti u revmatických onemocnění. Remedia 2005; 15: 362–367. V první části sdělení podává autor přehled léčby u revmatoidní artritidy (RA) a osteoartrózy (OA) a soustřeďuje se na problematiku symptomatické léčby bolesti. Nejčastěji používaným lékem pro léčbu bolesti jsou nesteroidní antirevmatika (NSA). Problémem jejich aplikace, zvláště dlouhodobé, je jejich toxicita, a to zejména gastrointestinální (GIT), ale i kardiovaskulární. Jsou diskutovány strategie zaměřené na snížení rizika vzniku GIT vředů a jejich komplikací. Druhá část článku je věnována možným aplikacím opioidů u chronické nemaligní bolesti a především u revmatoidní artritidy (RA) a osteoartrózy (OA). Zatím je málo kontrolovaných studií s opioidy u RA, ale přibývá důkazů o jejich účinnosti u OA. Systematický přehled potvrzoval jejich účinnost, což vedlo k jejich zařazení do Doporučení EULAR pro léčbu OA kyčelních kloubů. Nejvíce údajů je o codeinu, oxycodonu, tramadolu, morphinu a phentanylu. Uplatňují se jak slabé, tak silné opioidy. Mnohem výhodnější je aplikace forem s pomalým řízeným uvolňováním. V závěru jsou uvedena základní pravidla pro aplikaci opioidů a navržen terapeutický algoritmus léčby bolesti u OA. Klíčová slova: bolest – revmatoidní artritida – osteoartróza – opioidy.

Summary Pavelka K. Opioidy v léčbě chronické bolesti u revmatických onemocnění. Remedia 2005; 15: 362–367. Part I gives an overview of the treatment strategies for rheumatoid arthritis (RA) and osteoarthritis (OA), focusing on symptomatic pain management. The most commonly used painkillers are non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs). When used over a long time period, the NSAIDs pose a problem of toxicity to both the gastro-intestinal tract (GIT) and the cardiovascular system. Strategies targeted on reducing the risk of ulcers and their complications are discussed. Part II deals with possible use of opioid drugs for chronic non-malignant pain management, particularly in RA and OA. Although few data on controlled trials with opioid drugs in RA have been available, there is increasing evidence of their efficacy in OA. A systematic overview confirmed their efficacy and consequently, they were included in the EULAR recommendations for the treatment of hip osteoarthritis. The most data are available on codeine, oxycodone, tramadol, morphine and phentanyl. Both weak and strong opioid drugs are prescribed. Controlled-release formulations are preferable. In conclusion, general rules for prescribing opioid drugs are given and the therapeutical algorithm for pain management in OA is suggested. Key words: pain – rheumatoid arthritis – osteoarthritis – opioids.

Úvod Bolest je nejãastûj‰ím symptomem zánûtliv˘ch revmatick˘ch onemocnûní, jako jsou revmatoidní artritida (RA), ankylozující spondylitida (AS), ale i onemocnûní degenerativních, jako je napfi. osteoartróza (OA). Bolest povaÏuje aÏ 65 % pacientÛ s RA za nejdÛleÏitûj‰í symptom, kter˘ by mûl b˘t léãen [1]. Bolest je nejãastûj‰ím symptomem, kter˘ pacienta s RA, ale i OA pfiivádí k lékafii [2]. Bolest je u AS symptomem, kter˘ nejvíce ovlivÀuje kvalitu Ïivota [3], u nemalé ãásti chronick˘ch revmatikÛ v‰ak není uspokojivû zvládána. Je to i v˘razem toho, Ïe kauzální léãba zatím není dostupná a Ïe i nová biologická léãba RA není u ãásti pacientÛ dostateãnû úãinná.

Léãba bolesti u chronick˘ch revmatick˘ch onemocnûní Léčba neopioidními preparáty Celosvûtovû jsou nejãastûji pouÏívána k léãbû bolesti u artritid i osteoartrózy

362

nesteroidní antirevmatika (NSA). Pfiedev‰ím u RA je to i logické z hlediska mechanismu úãinku. Bolest u RA je typick˘m modelem nociceptivní bolesti vznikající na základû interakce mezi nûkter˘mi mediátory zánûtu (prostaglandiny) a dal‰ími molekulami (napfi. bradykininem), které pÛsobí na periferní nociceptory a jsou zodpovûdné i za proces periferní senzitizace. JiÏ ménû toto platí u osteoartrózy, kde sice také mÛÏe b˘t pfiíãinou bolesti zánût, ale v fiadû pfiípadÛ tomu tak není [4]. Nesteroidní antirevmatika jsou úãinn˘mi analgetiky u RA z pohledu medicíny zaloÏené na dÛkazech [5]. Jejich vliv u RA je ryze symptomatick˘ – zmírÀují bolest, ztuhlost a zlep‰ují kvalitu Ïivota. Základní revmatick˘ proces neovlivÀují – nesniÏují reaktanty akutní fáze zánûtu, ani nezpomalují rentgenovou progresi. Nesteroidní antirevmatika byla rozsáhle testována i v indikaci osteoartrózy, a to pfiedev‰ím v lokalizaci na kolenních klou-

