Endokanabinoidní systém nov léãebn cíl u multirizikov ch nemocn ch

15 • 2 • 2005

Endokanabinoidní systém – nov˘ léãebn˘ cíl u multirizikov˘ch nemocn˘ch Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Obezita se rychle stává novodobou celosvětovou pandemií. Především viscerální obezita je přitom spojena s výskytem celého clusteru přidružených metabolických rizikových faktorů a s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Nadměrný příjem potravy stejně jako kouření vede k dlouhodobé a nadměrné stimulaci endokanabinoidního systému, který se podílí na kontrole energetické rovnováhy a tělesné hmotnosti. Nedávno objevený první selektivní blokátor receptorů CB1 endokanabinoidního systému rimonabant vede ke snížení tělesné hmotnosti a zlepšuje i s obezitou sdružené metabolické abnormality, jako je dyslipidémie a porucha glukózové tolerance. Rimonabant je v probíhajícím rozsáhlém klinickém programu RIO (Rimonabant In Obesity) zkoušen v léčbě nadváhy/obezity a v programu STRATUS (STudies with Rimonabant And Tobacco USe) v léčbě nikotinové závislosti. Dosavadní výsledky jsou velmi slibné.

Farmakoterapie

Souhrn Hradec J. Endokanabinoidní systém – nový léčebný cíl u multirizikových nemocných. Remedia 2005;15:163–168.

Klíčová slova: endokanabinoidní systém – nikotinismus – obezita – receptor CB1 – rimonabant – studie RIO – studie STRATUS.

Summary Hradec J. Endocannabinoid system – a novel therapeutical target for multiple-risk patients. Remedia 2005;15:163–168. Obesity is rapidly becoming a new global pandemic. In particular, visceral obesity is associated with a wide range of metabolic risk factors and high cardiovascular risk. Excessive food intake as well as smoking lead to long-term overactivity of the endocannabinoid system involved in energy expenditure and body weight control. The recently discovered first selective CB1 endocannabinoid receptor antagonist rimonabant reduces body weight and improves obesity-associated metabolic abnormalities such as dyslipidemia and glucose tolerance disorder. Rimonabant is being tested in the RIO (Rimonabant In Obesity) study for efficacy in the management of overweight/obesity and in the STRATUS (STudies with Rimonabant And Tobacco USe) study for efficacy in the treatment of nicotinism. The results obtained to date are highly promising. Key words: endocannabinoid system – nicotinism – obesity – CB1-receptor – rimonabant – RIO study – STRATUS study.

Úvod Dnes jiÏ asi nikdo nepochybuje, Ïe etiopatogeneze aterosklerózy a onemocnûní, která zpÛsobuje, je multifaktoriální. Máme pro to k dispozici nespoãet pfiesvûdãiv˘ch dÛkazÛ. Nedávno publikovaná studie INTERHEART [1] ukázala, Ïe 9 znám˘ch a intervenovateln˘ch rizikov˘ch faktorÛ je schopno celosvûtovû vysvûtlit více neÏ 90 % pfiípadÛ prvních infarktÛ myokardu. Intervence a modifikace rizikov˘ch faktorÛ aterosklerózy jsou základním preventivním opatfiením vedoucím ke sníÏení kardio-vaskulárního rizika. Ke kontrole hypertenze a hyperlipidémií dnes existuje dosti ‰iroká paleta farmakologick˘ch prostfiedkÛ a v dlouhé fiadû klinick˘ch studií bylo velmi pfiesvûdãivû prokázáno, Ïe sníÏení krevního tlaku a celkového nebo LDL cholesterolu vede k v˘znamnému sníÏení kardiovaskulární mortality i morbidity. Daleko hor‰í je situace s farmakologick˘mi moÏnostmi kontroly dal‰ích hlavních rizikov˘ch faktorÛ aterosklerózy, pfiedev‰ím obezity a koufiení. Pfiitom koufiení je spoluzodpovûdné za choroby, kardiovaskulární i nekardiovaskulární, které jsou v rozvinut˘ch zemích nejãastûj‰ími pfiíãinami úmrtí [2]. Vztah koufiení a kardiovaskulárního rizika je prokázán jiÏ dlouho a odhaduje se, Ïe jenom v USA se koufiení podílí na více neÏ 442 000 úmrtích roãnû, coÏ pfiedstavuje 19 % v‰ech úmrtí [2].

V roce 2004 v USA poprvé pfiesáhl poãet úmrtí na choroby, za které je spoluzodpovûdná obezita, poãet úmrtí na choroby, za které je spoluzodpovûdné koufiení. Z nadváhy a obezity se velmi rychle stává celosvûtová pandemie. Obezita, zejména obezita viscerální, je pfiitom klíãov˘m faktorem pfii vzniku inzulinové rezistence a celého clusteru s ní spojen˘ch metabolick˘ch abnormalit, kter˘ je oznaãován termínem metabolick˘ syndrom [3]. Svûtová zdravotnická organizace (WHO) odhaduje, Ïe celosvûtovû má více neÏ 1 miliarda lidí nadváhu (BMI > 25 kg/m2) a pfiibliÏnû 300 milionÛ z nich je klinicky obézních (BMI > 30 kg/m2) [4]. Obezita je ãasto spojena s aterogenní dyslipidémií a zv˘‰ením zánûtliv˘ch a protrombotick˘ch markerÛ [5]. Kromû svého nezávislého pfiíspûvku ke kardiovaskulárnímu riziku je obezita, zejména abdominálního (viscerálního) typu, také ãasto sdruÏena s inzulinovou rezistencí, rozvojem poruch glukózového metabolismu aÏ vznikem diabetes mellitus 2. typu a rozvojem metabolického syndromu [6]. Tyto dva rizikové faktory – obezita a koufiení – patfií mezi hlavní pfiíãiny úmrtí, kter˘m se dá zabránit. Bylo jasnû prokázáno, Ïe abstinence koufiení a redukce tûlesné hmotnosti mohou v˘raznû sníÏit kardiovaskulární riziko. Zhubnutí o 2,25 kg sniÏuje v prÛbûhu následujících 16 let riziko vzni-

