Farmakoterapie neuropatické bolesti
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
Neuropatická bolest
• „bolest vyvolaná poškozením nebo dysfunkcí senzorických drah na periferii nebo v centrálním nervovém systému“ • „bolest generovaná nervovým systémem“
COX-inhibitory analgetika-antipyretika opioidy NOCICEPTIVNÍ zánětlivá
BOLEST
traumatická
NÁDOROVÁ
ischemická NEUROPATICKÁ
antidepresiva antiepileptika antiarytmika opioidy lokální anestetika kapsaicin
tzv. adjuvancia (neuropatická bolest)
Opioidy silné, slabé
Neopioidní (COX-inhibitory)
NSA paracetamol
Prevalence neuropatické bolesti • Diabetická neuropatie – 11-35 % diabetiků vyvine neuropatickou bolest • Postherpetická neuralgie – prevalence PHN v jedné studii – 3,6 % u starších pacientů • CMP – až 8% má centrální neuropatickou bolest • Low-back pain – často neuropatická složka, radikulární bolest u 1,5 – 4,3 % populace • Častý výskyt post-chirurgické bolesti, traumata nervů, aj.
Prevalence neuropatické bolesti v Evropě n=14.986 – telefonicky + lékař 10 9
% of patients
8 7
7.7%
7.5%
6
6.4%
5
6.0%
4 3 2 1 0 UK
France
Germany
Patients with axial back pain with a neuropathic component included in the survey Data on file. Pfizer Inc. Neuropathic Pain Patient Flow Survey
Spain
6
Medikace používaná k terapii neuropatické bolesti Medications with established efficacy represent a small proportion of Rx All other 2%
Anticonvulsants 13%
Local anesthetics 6% Tranquilizers 9%
Antidepressants/ mood stab. 4% Opioids 4%
Non-narcotic analgesics 21%
IMS global Rx data 4Q 2003 (n=143 million Rx)
NSAIDs (incl. COX-II) 41%
7
Léčba neuropatické bolesti
ANTIDEPRESIVA
ANTIEPILEPTIKA
OPIOIDY
→→→ SNRI (venlafaxin, duloxetin) DNRI (bupropion) • CBZ, PHT →→→ gabapentin, pregabalin • Morfin →→→ oxycodon, tramadol • TCA (amytriptylin)
Klasifikace farmak k terapii neuropatické bolesti • membrány – stabilizující léčiva – antiepileptika • carbamazepin, fenytoin, valproát
– antiarytmika • lidocain, mexiletin
• ↑ inhibice v zadních rozích – antiepileptika • clonazepam, gabapentin
– antidepresiva • amitriptylin, imipramin, fluoxetin
– GABA-B agonisté…..baclofen
Mechanismy účinku léčiv v terapii neuropatické bolesti mozek
TCA, SSRI, SNRI tramadol
descendentní inhibice
opioidy
NA/5-HT opioidní rec.
centrální senzitizace Ca2+: GBP, PGB, LTG, LVT
periferní senzitizace
MÍCHA
NMDA: ketamin, dextromethorphan
Na+: CBZ, PHT, TPM, LTG lidocain, mexiletin TCA podle Beydoun 2003
Opioidy v terapii neuropatické bolesti • účinek srovnatelný s antidepresivy • opioidy – meta-analýza (Eisenach et al., 2005) – 8 klinických studií 2001-2003 (4-8 týdnů) => lepší než placebo – Morfin, oxykodon, methadon, levorfanol • tramadol – celkové NNT = 3,5 (Cochrane library 2004)
Morfin + gabapentin • gabapentin + morfin u diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie • n=57; cross-over design; 5-týdenní sledování
Gilron – NEJM 2005
AED, antiarytmika • podobný mechanismus u neuropat. bolesti – blokáda Na+ kanálů (lidocain, mexiletin) – procain … zmiňován od 50. let v terapii neuropat. bolesti
• carbamazepin – nejúčinnější lék u neuralgie trigeminu, účinný u diabetické neuropatie, neúčinný u postherpetické neuralgie a centrální bolesti
Pregabalin se váže na α2-δ podjednotku napětím řízených kalciových kanálů Pregabalin Extracelulární prostor
α2 α1
γ
II I
Lipidová dvojvrstva
δ III
IV
Cytoplasma
vazba 3-10 x silnější II-III
> gabapentin Arikkath and Campbell. Curr Opin Neurobiol. 2003;(3):298-307.