Opioidy v léčbě chronické bolesti u revmatických onemocnění

bech, ponûkud ménû na kyãelních kloubech a nejménû studií bylo provedeno u OA ruãních kloubÛ. Evropská liga proti revmatismu (EULAR) publikovala svoje Návody na léãbu kolenních a pozdûji kyãelních kloubÛ [6, 7], ve kter˘ch jsou NSA doporuãována k léãbû bolesti u tohoto onemocnûní. Pracovní skupina EULAR, která pfiipravovala text tûchto doporuãení, fie‰ila i otázku, které analgetikum má b˘t u OA pouÏito jako první – paracetamol, ãi nesteroidní antirevmatika? Zatímco nûkteré star‰í studie ukazovaly úãinnost paracetamolu stejnou jako napfi. úãinnost ibuprofenu [8], novûj‰í cross-over studie z USA potvrdily vy‰‰í úãinnost NSA [9]. Nicménû pokud je úloha paracetamolu analyzována i z pohledu pomûru úãinnost/toxicita a ceny terapie, je paracetamol v dávce do 4 gramÛ dennû doporuãován jako lék první volby u gonartrózy i koxartrózy, a pokud je úspû‰n˘, i pro dlouhodobou léãbu [6, 7]. Stanovisko k aplikaci NSA je obsaÏeno v bodû 5: NSA

15 • 4–5 • 2005

Farmakoterapie

v nejniωí úãinné dávce by mûla b˘t pfiidána k paracetamolu nebo by ho mûla nahradit u pacientÛ, ktefií nemají dostateãnou odpovûì po paracetamolu. Pfies v‰echny tyto anal˘zy je drtivá vût‰ina pacientÛ s OA léãena NSA. V poslední dobû se v‰ak objevují ãlánky, které tuto témûfi neotfiesitelnou pozici NSA v léãbû OA vidí v ponûkud odli‰ném svûtle. Diskutuje se zvlá‰tû o bezpeãnosti NSA pfiedev‰ím v dlouhodobé léãbû bolesti u OA, ale ponûkud pfiekvapivû i o jejich úãinnosti. Skupina ‰védsk˘ch vûdcÛ publikovala v roce 2004 metaanal˘zu 23 randomizovan˘ch klinick˘ch studií s NSA oproti placebu u OA kolenních kloubÛ [10]. Studie trvaly 2–13 t˘dnÛ a zafiazeno bylo celkem 10 845 pacientÛ. PrÛmûrn˘ rozdíl v úlevû od bolesti na 100mm vizuální analogové ‰kále byl 10,1 mm (95% CI, 7,4–12,8) mezi NSA a placebem nebo také 15,2 %. Tzv. velikost úãinku (effect size) byla 0,32, coÏ je obvykle interpretováno jako efekt mal˘. Je moÏné si poloÏit otázku, zdali je vÛbec tento rozdíl klinicky relevantní. O tom, Ïe moÏná není, svûdãí v˘sledky studie Tubacha a kol. [11]. Pokusili se v prospektivní studii definovat, jaké je pro pacienta „minimálnû klinicky dÛleÏité zlep‰ení“. Zjistili, Ïe u OA kolenních kloubÛ je to 19,9 mm nebo také 40 %. Tedy evidentnû více, neÏ je zji‰tûn˘ rozdíl mezi NSA a placebem ve v˘‰e zmínûné metaanal˘ze [10]. Mnohem více v˘hrad vÛãi NSA u OA je v‰ak z hlediska bezpeãnosti. Dlouhá léta byla v popfiedí obava z neÏádoucích úãinkÛ NSA v oblasti gastrointestinálního traktu. Bylo dokumentováno, Ïe ze 100 pacientÛ léãen˘ch 1 rok kontinuálnû NSA je 1–2 % hospitalizováno pro komplikace vfiedÛ, krvácení, perforace ãi obstrukce [12]. Poãet úmrtí na tyto komplikace se odhaduje na 16 000 roãnû v USA. Vût‰ina pa-

Obr. 1 Účinnost transdermálního fentanylu v léčbě OA kolena a kyčle – otevřená studie; podle [40] – Pavelka, et al., 2004

cientÛ s OA je star‰ích a u tûchto pacientÛ je riziko vzniku gastroduodenálních vfiedÛ a jejich komplikací 4x zv˘‰ené [13]. Pacienti s OA jsou obvykle polymorbidní, coÏ dále gastrotoxicitu NSA zvy‰uje. VyÏadují také léãbu dal‰ími medikamenty, napfi. mal˘mi dávkami kyseliny acetylsalicylové (ASA), coÏ opût zvy‰uje riziko vzniku vfiedÛ [14]. Prevence vzniku GIT komplikací po aplikaci NSA spoãívá jednak ve vytipování rizikov˘ch pacientÛ, jednak v pfiijetí efektivních gastroprotektivních opatfiení. Vysok˘ stupeÀ rizika pro pacienta pfiedstavuje pfiedcházející krvácení z GIT nebo pfiítomnost vfiedové choroby gastroduodenální. Men‰í stupeÀ rizika pfiedstavuje vy‰‰í vûk (nad 65 let), souãasné pouÏívání ASA, warfarinu nebo kortikosteroidÛ [15]. Pravdûpodobnû nezávisl˘ rizikov˘ faktor vzniku NSA

Tab. 1 RANDOMIZOVANÉ DVOJSLEPÉ STUDIE OPIOIDÒ U OSTEOARTRÓZY autor

poãet pacientÛ

Caldwell, et al. [37]

schéma

látka

v˘sledek

167 (107 dokonãilo) 60 dní

oxycodon rychlé a pomalé uvolÀování

sign. pokles bolesti a zlep‰ení spánku

Peloso, et al. [36]

103 (66 dokonãilo)

4 t˘dny paralelní

codein s fiízen˘m uvolÀováním vs placebo

sign. zlep‰ení bolesti a spánku

Roth, et al. [38]

133 (63 dokonãilo)

