10.11.2014
Bolest, vedení bolesti 1.) periferní nociceptory → spinální ganglia • bradykinin, substance P, HIS, ACh, 5-HT; ↓ pH; prostaglandiny
Farmakoterapie bolesti
2.) senzorické aferentní neurony → z. rohy míšní • substance P, neurokinin A, glutamát • možnost tlumení signálu = descendentní antinocicepční dráhy z mezimozku a mozk. kmene do z. rohů míšních (5-HT, NA, GABA, enkefaliny…)
Tento soubor není oficiálním studijním materiálem.
3.) spinothalamický trakt (mícha → thalamus) • přes retikulární formaci, hypothalamus do limbického systému (emoce) nebo do amygdaly (strach)
Mgr. Jana Merhautová
[email protected]
4.) thalamokortikální dráhy (thalamus → mozk. kůra) • lokalizace, původ, zdroj bolesti + koordinace odpovědi
7. 11. 2014
Cyklooxygenáza
NSAIDs • nesteroidní protizánětlivá léčiva non-steroidal antiinflammatory drugs • MÚ: inhibice cyklooxygenasy = ↓ tvorby prostaglandinů • IND: „běžná“ bolest, tlumení zánětlivé reakce (RA, dna…), snížení horečky, do kombinací při silnější bolesti • FK:
aplikace – p.o., p.r., lok., parenterálně vazba na proteiny plazmy – interakční potenciál
•
tři izoenzymy COX: fyziologická, inducibilní, CNS
•
COX1 – ochrana sliznice žaludku, vazodilatace v ledvinách, agregace trombocytů
•
COX2 – v místě zánětu působením ILs a TNF-α
•
COX3 – asi v CNS?
průnik do synoviální tekutiny, HEB, placentou… dobré vstřebávání z GIT Rozdělení:
1.) NESELEKTIVNÍ (COX1~COX2) 2.) SELEKTIVNÍ (COX1
Acetylsalicylová kyselina
Esenciální MK Fosfolipidy NSAIDs –
COX Cyklické endoperoxidy PROSTAGLANDINY
bolest, zánět, ↓ HCl, ↑ žal. hlen, kontrakce dělohy, ↑ prokrvení ledvin, ↑ vylučování Na a vody ledvinami
+ NOXA – LIPOKORTIN
Fosfolipasa A2 Kyselina arachidonová
Glukokortikoidy
• •
neselektivní, ale ireverzibilní inhibitor COX plazmatické esterasy: ASA → SA + octová
•
30-100 mg antiagregans, 500 mg antipyretikum, nad 1000 mg antiflogistikum vstřebávání v žaludku, dráždění a ulcerace GIT (MÚ + kyselost), vylučování ledvinami
LOX • LEUKOTRIENY
•
KI: u dětí do 12 let – Reyův syndrom
alergická reakce, leukotaxe
•
„aspirinové astma“ z převahy leukotrienů
PROSTACYKLIN TROMBOXANY vazodilatace, inhibice agregace vazokonstrikce, ↑ agregace trombocytů trombocytů
1
10.11.2014
Paracetamol • •
analgetikum-antipyretikum = nepůsobí protizánětlivě, antiagregačně ani GIT-toxicky MÚ nejasný, COX3? 5-HT3? TRPV?
•
10-15 mg/kg – často poddávkován!