β 15
Pregabalin moduluje hyperexcitované neurony
*Does not affect Ca++ influx in normal neurons
16
Periferní neuropatická bolest: ojedinělý klinický vývojový program 10 randomizovaných, dvojitězaslepených, placebem kontrolovaných studií Celkem n=2750 4 PHN (n=1034)
5 DPN (n=1378)
1 DPN + PHN (n=338)
Stabilní dávka pregabalinu 75-600 mg/d 5-13 týdnů
Stabilní dávka pregabalinu 75-600 mg/d 5-12 týdnů
Flexibilní/stabilní dávka pregabalinu 150-600, 600 mg/d 12 týdnů
Data on file, Pfizer Inc
17
Počet reagujících pacientů (≥50% snížení bolesti)* v rámci 10 klinických studií periferní neuropatické bolesti 60 % pacientů
50
≤ 0,001 vs. placebo ***P≤
*** 47%
40
***
30
***
20
26%
34%
19%
10 0
Placebo (n=830)
150 (n=425)
300 (n=495)
600 (n=582)
Dávka pregabalinu (mg/d)
NNT = 3,2 – 4,2 * ≥50% snížení skóre bolesti od počátku do konce ve studiích DPN a PHN Data on file, Pfizer Inc
18
TCA • první léčiva s evidence (RCT) u neuropatické bolesti • vs. SSRI: – diabetická neuropatie: imipramin > paroxetin – postherpetická neuralgie: AMI > zimelidin – !? venlafaxin, nefazodon – kombinované ovlivnění NA + 5-HT
• + blokáda Na+ kanálů a NMDA rec. ??? • + sympatolytické účinky
TCA - NÚ anticholinergní úč.
suchost sliznic (oko, ústa, pochva), zácpa, retence moči, kognitivní poruchy, erektilní dysfunkce, sinusová tachykardie, porucha akomodace čočky či zvýšení nitroočního tlaku
antihistaminové úč.
sedace, váhový přírůstek
adrenolytické úč.
posturální hypotenze, synkopa, erektilní dysfunkce
kardiotoxické úč.
prodloužení PR, QT, QRS
kožní reakce
exantém, urtika, fotosenzitivita
zvýšení záchvatové pohotovosti
u predisponovaných jedinců při zahájení či ukončování léčby
venlafaxin, bupropion • venlafaxin…..Rowbotham 2004 – diabetická neuropatie, 6-týdnů, n = 244, NNT = 4,5
bupropion………Semenchuk 2001 různé neuropatie, n=41, 6 týdnů, vs. placebo NNT = 1,6 ?!
duloxetin – SNRI – studie u diabetické neuropatie – 12-týdenní, n = 457
Goldstein – PAIN 2005
NMDA antagonisté … smíšené výsledky • Ketamin – silný NMDA blokátor – vysoký výskyt NÚ – možnost lokální aplikace
• Dextrometorfan – … + diabetická, posttraumatická neuropatie – … - trigeminální neuropatie
• Memantin – jen malé klinické studie se smíšenými výsledky
Ziconotid, lacosamid • ziconotid – blokátor kalciových kanálů N-typu pro intratékální aplikaci – k terapii refrakterní bolesti (neuropatické, nádorové)
• lacosamid – antiepileptikum – studie u diabetické neuropatie (n=69)
Kanabinoidy a neuropatická bolest • CB – 1 receptory – neurony – CNS i periferie • CB – 2 receptory – imunitní buňky, mikroglie, keratinocyty • analgesie v mnoha modelech neuropatické bolesti po perifererní i centrální aplikaci (anandamid – AEA) • dalším cílem FAAH • !!! centrální NÚ při aplikaci CB-1 agonistů • zatím jen klinické studie s extrakty z kanabis (dronabinol, Sativex) - smíšené výsledky • centrální bolest po MS; n = 24…NNT = 3,45 • ! kombinace s opioidy, neopioidy