14 dní paralelní

oxycodon s fiízen˘m uvolÀováním 10 mg vs 20 mg vs placebo

sign. zlep‰ení bolesti, kvalita Ïivota

Schnitzer, et al. [30]

236 (90 dokonãilo – dobrá odpovûì)

5 t˘dnÛ naproxen/tramadol (otevfiená ãást) (200 mg) vs placebo 8 t˘dnÛ (dvojitû slepá ãást)

Vermeulen, et al. [41] 416 (210 dokonãilo) 6 t˘dnÛ

fentanyl s fiízen˘m uvolÀováním titrace 25 µg/h a v˘‰e vs placebo

tramadol sniÏoval dávku naproxenu

fentanyl sign. více potlaãoval bolest, zlep‰ená kvalita spánku

gastropatie pfiedstavuje infekce Helicobacter pylori [16]. Vy‰‰í riziko je i pfii kombinování více NSA najednou ãi pfii pouÏívání vy‰‰ích dávek NSA. Prevencí vzniku vfiedÛ indukovan˘ch NSA mÛÏe b˘t podávání gastroprotektivních lékÛ, pfiedev‰ím inhibitorÛ protonové pumpy [17] nebo misoprostolu. Zatímco misoprostol se pouÏívá velmi málo (ãasté neÏádoucí úãinky, vysoká cena), stalo se pouÏívání inhibitorÛ protonové pumpy témûfi univerzální, a to jak v pfiípadû primární prevence (pacient s vût‰ím poãtem rizikov˘ch faktorÛ), tak v pfiípadû sekundární prevence GIT NÚ nesteroidních antirevmatik. Druh˘m smûrem v prevenci gastropatie indukované NSA je podávání COX-2 specifick˘ch lékÛ, tzv. koxibÛ, které prokazatelnû vyvolávají ménû vfiedÛ indukovan˘ch GIT, ale pfiedev‰ím je po nich redukován poãet závaÏn˘ch komplikací (tzv. PUB – perforace, ulcerace, krvácení) [18–20]. Tyto nezpochybnitelné pfiednosti koxibÛ jsou v‰ak doprovázeny nûkter˘mi ménû pfiízniv˘mi faktory: a) lep‰í GIT tolerance koxibÛ se ztrácí pfii souãasném podávání mal˘ch dávek ASA; b) koxiby mají pravdûpodobnû vy‰‰í v˘skyt kardiovaskulárních neÏádoucích úãinkÛ (viz dále); c) vy‰‰í cena koxibÛ. Za zvlá‰tní zmínku stojí pfiedev‰ím velmi obsáhle diskutovan˘ problém kardiovaskulární toxicity koxibÛ. Vy‰‰í v˘skyt infarktu myokardu byl zaznamenán po rofecoxibu (oproti naproxenu) jiÏ ve studii VIGOR [18], nicménû v podstatû definitivní potvrzení pfiinesla aÏ dlouhodobá prospektivní studie ADAPT [21]. Na základû této studie byl rofecoxib staÏen v˘robcem dobrovolnû z distribuce. Nejednoznaãná je situace kolem dal‰ích

Opioidy v léčbě chronické bolesti u revmatických onemocnění

363

Farmakoterapie

15 • 4–5 • 2005

koxibÛ, pfiedev‰ím celecoxibu, valdecoxibu a lumiracoxibu. Nejvíce dat je o celecoxibu, v˘sledky nicménû vyznívají nejednoznaãnû. Zatímco nûkteré studie protrombogenní úãinek nenacházejí [22], jiné naopak ano [23]. Vy‰‰í riziko kardiovaskulárních NÚ bylo nalezeno i po aplikaci valdecoxibu u pacientÛ po kardiovaskulární operaci [24]. Evropská léková agentura (EMEA) vydala své stanovisko v ãervnu 2005, ve kterém zv˘‰ené kardiovaskulární riziko akceptuje jako tzv. class efect (efekt celé tfiídy) koxibÛ [25]. Podávání koxibÛ také kontraindikuje u pacientÛ s prodûlan˘m i. m. ãi periferní arteriosklerózou. Nicménû konstatuje fakt, Ïe dlouhodobá data o kardiovaskulární toxicitû neselektivních NSA nejsou známa a doporuãuje provedení prospektivních studií. Je tedy moÏné, Ïe mÛÏe jít i o class efect v‰ech NSA. Lze tedy shrnout do nûkolika bodÛ. NSA nejsou ideálním lékem pro v‰echny pacienty s chronickou revmatickou bolestí. U ãásti pacientÛ s velmi silnou bolestí nejsou dostateãnû úãinná, protoÏe mají urãit˘ strop úãinnosti a zvy‰ování dávek nepfiijatelnû zvy‰uje rizika NÚ. U ãásti pacientÛ vyvolávají NSA závaÏné neÏádoucí úãinky, které pacienta pfiímo ohroÏují na Ïivotû. A u dal‰í ãásti pacientÛ jsou NSA

Tab. 2 ZÁKLADNÍ PRAVIDLA PRO APLIKACI OPIOIDÒ U CHRONICKÉ NEMALIGNÍ BOLESTI Zaãnûte se slab˘mi opioidy (stupeÀ II) a pak pokraãujte eventuálnû se siln˘mi opioidy (stupeÀ III). Dávkování by mûlo mít fixovan˘ denní fiád. Vyhnûte se dodateãn˘m parenterálním bonusÛm. Pfiedepisujte perorální medikamenty. PouÏívejte preparáty s pomal˘m uvolÀováním. NeÏádoucí úãinky by mûly b˘t adekvátnû léãeny. Pohotovostní medikace pro vzplanutí bolesti by mûla b˘t definována. Deníãek bolesti by mûl b˘t k dispozici.

