17 • 6• 2007
Farmakoterapie Souãasné moÏnosti léãby dûtsk˘ch pacientÛ s hemofilií MUDr. Vladimír Komrska, CSc. Klinika dûtské hematologie a onkologie FN Motol, Praha
Souhrn Komrska V. Současné možnosti léčby dětských pacientů s hemofilií. Remedia 2007; 17: 604–609. Článek podává informaci o současné léčbě hemofilie u dětí, zaměřuje se na problematiku léčby substituční, domácí a profylaktické. V kapitole o substituční léčbě rozebírá její základní principy, problematiku koagulačních faktorů VIII a IX vyráběných z plazmy nebo rekombinantní technologií, jejich bezpečnost z hlediska mikrobiologického a ve vztahu k tvorbě inhibitoru a zmiňuje i farmakodynamiku těchto preparátů. V kapitole Domácí a preventivní léčba popisuje druhy a způsoby této léčby, její výhody a přínos pro pacienta. V závěru autor popisuje situaci se zaváděním rekombinantních preparátů ve vyspělých zemích světa, všímá si i ekonomického aspektu této léčby a popisuje situaci u nás. Klíčová slova: hemofilie A – hemofilie B – substituční léčba – koagulační faktor VIII – koagulační faktor IX – mikrobiologická bezpečnost – inhibitor – domácí a preventivní léčba.
Summary Komrska V. Current therapy of children with hemophilia. Remedia 2007; 17: 604–609. The aim of this article is to inform about current situation in the treatment of hemophilia in children. It focuses on substitution therapy, home-based and prophylactic. In the chapter about substitution therapy we describe basic principles of hemophilia and blood-coagulation factors VIII, IX prepared from plasma or by recombinant technology, we analyse tolerability of these factors in the point of view of microbiological safety and unwanted immunogenicity. Pharmacokinetics of blood-coagulation factors VIII and IX is described as well. In the chapter about home-based therapy and preventive therapy we describe advances of these therapies. Finally, we describe use of recombinant and plasma-derived factors in Europe and compare it with the situation in the Czech Republic. Key words: hemophilia A – hemophilia B – substitution therapy – factor VIII – factor IX – microbiological safety – inhibitor – home-based and preventive therapy.
Úvod V âeské republice Ïije podle údajÛ celostátního registru „HemIS“ (Hemophilia Information System) v souãasné dobû celkem 230 dûtí ve vûku 0–19 let trpících hemofilií. Z tohoto poãtu trpí 200 pacientÛ hemofilií A, 30 pacientÛ hemofilií B; 78 pacientÛ (66 trpících hemofilií A, 12 trpících hemofilií B) patfií mezi tûÏké hemofiliky s hladinou koagulaãního faktoru VIII (F VIII) nebo IX (F IX) niωí neÏ 1 %. Pfiíznivá je v âR situace s inhibitorem F VIII/F IX (protilátky proti F VIII nebo F IX v organismu), klinicky v˘znamn˘ se vyskytuje pouze u ‰esti pacientÛ. Dûti jsou léãeny v osmi regionálních centrech pfii dûtsk˘ch klinikách, z nichÏ nejvût‰í se nachází v praÏském Motole se 72 pacienty, následuje Brno s 47 pacienty a Ostrava s 38 pacienty. V centrech je pacientÛm poskytována komplexní péãe s v˘jimkou vût‰ích chirurgick˘ch ãi ortopedick˘ch zákrokÛ, které jsou koncentrovány do Prahy a Brna. Péãe o dûti s hemofilií byla v ãesk˘ch zemích i na Slovensku vÏdy na velmi dobré úrovni a po roce 1989, kdy na‰i pacienti získali pfiístup ke kvalit-
604
ním substituãním preparátÛm, ji mÛÏeme bez obav srovnávat s péãí o tyto pacienty v západní Evropû a v USA. Jediné, v ãem se v souãasné dobû od západních zemí li‰íme, je velmi nízk˘ podíl dûtí léãen˘ch rekombinantními preparáty, coÏ v‰ak nemá vliv na úãinnost a celkov˘ efekt léãby. Zásadní vliv na osud dûtsk˘ch pacientÛ s hemofilií má v souãasnosti substituãní léãba s domácí a preventivní substituãní léãbou. Tomuto tématu je vûnován následující text. Práce se nezab˘vá substituãní léãbou u pacientÛ s inhibitorem, neboÈ se jedná o specifickou problematiku pfiekraãující rámec tohoto sdûlení.
Substituãní léãba Do doby, neÏ se stane genová terapie klinicky pouÏitelnou, zÛstanou hlavním léãebn˘m prostfiedkem pfii léãení hemofilie substituãní preparáty, aÈ jiÏ vyrobené z krevní plazmy nebo rekombinantní technologií. Koncentráty koagulaãních faktorÛ VIII a IX znamenaly v léãbû hemofilie doslova revoluci a dramaticky zmûnily Ïivoty pacientÛ.