ku kardiovaskulárního onemocnûní u muÏÛ o 48 % a u Ïen o 40 % [7]. Za jedin˘ rok od zanechání koufiení klesá riziko ischemické choroby srdeãní o pln˘ch 50 % [2]. Souãasná léãba závislosti na tabáku a léãba obezity v‰ak má velmi omezené moÏnosti a pfiinesla jen minimální úspûchy. U kufiákÛ jsou navíc ãastou pfiekáÏkou pokusÛ zanechat koufiení obavy z nárÛstu tûlesné hmotnosti. KdyÏ se v‰e v˘‰e fieãené seãte dohromady, je jasné, Ïe potfiebujeme nové léãebné postupy k úãinnûj‰í kontrole takov˘ch rizikov˘ch faktorÛ, jako je obezita a koufiení.

Endokanabinoidní systém – klíãov˘ modulátor energetické rovnováhy Endokanabinoidní systém získal svÛj název od konopí (Cannabis sativa). JiÏ od starovûku se usu‰ené listy a kvetoucí konce stonkÛ této rostliny zneuÏívají pro jejich analgetické a euforické úãinky jako návyková látka pod názvem marihuana. Marihuana se ale vyuÏívala a vyuÏívá také léãebnû, napfi. k potlaãení nejrÛznûj‰ích druhÛ bolesti vãetnû bolestí pfii maligních nádorech, k léãbû svalové spasticity pfii Parkinsonovû chorobû nebo roztrou‰ené skleróze, ale také ke zv˘‰ení chuti k jídlu a léãbû hubnutí pfii závaÏn˘ch onemocnûních, v poslední dobû napfi. u nemocn˘ch s AIDS

Endokanabinoidní systém – nov˘ léãebn˘ cíl u multirizikov˘ch nemocn˘ch

163

Farmakoterapie

15 • 2 • 2005

[8]. Úãinn˘mi psychoaktivními látkami obsaÏen˘mi v konopí jsou lipofilní alkaloidy, naz˘vané kanabinoidy. Konopí jich obsahuje více neÏ 60. Nejúãinnûj‰ím a nejv˘znamnûj‰ím z nich je δ-9-tetrahydrocannabinol (THC). Zaãátkem devadesát˘ch let byly pfii v˘zkumu molekulárního mechanismu úãinku δ-9-tetrahydrocannabinolu objeveny receptory, na které se tato látka váÏe s vysokou afinitou. Byly nazvány kanabinoidní (CB z angl. cannabinoid) receptory a zprostfiedkovávají v‰echny psychoaktivní úãinky drogy. Tetrahydrocannabinol je mohutn˘m agonistou tûchto receptorÛ [9]. Dosud byly identifikovány dva podtypy receptorÛ CB (obr. 1). V roce 1990 byl identifikován receptor CB1 v mozku potkana a v roce 1991 pak i lidsk˘ receptor CB1. Je tvofien proteinov˘m fietûzcem o 473 aminokyselinách a jeho primární struktura je takfika shodná s receptorem my‰ím i krysím, má s nimi 98% shodu v sekvenci aminokyselin. Krátce poté, v roce 1993, byl u ãlovûka identifikován dal‰í receptor – CB2. Ten je tvofien fietûzcem 360 aminokyselin a sekvencí aminokyselin se od receptoru CB1 dosti li‰í, je jen 44% shoda [10]. Receptory CB patfií do velké rodiny receptorÛ spfiaÏen˘ch s proteinem G. OvlivÀují aktivitu nitrobunûãné adenylcyklázy a proteinkinázy aktivované mitogenem. Z obou receptorov˘ch podtypÛ, které dosud byly naklonovány, je u savcÛ nejroz‰ífienûj‰í podtyp CB1. S nejvy‰‰í hustotou se nachází v urãit˘ch oblastech mozku (hypothalamu, limbickém systému, bazálních gangliích, mozeãkové kÛfie a jinde), ale je také pfiítomen v mnoha periferních orgánech a tkáních, jako napfi. v gastrointestinálním systému, játrech, tukové