Tab. 3 SITUACE, KDY BY MùLO B¯T ZVAÎOVÁNO VYSAZENÍ OPIOIDÒ nedostateãná odpovûì bûhem testovací fáze (non responder) nedostateãné trvání úãinku nekontrolované zvy‰ování dávky ‰patná compliance pfii uÏívání léku uÏívání nepfiedepsané medikace nedo‰lo ke zlep‰ení aktivity a mobility v˘voj závislosti

364

úplnû kontraindikována. Je proto logické, Ïe pro celou skupinu tûchto pacientÛ je nutné hledat alternativní fie‰ení. U pacientÛ s mírnou intenzitou bolesti mÛÏe jít o prostá analgetika typu paracetamolu ãi jin˘ch vãetnû kombinací, pro pacienty se stfiední a silnûj‰í bolestí jsou alternativou analgetika opioidní.

Opioidy v léãbû chronické nemaligní bolesti Opioidy jsou dlouhodobû akceptovány jako vysoce úãinná analgetika u akutní bolesti (napfi. pooperaãní) a u chronické maligní bolesti. AÏ asi do roku 1990 platilo, Ïe opioidy nejsou doporuãovány (nûkde dokonce kontraindikovány) u chronické nemaligní bolesti. V roce 1996 publikoval anal˘zu studií opioidÛ u chronické nemaligní bolesti Portenoy [26] a na základû této práce a nûkter˘ch dal‰ích do‰lo ke zmûnû, kdyÏ napfi. Americká spoleãnost pro léãbu bolesti (American Pain Society) uvefiejnila doporuãení: „Opioidy mohou b˘t pouÏívány u nemocn˘ch s RA a OA v pfiípadech, kdy není ostatními prostfiedky nefarmakologické i farmakologické léãby dosaÏeno dostateãné úlevy od bolesti.“ [27] Zaãalo pfiib˘vat dÛkazÛ o úãinnosti a bezpeãnosti aplikace opioidÛ u chronické nemaligní bolesti (tab. 1) a byla definována základní pravidla pro pouÏívání opioidÛ v této indikaci [28] (tab. 2). Autofii zdÛrazÀují pfiedev‰ím potenciální v˘hody aplikace opioidÛ, jak˘mi mÛÏe b˘t tfieba absence závaÏn˘ch orgánov˘ch komplikací. Nicménû u ãásti lékafiÛ stále pfietrvává nedÛvûra v aplikaci pfiedev‰ím siln˘ch opioidÛ a poukazují pfiitom na moÏné neÏádoucí úãinky, vznik závislosti, tolerance a nedostatek úãinnosti. V˘bûr opioidÛ, které jsou dostupné ve v˘hodn˘ch formách s kontrolovan˘m dlouhodob˘m uvolÀováním, spoãívá ve volbû mezi slab˘mi opioidy, které tvofií tzv. stupeÀ II analgetického Ïebfiíku WHO, a mezi siln˘mi opioidy (WHO III. stupeÀ). Mezi ãasto pouÏívané slab‰í opioidy patfií tramadol, codein, dihydrocodein, dextropropoxyphen a tilidin, mezi silné opioidy pak rÛzné formy dlouhodobû pÛsobícího morphinu, oxycodonu, hydromorphon, buprenorphin a fentanyl.

Slabé opioidy v léãbû bolesti u osteoartrózy Relativnû nejvíce studií u osteoartrózy ze skupiny slab˘ch opioidÛ má tramadol. V dvojitû slepé studii v délce 13 t˘dnÛ u gonartrózy byl tramadol úãinnûj‰í neÏ placebo [29]. V nûkolika dal‰ích studiích byl tramadol stejnû úãinn˘ jako NSA (diclofenac, ibuprofen, naproxen) [30, 31]. Roth potvrdil úãinnost tramadolu v léãbû tzv. prÛlomové bolesti. ·lo o pacienty s gonartrózou, ktefií byli léãeni kontinuál-