•
max. 4000 mg (8 tbl à 500 mg)
•
hepatotoxicita = NAPQI, detoxifikace glutathionem
•
dobrý do kombinací (tramadol, kodein, propyfenazon, spasmolytika…) – snížení dávek vhodný pro děti, seniory
•
Deriváty kyseliny octové Diklofenak Pouze mírné antipyretikum, dobré analgetikum Kloubní onemocnění, RA → průnik do synovia Dávkování: 25-75 mg, MAX. 150 mg (také retardety) Kardiotoxicita – vyšší dávky, R-KI kardiaci
Indomethacin Velmi silně účinný, vhodný pouze krátkodobě ↑ gastrotoxicita, změny KO, bolesti hlavy KI u dětí Čípky 50 a 100 mg
Deriváty kyseliny propionové
Další důležitá analgetika
Ibuprofen – dobrá snášenlivost, relativně bezpečný − 200-400 mg analgetikum, antipyretikum, 1400-1600 mg antiflogistikum, max. dávka 2400 mg; vhodný i pro děti
Propyfenazon – v kombinacích s paracetamolem a kofeinem Metamizol • silně účinný, nepůsobí antiflogisticky
Ketoprofen – lokální přípravky (fototoxicita: OTC → Rp.) Flurbiprofen – lokální přípravky (pastilky)
• NÚ: myelotoxicita → pouze krátkodobé použití • kombinace se spasmolytiky (pitofenon, fenpiverin)
Naproxen – relativně šetrný ke GIT, dlouhý poločas, bolesti hlavy, zubů
Oxikamy – dlouhý biologický poločas: •
Piroxikam – lokálně (masti), velmi dlouhý poločas (nebezpečí hromadění v organismu)
•
Meloxikam – selektivnější pro COX2, ↓ NÚ GIT
•
Selektivní inhibitory COX2 • •
COX1
Nimesulid • inhibice kolagenáz a elastáz degradujících chrupavku, antioxidační působení • •
NÚ: hepatotoxicita → pouze krátkodobé užívání (14 dní) max. 200 mg denně
15 mg denně, degenerativní kloubní onemocnění (dobře proniká do synoviální tekutiny)
Specifické inhibitory COX2 = koxiby •
COX1<<
•
KVS NÚ – trombotická onemocnění (inhibice tvorby antiagregačního prostacyklinu v endotelu)
•
KI u pacientů s KVS rizikem!
•
některé zcela staženy z trhu (dereg.) pro závažné KVS NÚ a kožní reakce (rofekoxib)
•
celekoxib – osteoartróza, RA
2
10.11.2014
Ochrana před NÚ NSAIDs •
dodržování bezpečného dávkování
•
nepřehlížet nadužívání, zneužívání, „návyk“
•
ochrana žaludku a ledvin • •
inhibitory protonové pumpy žaludku – omeprazol
Opiodní analgetika
snížení kyselosti žaludku
•
edukace pacientů i zdravotnických pracovníků
•
pozor na interakce s dalšími léčivy!
Opiodní analgetika = anodyna OPIUM – Papaver somniferum, Papaveraceae MÚ: působí na opiodní receptory – aktivace mění iontovou homeostázu neuronu → hyperpolarizace, neschopnost vedení vzruchu + ovlivnění neurotransmiterů v urč. oblastech OPIOIDNÍ RECEPTORY: μ [mí] – supraspinální a spinální analgezie, sedace, útlum dechu, ↓ motility GIT a řasinek, mióza, euforie κ [kappa] – spinální a periferní analgezie (nižší účinnost), sedace, mióza, ↓ motility GIT a řasinek, spíše dysforie δ [delta] – spinální analgezie, útlum dechu, ↓ motility GIT
σ [sigma] – halucinace (není opioidní receptor, ale některé opioidy ho stimulují)
Účinky opioidních agonistů
Rozdělení opioidů Podle receptorových účinků: 1.) Čistí agonisté: a) silní (morfin, pethidin, methadon, fentanily) b) středně a slabě účinní (kodein, dextropropofyxen) 2.) Parciální agonisté (buprenorfin) a agonisté-antagonisté (butorfanol) 3.) Atypické opioidy (tramadol, tilidin) 4.) Antagonisté (naloxon, naltrexon) Podle původu: a) endogenní (peptidy – enkefaliny, endorfin, dynorfin…) b) přírodní (morfin, kodein) c) polosyntetické (oxykodon, dyhydrokodein…) d) syntetické (pethidin, butorfanol, methadon, fentanily...)