tkáni, d˘chacích cestách, reprodukãních orgánech a kardiovaskulárním systému. Stimulace receptorÛ CB1 agonisty vede k inhibici uvolÀování neurotransmiterÛ v centrálních a periferních (autonomních i senzorick˘ch) neuronech. V ostatních buÀkách a tkáních má stimulace receptorÛ CB1 nûkolik úãinkÛ vãetnû regulace proliferace, diferenciace, motility a apoptózy, pravdûpodobnû modulací exprese rÛzn˘ch rÛstov˘ch faktorÛ. V˘znam receptorÛ podtypu CB2 je daleko ménû jasn˘. Je pfiítomen na buÀkách imunitního a hematopoetického systému a v nûkter˘ch periferních tkáních (hladké svalovinû cévní stûny, varlatech, slezinû) [11, 12]. Velmi záhy po objevu receptorÛ CB byly také objeveny jejich pfiirození endogenní agonisté (obr. 1). Naz˘vají se endokanabinoidy (ECB), pfiestoÏe s chemickou strukturou rostlinn˘ch alkaloidÛ z marihuany nemají kanabinoidy nic spoleãného. Endokanabinoidy jsou endogenní lipidy odvozené od kyseliny arachidonové, chemicky patfií mezi eikosanoidy. VáÏí se na kanabinoidní receptory CB1 a CB2 a aktivují je. Nejlépe prostudovan˘mi ECB jsou anandamid (arachidonoyletanolamid) izolovan˘ v roce 1992, 2-arachidonoylglycerol izolovan˘ v roce 1993 a noladin (2-arachidonoylglyceryl éter) izolovan˘ v roce 2000 [13, 14]. Endokanabinoidy jsou tvofieny pfiímo neuronov˘mi buÀkami po remodelaci jejich membránov˘ch fosfolipidÛ, která je dependentní na Ca2+. Specifické prekurzory, vzniklé z remodelovan˘ch membránov˘ch fosfolipidÛ, jsou pak enzymaticky hydrolyzovány na vlastní aktivní látky. Endokanabinoidy jsou biosyntetizovány po pfiíslu‰ném podnûtu de novo a okamÏitû uvol-

Àovány do okolí buÀky [10, 15]. Nejsou tedy skladovány v neuronech do zásoby. Jin˘mi slovy, bazální koncentrace ECB nejsou detekovatelné, protoÏe ECB jsou tvofieny a ihned uvolÀovány jen tehdy, kdyÏ jsou potfieba, a jen tam, kde jsou potfieba. Poté jsou velmi rychle inaktivovány hydrolytick˘mi enzymy [16]. Proto za normálních okolností ECB aktivují receptory CB jen na velmi krátkou dobu. Jaká je biologická funkce endokanabinoidního systému? Zatím není ani zdaleka dopodrobna prozkoumána. Na základû v˘sledkÛ experimentálních prací proveden˘ch v posledních 10 letech se zdá, Ïe ECB jsou produkovány a receptory CB1 stimulovány jako odpovûì na stresující podnûty ve snaze obnovit homeostázu ostatních neurotransmiterÛ, mediátorÛ, hormonÛ a cytokinÛ. Stimulace receptorÛ CB1 je jen krátkodobá, omezená jenom na ty buÀky a tkánû, které byly vystaveny stresu nebo po‰kozeny, a normálnû konãí v okamÏiku, kdy se organismus z pfiechodného nerovnováÏného stavu zotaví. Nûkteré chronické patologické stavy v‰ak vedou k dlouhotrvající a nadmûrné stimulaci biosyntézy ECB (nebo k jejich zpomalené biodegradaci), coÏ má za následek trvalou a nadmûrnou aktivaci receptorÛ CB1. Takov˘mito patologick˘mi stavy mÛÏe b˘t napfi. dlouhotrvající nadmûrn˘ pfiíjem potravy nebo abúzus nikotinu. Fyziologická odpovûì endokanabinoidního systému se mÛÏe zmûnit na patologickou napfi. vlivem opakovaného poÏívání tuãn˘ch jídel nebo opakované a dlouhodobé expozice nikotinu, kdy mÛÏe dojít k trvalé stimulaci receptorÛ CB1, coÏ má za následek dal‰í konzumaci jídla, akumulaci tuku a uÏívání nûkte-

Kanabinoidní receptory a jejich agonisté

δ-9-tetrahydrocannabinol

anandamid

2-arachidonoylglycerol

Obr. 1 Struktura kanabinoidních receptorů CB1 a CB2 a jejich agonisté

164


15 • 2 • 2005

Òãinky zv˘‰ené aktivity endokanabinoidního (EC) systému nadmûrn˘ pfiíjem potravy, chutné jídlo

Farmakoterapie

zv˘‰ená aktivita EC systému

CNS hypothalamus ↑ chuÈ k jídlu

PERIFERNÍ TKÁNù nucleus accumbens ↑ motivace k jídlu

adipocyty ↑ viscerální tuk

↑ inzulinová rezistence ↑ glukózová intolerance ↓ adiponectin ↓ HDL cholesterol ↑ triglyceridy

zv˘‰en˘ pfiíjem potravy

Obr. 2 Účinky zvýšené aktivity endokanabinoidního (EC) systému

r˘ch návykov˘ch látek, jako je napfi. koufiení tabáku nebo marihuany (obr. 2) [17]. Endokanabinoidní systém je pfiítomen ve v‰ech mozkov˘ch i periferních oblastech, které se úãastní kontroly energetické rovnováhy a tûlesné hmotnosti. Dále je pfiítomen v hypothalamu v mezolimbickém systému, kter˘ se podílí na vzniku a udrÏování pocitu uspokojení a pfievádí motivaci ke vzniku pocitu uspokojení do akce. Je experimentálnû prokázáno, Ïe stimulace receptorÛ CB1 je nezbytná pro zahájení pfiíjmu potravy po krátkodobém hladovûní, k ukládání tuku do adipocytÛ a pro konzumaci stravitelné potravy. Jejich stimulace moduluje uvolnûní a/nebo expresi nûkter˘ch hypothalamick˘ch anorexigenních a orexigenních mediátorÛ a dopaminu v nucelus accumbens. Biosyntéza a uvolÀování ECB v hypothalamu jsou inhibovány leptinem [17].