Opioidy v léčbě chronické bolesti u revmatických onemocnění

nû NSA a do‰lo ke vzplanutí bolesti [32]. MoÏnost pfiidání tramadolu k NSA a moÏnost redukce dávky NSA testoval ve své dvojitû slepé studii úspû‰nû Schnitzer a spol. [30]. Ve srovnávacích studiích s NSA je sná‰enlivost tramadolu vût‰inou mírnû hor‰í neÏ u NSA a poãet pacientÛ, ktefií pfiedãasnû ukonãí léãbu, vût‰í. Nicménû v˘hodou je, Ïe se nevyskytují závaÏné komplikace parenchymatózních orgánÛ jako po NSA. Tramadol je indikován u OA u pacientÛ, ktefií nemají dostateãnou úlevu od bolesti po NSA, dále u pacientÛ, ktefií nesná‰ejí NSA nebo u kter˘ch jsou NSA zcela kontraindikována. Tramadol mÛÏe NSA nahradit nebo mÛÏe b˘t s NSA kombinován. Zaãínáme vÏdy men‰ími dávkami a titrujeme nejniωí úãinnou dávku. V˘hodné jsou pfiedev‰ím retardované formy. V nedávné dobû byla zavedena do distribuce kombinovaná tableta obsahující 37,5 mg tramadolu a 325 mg paracetamolu. Tato kombinace se osvûdãila u fiady modelÛ akutní bolesti a pozitivní byla rovnûÏ metaanal˘za tûchto studií [33]. Kombinace tramadol/paracetamol byla zkou‰ena i ke krátkodobé léãbû vzplanutí bolesti u OA. Pacienti byli randomizováni do studie, pokud pfii kontinuální léãbû NSA/koxiby prodûlávali akutní vzplanutí bolesti. Dostávali dennû 2 tablety kombinace tramadol/paracetamol, nebo placebo ke stávající léãbû NSDA po dobu 10 dní [34]. Do‰lo k signifikantnímu poklesu bolesti oproti placebu. Del‰í byla studie s aplikací kombinace tramadol/paracetamol, do které byli zafiazováni pacienti s chronick˘m low back pain nebo gonartrózou. Studie trvala 4 t˘dny a srovnávacím lékem byla kombinace codeinu (30 mg) s paracetamolem (300 mg). Pacient uÏíval 1–2 tablety ãi kapsle kaÏd˘ch 4–6 hodin do maximální dávky 10 tablet dennû. Oba reÏimy byly stejnû analgeticky úãinné pfii lep‰í toleranci kombinace tramadol/paracetamol [35]. Dvojslepou randomizovanou kontrolovanou studii s codeinem s kontrolovan˘m uvolÀováním u nemocn˘ch s gonartrózou a koxartrózou oproti placebu provedl Peloso a kol. [36]. Iniciální dávka codeinu, kterou pacient mohl titrovat, byla 50 mg kaÏd˘ch l2 hodin, takÏe v˘sledná prÛmûrná dávka po 4 t˘dnech byla 159 mg codeinu kaÏd˘ch 12 hodin. Pokles bolesti (WOMAC A) byl po codeinu 44,8 %, zatímco po placebu 12,3 % (p = 0,0004). Konzistentní v˘sledky byly i v sekundárních ukazatelích úãinnosti vãetnû kvality spánku a konsumpce únikového analgetika (paracetamolu). NeÏádoucí úãinky typické pro opioidy byly relativnû velmi ãetné (napfi. konstipace 49 % vs 11 % placebo, somnolence 39 % vs 10 %, nevolnost 33 % vs 8 %). Autofii se domnívají, Ïe poãet tûchto neÏádoucích úãinkÛ by byl men‰í pfii pozvolnûj‰í eskalaci dávky [36].

15 • 4–5 • 2005

Farmakoterapie

Silné opioidy v léãbû bolesti u OA Oxycodon byl zkou‰en u bolestivé osteoartrózy v dvojitû slepé kontrolované studii, která trvala 30 dní a bylo do ní zafiazeno 107 pacientÛ. Jedna skupina pacientÛ byla léãena oxycodonem v kontrolovaném uvolÀování 2x dennû 10 mg, druhá skupina pak oxycodonem s rychl˘m uvolÀováním (5 mg plus 325 mg paracetamolu) 4x dennû. Tyto iniciální dávky bylo moÏno titrovat v˘‰e. Intenzita bolesti a kvalita spánku se zlep‰ily oproti placebu v obou vûtvích léãen˘ch aktivní medikací oproti placebu (p = 0,0001). Forma kontrolovaného uvolÀování oxycodonu byla lépe tolerována a poãet neÏádoucích úãinkÛ a pfieru‰ení léãby byl men‰í [37]. Oxycodon ve formû kontrolovaného uvolÀování byl u bolesti pfii OA zkou‰en i ve studii Rotha [38]. Pacienti dostávali buì oxycodon v kontrolovaném uvolÀování 10 mg dennû ãi 20 mg dennû, nebo placebo. Dávky 20 mg dennû byly úãinnûj‰í neÏ placebo v ovlivnûní bolesti, kvality spánku i kvality Ïivota. Buprenorphin ve formû transdermální náplasti byl zkou‰en u 3 255 pacientÛ s chronickou bolestí – 26 % trpûlo bolestí zpÛsobenou nádorem, 33 % trpûlo bolestmi zad, 22 % osteoartritickou bolestí, 17 % osteoporotickou a 10 % neuropatickou bolestí. Pfied terapií buprenorfinem byli pacienti pfieváÏnû léãeni podle 2. ãi 3. stupnû Ïebfiíãku WHO. U 77 % pacientÛ byla podána nejniωí dávka buprenorfinu 35 µg/hod., 45 % pacientÛ navíc uÏívalo je‰tû tramadol ãi tilidin/naloxon. 81 % pacientÛ po podání buprenorfinu oznaãilo ústup bolesti jako dobr˘ ãi velmi dobr˘. NeÏádoucí úãinky byly zaznamenány podobné jako u jin˘ch opiátÛ, av‰ak byly mírnûj‰í. Nejãastûji se vyskytující erytém (4 %) a pruritus (1 %) trvaly pouze pfiechodnou dobu [44].

Tab. 4 KONCEPT LÉâBY BOLESTI U OA nefarmakologická první, pro v‰echny pacienty, kontinuálnû farmakologická

366

paracetamol

– lék 1. volby – mírná a stfiední bolest

NSA

– selhání paracetamolu – zánût – stfiední aÏ silná bolest – krátkodobû

opioidy

– selhání paracetamolu a NSA – netolerance a kontraindikace NSA – prÛlomová bolest (akutní bolestivá dekompenzace)