Současné možnosti léčby dětských pacientů s hemofilií
S jejich pomocí lze provádût i nejsloÏitûj‰í chirurgické v˘kony, pacienti díky nim pfiestali b˘t závislí na zdravotnick˘ch zafiízeních a díky domácí a preventivní léãbû mohou vést prakticky normální Ïivot. Zvlá‰tû u dûtsk˘ch pacientÛ znamená ‰iroká dostupnost substituãních koncentrátÛ obrovsk˘ pokrok. Léãba hemofilie se pfiesunula takfika úplnû do ambulance, hospitalizace pacienta je dnes nutná pouze v˘jimeãnû, vût‰inou pouze k chirurgickému v˘konu. Pro bûÏná krvácení není nutno pacienty hospitalizovat a fiadu v˘ronÛ zvládnou dokonce aplikací substituce sami doma. Jak ohromn˘ vliv má tento nov˘ zpÛsob léãby na psychiku a sociální zafiazení pacientÛ, není jistû tfieba zdÛrazÀovat, nehledû na mnohem men‰í po‰kození tûlesná. Moderní substituãní léãba ale má, bohuÏel, i svoje stinné stránky. Masové roz‰ífiení HIV a HCV pozitivity v hemofilické populaci v 80. letech minulého století by nebylo moÏné, pokud by se koncentráty nevyrábûly prÛmyslovû a nebyly by zpracovávány najednou desetitisíce litrÛ plazmy. Nové
17 • 6• 2007
cientovû plazmû o 1,5 aÏ 2 %. 1 IU F IX podaná na 1 kg tûlesné hmotnosti pak zv˘‰í hladinu F IX v plazmû pacienta o 0,8 % aÏ 1 %. K dosaÏení úãinné hemostázy je tfieba, aby hladina F VIII dosáhla minimálnû 30 % normální hodnoty zdravého ãlovûka, v pfiípadû F IX minimálnû 20 %. K v˘poãtu pfiibliÏného mnoÏství substituãního pfiípravku potfiebného k dosaÏení urãité hladiny F VIII nebo F IX je moÏno uÏít znám˘ch vzorcÛ: (poÏadovaná hladina v % potfiebn˘ poãet IU F VIII = x hmotnost v kg) 2 potfiebn˘ poãet IU F IX =
(poÏadovaná hladina v % x hmotnost v kg) 1
V˘‰e uvedené hodnoty jsou pouze orientaãní a ke správnému dávkování substituãní léãby je tfieba urãité klinické zku‰enosti a zváÏení v‰ech okolností pfiípadu.
Substituãní preparáty Jak jiÏ bylo uvedeno v˘‰e, v souãasné dobû se k substituãní léãbû hemofilikÛ pouÏívají v ekonomicky vyspûl˘ch zemích takfika v˘hradnû koncentráty F VIII a F IX. âerstvû zmrazená plazma a kryoprecipitát pfiicházejí v na‰ich podmínkách v úvahu pouze jako nouzové prostfiedky, v fiadû
Principy substituãní léãby U nekomplikovan˘ch pfiípadÛ hemofilie A i B mÛÏe b˘t zaji‰tûna hemostáza podáním adekvátního mnoÏství F VIII nebo F IX obsaÏeného v substituãním pfiípravku. Celkové mnoÏství koncentrátu, které je nutno podat, závisí na nûkolika okolnostech: a) na bazální hladinû F VIII nebo F IX v pacientovû plazmû, b) na závaÏnosti krvácení nebo chystaného chirurgického v˘konu, c) na lokalizaci krvácení, d) na pfiítomnosti inhibitoru, e) na event. dal‰ích poruchách hemostatického aparátu, f) na celkovém objemu pacientovy plazmy, potaÏmo tûlesné hmotnosti, g) na koncentraci pouÏitého substituãního preparátu a h) na biologickém poloãase substituãního preparátu. V‰echny tyto faktory je tfieba uváÏit pfied v˘poãtem dávky substituãního pfiípravku. Pfii v˘poãtu dávky se vychází ze známého poznatku, Ïe 1 IU F VIII podaná na 1 kg tûlesné hmotnosti zv˘‰í hladinu F VIII v pa-
Obr. 1 14letý pacient s těžkou formou hemofilie a hemofilickou artropatií v obou loketních a kolenních kloubech. V postižených kloubech se vyvinuly flekční kontraktury (zvláště patrno na pravé dolní končetině, pacient došlapoval pouze na špičku nohy). Obrázek pořízen v 70. letech minulého století.
chud˘ch zemí v‰ak pfiedstavují dosud jedinou moÏnost léãby. V âeské republice v souãasné dobû pouÏíváme u vût‰iny pacientÛ koncentráty vysoké ãistoty a je registrováno nûkolik rekombinantních preparátÛ F VIII. Omezen˘ poãet dûtsk˘ch hemofilikÛ A (14 pacientÛ) je léãen rekombinantním preparátem 3. generace (neobsahujícím lidské ani zvífiecí proteiny kromû vlastního faktoru – viz dále). Substituční terapie hemofilie A Koncentráty F VIII vysoké čistoty (high purity) První generace tûchto preparátÛ byla pfiipravena zdokonalením technologie v˘roby preparátÛ stfiední ãistoty, zafiazením dal‰ích krokÛ do v˘roby, jako je precipitace s glycinem, ethanolem nebo polyethylen glykolem. Tyto pfiípravky dosahují koncentrace 20–40 IU F VIII na mililitr a specifickou aktivitu 1,0–2,5 IU na miligram proteinu. V âR se pouÏívá jiÏ v˘hradnû druhá generace preparátÛ (Immunate, Fanhdi, Octanate, Haemoctin), která má jiÏ specifickou aktivitu mnohonásobnû vy‰‰í, a to 50 aÏ 200 IU F VIII na miligram proteinu. Toho je dosahováno ãistûním na iontomûniãích, chromatograficky nebo gelovou ultrafiltrací, na trhu jsou rovnûÏ preparáty vysoké ãistoty ãistûné pomocí monoklonálních protilátek [1].