men‰í obsah tukové tkánû [18]. To v‰e vedlo ke snaze vyvinout specifick˘ blokátor receptorÛ CB1. Toto úsilí vyvrcholilo syntézou prvního selektivního blokátoru receptorÛ CB1 – rimonabantu [19]. Klinické studie s rimonabantem fáze II prokázaly úãinnost této látky v léãbû obezity a závislosti na nikotinu [18, 20]. Proto byl zahájen velkorys˘ v˘zkumn˘ klinick˘ program úãinnosti a bezpeãnosti rimonabantu v léãbû obezity a závislosti na nikotinu (tab. 1). Tohoto programu se má zúãastnit více neÏ 13 000 nemocn˘ch v 500 centrech po celém svûtû. Program má dvû ãásti. První z nich je oznaãena akronymem RIO (Rimonabant In Obesity Trial Programme). Zkoumá bezpeãnost a úãinnost rimonabantu

Tab. 1

na sníÏení tûlesné hmotnosti a její udrÏení a na ovlivnûní k obezitû pfiidruÏen˘ch metabolick˘ch rizikov˘ch faktorÛ, jako je dyslipidémie, inzulinová rezistence a poruchy metabolismu glycidÛ. Tento program je tvofien 4 klinick˘mi studiemi fáze III, do kter˘ch je zahrnuto celkem více neÏ 6 600 pacientÛ s nadváhou nebo obezitou, aÈ jiÏ s dal‰ími komorbiditami (hypertenze, dyslipidémie, diabetes mellitus 2. typu) nebo bez nich. V‰echny 4 studie mají velmi podobné uspofiádání. Tfii z tûchto 4 studií jiÏ byly ukonãeny (RIO-Lipids, RIO-Europe a RIO-North America) a jejich v˘sledky prezentovány na nedávn˘ch kardiologick˘ch kongresech v USA a v Evropû [21–24]. âtvrtá – RIO-Diabetes – zatím probíhá. Dru-

KLINICK¯ V¯ZKUMN¯ PROGRAM FÁZE III S RIMONABANTEM

název studie

Rimonabant – první selektivní blokátor receptorÛ CB1

Preklinické studie demonstrovaly úlohu endokanabinoidního systému v centrální a periferní regulaci energetické rovnováhy a kontrole závislosti na nikotinu. Inhibice receptorÛ CB1, napfi. leptinem, vede ke sníÏení tûlesné hmotnosti a redukci obsahu tuku v tukové tkáni, pfiedev‰ím viscerální. Geneticky modifikované my‰i s „knockoutovan˘m“ genem pro receptor CB1 mají niÏ‰í pfiíjem potravy, jsou hubenûj‰í a mají

trvání

poãet nemocn˘ch

RIO-Lipids

1 rok

1 036

RIO-Europe

2 roky

1 507

RIO-North America

2 roky

3 043

RIO-Diabetes

1 rok

1 047

STRATUS-US

1 rok

787

STRATUS-Europe

1 rok

789

STRATUS Worldwide

2 roky

5 055

program RIO (Rimonabant In Obesity)

program STRATUS (STudies with Rimonabant And Tobacco USe)


165

15 • 2 • 2005

Farmakoterapie

Schematické znázornûní metodologie studie RIO–North America

Obr. 3

há ãást klinického v˘zkumného programu je oznaãena akronymem STRATUS (STudies with Rimonabant And Tobacco USe). Zahrnuje tfii studie, opût s velmi podobn˘m uspofiádáním, s více neÏ 6 500 participujícími osobami, u kter˘ch zkoumá úãinnost a bezpeãnost rimonabantu jako pomoci pfii odvykání od koufiení, pfii udrÏení abstinence a také vliv na pfiírÛstek tûlesné hmotnosti po pfieru‰ení kufiáckého návyku. Z tûchto studií byla zatím ukonãena jediná – STRATUS-US – a její v˘sledky byly referovány v roce 2004 na kongresech American College of Cardiology a European Society of Cardiology [25, 26]. V ãeské odborné literatufie se prozatím o endokanabinoidním systému, jeho prvním selektivním blokátoru rimonabantu a v˘sledcích s ním proveden˘ch klinick˘ch studií objevily pouze ojedinûlé informace [27, 28].