Morphin ve formû tablet s roz‰ífien˘m uvolÀováním pro podávání lx dennû byl zkou‰en v dvojslepé studii u silné nekontrolované bolesti u OA kyãelních a kolenních kloubÛ [39]. Kapsle obsahovaly 2 sloÏky: rychle uvolÀovan˘ a pomalu uvolÀovan˘ morphin v dávce 30 mg. Jednou dennû podávan˘ morphin byl úãinnûj‰í neÏ placebo v léãbû bolesti a zlep‰oval kvalitu spánku. Transdermální fentanyl byl zkou‰en v léãbû silné bolesti u OA i RA v otevfiené pilotní studii Pavelky a spol. [40]. Do studie bylo zafiazeno 104 pacientÛ s RA a 159 pacientÛ s OA, studie trvala 28 dní a jeden t˘den detrakce. Pacienti dostávali 1 náplast na 72 hodin. Iniciální velikost náplasti byla 25 µg/hod. s moÏností titrace a uÏití náplastí 50 µg/ hod. Pfii screeningu byla adekvátní kontrola bolesti pfiítomna pouze u 4 % pacientÛ. Pfii nábûhové fázi studie mohla b˘t dávka jejich NSA ãi slab˘ch analgetik zvy‰ována na maximální tolerovanou úroveÀ. Tímto opatfiením bylo dosaÏeno dostateãné kontroly bolesti u 29 % pacientÛ. Na konci prvního t˘dne studie bylo dosaÏeno dostateãné kontroly bolesti u 75 % pacientÛ, tento poãet se zvy‰oval aÏ na 88 % na konci 4. t˘dne studie (obr. 1). Nauzea se vyskytovala ve druhém t˘dnu u 53 % pacientÛ s poklesem na 44 % v t˘dnu 4. Tato nauzea byla vût‰inou hodnocena jako mírná. Vût‰ina pacientÛ (64 %) hodnotila léãbu jako úspû‰nou. V˘sledky této otevfiené studie s transdermálním fentanylem byly potvrzeny v nedávno dokonãené dvojitû slepé studii, která byla poprvé prezentována na kongresu EULAR ve Vídni v ãervnu 2005 [41]. Do studie bylo zafiazeno celkem 399 pacientÛ, ktefií mûli pokroãilou OA kolenních a kyãelních kloubÛ, takÏe jiÏ byli zafiazeni na ãekací listinu na endoprotézu kloubu, a jejichÏ bolest byla nedostateãnû kontrolována NSA a slab˘mi analgetiky. Po nábûhovém t˘dnu následovala 6t˘denní dvojitû slepá fáze s moÏností titrace dávky. Ve stabilní terapii NSA a slab˘mi analgetiky bylo bûhem studie normálnû pokraãováno. Dávka mohla b˘t titrována z 1 náplasti (na 72 hod.) po 25 µg/h aÏ na 4 náplasti. Fentanyl poskytoval signifikantnû vût‰í úlevu od bolesti neÏ placebo (p = 0,007) v primárním kritériu (VAS AUC) a v nûkolika sekundárních kritériích, napfi. v kvalitû Ïivota ãi spánku. Nejãastûji se vyskytujícími neÏádoucími úãinky byly nauzea, zvracení, somnolence, bolesti hlavy a zácpa, takÏe studii dokonãilo asi 50 % pacientÛ. Pracovní skupina EULAR ve v˘‰e zmínûn˘ch Doporuãeních pro léãbu kyãelních kloubÛ [7] uvádí pouÏití opioidÛ jako postup kompatibilní s principy medicíny zaloÏené na dÛkazech. Jako doporuãení ã. 6 je zde uvedeno: „Opioidní analgetika s paracetamolem nebo bez nûj jsou uÏi-

Opioidy v léčbě chronické bolesti u revmatických onemocnění

teãnou alternativou léãby bolesti u nemocn˘ch, u kter˘ch jsou NSA (vãetnû koxibÛ) neúãinná, nedobfie sná‰ená nebo kontraindikovaná.“

PouÏití opioidÛ v léãbû bolesti u revmatoidní artritidy Nejvhodnûj‰í nepfiímou léãbou bolesti je u RA dosaÏení remise onemocnûní, ãi alespoÀ docílení velmi nízké aktivity onemocnûní aplikací nûkter˘ch tzv. agresivních léãebn˘ch postupÛ, jako je kombinace více chorobu modifikujících lékÛ (DMARDs), jako je napfi. methotrexat, sulfasalazin, leflunomid, ciclosporin, nebo aplikace biologick˘ch lékÛ blokujících TNF [42]. Velmi ãasto se u tûchto pacientÛ aplikují také kortikosteroidy. Pokud bolest pfiesto pfietrvává, jsou lékem první volby nesteroidní antirevmatika. Podle epidemiologick˘ch studií uÏívá NSA aÏ kolem 80 % pacientÛ. Vyvolávají v‰ak ãastûji NSA indukovanou gastropatii neÏ v jin˘ch indikacích. DÛvody jsou zfiejmé: del‰í doba podávání, vy‰‰í dávky, souãasná léãba kortikosteroidy, bisfosfonáty, konkomitující systémové onemocnûní. Bolest b˘vá také nûkdy velmi silná, a to zvlá‰tû pfii nûkter˘ch komplikacích RA (neuropatická bolest, bolest pfii vaskulitidû, bolest pfii kompresivní fraktufie pfii sekundární osteoporóze, cervikální myelopatii, úÏinov˘ch syndromech atd.). U ãásti pacientÛ je úãinek NSA opût nedostaãující nebo nejsou tolerována. Logickou volbou mohou b˘t opioidy. BohuÏel nebyly provedeny Ïádné randomizované kontrolované studie s opioidy v indikaci RA, pokud nebereme v úvahu smí‰ené studie s OA a RA, kde v‰ak nebyla kohorta pacientÛ s RA hodnocena zvlá‰È [40]. Pfiesto Americká spoleãnost pro léãbu bolesti doporuãuje opioidy v léãbû bolesti u RA [27].