Farmakoterapie
technologie pouÏívané k zne‰kodnûní eventuálnû pfiítomn˘ch virÛ a rekombinantní preparáty sniÏují dnes na‰tûstí i toto riziko na minimum. Nev˘hodou substituãních preparátÛ je jejich znaãnû vysoká cena, která se zvy‰uje úmûrnû s jejich technologickou vyspûlostí. Moderní a bezpeãná substituãní léãba je tak doposud vyhrazena pouze hemofilikÛm Ïijícím na „bohatém severu“, zatímco hemofilici Ïijící na „chudém jihu“ jsou je‰tû dnes v fiadû zemí odkázáni v dobrém pfiípadû na transfuzi plné krve. V celosvûtovém mûfiítku má k adekvátní substituãní léãbû pfiístup jen asi 20 % hemofilické populace. Urãitá izolace na‰í zemû pfied rokem 1989 a nedostatek substituãních preparátÛ západní provenience mûly i svou kladnou stránku, a tou byl fakt, Ïe v âR nedo‰lo mezi hemofiliky k tak masivnímu roz‰ífiení HIV a HCV jako v západních zemích. Po roce 1989 se na na‰em trhu objevily preparáty takfika v‰ech v˘znamn˘ch svûtov˘ch v˘robcÛ a s nûkter˘mi z nich byly uzavfieny dohody o zpracování ãeské plazmy a o zpûtn˘ch dodávkách substituãních preparátÛ. Tato situace vedla nakonec k pfiesycení trhu, nûkteré firmy jej proto opustily. V souãasné dobû se v âeské republice pouÏívají pfieváÏnû preparáty dvou v˘robcÛ, a to americké firmy Baxter a ‰panûlské Grifols. Oba tito v˘robci jsou také zapojeni do programu zpracování ãeské plazmy. Zhruba pfied dvanácti lety pfie‰ly obû tyto firmy z produkce preparátÛ stfiední ãistoty na v˘robu preparátÛ vysoké ãistoty, takÏe je dnes naprostá vût‰ina ãesk˘ch hemofilikÛ léãena vysoce ãistûn˘mi koncentráty. PreparátÛ je dostatek, jsou hrazeny ze zdravotního poji‰tûní a na‰e legislativní podmínky umoÏÀují jejich pouÏití jak k domácí, tak i k preventivní léãbû.
Koncentráty F VIII vyráběné rekombinantní technologií V souãasné dobû jsou pouÏívány dvû genové technologie k v˘robû tûchto preparátÛ. První z postupÛ spoãívá v produkci F VIII spolu s von Willebrandov˘m faktorem (vWf) na tkáÀov˘ch kulturách ovariálních bunûk ãínského kfieãka a v koneãném produktu je vWf odstranûn imunoafinní chromatografií. Pfii druhém postupu je získáván pfiímo ãist˘ F VIII na tkáÀov˘ch kulturách ledvinn˘ch bunûk mláìat kfieãkÛ. Biochemické, farmakokinetické a klinické vlastnosti obou produktÛ jsou prakticky stejné jako u koncentrátÛ vyrábûn˘ch z plazmy, specifická aktivita je v‰ak mnohonásobnû vy‰‰í a dosahuje více neÏ 5000 IU (u nûkter˘ch preparátÛ více neÏ 10 000 IU) na miligram proteinu [2]. První generace rekombinantních preparátÛ (napfi. Recombinate) obsahovala v mediu bunûãné kultury zvífiecí i lidské plazmatické proteiny, které byly pfiítomny i ve finálním produktu. Druhá generace rekombinantních preparátÛ (napfi. Kogenate FS, Helixate FS, ReFacto) obsahuje zvífiecí nebo lidské proteiny v bunûãném mediu, ne v‰ak jiÏ ve finálním produktu. Ani u tûchto prvních dvou generací rekombinantních preparátÛ není tedy bohuÏel zcela eliminován kontakt s lidskou a zvífiecí krví ãi tkání. Kromû lidsk˘ch nákaz pfiená‰en˘ch krví pfiedstavují urãité riziko také zatím neznámé zvífiecí viry, které by moh-
Současné možnosti léčby dětských pacientů s hemofilií
605
Farmakoterapie
17 • 6• 2007
ly pocházet z bunûãn˘ch kultur, a moÏnost senzibilizace pfiíjemce koncentrátu my‰ími monoklonálními protilátkami, uÏívan˘mi k izolaci finálního produktu z bunûãn˘ch kultur. Tfietí generace rekombinantních preparátÛ F VIII (Advate) jiÏ neobsahuje Ïádné plazmatické proteiny lidské ani zvífiecí nejen ve finálním produktu, ale ani v bunûãném mediu, produkt je stabilizován sloÏit˘mi glycidy. Tento preparát lze z mikrobiologického hlediska oznaãit za první stoprocentnû bezpeãn˘ F VIII. MoÏnost pfienosu lidské nebo zvífiecí infekce je zde zcela vylouãena. Substituční terapie hemofilie B Faktor IX je ve srovnání s F VIII mnohem stabilnûj‰í a napfiíklad v citrátové krvi pfii 4 °C se