Rimonabant v léãbû obezity Obezita se rychle stává jedním z hlavních celosvûtov˘ch zdravotních problémÛ. Je spojena se zv˘‰en˘m rizikem kardiovasTab. 2

BEZPEâNOST TERAPIE RIMONABANTEM PO JEDNOM ROCE TERAPIE VE STUDIÍCH RIO-LIPIDS, RIO-EUROPE, RIO-NORTH AMERICA placebo n = 1 254

rimonabant 5 mg n = 2 162

rimonabant 20 mg n = 2 164

pacienti s neÏádoucí pfiíhodou (%)

82,5

83

86,1

pacienti se závaÏnou neÏádoucí pfiíhodou (%)

4,1

5

5,6

1

2

1

7,7

8,9

13,6

úmrtí (n) pacienti s pfiedãasnû ukonãenou léãbou kvÛli neÏádoucí pfiíhodû (%)

166

kulárních onemocnûní, a tak patfií ke stavÛm, které jsou celosvûtovû nejãastûj‰ími pfiíãinami pfiedãasn˘ch úmrtí. Obezita se tradiãnû mûfií indexem tûlesné hmotnosti (body mass index – BMI). Nedávné v˘zkumy v‰ak ukázaly, Ïe lep‰ím prediktorem kardiovaskulárních pfiíhod neÏ tûlesná hmotnost nebo BMI je mnoÏství abdominálního (viscerálního) tuku, jehoÏ jednoduch˘m mûfiítkem je obvod pasu [1, 3]. Viscerální tuk je pfiíãinnû sdruÏen s dal‰ími metabolick˘mi rizikov˘mi faktory, jako je dyslipidémie nebo inzulinová rezistence, které mohou vést ke vzniku diabetes mellitus, infarktu myokardu, cévní mozkové pfiíhody a jin˘ch kardiovaskulárních onemocnûní. SníÏení mnoÏství viscerálního tuku se stává jedním z hlavních cílÛ kardiovaskulární prevence [3]. Souãasné léãebné moÏnosti a jejich úãinnost jsou v‰ak velmi omezené. V˘sledky tfií dosud ukonãen˘ch studií z programu RIO ukazují, Ïe první selektivní blokátor receptorÛ CB1 rimonabant pfiedstavuje novou a velmi slibnou cestu v léãbû nadváhy/obezity a s ní sdruÏen˘ch metabolick˘ch rizikov˘ch faktorÛ [21–24].


Studie RIO-North America je nejvût‰í z dosud ukonãen˘ch klinick˘ch studií s rimonabantem [24]. Je to mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitû zaslepená a placebem kontrolovaná studie, která porovnává dvû fixní denní dávky rimonabantu (5 mg a 20 mg) s placebem. Zúãastnilo se jí 3 043 nemocn˘ch s nadváhou (BMI > 27 kg/m2) nebo obezitou (BMI > 30 kg/m2) v 72 centrech v USA a Kanadû. Primárním cílem studie v prvním roce trvání bylo zhodnotit úãinek rimonabantu na sníÏení tûlesné hmotnosti a ve druhém roce schopnost rimonabantu získané sníÏení tûlesné hmotnosti udrÏet. Druhotn˘m cílem bylo zlep‰ení rizikov˘ch faktorÛ sdruÏen˘ch s abdominální obezitou, jako je dyslipidémie, poruchy metabolismu glukózy a metabolick˘ syndrom. V‰em nemocn˘m byla pfiedepsána mírná hypokalorická dieta navrÏená tak, aby denní kalorick˘ pfiíjem byl o 600 kcal niÏ‰í neÏ pacientova odhadnutá energetická potfieba, a poté nemocní vstoupili do ãtyfit˘denního jednodu‰e zaslepeného vstupního období, kdy v‰ichni uÏívali placebo. Poté byli randomizováni v pomûru 1 : 2 : 2 do tfií dvojitû zaslepen˘ch léãebn˘ch podskupin: placebo a rimonabant 5 mg nebo 20 mg dennû po dobu 52 t˘dnÛ. Po prvním roce léãby byli nemocní, ktefií uÏívali rimonabant 5 mg nebo 20 mg, rerandomizováni v pomûru 1 : 1 na dal‰í rok buì k léãbû stejnou dávkou rimonabantu, nebo k uÏívání placeba. Ti, ktefií byli první rok na placebu, na nûm zÛstali i druh˘ rok (obr. 3). V˘sledky po prvním roce léãby ukázaly, Ïe úãinky léãby rimonabantem 5 mg dennû byly buì srovnatelné s úãinky placeba, nebo leÏely mezi úãinky placeba a rimonabantu 20 mg dennû. U nemocn˘ch léãen˘ch 20 mg rimonabantu dennû v˘znamnû poklesla tûlesná hmotnost v prÛmûru o 8,7 kg proti 2,8 kg pfii léãbû placebem (p < 0,001) a obvod pasu se sníÏil v prÛmûru o 8,2 cm proti 3,9 cm pfii léãbû placebem (p < 0,001). Ve srovnání s placebem do‰lo pfii léãbû 20 mg rimonabantu dennû také k v˘znamnému vzestupu prÛmûrn˘ch plazmatick˘ch koncentrací HDL cholesterolu (o 16,1 % vs 7,2 %; p < 0,001) a sníÏení prÛmûrn˘ch plazmatick˘ch koncentrací triglyceridÛ (o 11,5 % vs vzestup o 4,7 %; p < 0,001). Mnohoãetná regresní anal˘za ukázala, Ïe podstatná ãást zlep‰ení lipidov˘ch parametrÛ (cca 50 %) nebyla závislá na poklesu tûlesné hmotnosti. To dokládá pfiím˘ úãinek rimonabantu na lipidov˘ metabolismus, kter˘ je nezávisl˘ na tûlesné hmotnosti. Léãba 20 mg rimonabantu také vedla ke zlep‰ení inzulinové odpovûdi, mûfiené OGTT (p = 0,016) a v˘znamnému poklesu procenta nemocn˘ch, ktefií splÀovali kritéria pro diagnózu metabolického syndromu, z bazálních 34,8 % na 21,1 % po jednom