Doporuãení pro aplikaci opioidÛ u chronické nemaligní bolesti u revmatick˘ch onemocnûní Pro aplikaci opioidÛ v indikaci chronické nemaligní bolesti byla publikována celá fiada návodÛ [43]. Jednoduché zmírnûní bolesti ve smyslu redukce intenzity na ‰kále nemÛÏe b˘t jedin˘m cílem terapie. Na druhé stranû docílení stavu absolutnû bez bolesti není realistické. Terapie by mûla b˘t motivována kritérii, jako je kvalita Ïivota, zlep‰ení funkce a zv˘‰ení psychosociální aktivity. Pfied nasazením opioidÛ u revmatikÛ je nutné poloÏit si nûkolik otázek. První a nejdÛleÏitûj‰í otázkou u RA je, zdali byly vyuÏity v‰echny moÏnosti ke sníÏení aktivity revmatoidní synovitidy, tzn. kortikosteroidy, DMARDs a jejich kombinace, biologické léky, intraartikulární léãba a nesteroidní antirevmatika. Tyto léky se zpravidla také kombinují.

15 • 4–5 • 2005

ny realistické cíle. Úãinnost lékÛ, ale i moÏné neÏádoucí úãinky by mûly b˘t pacientovi realisticky vysvûtleny. Bazální pravidla pro léãbu mohou b˘t aplikována z návodÛ WHO pro léãbu nádorové bolesti [42]. Procedurální návody a kritéria pro pfieru‰ení léãby (tab. 3) by mûly b˘t definovány ve formû písemného dokumentu pfied zahájením léãby. Toto vede k vytvofiení strukturovaného intervalu, kter˘ je periodicky vyhodnocován pomocí standardizovan˘ch postupÛ. Léãba není automaticky celoÏivotní. ·patná spolupráce (compliance) pfii léãbû a paralelní preskripce by mûla b˘t detekována vãas. VÏdy je nutné pacienty upozorÀovat na farmakologické interakce s jin˘mi psychotropními léky. Pacient by mûl b˘t také upozornûn na moÏnost fyzické závislosti, na

nebezpeãí vzniku detrakãního syndromu pfii náhlém ukonãení léãby opioidy a na velmi malou moÏnost vzniku závislosti.

cobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001; 344: 967–973.

[32] Roth S. Efficacy and safety of tramadol HCl in breakthrough musculosceletal pain attributed to osteoarthritis. J Rheumatol 1998; 25: 1358–1362.

Závûr Postavení opioidÛ v léãbû revmatoidní artritidy je stále kontroverzní a jsou nutné dal‰í studie. Naproti tomu pfiib˘vá dÛkazÛ o úãinnosti opioidÛ u osteoartrózy. Indikovány jsou pfiedev‰ím u pacientÛ, kde jsou slabá analgetika a NSA nedostateãnû úãinná, vyvolávají neÏádoucí úãinky nebo jsou kontraindikovaná. Opioidy se tak stávají dal‰í alternativou léãby chronické nemaligní bolesti. Bezpeãnû v‰ak mohou b˘t podávány pouze pfii akceptování základních pravidel pro podávání tûchto lékÛ a v˘bûru vhodn˘ch pacientÛ (tab. 4).

Farmakoterapie

Pfied nasazením opioidÛ u OA si rovnûÏ klademe otázku, zdali byly adekvátnû pouÏity metody nefarmakologické i farmakologické léãby (slabá analgetika, NSA, i.a. léky, SYSADOA). Pokud byly v obou indikacích pouÏity moÏnosti v˘‰e zmínûné léãby a pfietrvává bolest nejménû stfiední intenzity, je moÏné uvaÏovat o aplikaci opioidÛ. MoÏn˘mi vyluãujícími kritérii pro aplikaci opioidÛ jsou psychická a psychiatrická onemocnûní (v˘razná deprese, fobie, psychosomatická bolest), dále léková závislost a zneuÏívání psychotropních látek. Nejedná se o absolutní kontraindikace podání opioidÛ. Vzdûlání pacientÛ a informace o léãbû jsou integrální souãástí konceptu léãby bolesti u chronick˘ch pacientÛ. Pfii pfiedepisování jakéhokoliv opioidu by mûly b˘t definováLiteratura [1]

Anderson KO, Bradley LA, Turner RA, et al. Pain behaviour of rheumatoid arthritis patiens enrolled in experimental drug trials. Arthritis Care Res 1994; 7: 64–68.

[2]

Cramer P, Hochberg MC. Osteoarthritis. Lancet 1997; 350: 503–508.

[3]

Pavelka K, Forejtová ·, Vedral K, et al. Kvalita Ïivota nemocn˘ch s ankylozující spondylitidou a moÏnosti jejího ovlivnûní. V tisku.

[4]

Dieppe P, Lohmander L. Pathogenesis and management of pain in osteoarthritis. Lancet 2005; 365: 965–973.

[5]

Pisetsky DS, Clair W. Progress in the treatment of rheumatoid arthritis. JAMA 2001; 286: 2787–2791.

[6]

Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based medicine approach to the managment of knee OA: report of the task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCICIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145–1155.

[7]

[8]

Zhang W, Doherty M, Arden N, et al. EULAR evidence based recommendations for the managment of hip osteoarthritis: report of task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005. Bradley JA, Brandt KD, Katz BP, et al. Treatment of knee osteoarthritis: relationship of clinical features of point inflammation to the response to a nonsteroidal antiinflammatory drug or pure analgesic. J Rheumatol 1992; 19: 1950–1954.