pfii skladování zachová 80 % jeho pÛvodní aktivity aÏ po dobu tfií mûsícÛ. âerstvû zmrazená plazma (FFP) rovnûÏ velmi dobfie zachovává pÛvodní aktivitu F IX, a to prakticky po celou dobu skladování ve zmrazeném stavu. V minulosti byla dlouhá léta FFP jedin˘m terapeutick˘m prostfiedkem pro léãbu hemofilie B, její nev˘hodou v‰ak bylo objemové pfietíÏení pacientova obûhu pfii vy‰‰ím dávkování. Podobnû jako u F VIII i zde se v˘voj ubíral cestou lyofilizovan˘ch koncentrátÛ. Zpoãátku byly pouÏívány koncentráty protrombinového komplexu (PCC), které obsahují velké mnoÏství F IX. Tyto koncentráty F IX jsou v lyofilizované podobû dlouhodobû stabilní i pfii pokojové teplotû, rozpou‰tûjí se v malém mnoÏství rozpou‰tûdla, takÏe odpadá pfii jejich pouÏití objemové pfietíÏení pacienta. Jejich velkou nev˘hodou je v‰ak pomûrnû znaãná trombogennost pfii vy‰‰ím dávkování, zpÛsobená pfiítomností mal˘ch mnoÏství aktivovan˘ch koagulaãních faktorÛ, zejména F X. Zvlá‰tû u dospûl˘ch pacientÛ byla v souvislosti s podáním PCC dokumentována fiada infarktÛ myokardu a jin˘ch trombotick˘ch komplikací [3]. Poslednû jmenovanou nev˘hodu odstraÀují moderní vysoce ãistûné koncentráty F IX, které neobsahují pfiímûs aktivovan˘ch koagulaãních faktorÛ a jejich trombogennost je velmi nízká [4]. U dûtí trpících hemofilií B jsou v âeské republice v souãasné dobû pouÏívány v˘hradnû vysoce ãistûné koncentráty F IX (Immunine, Octanine). V zahraniãí je na trhu a v bûÏném klinickém pouÏití rovnûÏ první rekombinantní koncentrát F IX tfietí generace (BeneFIX).
606
a je pro v‰echny koncentráty F VIII prakticky uniformní. Jak v preparátech stfiední ãistoty, tak i v preparátech vysoké ãistoty je pfiítomno rÛzné mnoÏství fibrinogenu, kter˘ má del‰í poloãas rozpadu neÏ F VIII. Po aplikaci koncentrátu F IX dochází k rychlé intravaskulární ekvilibraci a k vzestupu hladiny, ale za 10 minut po aplikaci je moÏno v plazmû identifikovat pouze cca 50 % podaného mnoÏství F IX. Z toho lze usoudit, Ïe ãást podaného faktoru mizí v extravaskulárním kompartmentu, s nímÏ musí b˘t poãítáno pfii dávkování koncentrátu. Kfiivka degradace F IX je bifázická; pro první a krat‰í fázi platí biologick˘ poloãas 5 hodin, pro druhou fázi (v˘znamnûj‰í) okolo 24 hodin. Tato pravidla platí pro v‰echny koncentráty F IX, bez ohledu na to, jak byly vyrobeny. Nev˘hodu krátkého poloãasu preparátÛ koagulaãních faktorÛ se vedoucí v˘robci snaÏí v poslední dobû odstranit v˘vojem pegylovan˘ch forem, které by mûly poloãas v˘znamnû del‰í. Zatím se jedná o v˘zkum a první klinické zkou‰ky. ProdlouÏení poloãasu by mûlo zásadní v˘znam napfi. pro preventivní substituãní léãbu.
Bezpeãnost substituãních preparátÛ Bezpeãnost substituãních preparátÛ pro léãbu hemofilie se dnes posuzuje ze dvou hledisek. Zfiejmû tím dÛleÏitûj‰ím je mikrobiologická bezpeãnost, druh˘m je pak imunogenicita neboli schopnost indukovat tvorbu protilátek – inhibitoru.
Farmakokinetika substituãních preparátÛ
Mikrobiologická bezpečnost Katastrofické roz‰ífiení viru hepatitidy C (HCV) a viru získaného imunodeficitu (HIV) v hemofilické populaci v 80. letech minulého století postihlo zejména USA a západní Evropu. V jedné studii z let 1987–1988 z USA, které se zúãastnilo 727 pacientÛ, bylo 53 % pacientÛ HIV pozitivních, z nich 24 % pacientÛ bylo navíc HCV pozitivních a 65 % HCV pozitivních a HBV pozitivních. Zatímco v roce 1971 ãinila pfiedpovûì délky Ïivota pro pacienta s hemofilií 60,5 roku, o 10 let pozdûji, v dobû vrcholící epidemie, to bylo 39,8 roku. 71 % úmrtí hemofilikÛ v letech 1979–1998 bylo zpÛsobeno infekcí HIV. Infekce se roz‰ífiily v hemofilické populaci komerãnû vyrábûn˘mi substituãními preparáty a to pfiimûlo jejich v˘robce ke zpfiísnûní v˘bûru dárcÛ plazmy a k zavedení v˘robních postupÛ, které vedou k inaktivaci eventuálnû pfiítomn˘ch virÛ ve finálním v˘robku.