15 • 2 • 2005

Farmakoterapie

roce léãby (p < 0,001) ve srovnání s nev˘znamn˘m poklesem z 31,7 % na 29,2 % u nemocn˘ch, ktefií byli na placebu. V‰echny tyto úãinky rimonabantu zÛstaly plnû zachovány i po 2 letech léãby (graf 1). Dvouletá léãba rimonabantem v dávce 20 mg vedla k poklesu tûlesné hmotnosti o 5 % u 62,5 % nemocn˘ch ve srovnání s 33,2 % nemocn˘ch léãen˘ch placebem (p < 0,001) a poklesu tûlesné hmotnosti o 10 % u 32,8 % nemocn˘ch proti 16,4 % nemocn˘ch na placebu (p < 0,001). V˘sledky studie RIO-North America jsou naprosto konzistentní s v˘sledky pfiedcházejících dvou studií z programu RIO (graf 2) – RIOLipids [21] a RIO-Europe [22, 23].

Rimonabant v léãbû nikotinismu Koufiení cigaret a nadváha/obezita se ãasto vyskytují spoleãnû. Zatím jsme nemûli k dispozici Ïádn˘ lék, kter˘m by bylo moÏno ovlivnit tyto dva rizikové faktory souãasnû. Naopak, pfiírÛstek tûlesné hmotnosti, kter˘ se ãasto objevuje po zanechání koufiení, mÛÏe b˘t u kufiákÛ s nadváhou/obezitou, ktefií mají vysoké kardiovaskulární riziko, mimofiádnû problematick˘. První selektivní blokátor receptorÛ CB1 rimonabant v pilotních studiích prokázal schopnost zv˘‰it abstinenci koufiení a omezit pfiírÛstek tûlesné hmotnosti po zanechání koufiení [25]. Mechanismus tohoto úãinku je zprostfiedkován ovlivnûním endokanabinoidního systému, kter˘ moduluje energetickou rovnováhu a omezuje pocit uspokojení z nikotinu. Studie STRATUS-US (STudies with Rimonabant And Tobacco USe) je dvojitû zaslepená, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie u 787 kufiákÛ motivovan˘ch pfiestat koufiit, ktefií koufiili minimálnû 10 cigaret, v prÛmûru 23 cigaret dennû [26]. Tito lidé byli randomizováni k uÏívání rimonabantu v dávce 5 mg nebo 20 mg jednou dennû, nebo placeba po dobu 10 t˘dnÛ. Hlá‰ená abstinence od koufiení byla objektivnû kontrolována mûfiením CO ve vydechovaném vzduchu a plazmatické koncentrace hlavního metabolitu nikotinu kotininu. Primárním sledovan˘m ukazatelem byla prolongovaná abstinence od koufiení bûhem posledních 4 t˘dnÛ léãby. Jako sekundární ukazatele byly sledovány zmûny tûlesné hmotnosti a hodnocena bezpeãnost a sná‰enlivost léku. Léãba rimonabantem v dávce 20 mg dennû vedla ve srovnání s placebem k v˘znamnû vût‰í 4t˘denní biochemicky ovûfiené abstinenci od koufiení (27,6 % vs 16,1 %; p < 0,05). Bez ohledu na kufiáck˘ stav byly pozorovány v˘znamné rozdíly ve zmûnû tûlesné hmotnosti pfii rimonabantu v dávce 20 mg dennû (v prÛmûru -0,3 kg) ve srovnání s placebem (v prÛmûru +1,1 kg; p < 0,01). Tento rozdíl ve

Graf 1 RIO–North America: snížení tělesné hmotnosti přetrvávalo ve skupině léčené rimonabantem 20 mg/den i ve druhém roce pozorování. Pacienti užívající v druhém roce místo rimonabantu 20 mg/denně placebo měli na konci pozorování stejnou hmotnost jako pacienti užívající placebo 2 roky.

Graf 2 Změna tělesné hmotnosti při roční léčbě rimonabantem v denní dávce 20 mg ve srovnání s placebem byla v klinických studiích RIO-Lipids [21], RIO-Europa [23] a RIO-North America [24] naprosto konzistentní.

zmûnû tûlesné hmotnosti byl je‰tû vût‰í u neobézních jedincÛ s prolongovanou abstinencí (+0,7 kg vs +3,0 kg, p < 0,001). Pravdûpodobnost, Ïe pfiestanou koufiit pfiinejmen‰ím poslední 4 t˘dny, byla u osob léãen˘ch 20 mg rimonabantu dennû zhruba dvojnásobná neÏ u osob na placebu. Navíc vedla aktivní léãba k redukci pfiírÛstku tûlesné hmotnosti po zanechání koufiení u neobézních osob o 77 %. Obézní osoby (BMI > _ 35 kg/m2) dokonce pfii rimo-

nabantu 20 mg dennû tûlesnou hmotnost ztrácely. Tento duální úãinek dûlá z rimonabantu velmi slibnou látku k léãbû závislosti na nikotinu. Osoby ve studii STRATUS-US budou po 10t˘denní léãbû sledovány po dobu jednoho roku. Úãinnost a bezpeãnost rimonabantu v léãbû nikotinové závislosti je dále zkoumána ve dvou probíhajících studiích (tab. 1). Ve v‰ech dosud proveden˘ch klinick˘ch studiích se také potvrdil dobr˘ bezpeã-