Periferní účinky opioidních agonistů
• především μ-receptory • FK: dobře vstřebatelné z GIT, ale někdy FP efekt (= není možné podat je p.o.), HEB prostupují málo (výj. fentanily), možnost biotransformace na účinné metabolity Centrální účinky:
• ↑ tonu hladkého svalstva = obstipace, retence moči, spasmy sfinkterů GIT (koliky – nepodávat opioidy)
• útlum CNS: sedace → ospalost → spánek → kóma • útlum dechu – ↓ citlivosti dechového centra na pCO2
• RESP: možnost bronchokonstrikce (HIS)
• antitusický – ↓ citlivosti centra pro kašel (nižší dávky)
Návykové látky
• vomitus, nauzea – první dávky, drážděním area postrema
• závislost, tolerance, craving, abstinenční syndrom
• mióza – drážděním n. oculomotorius, nevzniká návyk = vždy je přítomna
• Zákon o návykových látkách 167/1998 Sb. • zvláštní pravidla pro předepisování a zacházení • methadonový substituční program pro závislé
• sterilita – endokrinní změny, ↓ pohybu řasinek • KVS: vazodilatace, možnost vyplavení HIS, ortostatická hypotenze
3
10.11.2014
Silně účinní čistí agonisté • •
MORFIN – 10 mg i.m., s.c., p.o., působí 4-5 hod METHADON – delší biol. poločas, odvykací léčba • OXYKODON, HYDROKODON • komb. s paracetamolem • PETHIDIN •
Středně a slabě účinní agonisté KODEIN
DIHYDROKODEIN
•
z 10 % mtb. na morfin
•
•
antitusikum: 10-15 mg
retardety, nádorová bolest
•
snižuje sekreci bronchů
DEXTROPROPOXYFEN
•
analgetikum do kombinací
Fentanily – nejúčinnější opioidy, vysoce lipofilní = výborný průnik přes membrány, krátký účinek, anesteziologie nebo TTS (náplasti) FENTANYL, SUFENTANIL
Parciální agonisté a agonisté-antagonisté BUPRENORFIN • parciální agonista μ-rec.
BUTORFANOL
•
PENTAZOCIN
•
výrazný FP efekt – parenterální podání (bukálně)
•
Suboxone – kombinace s • naloxonem pro substituční terapii •
smíšený agonista (κ a δ) a antagonista (μ) = slabý analgetický účinek aktivace σ-rec. = halucinace, divoké sny minimální riziko závislosti
Atypické opioidy TRAMADOL • MÚ: nízká afinita k μ-receptorům + blokáda re-uptake 5-HT a NA (neurotransmitery přenosu bolestivého signálu) • max. 600 mg denně, často nauzea •
kapky, tablety, retardety
•
netlumí dech. centrum, nevyvolává obstipaci, riziko závislosti je minimální
TILIDIN
• FP efekt, parenterálně • Suboxone
1. KAUZÁLNÍ LÉČBA PRAXE
NALOXON
Strategie léčby bolesti dle intenzity
TEORIE
Opioidní antagonisté • mají afinitu k opioidním receptorům, ale nemají vnitřní aktivitu • IND: řešení akutních intoxikací a předávkování a odvykací kúry morfinistů, heroinistů • účinek se dostaví v řádu minut, trvá 2-3 hod
2. SYMPTOMATICKÁ LÉČBA
NALTREXON
4
10.11.2014
Antirevmatika – léčba RA Cílená („biologická“) léčba: • monoklonální protilátky (-mab) nebo solubilní receptory (-cept) • vážou TNF-α, blokují rec. pro IL-6, ↓ maturované B-lymfoc. • nákladné, IND pouze při selhání předchozí léčby INFLIXIMAB, ETANERCEPT TOCILIZUMAB, RITUXIMAB Imunosupresivní léčba: NSAIDs: METHOTREXÁT • tlumení ranních ztuhlostí a • antimetabolit kyseliny listové bolestivosti kloubů • ovlivnění zánětlivého procesu • nízké dávky AZATHIOPRIN • DIKLOFENAK, IBUPROFEN CYKLOSPORIN • MELOXIKAM, CELEKOXIB DMARDs: SULFASALAZIN • ve střevě rozklad na 5-aminosalicylovou kys. a sulfapyridin SLOUČENINY ZLATA PENICILAMIN CHOLOROCHIN
Antiuratika – léčba dny Průběžná léčba
• blokátory syntézy kyseliny močové – inhibice xanthinoxidázy (ALLOPURINOL, FEBUXOSTAT) • dietní opatření – ↓ příjem bílkovin, solí • léčba bolesti – NSAIDs Léčba dnavého záchvatu • KOLCHICIN • vazba na tubulin fagocytů, znemožnění jejich migrace do kloubů = ↓ zánětu v kloubu • vliv i na jiné buňky (epitelie) – podává se do 1. průjmu • GLUKOKORTIKOIDY intraartikulárně • NSAIDs (např. indomethacin – urikosurický účinek)
5