Aplikace substituãního preparátu F VIII do krevního obûhu pacienta, kter˘ nemá inhibitor, vede k rychlému vzestupu hladiny F VIII. Po dosaÏení vrcholu dochází naopak k rychlému poklesu hladiny a následnû k exponenciální degradaci F VIII. Biologick˘ poloãas degradace F VIII je cca 12 hodin
Výběr dárců Z dárcovství krve a plazmy byli vylouãeni rizikoví dárci, jako jsou lidé Ïijící promiskuitnû, i.v. narkomani a dal‰í. V‰ichni v˘robci testují odebranou krev a plazmu na: syfilis, viry HIV-1 a HIV-2, povrchov˘
Současné možnosti léčby dětských pacientů s hemofilií
antigen viru hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (anti HCV) a hladinu alaninaminotransferázy (ALT); nûktefií provádûjí je‰tû dal‰í testy, a to: p24 antigen (test na pfiítomnost HIV), HTLV-1,2 (retrovirus napadající T lymfocyty s moÏností vzniku leukémie), kapsidov˘ antigen viru hepatitidy B (HBcAg), protilátky proti kapsidovému antigenu viru hepatitidy B (anti HBc), protilátky proti povrchovému antigenu viru hepatitidy B (anti HBs) a Parvovirus B19 (pÛsobící dûtsk˘ infekãní exantém neboli pátou nemoc). ¤ada v˘robcÛ zavedla k vy‰etfiení zpracovávané plazmy PCR techniky k testování pozitivity na HIV a HCV, nûktefií navíc i na HBV (virus hepatitidy B) a Parvovirus B19. Nûktefií v˘robci vystavují odebranou plazmu nûkolik mûsícÛ trvající karanténû, aby dále zv˘‰ili její bezpeãnost [5]. Prevalence anti HIV-1 nebo anti HIV-2 mezi nov˘mi dárci ve Velké Británii je cca 1 : 26 000 a prevalence HCV je 1 : 2000 [6]. V USA je v souãasné dobû riziko pfienosu HIV jednou transfuzní jednotkou krve 1 : 1 000 000 odbûrÛ, riziko pfienosu HCV je 1 : 900 000 [7]. Inaktivace virů V˘robci substituãních preparátÛ vyvinuli celou fiadu fyzikálních a chemick˘ch metod ke zniãení eventuálních kontaminujících virÛ, které nebyly odhaleny ve zpracované plazmû. V souãasné dobû je obvyklé, Ïe renomovaní v˘robci k dal‰ímu zv˘‰ení bezpeãnosti jednotlivé inaktivaãní metody kombinují, aby ochránili preparát jak proti skupinû virÛ s lipidov˘m obalem (napfi. HIV, HCV), tak proti skupinû virÛ bez nûj (napfi. virus hepatitidy A – HAV). Pfies ve‰kerou snahu jsou v‰ak bohuÏel nûkteré viry (napfi. Parvovirus B19) rezistentní vÛãi v‰em souãasn˘m metodám. Mezi základní a nejãastûji pouÏívané virucidní metody patfií: suché teplo, pasterizace, solvent–detergent; jde o jednu z nejuÏívanûj‰ích metod, ke koncentrátÛm se pfiidává organické rozpou‰tûdlo tri(n-butyl)fosfonát (TNBP) a detergenãní ãinidlo (Tween 80, triton X-100, polysorbát 80). Postup je vysoce úãinn˘ proti HIV a HCV, nedostateãn˘ v‰ak proti virÛm bez lipidového obalu, jako je napfiíklad virus hepatitidy A a Parvovirus B19. Vût‰ina firem, která uÏívala k inaktivaci virÛ metody solvent–detergent, zafiadila, na základû negativních zku‰eností s hepatitidou A, navíc je‰tû tepelné o‰etfiení pasterizací nebo such˘m teplem. Ultrafiltrace s thiokyanátem, nanofiltrace Koncentrát je filtrován v roztoku (event. s pfiídavkem thiokyanátu) pfies mikrofiltry schopné zachytit virové ãástice. I kdyÏ se podafiilo v˘‰e popsan˘mi opatfieními a metodami dokonale zamezit pfienos hlavních patogenních virÛ (HIV, HCV,
Farmakoterapie
17 • 6• 2007