167

Farmakoterapie

15 • 2 • 2005

nostní profil rimonabantu. K pfieru‰ení léãby kvÛli neÏádoucím pfiíhodám do‰lo jen u malého poãtu osob, nejãastûji z psychiatrick˘ch pfiíãin (tab. 2). Lék neovlivÀoval srdeãní frekvenci ani krevní tlak. NeÏádoucí úãinky byly vût‰inou mírné a pfiechodné. Nejãastûj‰ím byla nauzea (ve 4,3 % pfii placebu, ve 4,8 % pfii 5 mg a ve 12 % pfii 20 mg rimonabantu), prÛjem (ve 2,3 % pfii placebu, v 5,8 % pfii 5 mg a v 7 % pfii 20 mg rimonabantu) a závratû (ve 4,6 % pfii placebu, v 5,8 % pfii 5 mg a v 8,3 % pfii 20 mg rimonabantu).

Závûr Obezita, zejména viscerálního typu, je velmi ãasto sdruÏena s celou fiadou metabolick˘ch poruch, jako je dyslipidémie, inzulinová rezistence, porucha tolerance glycidÛ nebo diabetes mellitus 2. typu a hypertenze. Souhrnnû tento cluster metabolick˘ch abnormalit tvofií metabolick˘ syndrom. Spolu s koufiením pfiedstavuje metabolick˘ syndrom jako celek i jeho jednotlivé sloÏky hlavní rizikové faktory aterosklerózy. Farmakologicky umíme úãinnû ovlivÀovat jenom nûkteré jednotlivé rizikové faktory, jako je hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus. MoÏnosti farmakologické léãby obezity a koufiení jsou velmi omezené a jejich úspû‰nost minimální. Pfiitom se zdá, Ïe právû viscerální obezita hraje v rozvoji metabolického syndromu klíãovou roli. Poznání funkce endokanabi-

noidního systému v regulaci energetické rovnováhy, pfiíjmu potravy a tûlesné hmotnosti, ale také vzniku závislosti na nûkter˘ch návykov˘ch látkách, jako je nikotin a marihuana, je nepochybnû velk˘m krokem vpfied. Blokáda tohoto systému novû vyvinut˘m selektivním blokátorem receptorÛ CB1 rimonabantem umoÏÀuje pfiíznivû ovlivnit hned nûkolik hlavních rizikov˘ch faktorÛ aterosklerózy najednou. V˘sledky ukonãen˘ch klinick˘ch studií programu RIO jasnû ukazují, Ïe léãba rimonabantem vede k v˘znamnému sníÏení tûlesné hmotnosti, zmen‰ení obvodu pasu a zlep‰ení pfiidruÏen˘ch poruch lipidového a glycidového metabolismu. Jak naznaãují v˘sledky programu klinick˘ch studií STRATUS, souãasnû tato léãba dvojnásobnû zvy‰uje pravdûpodobnost, Ïe ãlovûk pfiestane koufiit a bude dlouhodobû od koufiení abstinovat, aniÏ by pfiitom pfiib˘val na váze. To v‰e je velmi lákavé a nadûjné. Zdá se, Ïe koneãnû dostaneme do rukou úãinnou zbraÀ do boje proti rychle narÛstající pandemii obezity a metabolického syndromu. Musíme si ale uvûdomit, Ïe tato zbraÀ bude pouze odstraÀovat následky nezdravého, toxického zpÛsobu Ïivota moderního ãlovûka. Pokud bychom dokázali efektivnû zmûnit ná‰ nezdrav˘ Ïivotní styl, to znamená pfiestali se chronicky pfiejídat a byli fyzicky aktivnûj‰í, pak bychom takov˘to lék vÛbec nepotfiebovali. V tom pfiípadû bychom ale také nepotfiebovali perorální

antidiabetika, nebo bychom perorálních antidiabetik, hypolipidemik a atihypertenziv potfiebovali daleko ménû. To je ale asi tûÏko splnitelné pfiání. Rimonabant tedy jistû potfiebovat budeme a pravdûpodobnû ho budeme masovû také pouÏívat. Budeme jím ovlivÀovat mechanismy, které zatím nejsou do detailÛ probádány a objasnûny. JiÏ dnes víme, Ïe endokanabinoidní systém nezasahuje pouze do regulace energetické rovnováhy a tûlesné hmotnosti, ale Ïe ovlivÀuje také procesy spánku a bdûní, motivaci a pocit uspokojení nejenom pfii pfiíjmu potravy, ale moÏná i dal‰í dÛleÏité aktivity. Zatím vÛbec nevíme, jaká je funkce receptorÛ CB2 na membránách imunokompetentních a hematopoetick˘ch bunûk. Nedávno bylo zji‰tûno, Ïe kanabinoidy zpÛsobují in vitro apoptózu bunûk maligního gliomu [29] a inhibiãnû pÛsobí na proliferaci lidského karcinomu prsu [30]. Nûkteré ze zatím nedostateãnû prozkouman˘ch úãinkÛ blokády endokanabinoidního systému se mohou ukázat jako prospû‰né a léãebnû vyuÏitelné v jin˘ch oblastech medicíny. Jiné ale mohou b˘t potenciálnû nebo i reálnû ‰kodlivé. To nabádá k veliké opatrnosti. PfiestoÏe neÏádoucí úãinky rimonabantu v dosud ukonãen˘ch klinick˘ch studiích byly mírné, nezávaÏné, ãasto jen pfiechodné a lék byl dobfie tolerován, je tfieba dal‰ích studií a dlouhodobého sledování, abychom mûli jistotu.