[17] Kimmey MB, Lanas A. Reviw article: appropriate use of proton pump inhibitors with traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 selective inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19 (Suppl): 60–65. [18] Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patiens with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1520–1528. [19] Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal antiinflammatory drugs for osteoathritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib. Long-term Arthritis Safety Study. J Am Med Assoc 2000; 284: 1247–1255. [20] Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial Lancet 2004; 364/9435/: 675–684. [21] Solomon SD, McMurray JV, Pfeffer MA, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib use in a large, randomized clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005; 351: 1071–1080. [22] Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, et al. Adenoma Prevention with Celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005; 352: 1071–1080.

Pincus T, Callahan LF, Wolfe F. Artrhotec compared to acetaminophen /ACTA/: a clinical trial in patiens with osteoarthritis /OA/ of the hip or knee. Arthritis Rheum 1999; 42S: 404.

[23] Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, et al. Effect of selective cyclooxygenase -2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Inter Med 2003; 163: 181–186.

[10] Bjordal JM, Ljungren AE, Klovning A, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, includin cyclo-oxygenase inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2004; 329: 1317–1320.

[24] Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352: 1081–1091.

[9]

[11] Tubach F, Ravaud P, Baron G, et al. Evaluation of clinically relevant changes in patient reported outcomes in knee and hip osteoarthritis: the minimal clinically important improvement. Ann Rheum Dis 2005; 64: 29–33.

[25] EMEA Public statement. EMEA announces regulatory action on COX-2 inhibitors, June 2005. [26] Portenoy RK. Opioid therapy for chronic nonmalignat pain: A review of the critical issues. J Pain and Symptom Management 1996; 11: 203–217.

[12] Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID – induced gatrointestinal complications. J.Rheumatol 1999; 26 (Suppl. 56): 18–24.

[27] American Pain Society: Guideline for the management of pain in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and juvenile arthritis. Ed. Simon L, Lipman A, Jacís A, et al. 2 ed., 2002.

[13] Wolfe MM, Liechtenstein D, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340: 1888–1899.

[28] Griesinger N, Sittl R, Jost R, et al. The role of opioid analgesics in rheumatoid disease in the elderly population. Drug Aging 2003; 20: 571–583.

[14] Lanas AQ, Bajadér E, Serrano P, et al. Nitrovasodilatators, low dose aspirin, other nonsteroidal antiiflammatory drugs, and the risk of upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2000; 343: 834–839.

[29] Fleischman R, et al. Safety and efficacy of Tramadol. For the signs symptoms of Osteoartritis. Arthritis Rheum 1999; 42: S144.

[15] Lanas AQ. Gastrointestinal injury from NSAID therapy. How to redukce the risk of complications. Postgrad Med 2005; 117: 23–31. [16] Chan FK, Chung SC, Suen BY. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patiens with Heli-

[30] Schmitzer TJ, Kamin M, Olson WH. Tramadol allows reduction of naproxen dose among patients with naproxen – responsive osteoarthritis pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1999; 42: 1370–1377. [31] Dalgin, et al. Arthritis Rheum 1997; 40 (suppl): 86.

[33] Edwards JE, McQuay HJ, Moore RA. Combination analgesic efficacy: individual patient data meta analysis of single – dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 121–130. [34] Silverfield JC, Kamin M, Wu, SC. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the tretament of osteoarthritis flare pain: a multicenter, outpatient, randomized, double blind placebo controlled, paralele group, add on study. Clin Ther 2002; 24: 282–297. [35] Mullican WS, Lacy JR. Tramadol/acetaminophen combination capsules for the management of chronic pain a comparative trial Clin Ther 2001; 23: 1429–1445. [36] Peloso PM, Bellamy N, Bensen W, et al. Double blind randomized placebo controlled trial of controlled release codeine in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 2000; 27: 764–771. [37] Caldwell JC, Halle ME, Boyd RE, et al. Treatment of osteoarthritis pain with controlled release oxycodone or fixed combination oxycodone plus acetaminophen added to nonsteroidal antiinflammatory drugs: a double blind, randomized, multicenter, placebo controlled trial. J Rheumatol. 1999; 26: 862–869. [38] Roth SH, Fleischman RM, Burch FX, et al. Around-the clock, controlled relase oxycodone therapy for osteoarthritis – related pain: placebo controlled trial and longterm evaluation. Arch Intern Med 2000; 160: 853–860. [39] Caldwell JR, Rapoport RJ, Davis JC, et al. Efficacy and safety of a once daily morphine formulation in chronic, moderate-to severe osteoarthritis pain: results from a randomized placebo-controlled, double blind trial and an open-label extension trial. J Pain and Sympt Manag 2002; 23: 278–291. [40] Pavelka K, Loet XL, Bjorneboe O, et al. Benefits of transdermal fentanyl in patiens with rheumatoid arthritis or with osteoarthritis of the knee or hip: an openlabel study to asses pain control. Curr Med Res and Opinion 2004; 20: 1967–1977. [41] Vermeulen R, Richarz V. Randomized, double blind, placebo-controlled, parallel group, multicentre trial to investigate Durogesic in comparison to placebo in subjects with moderate to severe pain induced by osteoarthritis of the hip or the knee, who are in need of and waiting for hip or knee replacement. EULAR 2005; VídeÀ, Abstrakt. [42] Pavelka K. Biologická léãba revmatoidní artritidy a dal‰ích revmatick˘ch onemocnûní. Remedia 2005; 1: 53–66. [43] WHO. Cancer pain relief. 2nd ed. Geneva WHO, l996.

[44] Radbruch L. Buprenorphine TDS: use in daily practice, benefits for patients. Int J Clin Pract Suppl 2003; 133: 19–22.

Opioidy v léčbě chronické bolesti u revmatických onemocnění

367