HBV) a za posledních 15 let skuteãnû nebyl Ïádn˘ pfienos známé infekce popsán, není ani dnes moÏné pokládat koncentráty koagulaãních faktorÛ vyroben˘ch z lidské plazmy za stoprocentnû bezpeãné. Není zcela vylouãen pfienos dosud neznám˘ch virÛ a jin˘ch infekãních agens. V souãasné dobû je aktuální otázka moÏného pfienosu prionÛ (v roce 2004 byl popsán jeden pfienos Creutzfeldtovy-Jakobovy nemoci krevní transfuzí), parvovirÛ a jejich mutací (mohou kontaminovat i albumin a intravenózní imunoglobuliny), viru hepatitidy A a G, circovirÛ (SENV), viru West-Nile, viru Ebola, SARS ãi viru ptaãí chfiipky. Dal‰í pÛvodci onemocnûní mohou b˘t dnes neznámí nebo mohou v budoucnu vzniknout mutací dnes znám˘ch patogenÛ [8]. Z hlediska mikrobiologické bezpeãnosti jsou tedy zcela jistû preparáty volby rekombinantní preparáty tfietí generace [9]. Imunogenicita – schopnost indukce tvorby inhibitoru Vytvofiení inhibitoru F VIII nebo F IX je, kromû pfienosu infekce, nejtûωí komplikací hemofilie v souãasné dobû. Inhibitor v˘raznû zvy‰uje morbiditu i mortalitu postiÏen˘ch jedincÛ. MoÏnosti léãby jsou omezené a nesmírnû nákladné. Jedinou kauzální léãbou inhibitoru je dnes tzv. imunotoleranãní léãba (ITI) megadávkami F VIII nebo F IX a nejsou v˘jimkou pfiípady, kdy náklady na jednoho pacienta pfii této léãbû pfiesáhnou 1 mil. USD. V˘skyt inhibitoru je ãastûj‰í u tûÏk˘ch hemofilikÛ a je pfii léãbû faktory vyrábûn˘mi z plazmy (pdF VIII/IX) udáván nejãastûji obecnû u 20–30 % léãen˘ch pacientÛ. Od okamÏiku zavedení rekombinantních preparátÛ (rF VIII/IX) do praxe je otázce imunogenicity tûchto léãiv vûnována nejvy‰‰í pozornost. První dvû generace tûchto koncentrátÛ byly pokládány (ve srovnání s pdF VIII/IX) za v˘raznû imunogennûj‰í a inhibitor byl zji‰Èován u vy‰‰ího procenta pacientÛ. Jednalo se v‰ak vût‰inou o tzv. tranzientní inhibitor v nízkém titru, kter˘, po rÛznû dlouhé dobû, spontánnû vymizel a nevyÏadoval léãbu [10]. K definitivnímu vyfie‰ení této dosti zásadní otázky jsou nutné dal‰í studie s velk˘m poãtem pacientÛ. Studie CANAL [11] z konce roku 2006, která byla prospektivní studií srovnávající dvû skupiny dosud neléãen˘ch pacientÛ, z nichÏ jedné byly podávány pdF VIII a druhé rF VIII, neprokázala mezi obûma skupinami signifikantní rozdíl. Naproti tomu v poslední dobû ãasto citovaná studie Goudemandové [12] prokázala v˘raznû niωí v˘skyt inhibitoru u pacientÛ léãen˘ch pdF VIII s vysok˘m obsahem von Willebrandova faktoru. Je tedy moÏno shrnout, Ïe dosud nebyl podán pfiesvûdãiv˘ dÛkaz o tom, Ïe by rekombinantní preparáty byly více imunogenní neÏ preparáty vyrábûné z plazmy.
608
Lze také pfiedpokládat, Ïe v˘robci budou tomuto problému vûnovat maximální pozornost i v budoucnosti a budou se snaÏit tuto potenciální nev˘hodu zcela eliminovat.
Domácí a preventivní léãba hemofilie Moderní substituãní preparáty, které jsou stabilní, dají se skladovat pfii pokojové teplotû a snadno se pfiipravují k pouÏití i aplikují, umoÏnily pfiesunout ãásteãnû terapii do pacientova domova. Tím, Ïe má terapii okamÏitû dostupnou, neztrácí zbyteãnû ãas pfiesunem do zdravotnického zafiízení, mÛÏe si aplikovat substituãní preparát hned pfii prvních prodromech, a zabránit tak rozvoji profuzního krvácení. PfiiblíÏení terapie pacientÛm rovnûÏ sníÏilo poãet jejich absencí ve ‰kole nebo v zamûstnání a poskytlo jim znaãnou nezávislost na zdravotnick˘ch zafiízeních. První zemí, kde se stala domácí terapie bûÏnou souãástí léãby, bylo ·védsko [13], postupnû se v‰ak roz‰ífiila do dal‰ích zemí a dnes je bûÏná ve v‰ech vyspûl˘ch státech. V na‰í republice je domácí léãba legislativnû upravena Vûstníkem MZ âR ã. 3/1992. Pacienti dostávají substituãní preparáty v hemofilick˘ch centrech a v pfiípadû potfieby si je aplikují sami, s pomocí rodiny nebo jim je v nûkter˘ch pfiípadech aplikuje praktick˘ lékafi. Pfiedtím neÏ je substituãní léãba svûfiena do rukou pacientÛm nebo jejich rodiãÛm, musí pfiedcházet kvalitní edukace a praktick˘ nácvik v hemofilickém centru. O aplikované substituci vedou nemocní pfiesné záznamy, do kter˘ch zapisují datum a ãas, druh krvácení, druh, mnoÏství, ãíslo ‰arÏe a efekt podané substituce. Pacienti jsou pouãeni, Ïe v pfiípadû tûωích krvácení aplikují doma pouze „první pomoc“ a k dal‰í léãbû se dostaví do hemofilického centra. Stejnû se zachovají, pokud krvácení neustane po prvních dvou dávkách substitu-