[12] Onaivi ES, Leonard CM, Ishiguro H, et al. Endocannabinoids in the central nervous system. Med Sci (Paris) 2004; 20: 45–53.

tors. 26th Congress of the European Society of Cardiology (ESC), Munich, 28 August – 1 September 2004.

[13] Sim-Selley LJ. Regulation of cannabinoid CB1 receptors in the central nervous system by chronic cannabinoids. Crit Rev Neurobiol 2003; 15: 91–119.

[23] van Gaal L. The RIO-Europe Study: 2-year data. Metabolic effects of rimonabant in overweight/ obese patients. 54th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology (ACC), Orlando, March 6–9 2005.

Literatura [1]

[2]

Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, on behalf of the INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937–952. Center for Disease Control and Prevention. MMWR. 2002; 51: 1300–1303.

[3] Haffner S, Taegmeyer H. Epidemic obesity and meta-bolic syndrome. Circulation 2003; 108: 1541–1545. [4]

[5]

[6]

[7]

168

World Health Organization. Global strategy on diet, physical activity and health, 2003. http://www.who.int/hpr/NPH/docs/gs_obesity.pdf. Sharma AM. Adipose tissue: a mediator of cardiovascular risk. Int J Obes 2003; 26 (Suppl.24): S5–S7. Reilly MP, Rader DJ. The metabolic syndrome: more than the sum of its parts? Circulation 2003; 108: 1546–1551. Cannon CP. The importance of treating obesity and achieving smoking cessation in managing cardiovascular risk. Symposium: The endocannabinoid system. A new target for multi-risk management, New Orleans, 9 March 2004.

[8]

Wingerchuk D. Cannabis for medical purposes: cultivating science, weeding out the fiction. Lancet 2004; 364: 315–316.

[9]

Palmer T. Evidence in cannabis research. Br J Psychiatry 2004; 184: 542–543.

[14] Palmer SL, Khanolkar AD, Makriyannis A. Natural and synthetic endocannabinoids and their structure-activity relationships. Curr Pharm Des 2000; 6: 1381–1397. [15] Grotenhermen F. Pharmacology of cannabinoids. Neuro Endocrinol Lett 2004; 25: 14–23. [16] Maccarrone M, van der Stelt M, Rossi A, et al. Anandamide hydrolysis by human cells in culture and brain. J Biol Chem 1998; 273: 332–339. [17] Piomelli D, Beltramo M, Giuffrida A, Stella N. Endogenous cannabinoid signaling. Neurobiol Dis 1998; 5: 462–473. [18] Horvath TL. Endocannabinoids and the regulation of body fat: the smoke is clearing. J Clin Invest 2003; 112: 323–326. [19] Fernandez JR, Allison DB. Rimonabant. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 430–435. [20] Pagotto U. The endocannabinoid system: a new player in reinforcement and energy control functions. Poster presented at the Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Conference, Marrakech, 19–23 May 2004.

[10] Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther 1997; 74: 129–180.

[21] Després JP. Selective cannabinoid receptor antagonism and its role in the management of obesity/metabolic syndrome. Symposium The Endocannabinoid System. A New Target for Multi-Risk Management, New Orleans, 9 March 2004.

[11] Fride E, Shohami E. The endocannabinoid system: function in survival of the embryo, the newborn and the neuron. Neuroreport 2002; 13: 1833–1841.

[22] van Gaal L. The RIO-Europe Study: Use of selective CB1-receptor blocker (rimonabant) in the management of obesity and related metabolic risk fac-


[24] Pi-Sunyer X. The RIO-North America: 2-year results. The American Heart Association (AHA) Scientific Session, New Orleans, November 7–10 2004. [25] Anthenelli RM. Using a cannabinoid receptor antagonism as an aid to smoking cessation. Symposium The Endocannabinoid System. A New Target for Multi-Risk Management, New Orleans, 9 March 2004. [26] Tonstad S. Managing cardiovascular risk: Metabolic syndrome, obesity and smoking cessation. 26th Congress of the European Society of Cardiology (ESC), Munich, 28 August – 1 September 2004. [27] Kvasniãka T. Endokanabinoidy – nová moÏnost v léãbû metabolického syndromu a odvykání koufiení. âas Lék âes 2005; 144: 81–84. [28] ·amánek M. Je na obzoru lék proti obezitû a koufiení? Kap Kardiol 2005; 7 (1): 25–26. [29] Karlsson M, Pahlsson C, Fowler CJ. Reversible, temperature-dependent, and AM404-inhibitable adsorption of anandamide to cell culture wells as a confounding factor in release experiments. Eur J Pharm Sci 2004; 22: 181–189. [30] Bisogno T, Katayama K, Melck D, et al. Biosynthesis and degradation of bioactive fatty acids amides in human breast cancer and rat pheochromocytoma cells – implications for cell proliferation and differentitation. Eur J Biochem 1998; 254: 634–642.

Endokanabinoidní systém nov léãebn cíl u multirizikov ch nemocn ch

Recommend Documents