ce. V‰ichni pacienti v domácí léãbû jsou pravidelnû jedenkrát za tfii mûsíce kontrolováni. Podle údajÛ celostátního registru pacientÛ s hemofilií „HemIS“ vyuÏívá v˘hod domácí léãby 60 % v‰ech dûtsk˘ch hemofilikÛ. U pacientÛ s tûÏkou formou nemoci je to takfika 100 %. S moÏností domácí léãby úzce souvisí problematika preventivní (profylaktické) léãby hemofilie. S my‰lenkou preventivní substituce zahajované jiÏ v raném dûtství pfii‰li rovnûÏ jako první v roce1958 ‰véd‰tí lékafii pod vedením Ahlberga a Nilssonové [13]. Vy‰li z pfiedpokladu, Ïe chronická hemofilická artropatie (obr. 1) se rozvíjí pravidelnû u tûÏk˘ch hemofilikÛ s hladinou F VIII nebo F IX niωí neÏ 1 %, zatímco u stfiednû tûÏk˘ch pacientÛ, s hladinou F VIII nebo F IX vy‰‰í neÏ 1 %, zfiídka. Podafií-li se tedy preventivnû podávanou substitucí udrÏet hladinu F VIII nebo F IX v kaÏdém ãasovém okamÏiku vy‰‰í neÏ 1 %, mûl by b˘t takto léãen˘ pacient ochránûn pfied vznikem hemofilické artropatie. K udrÏení Ïádoucí hladiny je nutné podávat F VIII v dávce 25–45 IU/kg tûlesné hmotnosti nejménû 2–3krát t˘dnû a faktor IX ve stejné dávce rovnûÏ nejménû 2krát t˘dnû. Dlouhodobá preventivní terapie (long-term prophylaxis) se zahajuje u tûÏk˘ch hemofilikÛ dfiíve, neÏ mÛÏe dojít k váÏnûj‰ímu po‰kození kloubu, tj. ve vûku do 2 let, a pokraãuje se v ní minimálnû do 20 let vûku, nûkdy i déle. Takov˘ zpÛsob preventivní léãby naz˘váme primární profylaxe [14]. Pfiedev‰ím z ekonomick˘ch dÛvodÛ není moÏné v na‰ich podmínkách poskytnout primární profylaxi automaticky v‰em tûÏk˘m hemofilikÛm. Proto sledujeme peãlivû jejich klinick˘ stav a teprve v pfiípadû opakovaného krvácení do nûkterého z kloubÛ (vût‰inou u star‰ích dûtí) zahajujeme tzv. sekundární profylaxi [14], která b˘vá ãasovû omezená. Zvlá‰tû u mal˘ch dûtí se v prÛbûhu dlouhodobé
Graf 1 Spotřeba rekombinantních faktorů VIII v Evropě.
Současné možnosti léčby dětských pacientů s hemofilií
17 • 6• 2007
Tab. 1 V¯HODY LÉâBY REKOMBINANTNÍMI FAKTORY VIII A IX – teoreticky vy‰‰í mikrobiologická bezpeãnost, zvlá‰tû u preparátÛ 3. generace – men‰í objem po nafiedûní, a tím snaz‰í aplikace (zvlá‰tû v˘znamné u mal˘ch dûtí) – u‰etfiení krevní plazmy k v˘robû léãiv, jeÏ zatím nelze vyrobit jinak (napfi. albumin, imunoglobuliny) – rozvoj ‰piãkov˘ch technologií
zemû
doporuãení
Velká Británie
RP lékem volby
Itálie
doporuãeny RP, DNP jedinû RP
·védsko
svobodná volba, DNP doporuãeny RP
Nizozemsko
svobodná volba, dûti do 5 let jen RP
USA
RP jsou lékem volby
Irsko
jedinû RP
Dánsko
jedinû RP
Austrálie
doporuãeny RP
RP – rekombinantní faktory VIII a IX, DNP – dosud neléãení pacienti
preventivní léãby setkáváme s problémem Ïilního pfiístupu, kter˘ je ãasto nutno zajistit dlouhodob˘m centrálním Ïilním katétrem. Kromû v˘‰e zmínûn˘ch zpÛsobÛ preventivní substituce pouÏíváme je‰tû tzv. jednorázovou (single dose) profylaxi v situaci, kdy pfiedpokládáme vznik ojedinûlého krvácení nebo ãasovû omezenou (limited period) profylaxi s cílem redukovat poãet krvácení v urãitém ãasovém úseku [15]. Více neÏ 40 let zku‰eností s domácí a preventivní léãbou hemofilikÛ plnû potvrdilo pÛvodní teoretické pfiedpoklady Ahlberga a Nilssonové. Dnes jiÏ nikdo nepochybuje o efektivitû a prospû‰nosti tûchto reÏimÛ, díky nimÏ do‰lo k dramatickému sníÏení poãtu a závaÏnosti krváciv˘ch epizod, zkrácení období imobility a bolesti, sníÏení poãtu absencí ve ‰kole a v práci, zv˘‰ení ‰ancí na dobré vzdûlání a zamûstnání a k v˘raznému sníÏení závaÏnosti
chronického kloubního postiÏení. Podle údajÛ z registru „HemIS“ dostává v âeské republice profylaktickou léãbu 32 % v‰ech dûtí s hemofilií a 51 % tûÏk˘ch dûtsk˘ch hemofilikÛ.
Závûr Jak jiÏ bylo fieãeno v úvodu, jediné, ãím se v souãasné dobû li‰í léãba dûtí s hemofilií v âR a ve vyspûlém západním svûtû, je nízk˘ podíl pacientÛ léãen˘ch rekombinantními preparáty. TûÏko v‰ak dnes jednoznaãnû fiíci, zda se jedná o nev˘hodu ãi v˘hodu. Medicína zaloÏená na dÛkazech zatím nepfiinesla Ïádn˘ jasn˘ dÛkaz o tom, Ïe by terapie preparáty vyrábûn˘mi z plazmy byla ménû bezpeãná ãi ménû úãinná. Naproti tomu se mezi hematology mnoÏí zprávy (i kdyÏ nepodloÏené velk˘mi studiemi) o zv˘‰eném v˘skytu inhibitoru (velmi obávané komplikace) u pacientÛ léãen˘ch
Farmakoterapie
Tab. 2 DOPORUâENÉ POSTUPY LÉâBY HEMOFILIE V EVROPù
tûmito pfiípravky. V úvahu musí b˘t vzata i zatím pfiíli‰ vysoká cena rekombinantních preparátÛ, která u nás, kvÛli velmi nízké cenû plazmatick˘ch preparátÛ, dosahuje jejich dvoj- aÏ trojnásobku. Pracovní skupina pro dûtskou hematologii (PSDH) pfii âHS vydala v roce 2005 a 2006 doporuãující stanovisko k této léãbû, ve kterém navrhuje zavedení rekombinantních preparátÛ alespoÀ u dosud neléãen˘ch dûtí. Zatím v‰ak nebylo akceptováno pfii jednáních o úhradách péãe. Tento postoj je moÏná ovlivnûn i tím, Ïe âR neproÏila tak drastickou epidemii HIV a HCV infekce jako západní zemû. Tab. 1 shrnuje hlavní v˘hody léãby rF VIII/IX tak, jak je v souãasné dobû vidíme. V na‰em názoru nás utvrzuje i chování okolních vyspûl˘ch zemí, kde procento pacientÛ léãen˘ch rF VIII/IX neustále narÛstá. Tab. 2 uvádí pfiehled znûní doporuãen˘ch postupÛ léãby hemofilie faktory VIII a XI v rÛzn˘ch zemích Evropy k ãervnu 2006. Graf 1 pak zobrazuje narÛstající spotfiebu rekombinantních preparátÛ v evropsk˘ch zemích. „Ekonomické argumenty“ proti zahájení léãby rekombinantními faktory u dosud neléãen˘ch pacientÛ neobstojí, protoÏe pfii v˘daji cca 100 mil. Kã roãnû za souãasnou substituci pro dûtské hemofiliky by nárÛst v˘dajÛ za rekombinantní preparáty pro novû narozené pacienty ãinil „jen“ cca 2,1 mil. Kã. Domníváme se, Ïe ve svûtle tragick˘ch epidemií HIV a HCV v minulosti se nejedná o pfiehnanou ãástku za absolutní mikrobiologickou bezpeãnost a pomûr „cost versus benefit“ pokládáme v tomto pfiípadû za jasnû pfiízniv˘. âeská republika není bohatá, ale ani chudá zemû, má dlouhou tradici kvalitní léãby hemofilie, a mûla by tedy sledovat celosvûtov˘ trend a pfiistoupit na postupné zavádûní rekombinantních preparátÛ do praxe alespoÀ u novû narozen˘ch hemofilikÛ. Práce byla vytvofiena s podporou VZ FNM ã. MZO 0006420.
Literatura [1] Bloom AL. The management of patients with inherited blood coagulation disorders. In Bloom AL, Forbes C, Tuddenham EGD: Haemostasis and Thrombosis, 3rd ed. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1994; 897–917. [2] Lee C. Recombinant clotting factors in the treatment of hemophilia. Thromb Haemost 1999; 82: 516–524. [3] Kohler M, Hellstern P, Lechler E, et al. Thromboembolic complications associated with the use of prothrombin complex and factor IX concentrates. Thromb Haemost 1998; 80: 399–402. [4] Limentani SA, Gowell KP, Deitcher SROV. High-purity factor IX concentrates for treatment of hemophilia B: relative purity and thrombogenic potential. Acta Haematol 1995; 94 (Suppl. 1): 12–17. [5] Kasper CK, Silva MC. Registry of Clotting Factor Concentrates – second Edition. Facts and Figures, WFH Montréal, July 2000; No. 6.
[6] Ratnoff O, Forbes Ch. Disorders of Hemostasis, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1996; 164–165. [7] Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) of the National Hemophilia Foundation (USA) – Document #177, New York, October 14, 2006. [8] Valentino LA, Oza VM. Blood Safety and the Choice of Anti-Hemophilic Factor Concentrate. Pediatr Blood Cancer DOI 10.1002/pbc.20895, WileyLiss, Inc., 2006. [9] Pipe S. Management of Hemophilia in the Midst of Emerging Pathogens: A Societal Perspective. Seminars in Hematology 2006; 43 (Suppl. 3). [10] Scharrer I, Ehrlich HJ. Lack of evidence for increased inhibitor incidence in patiens switched from plasma-derived to recombinant factor VIII. Haemophilia 2001; 7: 346–348. [11] Gouw SC, Van der Bom JG, Auerswald G, et al. Recombinant versus plasma-derived factor VIII
[12]
[13] [14]
[15]
products and the development of inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007; 109: 11. Goudemand J, Rothschild C, Demiguel V, et al. Influence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A. Blood 2006; 107: 46–51. Nilsson IM. Experience with prophylaxis in Sweden. Semin Hematol 1993; 30 (Suppl. 2): 16–19. Berntorp E. The treatment of haemophilia, including prophylaxis, constant infusion and DDAVP. In: Baillierés Clinical Haematology Vol. 9, No. 2, Haemophilia, 259–273, Bailliére Tindall, London, 1996. Aledort LM. Introduction and overview of treatment. In Miescher PA, Jaffe ER, Saunders WB (eds): Prophylaxis: A future therapy for hemophilia. Semin Hematol 1993; 30 (Suppl. 2): 1–2.
Současné možnosti léčby dětských pacientů s hemofilií
609
